Procédé d'obtention du chlorhydrate de chlortétracycline. La présente invention a pour objet un procédé d'obtention du chlorhydrate de chlor- tétracycline à partir des moûts de fermenta tion de Streptomyces Aureofaciens.
Ce procédé consiste en la combinaison d'un certain nombre de manipulations déjà<B>,</B> phis ou moins connues, mais qui, lorsqu'elles sont appliquées dans l'ordre indiqué, permettent d'obtenir un produit de grande pureté et avec un bon rendement.
Le procédé selon l'inven tion est. caractérisé en ce que l'on acidifie le jus de fermentation à un pH d'environ 1,5, on filtre le jus acide, puis on alcalinise le filtrat pour en précipiter la. chlortétracycline brute, laquelle est isolée par filtration, en ce que l'on traite le gâteau alcalin de filtration par de l'isopropanol acidifié polo' en extraire la. ehlortétracycline, on sale l'extrait isopropyli- que acide,
puis on retire le chlorhydrate de chlortétracy cline de la solution dans l'isopro- panol, en concentrant cette dernière pour pro voquer la cristallisation dudit chlorhydrate, en présence (I'étlioxyéthanol.
Un point important du procédé objet de l'invention consiste en l'extraction par l'iso- propanol du gâteau alcalin obtenu par préci pitation alcaline du filtrat acide. On a cons taté, en effet., qu'il était beaucoup plus avan tageux de faire l'extraction sur le gâteau alca lin obtenir à ce stade, plutôt que sur le gâ teau alcalin obtenu. directement par précipi tation alcaline des jus de fermentation (éc;<B>)</B>- nomie du solvant d'extraction, pureté plus grande de l'extrait).
D'autre part., l'extraction de ce gâteau alca lin présente un problème difficile à résoudre; si, en effet, on opère avec un liquide non misci ble à l'eau, la réalisation technique de cette extraction est délicate et. on obtient une bouil lie épaisse très difficile à filtrer, ce qui cons titue un inconvénient majeur pour une appli cation industrielle. Si, au contraire, on utilise un solvant miscible à l'eau, l'extraction et la filtration se font, bien, mais on entraîne un grand nombre d'impuretés;
lors de la concen tration, on a fine très grande quantité de liquide à éliminer et ensuite la cristallisation se fait difficilement., par suite de la présence de la grande quantité d'impuretés.
Or, on a. constaté que l'on pouvait utiliser l'isopropanol, solvant miscible à l'eau, comme solvant. d'extraction, à condition d'ajouter en suite du sel à l'extrait obtenu, ce qui a. pour effet d'éliminer une grosse partie de l'eau et des impuretés sans qu'il y ait perte de l'acti vité. L'extrait ainsi obtenu est ensuite con centré et la cristallisation du produit final est effectuée en. présence d'éthoxy-2-étha.nol (C.H50-CH.,CH20H).
Voici, à titre d'exemple, comment le pro cédé selon l'invention peut être mis en pra tique: On acidifie 220 litres de moût, de fermen tation renfermant 1550 mg/litre de chlortétra- cycline par 6 kg d'acide sulfurique à 25 %, de façon à obtenir un pH de 1,5. On ajoute 3 kg du produit. marque Supercel Hyflo , comme adjuvant, de filtration et filtre. On lave avec 110 litres d'eau acidifiée à pH 1,5.
On rassemble le filtrat et les eaux de lavage (300 litres), puis ajoute de la lessive de soude à 10 % (environ 14 litres), jusqu'à avoir un pH de 8 à. 9, et 2 kg de Supercel Hyflo . On filtre et lave avec 30 litres d'eau.
Le gâteau alcalin obtenu est. mis en suspension dans 1.0 litres d'isopropanol auquel on a ajouté 0,9 litre d'acide sulfurique à 25 % de faon à obtenir un pH = 1,5 et 0,5 kg de chlorure de sodium. On agite, filtre et lave avec 10 li tres d'isopropanol à. 60 %. A la solution obte nue (23 litres), on ajoute 2,5 kg de chlorure de sodium.
On agite jusqu'à. dissolution du sel, laisse reposer et décante les deux couches formées. On filtre la solution isopr opylique (15,5 litres). Après addition de 1,5 litre d'éthox-yéthanol, on concentre cette solution jusqu'à un volume d'environ 1,5 litre à une température de 35 à 40 sous un vide de :50 mm de mercure.
Après cristallisation, on essore la bouillie obtenue et lave avec 150 cm3 d'éthoxyéthanol à 80 %, puis avec 150 cm' d'eau. Le produit brut obtenu est mis en sus pension dans 350 cm3 d'eau, puis essoré. On recommence cette opération, puis lave sur fil- tre avec 300 cm-' d'eau.
Le produit est ensuite séché sous vide (2 mm) à 40 . On obtient ainsi 220 g de chlorhydrate de chlortétracy- cline possédant déjà un haut. degré de pureté.
Process for obtaining chlortetracycline hydrochloride. The present invention relates to a process for obtaining chlor-tetracycline hydrochloride from the fermentation musts of Streptomyces Aureofaciens.
This process consists of the combination of a certain number of manipulations already <B>, </B> phis or less known, but which, when applied in the order indicated, make it possible to obtain a product of high purity. and with a good yield.
The method according to the invention is. characterized in that the fermentation juice is acidified to a pH of about 1.5, the acid juice is filtered, then the filtrate is made alkaline to precipitate it. crude chlortetracycline, which is isolated by filtration, in that the alkaline filter cake is treated with acidified isopropanol polo 'extract therefrom. ehlortetracycline, the acid isopropyl extract is salted,
then the chlortetracycline hydrochloride is removed from the solution in isopropanol, concentrating the latter to cause crystallization of said hydrochloride, in the presence (etlioxyethanol.
An important point of the process which is the subject of the invention consists in the extraction with isopropanol of the alkaline cake obtained by alkaline precipitation of the acid filtrate. It has in fact been observed that it was much more advantageous to extract the alca lin cake obtained at this stage, rather than the alkaline cake obtained. directly by alkaline precipitation of the fermentation juices (ec; <B>) </B> - size of the extraction solvent, greater purity of the extract).
On the other hand, the extraction of this alca lin cake presents a problem which is difficult to solve; if, in fact, one operates with a liquid immiscible with water, the technical realization of this extraction is delicate and. a thick broth is obtained which is very difficult to filter, which constitutes a major drawback for an industrial application. If, on the contrary, a water-miscible solvent is used, the extraction and filtration are done, fine, but a large number of impurities are entrained;
during the concentration, there is a fine very large amount of liquid to remove and then crystallization is difficult., owing to the presence of the large amount of impurities.
However, we have. found that isopropanol, a water miscible solvent, could be used as a solvent. extraction, on condition of adding salt to the extract obtained, which a. the effect of removing a large part of the water and impurities without any loss of activity. The extract thus obtained is then concentrated and the crystallization of the final product is carried out in. presence of ethoxy-2-etha.nol (C.H50-CH., CH20H).
Here is, by way of example, how the process according to the invention can be put into practice: 220 liters of fermentation must containing 1550 mg / liter of chlortetracycline are acidified with 6 kg of sulfuric acid at 25%, so as to obtain a pH of 1.5. 3 kg of the product are added. Supercel Hyflo brand, as adjuvant, filtration and filter. Washed with 110 liters of acidified water to pH 1.5.
The filtrate and the washing water (300 liters) are combined, then 10% sodium hydroxide solution (approximately 14 liters) is added, until a pH of 8 to. 9, and 2 kg of Supercel Hyflo. It is filtered and washed with 30 liters of water.
The resulting alkaline cake is. suspended in 1.0 liters of isopropanol to which 0.9 liters of 25% sulfuric acid was added so as to obtain a pH = 1.5 and 0.5 kg of sodium chloride. Stirred, filtered and washed with 10 liters of isopropanol. 60%. 2.5 kg of sodium chloride are added to the solution obtained (23 liters).
We shake up. dissolve the salt, let stand and decant the two layers formed. The isopropyl solution (15.5 liters) is filtered. After addition of 1.5 liters of ethox-yethanol, this solution is concentrated to a volume of about 1.5 liters at a temperature of 35 to 40 under a vacuum of: 50 mm of mercury.
After crystallization, the slurry obtained is filtered off and washed with 150 cm 3 of 80% ethoxyethanol, then with 150 cm 3 of water. The crude product obtained is placed in sub-pension in 350 cm 3 of water, then drained. This operation is repeated, then washed on a filter with 300 cm 3 of water.
The product is then dried under vacuum (2 mm) at 40. In this way 220 g of chlortetracycline hydrochloride is obtained which already has a high. degree of purity.