,Procédé de préparation du méthy1sulfate de 2,6-diméthyl-N-méthyl-3-benzhydrylidènepipéridine. La présente invention se rapporte à la pré paration de composés pipéridiniques possédant d'importantes propriétés physiologiques, anti histaminiques, antispasmodiques, antiaeétyl- choliniques et analgésiques.
La brevetée a découvert que les composés de formule générale
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dans laquelle R et Ri sont des groupes aryle, aralcoyle, aralcényle, eycloalcoyle, cy cloalcène, hétérocyclique, alcoyle ou alcène, R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou aralcoyle, R3 est de l'hydrogène, du chlore, du brome ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et Y est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, alcoxy ou acylozy,
ou une liaison additionnelle avec le noyau de la pipéridine, ont les propriétés susmentionnées. On peut citer, à titre d'exemples représenta tifs des groupes R. et R1, les radicaux phé- nyle, benzyle, benzal, thiényle, pyridyle, pyri- midyle, thiazyle, furyle, cyclohexyle, cyclo- hexényle, propyle, isopropyle,
butyle et autres, éventuellement chlorés au bromés, les groupes dialcoylamino, alcoxy inférieurs et alcoyles inférieurs substitués. Particulièrement utiles en médecine sont les composés de formule gé nérale ci-dessus dans lesquels Y est de l'hydro gène ou une liaison additionnelle avec le noyau de la pipéridine. Les sels d'acides et les sels quaternaires des composés de la: formule géné rale indiquée ont les mêmes effets.
D'une ma nière générale, on améliore les activités anti- acétylcholiniques et de blocage ganglionnaire et parasympathique en formant les sels qua ternaires tels que le méthiodure, le méthochlo- rure, le méthobromure, le méthosulfate, l'éthiodure, le p-toluène-sulfonate, @ etc., de l'atome d'azote tertiaire.
On a trouvé que les sels quaternaires des composés de pipéridyli- dène sont particulièrement précieux pour le réglage des sécrétions gastriques, et de la motilité ou motricité gastrique dans les cas d'ulcères. Indépendamment. des sels quater naires se sont également montrés efficaces les sels d'addition avec les acides tels que les chlorhydrate, tartrate, maléate, citrate et sali cylate des composés pipéridiniques de la for mule générale indiquée.
Ces sels sont parti- eulièrement intéressants dans les cas où les amines doivent être utilisées en solution.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation d'Un de ces composés, savoir le méthylsulfate de 2,6-diméthyl-N-méthyl-3- benzhydrvlidènepipéridine, qui est une subs tance nouvelle.
Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2,6-diméthyl-N-méthyl- 3-pipéridyldiphénylcarbinol avec un agent déshydratant de façon à obtenir la 2,6-dimé- thyl-N-méthyl-3-benzhydrylidènepipéridine et qu'on traite cette dernière avec du sulfate diméthylique pour former le méthylsulfate de 2,6-diméthyl-N-méthyl-3-benzhydrylidène- pipéridine.
<I>Exempte:</I> Le 2, 6-diméthyl - N - méthy 1-3-pipéridyldi- phénylcarbinol de départ a. été préparé comme suit: Une solution de 35 g de 2,6-diméthylnico- tinate d'éthyle et de 50 g de p-toluène-sulfo- nate de méthyle est chauffée pendant 4 heures au bain de vapeur. Par dilution de l'huile épaisse au moyen de benzène, on obtient le sel quaternaire correspondant sous forme d'un solide blanc; point de fusion 90-91 C. On dissout ce sel dans de l'éthanol absolu et ré duit dans un appareil de Parr au moyen d'hydrogène et d'oxyde de platine.
On sépare le catalyseur par filtration, le filtrat est coi centré dans le vide et le résidu dissous dans de l'eau. Le filtrat aqueux est rendu basique avec du carbonate de potassium, la couche huileuse étant extraite avec de l'éther, l'éther est séché et concentré, le résidu, c'est-à-dire le 2,6-di- méthyl-N-méthylnipécotate d'éthyle, étant frac tionné et présentant un point d'ébullition de 102-107 C sous 1 mm.
L'éther-sel ainsi obtenu est transformé en 2,6 - diméthyT-N-méthyl-3 -pipéridyldiphényl- carbinol de la manière suivante: A une solu tion de Grignard, préparée avec 12 g de ma gnésium et 80 g de bromo-benzène, on ajoute 22 g de 2,6 - diméthyl - N - méthylnipécotate d'éthyle. Le mélange de réaction est agité et on laisse refluer pendant dix heures, on le dé compose au moyen d'acide chlorhydrique; le chlorhydrate est ensuite filtré.
Le chlor- hydrate est laissé en suspension dans de l'eau chaude et traité avec 50 /a d'hydrate de so dium, la base libre étant extraite avec du ben zène.
Les extraits benzéniques sont séchés, con centrés, le résidu huileux devenant solide lors du refroidissement (point de fusion 162 à 163 C). Le carbinol est déshydraté de la façon ci-après: Un mélange de 16 g du carbinol et 200 millilitres d'acide sulfurique à 40 1/o est agité et chauffé au bain de vapeur pendant 10 heures.
La solution est versée sur de la glace, ren due basique avec 50 % d'hydroxyde de sodium, la couche huileuse étant ensuite extraite avec de l'éther. Les extraits éthérés sont séchés, con centrés, l'huile résiduelle étant fractionnée. On obtient la 2,6-diméthyl-N-méthyl-3-benz- hydrylidènepipéridine, point d'ébullition 152 à 157 C/1 mm.
Le sel quaternaire est obtenu comme suit: Une solution de 0,1 mole du composé pi- péridylidénique, de 0,1 mole de sulfate dimé- thylique et de 50 millilitres d'acétone est lais sée refluer pendant 5-10 minutes.
Après avoir laissé refroidir et avoir dilué à l'éther, on obtient le méthylsulfate de 2,6- diméth-#-1-N méthyl-3-benzhydrylidènepipéri- dine, point de fusion 153-154 C, recristalli- sable au sein d'éther et d'acétone.
, Process for preparing 2,6-dimethyl-N-methyl-3-benzhydrylidenepiperidine methylsulfate. The present invention relates to the preparation of piperidinic compounds having important physiological, antihistamine, antispasmodic, anti-etylcholinic and analgesic properties.
The patentee discovered that compounds of the general formula
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where R and R 1 are aryl, aralkyl, aralkenyl, eycloalkyl, cy cloalkene, heterocyclic, alkyl or alkene, R2 is hydrogen or a lower alkyl or aralkyl group, R3 is hydrogen, chlorine, bromine or a lower alkyl or lower alkoxy group and Y is hydrogen or a hydroxyl, alkoxy or acylozy group,
or an additional bond with the piperidine core, have the aforementioned properties. Mention may be made, by way of representative examples of the groups R. and R1, the phenyl, benzyl, benzal, thienyl, pyridyl, pyridimidyl, thiazyl, furyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, propyl, isopropyl,
butyl and others, optionally chlorinated with brominated, dialkylamino, lower alkoxy and substituted lower alkyl groups. Particularly useful in medicine are the compounds of the general formula above in which Y is hydrogen or an additional bond with the core of piperidine. Acid salts and quaternary salts of compounds of the general formula given have the same effects.
In general, the anti-acetylcholinic and ganglionic and parasympathetic blocking activities are improved by forming qua ternary salts such as methiodide, methochloride, methobromide, methosulfate, ethiodide, p-toluene. -sulfonate, etc., of the tertiary nitrogen atom.
The quaternary salts of the piperidylidene compounds have been found to be particularly valuable for the control of gastric secretions, and gastric motility or motility in ulcers. Independently. quaternary salts have also been shown to be effective addition salts with acids such as hydrochloride, tartrate, maleate, citrate and salt of piperidine compounds of the general formula indicated.
These salts are particularly useful in cases where the amines are to be used in solution.
The subject of the present patent is a process for preparing one of these compounds, namely 2,6-dimethyl-N-methyl-3-benzhydrvlidenepiperidine methylsulfate, which is a new substance.
This process is characterized in that 2,6-dimethyl-N-methyl-3-piperidyldiphenylcarbinol is reacted with a dehydrating agent so as to obtain 2,6-dimethyl-N-methyl-3-benzhydrylidenepiperidine and the latter is treated with dimethyl sulfate to form 2,6-dimethyl-N-methyl-3-benzhydrylidene-piperidine methylsulfate.
<I> Free: </I> The starting 2, 6-dimethyl - N - methyl 1-3-piperidyldi-phenylcarbinol a. was prepared as follows: A solution of 35 g of ethyl 2,6-dimethylnicotinate and 50 g of methyl p-toluenesulfonate is heated for 4 hours in a steam bath. By diluting the thick oil with benzene, the corresponding quaternary salt is obtained in the form of a white solid; melting point 90-91 C. This salt is dissolved in absolute ethanol and reduced in a Parr apparatus with hydrogen and platinum oxide.
The catalyst is filtered off, the filtrate is centered in vacuo and the residue dissolved in water. The aqueous filtrate is made basic with potassium carbonate, the oily layer being extracted with ether, the ether is dried and concentrated, the residue, i.e. 2,6-dimethyl- Ethyl N-methylnipecotate, being fractionated and having a boiling point of 102-107 C under 1 mm.
The ether-salt thus obtained is converted into 2,6 - dimethylT-N-methyl-3 -piperidyldiphenyl-carbinol as follows: To a Grignard solution, prepared with 12 g of magnesium and 80 g of bromo- benzene, 22 g of ethyl 2,6 - dimethyl - N - methylnipecotate are added. The reaction mixture is stirred and allowed to reflux for ten hours, decomposed using hydrochloric acid; the hydrochloride is then filtered.
The hydrochloride is left in suspension in hot water and treated with 50 µl of sodium hydrate, the free base being extracted with benzene.
The benzene extracts are dried, concentrated, the oily residue becoming solid on cooling (melting point 162 to 163 C). The carbinol is dehydrated as follows: A mixture of 16 g of the carbinol and 200 milliliters of 40 1 / o sulfuric acid is stirred and heated in a steam bath for 10 hours.
The solution is poured onto ice, made basic with 50% sodium hydroxide, the oily layer then being extracted with ether. The ethereal extracts are dried, concentrated, the residual oil being fractionated. 2,6-dimethyl-N-methyl-3-benzhydrylidenepiperidine, boiling point 152-157 C / 1 mm is obtained.
The quaternary salt is obtained as follows: A solution of 0.1 mole of the peridylidene compound, 0.1 mole of dimethyl sulfate and 50 milliliters of acetone is allowed to reflux for 5-10 minutes.
After leaving to cool and diluting with ether, 2,6- dimeth - # - 1-N methylsulfate is obtained methyl-3-benzhydrylidenepiperidine, melting point 153-154 C, recrystallizable from ether and acetone.