CH298327A - Procédé de préparation d'une forme thérapeutiquement active de la thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxyméthyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2. - Google Patents
Procédé de préparation d'une forme thérapeutiquement active de la thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxyméthyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2.Info
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Description
Procédé de préparation d'une forme thérapeutiquement active de la thréo-2-dichlorométhyl-4- hydroxyméthyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2. On sait que l'on peut préparer les formes thréo des 1-p-nitrophényl-2-amino-propane- diols-1,3 et des composés correspondants por tant un groupement acylamido en position 2 par hydrolyse des thréo-4-hydroxyméthyl (ou acyloxyméthyl)-5-p-nitrophényl-oxazolines-2 substituées en position 2.
Comme pro duits de départ .pour la préparation de ces oxazolines, les formes érythro (encore appelées allo ) des 1-p-nitrophényl-2-acyl- amido-propanedials-1,3 conviennent, et à un stade ou un autre, le procédé comporte une opération d'épimérisation.
A. la suite de recherches relatives au pro cédé précédent, la brevetée a maintenant trouvé que l'on peut facilement obtenir les oxazolines thréo recherchées, de formule gé nérale:
EMI0001.0021
sans qu'elles contiennent des quantités subs tantielles de l'épimère érythro, si les érythro- 1-p-nitrophényl.-2-acylamido-propanediols-1,3 sont d'abord transformés en dérivés du type:
EMI0001.0027
Dans ces formules R représente un groupe ment acyle ou carbalcoxy, Rl -un groupe alcoyle aliphatique ne contenant pas plus de 3 atomes de carbone (de préférence un groupe éthyle ou éthyle halogéno-substitué), et R2 soit un hydrogène, soit W groupement R.
Le présent brevet concerne -un procédé de préparation d'une forme thérapeutiquement active de la thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxy- méthyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2, c'est-à-dire des formes optiques DL et D (-) de ce com posé, qui sont aussi utilisées dans une forte mesure comme intermédiaires pour la prépa ration des formes optiques correspondantes du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido- propanediol-1,3, dont la forme D(-) est,
l'antibiotique connu sous le nom-de chlor- amphénicol .
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite avec un alcali l'ester nitrique de l'érythro-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3- acyloxy-propanol-1, de formule
EMI0001.0047
dans laquelle le groupe acyle est facilement hydrolysàble, ledit ester étant utilisé, sous forme optique conduisant à l'obtention d'une forme thérapeutiquement active de la thréo- 24idichlorométhyl-'4-hydroxyméthyl-5-p-nitro- phényl-oxazoline-2.
L'oxazoline ainsi obtenue (forme optique DL ou D) est une substance connue et, comme déjà dit, sert d'antibiotique ou de produit intermédiaire pour la préparation d'autres antibiotiques.
De préférence, on utilise comme alcali la soude et on effectue le traitement à l'alcali à froid ou à une température modérée, par exemple n'excédant pas 40 C. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant hydro-organique tel que l'alcool éthylique aqueux.
Le groupe acyle en position 3 de l'ester nitrique du propanol de départ doit être un groupe facilement hydrolysable, tel qu'acétyle, benzoyle, nitrobenzoyle, succinyle, carbéthoxy, etc., de sorte qu'il s'hydrolyse dans les condi tions de réaction, c'est-à-dire lors de l'épimé- risation et de la formation du noyau oxazoline.
L'oxazoline obtenue [forme optique DL ou D;(-) ] possède la formule suivante
EMI0002.0016
L'ester nitrique de départ peut être pré paré de la façon suivante: on traite l'érythro lrp-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-ac6toxy- propanol-1 (forme optique DL ou L) par l'acide nitrique concentré (d = 1,50).
On traite ensuite la solution ou suspension alcoolique de l'ester nitrique résultant avec un léger excès d'-tune solution de soude ou de potasse, à température ambiante ou à tempé rature modérée (c'est-à-dire à une tempéra ture n'excédant pas 40 ) pour former la thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxym6thyl-5-p- nitrophényl-oxazoline-2 (forme optique DL ou D).
Un avantage particulier du procédé selon l'invention est que l'on peut obtenir directe- ment l'oxazoline désirée à l'état pur, sans qu'elle soit contaminée par d'autres isomères, et que l'on peut la transformer telle quelle (par dissolution dans un acide minéral dilué et neutralisation par une base) en DL- ou D thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-pro- panediol-1,3.
Le procédé selon l'invention est illustré par les exemples suivants Exemple <I>1:</I> On a ajouté en agitant 1,0 g de DL-éry- thro i 1- p -initrophény l'- 2- dichloracétamido-3- acétoxy-propanol-1 dans 4 cm3 d'acide nitri que (d = 1,50), refroidi à - 60 . On a laissé la solution nitrique jaune pâle se réchauffer spontanément à 0 pendant environ une heure en agitant.
On a versé alors la solution dans un mélange de 25 cm3 d'eau et 25 g de glace, maintenu sous agitation, et on a agité la sus pension ainsi obtenue pendant 15 minutes. On a filtré le solide blanc, l'a pulvérisé dans un mortier et lavé à l'eau.
Le rendement en ester nitrique brut est sensiblement quantitatif. Par cristallisation dans le méthanol (15 cm3), le produit brut donne l'ester nitrique pur du DL - érythro - 1 - p - nitrophényl - 2 - dichlor- acétamido-3-acétoxy-propanol-1 sous forme de cubes jaune pâle, fondant à 126-127 . Le rendement en produit pur est 0,80 g, soit 71,5 % du rendement théorique.
On met en suspension 410 mg de l'ester nitrique ainsi préparé dans 8 cms de métha nol à 0 . A la suspension maintenue sous agi tation, on ajoute lentement 1 cm3 d'une solu tion de soude<B>2N.</B> Après trois minutes, on obtient une solution jaune pâle que l'on chauffe progressivement à 30-40 . On main tient à cette température pendar@t 10 minutes, puis on refroidit le mélange réactionnel à 10 et on le neutralise avec une solution d'acide acétique<B>2N.</B> Quand on ajoute de l'eau dis tillée, le produit cristallise sous forme de la melles jaune pâle.
Par cristallisation dans le méthanol aqueux, le produit donne la DL- thréo-2 -#dichlorométhyl-4-hydroxyméthyl-5-p- r_itrophényl-oxazôline-2, fondant à 128-129 . <I>Exemple 2:</I> On a ajouté régulièrement, en agitant, 1,35 g de L-érythro-1-p-nitrophényl-2-dichlor- acétamido-3-acétoxy-propanol-1 à de l'acide nitrique (d = 1,50) refroidi à environ -30 . On a laissé le mélange réactionnel se réchauf fer spontanément à 0 et on a versé la solu tion limpide et incolore ainsi obtenue, en agi tant, sur un mélange glace-eau (20 g).
On a agité pendant 10 minutes la suspension micro- cristalline blanche avant de filtrer et de laver à l'eau l'ester nitrique du L-érythro-1-p-nitro- .phényl-2-dichloracétamido-3-acétoxy- propa- nol-1. Le rendement est 90 % de la théorie (1,35 g) et le point de fusion du produit après cristallisation dans le méthanol 139 à 140 .
On met en suspension 2,0 g de cet- ester nitrique dans 10 cm3 de méthanol, et on ajoute alors un léger excès de soude 2 N. On obtient d'abord une solution jaune, puis des cristaux se séparent. Après repos de 3/4 d'heure à la température ambiante et,de 10 minutes à 35 , on refroidit la solution à 5 avant de séparer par filtration les cristaux jaune pâle.
On obtient 1,15 g de D-thréo-2-dichlorométhyl-4- hydroxyméthyl - 5 - p-nitrophényl-oxazoline-2 avec un rendement égal à77,5%.du rendement théorique. Le produit fond à 133-135 .
Le rendement global pour les deux opéra- tions est 70 % du rendement théorique. <I>Exemple 3:</I> On a ajouté régulièrement, en cinq minu tes et en agitant, 0,96 g de DL-érythro-1-p nitrophényl-2-dichloracétamido-3-benzoxy-pro- panol-1 à. de l'acide nitrique (d =1,50) à environ<B>-300.</B> En l'espace d'une heure, on a laissé la solution jaune pâle se réchauffer spontanément à 0 .
La solution a été alors vergée sur un mélange de 25 cm3 d'eau et 25 g de glace maintenu sous agitation. On a agité pendant 15 minutes, puis on a filtré la sus pension blanche, lavé soigneusement le solide à l'eau et on l'a séché dans un exsiccateur à vide. Le rendement (1,10 g) est 95 %,
car il y a eu dinitration et le produit est l'ester nitrique du DL-érythro-1-p-nitrophényl-2-di- chloracétamido-3-m'-nitrobenzoxy-propanol-1. Après cristallisation dans le méthanol, le point de fusion du produit est<B>138,8</B> à 141 5.
On met en suspension 0,6 g de cet ester nitrique dans 12 cm3 de méthanol à 0 , main tenu sous agitation, et on ajoute 1,5 cms de soude 2 N pour obtenir une solution jaune pâle. On chauffe alors le mélange réactionnel à 30-40 et le maintient à cette température pendant 10 minutes. On refroidit la solution à 10 avant de précipiter l'oxazoline par addi tion d'eau distillée. Le rendement en cristaux (0,23 g) est 641/o du rendement théorique.
La DL-thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxymé- thyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2 ainsi obtenue fond à 127-128 5. <I>Exemple 4:</I> De la manière décrite dans les exemples précédents, on a transformé 1,98 g de DL érythro-1-p-nitrophén#,îl-2-dichloracétamido-3- carbéthoxyoxy-propanol-1 en ester nitrique correspondant.
Le rendement en ester nitri- que (2,05 g) est 44 % de la théorie et le point de fusion du produit 120-123 5.
On dissout l'ester nitrique brut obtenu ci-dessus dans 20 cms de méthanol à 0 et on ajoute 5 cm3 de soude 2 N. On maintient la solution à 30-40 pendant 10 minutes et on la refroidit à 10 . Le produit cristallise par addition d'eau distillée. Le rendement en DL-thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxyméthyl- 5-p-nitrophényl-oxazoline-2 est 60% de la théorie et le produit fond à 123(15-12811.
<I>Exemple 5:</I> De la manière décrite dans les exemples précédents, on a transformé 2 g de DL-éry thro-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-suc- cinoxy-propar < ol-1 en ester nitrique correspon dant. L'ester nitrique brut, qui n'est pas obtenu sous forme cristalline, est transformé directement en oxazoline par traitement de la solution méthanolique à 30-40 avec de la soude 2 N,
ajoutée goutte à goutte et à une vitesse telle que le milieu réactionnel reste tou jours exactement alcalin au papier de Jaune Clayton. On maintient lemélange réactionnel à 30-40 pendant 10 minutes après la der- niére addition de soude, puis on refroidit à 10 . L'oxazoline est isolée, comme décrit dans les exemples précédents.
Exemple <I>6:</I> 410 mg de l'ester nitrique du DL-érythro 1-p-nitroph6nyl=2-dichloracétamido-3-acétoxy- propanol-1 (préparé comme dans l'exemple 1) sont mis en suspension dans 8 cm3 de métha nol à 0 , et on ajoute progressivement 1,5 em3 de potasse 2 N.
On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 1 heure à 0 et on chauffe alors à 30-40 pendant 10 minutes. On isole le produit en refroidissant d'abord le mélange réactionnel à 10 ,<B>_</B>puis en ajoutant de l'eau distillée. On obtient 210 mg de DL-thréo-2-di- chlorométhyl-4-hyd.roxyméthyl?-5- p-nitrophé- nyl-oxazoline-2 (P. F. 127-128 ) avec un ren dement égal .à 76 % du rendement théorique.
Claims (1)
- REVENDICATION: Procédé de préparation d'une forme théra- peutiquement active de la thréo-2-dichloro- méthyl - 4 - hydroxyméthyl - 5 - p - nitr ophényl- oxazoline-2, caractérisé en ce que l'on traite avec un alcali l'ester nitrique de l'érythro-1-p nitrophényl-2-dichloracétamido-3-acyloxy-pro- panol-1, de formule EMI0004.0031 dans laquelle le groupe acyle est facilement.hydrolysable, ledit ester étant utilisé sous une forme optique conduisant à l'obtention d'une forme thérapeutiquement active de la thréo-2 diehlorométhe-4-hydroxyinéthyl-5-p-nitrophé- nyl-oxazoline-2. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que le groupe acyle facilement hy- drolysable est Lin groupe acétyle. 2. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que le groupe acyle facilement hydrolysable est un groupe benzoyle. 3.Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que le groupe acyle facilement hy- drolysable est un groupe nitrobenzoyle. 4. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que le groupe acyle facilement hydrolysable est un groupe succinyle. 5. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que le groupe acyle facilement hydrolysable est un groupe carbéthoxy. 6. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'alcali utilisé est. la soude. 7. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'alcali utilisé est la potasse. 8.Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on opère en milieu hydroalcooli- que à une température n'excédant pas 40 C.
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