CH426821A

CH426821A - Process for the preparation of new, basic substituted 5,5-dialkylacridanes

Info

Publication number: CH426821A
Application number: CH358764A
Authority: CH
Inventors: Istvan Dr Molnar; Theodor Dr Wagner-Jauregg; Ulrich Dr Jahn
Original assignee: Siegfried Ag
Priority date: 1964-03-25
Filing date: 1964-03-19
Publication date: 1966-12-31
Also published as: DK120339B; AT263783B; NO122184B; CH464923A

Description

  

  Verfahren zur Herstellung neuer, basisch     substituierter        5,5-Dialkylacridane       Die Erfindung     betrifft    ein     Verfahren    zur Herstel  lung neuer,     therapeutisch        wirksamer    basischer Ester  von     5,5-Dialkylacridan-10-carbonsäuren,    die gege  benenfalls in     einem    oder beiden     Benzolkernen    des       Acridangerüstes    einen oder mehrere     Substituenten     tragen     können.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren erfolgt in der  Weise, dass man die     entsprechende    5,5-Dialkylacri-         dan-10-carbonsäure    und einen     Aminoalkohol    oder  deren funktionelle Derivate miteinander verestert.  



  Am zweckmässigsten geht man dabei so vor, dass  man den basischen Alkohol,     gegebenenfalls    als     Me-          tallalkoholat    oder in Gegenwart einer     anorganischen     oder organischen Base, mit dem betreffenden     5,5-Di-          al'kylacridan-10-carbonsäurehal'ogenid    umsetzt, wobei  die     Reaktion    beispielsweise nach folgendem Formel  schema verläuft:

    
EMI0001.0023     
    R     stellt    dabei einen     zweiwertigen    organischen Rest       dar;        R1,        R2,        R3    und R4     bedeuten    gleiche oder ver  schiedene, geradlinige oder verzweigte     aliphatische     Reste, von denen     R3    und     R4    auch zu einem     hetero-          zyklischen        Ring,        gegebenenfalls        unter        Einschluss    eines  weiteren     Heteroatoms;

      zusammengeschlossen sein       können,    und     X1,        X2,        X3        und        X4    können unter sich  gleich     oder    verschieden     sein    und Wasserstoff, Halo  gen oder andere     Substituenten    wie     beispielsweise    Al  kyl-,     Trifluoralkyl-,        Aryl-,        Carboxy-,        Carbäthoxy-,          Nitro-,        Amino-,

          Thio-    oder     Alkylth'io-Gruppen    dar  stellen.  



  Die     erfindungsgemäss        erhältlichen    Verbindungen  zeigen     rieben    anderen     pharmakodynamischen    Eigen  schaften insbesondere     lokalanästetische,    antikonvul  sive,     tremorin-    und     reserpinantagonWische        Wirkun-          gen.       Die als     Ausgangsmaterial    benutzten, bisher eben  falls noch     nicht    beschriebenen     5,5-Dialkylaeridan:

  -10-          carbonsäurechloride    sind beispielsweise durch Um  setzung des betreffenden     5,5-Dialkylacridans    mit       Phosgen    zugänglich.  



  <I>Beispiel 1</I>  Das für die     Veresterung    verwendete     5,5-Dialkyl-          acridan-10-carbonsäurechlorid    kann auf folgende  Weise erhalten werden: 10,5 g     5,5-Dimethylaeridan     werden mit 6 g     Phosgen    und 80     cm3        Toluol    in     einem          Druckrohr    8 Stunden lang auf 115  C     erhitzt.    Die  erkaltete Lösung     wird        filtriert    und durch     Destillation     vom     Lösungsmittel    befreit.

   Der Rückstand (15 g)       enthält    rohes     5,5-Dirnethylacridan-10-carbonsäure-          chlorid,    das durch     Kristallisation    aus     Benzin        (Sdp.     110-140  C) gereinigt wird.     Smp.    141,5-143  C.

        Analyse     (C16H14NOC1=    271,76)       ber.:    C 70,69 H 5,18 Cl 13,05       gef.:    C 70,65 H 5,21 Cl 13,05  1,8 g     2-Dimefhyylaminoäthanol    werden mit 0,6 g       Natriumhydrid    in 30     cm3    Äther oder mit einer Na       triumsuspension    in     Toluol    unter     Rühren        während    5       Stunden    zum Sieden erhitzt.

       Dann.    gibt man dem Ge  misch 5,5 g des als Ausgangsmaterial dienenden  Säurechlorids zu und     erhitzt        wertere    12 Stunden lang  zum     Rückfluss,    worauf     man        filtriert    und das Filtrat  mit 50     cm3    0,

  5n     HCl        ausschüttelt.    Aus dem durch       mehrmaliges    Ausschütteln mit Äther     gereinigten        wäss-          rigen    Auszug     erhält        man    durch Zusatz der     äquiVaden-          ten    Menge     Natronlauge,        Eitraktion    mit Äther und  Eindampfen des Extraktes den     5,5-Dimethylacridan-          10-carbonsäure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester        als    freie  Base in Form eines hellen Öls.

   Durch     Neutralisation     mit alkoholischer     HCl    bildet sich daraus     ein,    wasser  lösliches Chlorhydrat, das aus Alkohol-Äther (2: 1)       umkristallisiert    werden kann.     Smp.    206-207  C. Aus  beute 80-90 %.  



  Analyse     (C2oH25(jlN202    = 360,90)       ber.:    C 66,56 H 6,98 Cl 9,83       gef.:    C 66,33 H 7,05     Cl    9,77  <I>Beispiel 2</I>  Das als Ausgangsmaterial dienende     8-Chlor-5,5-          dimethyl'acridan-10-carbonsäurechlorid        erhält    man in  Analogie zu Beispiel 1 aus     8-Chlor-5,5-dimethylacri-          dan    mit     Phosgen    in     Toluol.    Nach     Umkristallisieren     aus     Benzin        schmilzt    das reine Produkt bei 115,5 bis  116,5  C.  



       Analyse        (C1oH13C12N0    = 306,2)       ber.:    C 62,76 H 4,28 N 4,57       gef.:    C 63,00 H 4,35 N 4,62  Unter gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1     erhält          man    daraus den entsprechenden     2-D'imethylamino-          äthyläther    als wasserlösliches     Chlorhydrat    vom     Smp.     191,5-192,5  C.

      Analyse     (C2oH24C12N202    = 395,34)       ber.:    C 60,77 H 6,12 N 7,08       gef.:    C 60,91 H 6,27 N 7,26  In analoger Weise erhält man aus dem     5,5-Di-          methyl-10=carbonsäurechlorid    die     folgenden    Ver  bindungen:         5,5-Dimefhylacridan-10-carbonsäure-          (2-diäthylaminoäthyl)-ester-Chlorhydrat,          Smp.    178-179 C;       5,5-Dimethylacridan-10-carbonsäure-          (3-dimethylaminopropyl)-ester-Chl'orhydrat,          Smp.    168-168,5  C;

    5,5-Dimethylacridan-10-carbonsäure       (N-methylpyrrolidino-2-methyl),ester-          Chl'orhydrat,        Smp.    200,5-201  C;  Die Base bildet ein     Methanolat    vom       Smp.    62,5-64  C;       5,5-Dimethylaeridan-10-carbonsäure-          (N-piperidinoäfhyl)-ester-Chiorhydrat,          Smp.    166  C;       5,5-Dimethylacridan-10-carbonsäure-          (N-pyrrolidinoäthyl)-ester-Chlorhydrat,          Smp.    185,5-186,5  C.



  The invention relates to a method for the production of new, therapeutically effective basic esters of 5,5-dialkylacridan-10-carboxylic acids, which may contain one or more benzene nuclei of the acridane structure Can carry substituents.



  The process according to the invention is carried out in such a way that the corresponding 5,5-dialkylacridane-10-carboxylic acid and an amino alcohol or their functional derivatives are esterified with one another.



  The most expedient procedure here is to react the basic alcohol, optionally as a metal alcoholate or in the presence of an inorganic or organic base, with the 5,5-dialylacridan-10-carboxylic acid halide in question, the The reaction runs according to the following formula:

    
EMI0001.0023
    R represents a divalent organic radical; R1, R2, R3 and R4 are identical or different, straight or branched aliphatic radicals, of which R3 and R4 also form a heterocyclic ring, optionally including a further hetero atom;

      can be joined together, and X1, X2, X3 and X4 can be the same or different and hydrogen, halogen or other substituents such as alkyl, trifluoroalkyl, aryl, carboxy, carbethoxy, nitro, amino ,

          Thio or alkylth'io groups represent.



  The compounds obtainable according to the invention show rubbed other pharmacodynamic properties, in particular local anesthetic, anticonvulsant, tremorine and reserpine antagonistic effects. The 5,5-dialkylaeridan used as starting material, also not yet described:

  -10- carboxylic acid chlorides are accessible, for example, by reacting the 5,5-dialkylacridane in question with phosgene.



  <I> Example 1 </I> The 5,5-dialkyl-acridane-10-carboxylic acid chloride used for the esterification can be obtained in the following manner: 10.5 g of 5,5-dimethylaeridane are mixed with 6 g of phosgene and 80 cm 3 of toluene heated to 115 ° C. in a pressure tube for 8 hours. The cooled solution is filtered and freed from the solvent by distillation.

   The residue (15 g) contains crude 5,5-dirnethylacridane-10-carboxylic acid chloride, which is purified by crystallization from gasoline (boiling point 110-140 ° C.). M.p. 141.5-143 C.

        Analysis (C16H14NOC1 = 271.76) calc .: C 70.69 H 5.18 Cl 13.05 found: C 70.65 H 5.21 Cl 13.05 1.8 g of 2-dimethylaminoethanol are found to be 0.6 g sodium hydride in 30 cm3 ether or with a sodium suspension in toluene heated to the boil for 5 hours while stirring.

       Then. 5.5 g of the acid chloride used as the starting material are added to the mixture and the mixture is refluxed for a further 12 hours, whereupon it is filtered and the filtrate with 50 cm3 0,

  Shakes out 5N HCl. From the aqueous extract, which has been purified by shaking out several times with ether, the 5,5-dimethylacridane-10-carboxylic acid (2-dimethylaminoethyl) ester is obtained as a free one by adding the equivalent amount of sodium hydroxide solution, extracting it with ether and evaporating the extract Base in the form of a light oil.

   By neutralization with alcoholic HCl, a water-soluble hydrochloride is formed, which can be recrystallized from alcohol-ether (2: 1). M.p. 206-207 C. From yield 80-90%.



  Analysis (C2oH25 (jlN202 = 360.90) calc .: C 66.56 H 6.98 Cl 9.83 found: C 66.33 H 7.05 Cl 9.77 <I> Example 2 </I> Das 8-chloro-5,5-dimethyl'acridane-10-carboxylic acid chloride serving as starting material is obtained from 8-chloro-5,5-dimethylacridane with phosgene in toluene in analogy to Example 1. After recrystallization from gasoline, the pure product melts at 115.5 to 116.5 C.



       Analysis (C1oH13C12N0 = 306.2) calc .: C 62.76 H 4.28 N 4.57 found: C 63.00 H 4.35 N 4.62 Using the same procedure as in Example 1, the corresponding 2-D'imethylaminoethyl ether as a water-soluble hydrochloride with a melting point of 191.5-192.5 C.

      Analysis (C2oH24C12N202 = 395.34) calc .: C 60.77 H 6.12 N 7.08 found: C 60.91 H 6.27 N 7.26 In an analogous manner, one obtains from the 5,5-Di - methyl-10 = carboxylic acid chloride the following compounds: 5,5-Dimefhylacridan-10-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) ester chlorohydrate, m.p. 178-179 C; 5,5-Dimethylacridan-10-carboxylic acid (3-dimethylaminopropyl) ester chlorohydrate, m.p. 168-168.5 C;

    5,5-Dimethylacridan-10-carboxylic acid (N-methylpyrrolidino-2-methyl), ester-chlorohydrate, m.p. 200.5-201 C; The base forms a methanolate with a melting point of 62.5-64 ° C .; 5,5-Dimethylaeridan-10-carboxylic acid (N-piperidinoethyl) ester chlorohydrate, m.p. 166 C; 5,5-Dimethylacridan-10-carboxylic acid (N-pyrrolidinoethyl) ester chlorohydrate, m.p. 185.5-186.5 C.

Claims

PATENT CLAIM Process for the production of basic esters of a 5,5-dialkylacridan-10-carboxylic acid, characterized in that the corresponding 5,5-dialkylacridan-10-carboxylic acid and an amino alcohol or their functional derivatives are esterified with one another. SUBCLAIM Process according to claim, characterized in that the esterification of a 5,

5-Dialkylacridarn-10-carboxylic acid chloride and an Alkal'imetahkohalat starts.