CH395057A - Procédé de préparation de composés à activité antilipémique - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation de composés à activité   aninlipémique   
 Dans le brevet français   No    1333703, la titulaire a décrit un procédé de préparation de dérives acylés de la   N-désulfohéparine    ou héparamine qui consiste à préparer ce dernier produit à partir de l'héparine et à   l'acylor    ensuite en soumettant d'abord l'héparine à l'action d'un alcool inférieur tel que le méthanol pour libérer les fonctions amine, à cliver l'ester formé par l'action d'une base alcaline, à isoler l'héparamine pratiquement dépourvue d'activité physiologique par précipitation avec un solvant hydrosoluble et à   l'acy-    ler par l'action d'un dérivé fonctionnel d'un acide en milieu aqueux.



   Les dérivés   acylés    ou   héparides    ainsi obtenus ne possèdent qu'une activité anticoagulante minime et une forte activité   antilipémique.   



   Il a été trouvé maintenant, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que la transformation de   l'héparamine    en urée substituée conduit   éga-    lement à des composés à forte activité   antilipémique    tandis que leur activité anticoagulante est peu pro  noncée,    cette transformation étant réalisée par l'action d'un isocyanate substitué sur   l'héparamine.   



   La réaction s'effectue selon l'équation :   
R-NH,   +R'N=C=Oo R-NH-CO-NH-R'    par réaction d'un isocyanate   R'N    = C = O sur   l'hé-    paramine RNHg,   R'étant, dans l'équation susmen-      tionnée,    un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, et
RNH   étant l'enchainement acide glucuronique-glu-    cosamine de   l'héparamine.   



   Selon un mode préférentiel d'exécution, on fait   réagir l'isocyanate    voulu en excès sur une solution aqueuse d'un sel alcalin   d'héparamine,    de préférence en milieu nettement alcalin, réalisé par addition d'une base alcaline ou de son carbonate et en présence d'un tiers solvant permettant de faciliter le contact entre   l'isocyanate    insoluble dans 1'eau et   l'hépara-    mine. L'urée formée, soluble dans le milieu réactionnel, est séparée par filtration ou centrifugation du carbamate insoluble et peut être isolée par précipitation avec un solvant hydrosoluble.

   Pour la purifier, on opère soit par dissolution dans l'eau et précipitations répétées aux solvants, soit encore en la transformant au départ de la solution aqueuse en sel d'ammonium quaternaire soluble en butanol et d'où l'urée peut être extraite sous forme de sel d'un métal alcalin par double décomposition avec la solution aqueuse du sel alcalin d'un acide inférieur. De cette solution aqueuse, on précipite finalement l'urée pure à l'état de sel alcalin par addition d'un solvant miscible à 1'eau dans lequel   eRe    est insoluble.

   Les sels d'ammonium quaternaires, convenant   particuliè-    rement à cette purification, sont de préférence   1'   hyamine    1622        connue également sous le nom de chlorure de   phémérol    ou chlorure de benzéthonium de formule brute   C27H2lClNO2.      H2O,    mais on peut également utiliser d'autres sels d'ammonium    quaternaires, notamment 1'   hyamine 2389   dési-    gnée à l'Index des huiles sulfonées et détergents modernes de J. P.

   Sisley, II   373           comme étant le chlorure d'une base ammonium quaternaire et qui, selon le fabricant, serait un mélange de chlorures   d'alcoyl-tolyl-méthyl-triBthylammonium    avec des groupes alcoyles allant depuis   C9Hlg    à   ClÏH3l    et dont le poids   moléculaire    moyen est de 331    , le             Cequartyl    BE        figurant page 287 de l'Index susmentionné comme   à base de sels   d'ammonium s-,           l'Arquad 2C     qui, selon    le même Index, page 261,

   serait le chlorure d'alcoyl-dilauryl-diméthylammonium et le        Zéphirol        qui, selon le même manuel, page 286, serait un   chlorure de diméthylbenzyl-    ammonium. 



   Exemple 1
 Préparation de   l'hgparylbcctyluree   
 (R-NH-CO-NH-R')
 R' = C4H9 (sel de sodium)
 On dissout 5 g   d'héparamine    sous forme de sel de potassium dans 20 cm3 d'eau sous agitation mécanique et ajoute, sans interrompre   celle-ci,    5 cm3   d'isopropanol,    puis 0, 5 g de carbonate de sodium et enfin. 10 cm3   d'isocyanate de    butyle et agite à 20  250    C durant 20 heures. Il y a formation d'un pré  cipité    abondant constitué vraisemblablement par un   N-butylcarbamate.    On ajoute 60 cm3 d'eau et essore.



  On lave l'insoluble à 1'eau et joint les eaux de lavage au filtrat. La solution limpide ainsi obtenue est   addi-      tionnée    de 150 cm3 d'une solution à 10   ID/o    de chlorhydrate   d'hyamine    1622. Il y a formation d'un pré  cipité    abondant qu'on essore et lave à l'eau.

   Le sel    l    d'hyamine de   l'héparylbutylurée    formé encore humide est dissous dans 150 cm3 de butanol normal saturé   d'eau.    On décante et extrait la phase   butanolique    à 4 reprises avec chaque fois 25   cm3    d'une solution aqueuse d'acétate de sodium à   25  /o.    On ajuste le pH des extraits réunis à 7-7, 5, par addition d'acide acétique et filtre en présence   d'un    agent adjuvant de filtration.

   Du filtrat limpide, on précipite   l'hépa-      rylbutylurée    sous forme de sel de sodium en le versant sous agitation dans   600    cm3   d'éthanol.    On essore et lave à   l'éthanol    puis à l'éther. Après séchage sous vide, on obtient 4, 4 g   d'héparylbutyl-    urée, soit un rendement de   80  /o.    Le produit présente une activité antilipémique de 95-110 unités par mg tandis que l'activité anticoagulante est inférieure à 20 unités. Un titrage de la fonction amine libre montre qu'il renferme moins de 1, 5  /o de fonctions   NH2    libres exprimées en   héparamine.   



   Le pouvoir rotatoire [a] D20 = + 52,8  (c = 1%, eau).



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Exemple 2
   Preparation    de l'hénparylphénylurée    (R-NH-CO-NH-R')   
   R'= CgHg    (sel de sodium)
 On dissout   1    g d'héparamine (sel de potassium) dans 4 cm3 d'eau et ajoute sous agitation mécanique 1 cm3 disopropanol et 1 cm3 d'isocyanate de phényle puis continue l'agitation pendant 20 heures à 20  25o    C.

   On essore le précipité formé consistant vraisemblablement en   N-phénylcarbamate,    le lave à l'eau, joint les eaux de lavage au filtrat et ramène le pH à 8 par addition de soude 5 N puis filtre la solution à nouveau en présence d'un agent adjuvant de filtration et verse le filtrat dans 100   cm3    de mé  thanol.    Le précipité   d'héparylphénylurée formé    est essoré, lavé au méthanol puis à l'éther et enfin séché sous vide. On   obtient      900    mg   d'héparylphénylurée    (sel de sodium). Le produit montre une activité anti  lipémique    de 127 unités par mg, l'activité anticoagulante n'étant que de 12 unités au mg.



   Le titrage de la fonction amine libre montre que le composé renferme moins de 1,   5 O/o    des fonctions   NUL    libres exprimées en   héparamine.   



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Exemple 3   
 Preparation de l'heparyl-u-naphtyluree
 (R-NH-CO-NH-R')   
   R'= CloH8    (sel de sodium)
 On opère comme dans l'exemple 1 en faisant réagir une solution de 1 g de sel de potassium   d'hépa-    ramine dans 4   cms    d'eau avec 2, 2 cm d'isocyanate   d'a-naphtyle    en présence de 1   cin      d'isopropanol    et de 0,   1 g de carbonate    de sodium. Après essorage du précipité formé consistant vraisemblablement en Na-naphtyl carbamate on détruit le carbonate de sodium par addition d'acide formique et ajoute de la soude jusqu'à pH 7, 0 à 7, 5.

   Après nouvelle filtration en présence d'un agent adjuvant de filtration, on précipite dans 10 volumes de méthanol, essore, lave au méthanol puis à l'éther et sèche sous vide.



  On obtient 621 mg   d'héparyl-a-naphtylurée, [a] v      =      + 38, 90    (c =   1  /o,    eau). Le produit montre une activité   antilipémique    de 98 unités par mg, l'activité anticoagulante n'étant que de 5 unités par   mg.   



  Le dosage des fonctions amines libres montre que le produit n'en renferme pas plus de 1, 5  /o, exprimé en   héparamine.   



   Ce composé   n'est    pas décrit dans la littérature.



   On peut, dans les exemples donnés, faire varier la nature des cosolvants utilisés pour permettre la réaction, ainsi que celle des solvants dans lesquels on précipite   l'héparylurée    formée. C'est ainsi qu'on peut effectuer la réaction en présence d'alcool propylique normal, de   butanol,      etc.,    et faire la   précipi-    tation finale dans l'éthanol, l'acétone, le   dioxane,    etc.



  De même, à la place du sel d'ammonium quaternaire utilisé pour la purification dans l'exemple 1, peut-on utiliser l'un des autres sels d'ammonium quaternaires mentionnés dans l'introduction et, bien entendu, on peut remplacer le carbonate de sodium utilisé au cours de la réaction par du carbonate de potassium, d'ammonium ou de lithium, ou encore opérer en absence de ces agents alcalins.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de composés de formule : R-NH-CO-NH-R' dans laquelle R-NH désigne l'enchaînement acide glucuronique-glucosamine de la N-désulfohéparine et R' est un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, carac térisé en ce que l'on fait réagir un isocyanate de formule : R'N = C= O sur la N-désulfohéparine.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérise en ce qu'on fait réagir un isocyanate d'alcoyle, aryle ou aralcoyle, sur une solution aqueuse d'un sel alcalin de la N-désulfohéparine, élimine le composé insoluble formé, isole l'héparylurée substituée par précipitation avec un solvant hydrosoluble, et la purifie, éven- tuellement.

   2. Procédé suivant la revendication et la sousrevendication 1, caractérisé en ce que l'on opère en milieu alcalin, par exemple en présence d'une base alcaline ou son carbonate.

   3. Procédé suivant la revendication et les sousrevendications 1 et 2, caractérisé en outre en ce que la réaction de l'isocyanate est effectuée en présence d'un tiers solvant.

   4. Procédé suivant la revendication et la sousrevendication 1, caractérisé en ce que l'on purifie l'heparylurée substituée par redissolution et repréci- pitation.

   5. Procède suivant la revendication et la sousrevendication 1, caractérisé en ce que l'on purifie l'héparylurée par combinaison avec un sel d'ammonium quaternaire pris dans le groupe formé par le chlorure de benzyl-diméthyl-2-[2-(p-1, 1, 3, 3-tétra méfhyl-butyl-phénoxy)-éthoxy]-éfhyl-ammonium,le chlorure de triméthyl-(méthyldodécylbenzyl)-ammonium, le bromure d'alcoyl-diméthyl-(méthylène-car- boxyéthyl)-ammonium, 1e chlorure de dilauryl-dimé- thyl-ammonium et le chlorure de diméthylalcoyl benzyl-ammonium.

   6. Procédé suivant la revendication et les sousrevendications 1 et 5, caractérisé en ce qu'on libère l'héparylurée de sa combinaison avec le sel d'am monium quaternaire, par reprise en butanol et extraction avec la solution aqueuse du sel alcalin d'un acide aliphatique inférieur, avant d'effectuer la préci- pitation avec un solvant hydrosoluble tel que le méthanol, Féthanol, l'acétone ou le dioxane.