[go: up one dir, main page]

CA2755526A1 - Derivatives of n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, preparation thereof and application of same in therapeutics - Google Patents

Derivatives of n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, preparation thereof and application of same in therapeutics Download PDF

Info

Publication number
CA2755526A1
CA2755526A1 CA2755526A CA2755526A CA2755526A1 CA 2755526 A1 CA2755526 A1 CA 2755526A1 CA 2755526 A CA2755526 A CA 2755526A CA 2755526 A CA2755526 A CA 2755526A CA 2755526 A1 CA2755526 A1 CA 2755526A1
Authority
CA
Canada
Prior art keywords
hex
aza
bicyclo
alkyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
CA2755526A
Other languages
French (fr)
Inventor
Genevieve Estenne-Bouhtou
Abdel-Kader Mafroud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0901219A external-priority patent/FR2943056A1/en
Priority claimed from FR0901810A external-priority patent/FR2944283B1/en
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of CA2755526A1 publication Critical patent/CA2755526A1/en
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C1-C6)aIkVIe, (C3-C7)-cycloalkyle, benzyle ou allyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)BlCOXy, hydroxy; R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (CrC6)alkyle, (C1-C6)BlCOXy, halo-(C1-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C1C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO, (C1C6)alkyle-SO2; Het représente un groupe hétéroaryle; R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(d- C6)alkyle, (C1C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1- C6)alcoxy, benzyl, (C1C6)alkyle-thio, (C1C6)alkyle-SO, (C1C6)alkyle-SO2; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Utilisation en thérapeutique et procédé de synthèse.The compounds of the invention correspond to the general formula (I) in which R represents a hydrogen atom or a group selected from the groups (C1-C6) aIkVIe, (C3-C7) -cycloalkyl, benzyl or optionally substituted allyl by one or more groups independently selected from halogen atoms, (C3-C7) -cycloalkyl, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) B1COXy, hydroxy; R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted with one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) B1COXy, halogen (C1- C6) alkyl, hydroxy, halo- (C1C6) alkoxy, (C1-C6) alkyl-thio, (C1-C6) alkyl-SO, (C1C6) alkyl-SO2; Het represents a heteroaryl group; R2 represents one or more substituents selected from hydrogen, halogen, halo- (d-C6) alkyl, (C1C6) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) - cycloalkyl- (C1-C3) alkyl, (C1-C6) alkoxy, benzyl, (C1C6) alkyl-thio, (C1C6) alkyl-SO, (C1C6) alkyl-SO2; in the form of a base or an acid addition salt. Therapeutic use and synthesis method.

Description

DERIVES DE N-[(2-AZA-BICYCLO[2.1.1]HEX-1-YL)-ARYL-METHYL]-HETEROBENZAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN
THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés de N-[(2-aza-bicyclo[2.2.1]hex-1-yl)-aryl-méthyl]-hétérobenzamide, à leur préparation et leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les transporteurs de la glycine Glyt1.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) Ri N O (I) R H

ê R2 dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C,-C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, benzyle ou allyle, éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, hydroxy ;
- R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-SO, (C,-C6)alkyle-S02 ;
- Het représente un groupe hétéroaryle ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1-C6)alcoxy, benzyle, (C1-C6)alkyle-thio, (Ci-C6)alkyle-SO, (C,-C6)alkyle-SO2;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères y compris les N - [(2-AZA-BICYCLO [2.1.1] HEX-1-YL) -ARYL-METHYL DERIVATIVES -HETEROBENZAMIDE, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION
THERAPEUTIC.
The present invention relates to derivatives of N - [(2-aza-bicyclo [2.2.1] hex-1-yl) -aryl-methyl-heterobenzamide, their preparation and their application in therapeutic, in the treatment or prevention of diseases involving carriers of the glycine Glyt1.

The compounds of the invention correspond to the general formula (I) Ri NO (I) HR

in which :
- R represents a hydrogen atom or a group selected from groups (C, -C6) alkyl, (C3-C7) -cycloalkyl, benzyl or allyl, optionally substituted by one or several groups chosen independently of each other from among the atoms halogen, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy groups, hydroxy;
- R, represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by a or several substituents chosen independently of each other from among the atoms halogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, halo- (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy, halo- (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkyl-thio, (C 1 -C 6) alkyl-SO, (C 1 -C 6) alkyl-SO 2;
Het represents a heteroaryl group;
R2 represents one or more substituents chosen from the atom hydrogen, halogen atoms, halo- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C
C7) cycloalkyl, (C3-C7) -cycloalkyl- (C1-C3) alkyl, (C1-C6) alkoxy, benzyl, (C1-C6) alkyl-thio, (This-C6) alkyl-SO, (C, -C6) alkyl-SO2;
in the form of a base or an acid addition salt.

The compounds of formula (I) have an asymmetric carbon atom. They can therefore exist as enantiomers. These enantiomers including

2 mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à
des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.

Dans le cadre de l'invention, on entend par :
- Ct-C, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-C6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ;
- alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un groupe C,-C6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle;
- alcoxy, un groupe -O-alkyle ;
- hydroxy, un groupe -OH, - un allyle, un groupe -(CH2)-CH=CH2 - alkyle-thio, un atome de soufre substitué par un groupe alkyle ;
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- halo-alkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été
substitués par un halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes trifluorométhyle, trifluoroéthyle, pentafluoroéthyle ;
- groupe hétéroaryle, un groupe hétéroaromatique mono ou bicyclique à 5 ou 10 chaînons comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les groupes pyrrole, furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophène, benzo[c]thiophène, pyrrolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tétrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, triazolopyrimidine, tétrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, triazolopyrazine, tétrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, 2 racemic mixtures are part of the invention.

The compounds of formula (I) may exist in the form of bases or salts of addition to acids. Such addition salts are part of the invention.
These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids acceptable, but the salts of other useful acids, for example for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.

In the context of the invention, the following terms mean:
- Ct-C, where t and z can take values from 1 to 6, a carbon chain may have from t to z carbon atoms, for example Ci-C6 a chain carbon which may have from 1 to 6 carbon atoms;
alkyl, a saturated, linear or branched aliphatic group; for example a group C 1 -C 6 -alkyl represents a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl;
alkoxy, a -O-alkyl group;
hydroxy, an -OH group, an allyl, a group - (CH2) -CH = CH2 alkyl-thio, a sulfur atom substituted with an alkyl group;
halogen atom, fluorine, chlorine, bromine or iodine;
halo-alkyl, an alkyl group of which one or more hydrogen atoms summer substituted by a halogen. By way of example, mention may be made of groups trifluoromethyl, trifluoroethyl, pentafluoroethyl;
heteroaryl group, a mono or bicyclic heteroaromatic group at 5 or 10 linkages comprising from 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and the sulfur. By way of example of a heteroaryl group, mention may be made of groups pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine pyridazine, triazine, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzo [c] thiophene, pyrrolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tetrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, triazolopyrimidine, tetrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, triazolopyrazine, tetrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine,

3 pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, tétrazolopyridazine, pyrrolotriazine, imidazotriazine, pyrazolotriazine, triazolotriazine, tétrazolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, oxazolotriazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, isoxazolotriazine, oxadiazolopyridine, oxadiazolopyrimidine, oxadiazolopyrazine, oxadiazolopyridazine, oxadiazolotriazine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thiénopyridine, thiénopyrimidine, thiénopyrazine, thiénopyridazine, thiénotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, thiazolotriazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, isothiazolotriazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, thiadiazolopyrazine, thiadiazolopyridazine, thiadiazolotriazine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrimidotriazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine, pyridazinotriazine.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
- R1, Het et R2 étant tels que définis ci-dessus, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle ;
- R, Het et R2 étant tels que définis ci-dessus, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ; 3 pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, tetrazolopyridazine, pyrrolotriazine, imidazotriazine, pyrazolotriazine, triazolotriazine, tetrazolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, oxazolotriazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, isoxazolotriazine, oxadiazolopyridine, oxadiazolopyrimidine, oxadiazolopyrazine, oxadiazolopyridazine, oxadiazolotriazine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thienopyridine, thienopyrimidine, thienopyrazine, thienopyridazine, thienotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, thiazolotriazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, isothiazolotriazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, thiadiazolopyrazine, thiadiazolopyridazine, thiadiazolotriazine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrimidotriazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine, pyridazinotriazine.

Among the compounds of general formula (I) which are the subject of the invention, a first group of compounds is constituted by compounds for which:
R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group;
- R1, Het and R2 being as defined above, in the basic state or salt addition to an acid.
Among the compounds of general formula (I) which are the subject of the invention, a second group of compounds is constituted by compounds for which:
- R, represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by a or more groups chosen independently of each other from among the atoms halogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, halo (C 1 -C 6) alkyl;
- R, Het and R2 being as defined above, in the basic state or salt addition to an acid.

Among the compounds of general formula (I) which are the subject of the invention, a third group of compounds consists of compounds for which:
Het represents an indole, thiophene or pyridine group;

4 - R, R1 et R2 étant tels que définis ci-dessus, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, benzyle, (C,-C6)alkyle-thio ;
- R, R1 et Het étant tels que définis ci-dessus, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
- R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, - Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, benzyle, (C,-C6)alkyle-thio ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
- R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes méthyle, methoxy ou trifluorométhyle - Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes de brome ou de chlore, les groupes trifluorométhyle, methylethio ou benzyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Les combinaisons des groupes un à six ci-dessus font également partie de l'invention.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :

N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-d ichloro)-thiophène-3-carboxamide ;

(+)-N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;

(-)-N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-b icyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(1-ben zyl)-1 H-indole-4-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1-yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-m-tolyl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
(+)-N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;

(-)-N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;
N-[(2-benzyl-2-aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-benzyl-2-aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3-carboxamide et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3,6-dichloro)-pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-5-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(6-chloro-3-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine Glyt1, notamment un profil d'activité et de sécurité
améliorés.
Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé
illustré
par le schéma 1 qui suit Y O
R~ Het (III) R NH2 R2 (1) (II) On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (11), dans laquelle R et R, sont tels que définis ci-dessus, notamment quand R représente un atome d'hydrogène ou un groupe allyle, avec un acide activé, par exemple via un anhydride mixte ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y
représente un groupe partant dérivé par exemple de benzotriazole, d'acylurée ou un atome d'halogène et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente :
- soit un groupe protecteur que l'on peut déprotéger par hydrogénolyse, - soit un groupe allyle, en déprotégeant l'azote, par exemple par un complexe du palladium zéro , selon les méthodes connues de l'Homme du métier.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit par alkylation dudit composé de formule générale (I) avec un halogénure ou mésylate du type RX, dans lequel R est tel que défini ci-dessus et X est mésylate ou halogène, en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium dans l'acétonitrile ; soit par une réaction de type Eschweiler-Clarke ou une amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone appropriés selon les méthodes connues de l'Homme du métier ; soit avec un dérivé époxyde approprié, selon les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle le groupe R, est un groupe phényle substitué par un hydroxy peuvent être obtenus à partir du composé
correspondant de formule générale (I) substitué par un méthoxy, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.
La diamine de formule générale (II) peut être préparée par des procédés illustrés par les schémas 2 pour l'amine (Ila) et 3 pour l'amine (Ilb) et (Ilc) qui suivent :

:OjH3 N N p ~ N N
O~ H e~p (IV) (V) O
N"NO\-,-Ph RiLi O
er-1 R~
R~ (VIII) eN c~0 (X) CH2 CH2 (IX) (VII) Ri e -1 N

(Ila) L'ester (IV) est transformé en amide (V) en chauffant le complexe triméthylaluminium et l'amine appropriée, telle que la morpholine, au reflux d'un solvant tel que le toluène. L'amine (V) peut-être déprotégée en utilisant un lithien de type phényllithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à basse température, par exemple à
-70 C. On procède ensuite à une N-allylation au moyen du bromure d'allyle en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que l'acétonitrile à température ambiante, pour obtenir le composé (VII). On fait réagir l'amide morpholinique de formule (VII) avec l'aromatique lithié de formule générale (VIII), dans laquelle R, est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré
tel que l'éther ou le tétrahydrofurane, à basse température. On obtient ainsi une cétone de formule générale (IX) que l'on fait réagir avec le chlorhydrate de la O-benzylhydroxylamine, au reflux de la pyridine, pour obtenir un mélange d'oxime Z/E
de formule générale (X).
L'oxime (X) est ensuite réduite au reflux de l'éther par l'hydrure double d'aluminium et de lithium, pour fournir la diamine de formule générale (Ila).

CN Ri ~
Ri N R Li er NH2 er-1 NH2 (VIII) H
(Ilc) (XI) (Ilb) Selon le schéma 3, on fait réagir un nitrile de formule (XI), avec l'aromatique lithié de formule générale (VIII), dans laquelle R, est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température, par exemple -70 C. On obtient ainsi une imine qui est réduite avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant protique tel que le méthanol, pour donner l'amine de formule générale (Ilb). L'amine (Ilb) peut être débenzylée par hydrogénation en présence de catalyseur au palladium pour fournir l'amine déprotégée (Ilc).

Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) correspondants aux énantiomères S ou R peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou pourraient être obtenus par dédoublement de l'amine racémique de formule générale (II) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide dibenzoyl-tartrique ou par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel di astéréoisomérique.
L'ester de formule (IV) est préparé selon une méthode décrite dans J. Org.
Chem., 2003, 9348-9355.
Le nitrile de formule (XI) est préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron :
Asymmetry, 2006 (17), 252-258.
Les dérivés lithiés de formule générale (VIII) peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'Homme du métier.

Les acides et chlorures d'acide de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou préparés par analogie à des méthodes connues de l'Homme du métier. 4 - R, R1 and R2 being as defined above, in the basic state or salt addition to an acid.

Among the compounds of general formula (I) that are the subject of the invention, a fourth group of compounds consists of compounds for which:
R2 represents one or more substituents chosen from the atom hydrogen, halogen atoms, halo- (C 1 -C 6) alkyl, benzyl, (C 1 -C 6) alkyl-thio;
- R, R1 and Het being as defined above, in the basic state or salt addition to an acid.

Among the compounds of general formula (I) which are the subject of the invention, a fifth group of compounds consists of compounds for which:
R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group;
- R, represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by a or several substituents chosen independently of each other from among the atoms halogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, halo- (C 1 -C 6) alkyl, Het represents an indole, thiophene or pyridine group;
R2 represents one or more substituents chosen from the atom hydrogen, halogen atoms, halo- (C 1 -C 6) alkyl, benzyl, (C 1 -C 6) alkyl-thio groups ;
in the form of a base or an acid addition salt.

Among the compounds of general formula (I) which are the subject of the invention, a sixth group of compounds is constituted by compounds for which:
R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group;
- R, represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by a or several substituents chosen independently of one another from the atom of fluorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl groups Het represents an indole, thiophene or pyridine group;
R2 represents one or more substituents chosen from the atom hydrogen, bromine or chlorine atoms, trifluoromethyl, methylethio or benzyl, in the form of a base or an acid addition salt.

The combinations of groups one to six above are also part of the invention.

Among the compounds of general formula (I) which are the subject of the invention, it is possible to include the following compounds:

N - [(2-Allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide;

N - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide;

N - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (2,5-dichloro) -thiophene-3-carboxamide;

(+) - N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide, and its hydrochloride;

(-) - N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide, and its hydrochloride;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) - (4-fluoro-phenyl) -methyl] - (3-chloro-4-) trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] -2-methylsulfanyl nicotinamide;
N - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-chloro-4-trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (1-benzyl) -1H-indole-4-carboxamide;

N - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -naphthalen-2-ylmethyl] - (3-chloro-4-) trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide, and its hydrochloride;
N - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -naphthalen-2-ylmethyl] -2-methylsulfanyl nicotinamide, and its hydrochloride;

N - [(2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) - (3-methoxy-phenyl) -methyl] - (3-chloro-4-) trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide, and its hydrochloride;
N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) - (3-methoxy-phenyl) -methyl] -2-methylsulfanyl nicotinamide, and its hydrochloride;

N - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -m-tolyl-methyl] -2-methylsulfanyl nicotinamide, and its hydrochloride;

N - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) - (3-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] - (3-chloro-4-trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide, and its hydrochloride;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -m-tolyl-methyl] - (3-chloro-4-) trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide, and its hydrochloride;
(+) - N - [(2-Allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene 2-carboxamide;

(-) - N - [(2-Allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene 2-carboxamide;
N - [(2-benzyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) - (3-trifluoromethylphenyl) -methyl] - (3-chloro-4-trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide and its hydrochloride;
N - [(2-Benzyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (2,5-dichloro) -thiophene-3-carboxamide and its hydrochloride;

N - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (3,6-dichloro) -pyridine-2-carboxamide and its hydrochloride;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-chloro-5-trifluoromethyl) -pyridine 2-carboxamide;

N - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (6-chloro-3-trifluoromethyl) -pyridine 2-carboxamide;

The compounds of the invention exhibit a particular activity as inhibitors carriers of glycine Glyt1, including a profile of activity and security improved.
The compounds of general formula (I) can be prepared by a process illustrated by the following diagram 1 YO
R ~ Het (III) R NH2 R2 (1) (II) Coupling of a diamine of general formula (11) in which R and R, are as defined above, especially when R represents an atom of hydrogen or an allyl group, with an activated acid, for example via a anhydride mixture or an acid chloride of general formula (III) in which Y
represents a leaving group derived for example from benzotriazole, acylurea or an atom of halogen and R2 is as defined above, using the methods known from the skilled person.
Compounds of the general formula (I) in which R represents the atom of hydrogen can also be prepared from compounds of formula General (I) wherein R represents:
- a protecting group that can be deprotected by hydrogenolysis, or an allyl group, by deprotecting the nitrogen, for example by a complex of palladium zero, according to the methods known to those skilled in the art.

Compounds of the general formula (I) in which R is different from the atom of hydrogen can also be prepared from compounds of formula General (I) wherein R represents a hydrogen atom, or by alkylation of said compound of general formula (I) with an RX type halide or mesylate, in which R is as defined above and X is mesylate or halogen, in presence of a mineral base, for example potassium carbonate in acetonitrile ; is by an Eschweiler-Clarke type reaction or a reductive amination with a aldehyde or a ketone suitable according to the methods known to man of the job ; with an appropriate epoxide derivative, according to the known methods of the skilled person.
Compounds of the general formula (I) in which the R group is a group hydroxy-substituted phenyl can be obtained from the compound corresponding compound of general formula (I) substituted with methoxy, using the methods known to those skilled in the art.
The diamine of general formula (II) can be prepared by processes illustrated by diagrams 2 for amine (Ila) and 3 for amine (Ilb) and (Ilc) which follow :

: OjH3 NN p ~ NN
O ~ H e ~ p (IV) (V) O
N "NO \ -, - Ph RiLi O
er-1 R ~
R ~ (VIII) eN c ~ 0 (X) CH2 CH2 (IX) (VII) Ri e -1 NOT

(He has) The ester (IV) is converted into amide (V) by heating the complex trimethyl and the appropriate amine, such as morpholine, at the reflux of a solvent such as the toluene. The amine (V) can be deprotected using a lithien type phenyllithium in a solvent such as tetrahydrofuran at low temperature, for example at -C. N-allylation is then carried out using allyl bromide presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such than acetonitrile at room temperature, to obtain the compound (VII). We do react the morpholinic amide of formula (VII) with the lithiated aromatic of formula General (VIII), wherein R, is as defined above, in an ethereal solvent such as ether or tetrahydrofuran at low temperature. We thus obtain a ketone of general formula (IX) which is reacted with the hydrochloride of O-benzylhydroxylamine, refluxing pyridine, to obtain a mixture of oxime Z / E
of general formula (X).
The oxime (X) is then reduced to the reflux of the ether by the double hydride aluminum and lithium, to provide the diamine of general formula (IIa).

CN Ri ~
Ri NR Li er NH2 er-1 NH2 (VIII) H
(IIc) (XI) (Ilb) According to Scheme 3, a nitrile of formula (XI) is reacted with the aromatic lithiated general formula (VIII), wherein R, is as defined above, in a solvent ether, such as tetrahydrofuran or ether, at low temperature, by example -C. An imine is thus obtained which is reduced with a reducing agent such as sodium borohydride in a protic solvent such as methanol, for give the amine of general formula (IIb). The amine (IIb) can be debenzylated by hydrogenation in the presence of palladium catalyst to provide the amine deprotected (Ilc).

Moreover, the chiral compounds of general formula (I) corresponding to S or R enantiomers can be obtained by separation of the compounds racemic by high performance liquid chromatography (HPLC) column chiral, or could be obtained by resolution of the racemic amine general formula (II) by use of a chiral acid, such as dibenzoyltartaric tartaric or by the fractional and preferential recrystallization of a salt asteroisomeric di.
The ester of formula (IV) is prepared according to a method described in J. Org.
Chem.
2003, 9348-9355.
The nitrile of formula (XI) is prepared according to a method described in Tetrahedron:
Asymmetry, 2006 (17), 252-258.
The lithiated derivatives of general formula (VIII) can be prepared according to methods known to those skilled in the art.

Acids and acid chlorides of general formula (III) are available in the trade or prepared by analogy with methods known to job.

5 Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Dans ces exemples :
- Les microanalyses élémentaires, les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés obtenus, 10 - Pour les descriptions RMN, "m" signifie multiplet, "s" singulet, "t"
triplet, "d"
doublet, "q" quadruplet, dxd signifie double doublet, txt signifie triple triplet, dxt double triplet, etc.
- Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1, - "décomp." signifie "décomposition", - Pour les composés sous forme de sel, les chiffres entre parenthèses indiquent le rapport (acide :base) ;
- "ee" signifie excès énantiomérique ;
- La nomenclature employée est la nomenclature suivant les recommandations IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).

Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_"
ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (composé n 1) : N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]- (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide.

1.1 (2-Benzoyl-2-aza-bicyclo[2.1.11hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone Dans un tricol de 500 ml sous argon, on additionne goutte à goutte 10 ml de morpholine (115 mmoles) à une solution de 29 ml de triméthylaluminium 2N (58 mmoles) dans 200 ml de toluène anhydre et on chauffe à 60 C pendant 15 minutes.
Une solution de 20 g d'ester éthylique de l'acide 2-benzoyl-2-aza-bicyclo[2. 1.1]hexane-1-carboxylique (77,1 mmoles) dans 190 ml de toluène anhydre est canulée dans le milieu réactionnel, qui est ensuite chauffé une nuit au reflux.
Après refroidissement, on hydrolyse précautionneusement avec 60 ml d'eau en agitant. Le précipité formé est filtré sur Célite puis rincé au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous pression réduite.
Le résidu obtenu est trituré dans l'éther. On obtient ainsi 18,35 g de 2-benzoyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone sous forme d'un solide beige foncé.
RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56-7,45 (m, 3H), 3,76 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,64-3,26 (m, 9H), 2,73 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 2,10 (m, 2H), 1,97 (m, 1 H), 1,52 (m, 1 H).
PF: 176-177 C
1.2. (2-Aza-bicyclo[2.1.11hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone.
Dans un tricol de 1L sous argon, on place 10 g de 2-benzoyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (composé obtenu selon l'étape 1.1) (33,3 mmoles) dans 400 ml de tétrahydrofurane anhydre à -70 C. On additionne goutte à goutte 50 ml de phényl lithium 0,8 M (cyclohexane/éther) (40 mmoles) et on laisse agiter la solution obtenue pendant 1 h à -70 C.
On hydrolyse avec 100 ml d'eau et on laisse remonter à température ambiante.
Après extraction, la phase organique est concentrée puis le résidu est repris dans l'éther. Cette phase éthérée est versée dans la phase aqueuse préalablement acidifiée. Après extraction, la phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis extraite au dichlorométhane (3x200 ml). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 5,2 g de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone sous forme d'un solide beige foncé.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3,71 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,69 (s élargi, 1 H), 2,60 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 1,84 (m, 2H), 1,43 (m, 2H).
PF : 97,5-98 C

1.3. (2-Allvl-2-aza-bicyclo[2.1.1 lhex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone.
Dans un ballon de 500 ml, on place 7,4 g de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (composé obtenu selon l'étape 1.2) (37,7 mmoles) dans 100 ml d'acétonitrile et 10,4 g de carbonate de potassium (75,4 mmoles). A
cette suspension est ajoutée goutte à goutte une solution de 3,9 ml de bromure d'allyle (45,2 mmoles). Le milieu réactionnel est agité pendant la nuit à température ambiante, puis concentré sous pression réduite.

Le résidu est solubilisé dans 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 8,9 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1. 1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone sous forme d'huile.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 5,85 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,78 (t élargi, J = 4,7 Hz, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,05 (d élargi, J =
5,7 Hz, 2H), 2,69 (s élargi, 2H), 2,56 (t élargi, J = 3 Hz, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).

1.4 (2-Al lvl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-vl)-phénvl-méthanone.
Dans un tricol de 250 ml sous argon, on place 3,2 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (composé obtenu selon l'étapel.3) (13,5 mmoles) dans 70 ml de tétrahydrofurane à -70 C. On coule goutte à goutte 16,2 ml de phényllithium 1M (cyclohexane/éther) et on laisse pendant 1 heure à
-70 C. Après hydrolyse avec 20 ml d'eau, on laisse remonter à température ambiante. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthanone sous forme d'huile.

RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,28 (m, 2H), 7,64 (txt, J = 7,3 et 1,4 Hz, 1 H), 7,52 (m, 2H), 5,73 (m, 1 H), 5,20 (m, J = 17 et 2 Hz, 1 H), 5 (m, J = 10 et 2 Hz, 1 H), 2,99 (dxt, J = 5,6 et 1,5 Hz, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,70 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 1,99-1,85 (m, 4H).

1.5. (2-Allvl-2-aza-bicyclo[2.1.1 lhex-1-yl)-phénvl-méthanone O-benzyl-oxime.
Dans un ballon de 50 ml on place 0,8 g de 2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthanone (composé selon l'étape 1.4) (3,7 mmoles) dans 12 ml de pyridine puis on ajoute 0,91 g de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine (7,4 mmoles).
Le milieu réactionnel est chauffé une nuit au reflux, puis concentré sous pression réduite.
Le résidu est repris à l'eau basifiée avec de l'ammoniaque puis extrait 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées dans une solution saturée de chlorure de sodium, puis sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 1,2 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthanone O-benzyl-oxime sous forme d'huile.
RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7,49-7,45 (m, 2H), 7,42-7,26 (m, 8H), 5,76 (m, 1 H), 5,17 (m, J = 17 Hz et 1,7 Hz, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 5,03 (m, 1 H), 3,06 (dxt, J = 5,9 Hz et 1,4 Hz, 2H), 2,66 (s élargi, 2H), 2,62 (t élargi, J = 3 Hz, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
1.6 (2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthylamine .
Dans un tricol de 50 ml sous azote, on place 0,32 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium (8,4 mmoles) dans 15 ml d'éther. On additionne ensuite une solution de 0,7 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthanone O-benzyl-oxime (composé selon l'étape 1.5) (2,1 mmoles) dans 3 ml d'éther, puis on chauffe à

pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est hydrolysé à

avec 1,4 ml d'une solution aqueuse 0,1 M de tartrate double de sodium et de potassium pendant une nuit.
Après filtration du milieu réactionnel, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 0,3 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine sous forme d'huile.

RMN ' H (400 MHz, DMSO-d6) â ppm 7,36-7,15 (m, 5H), 5,87 (m, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 5,06 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,36 (m, J = 13,5 et 5,5 Hz, 1 H), 3,06 (m, J =
13,5 et 6,4 Hz, 1 H), 2,76 (d élargi, J = 8 Hz, 1 H), 2,43 (m, 2H), 1,78 (s élargi, 2H), 1,39-1,21 (m, 3H), 1,08 (m, 1 H).

1.7 N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.l lhex-1-yl)-phényl-méthyll- (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide Dans un ballon de 250 ml, on place 1,75 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (composé selon l'étape 1.6) (7,66 mmoles) dans 30 ml de dichlorométhane à 0 C en présence de 2,1 g de carbonate de potassium (15,3 mmoles). On ajoute une solution de 2,8 g de chlorure d'acide (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxylique (9,2 mmoles) dans 20 ml de dichlorométhane et on laisse agiter une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 100 ml de dichlorométhane puis lavé successivement à l'eau (50 ml), la soude 1 N
(50 ml) et dans une solution saturée de chlorure de sodium (50 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal.
On obtient ainsi 3,2 g de N-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]- (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide.
RMN 1 H (400 MHz, CDC13) 6 ppm 7,40-7,08 (m, 7H), 5,79 (m, 1 H), 5,18 (m, 1 H), 5,06 (m, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 1,55-1,22 (m, 4H).
PF = 59-60 C

Exemple 2 (composé n 2) : N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide.
Dans un ballon de 10 ml sous argon muni d'un réfrigérant on place 4,7 mg de palladium tétrakis(triphénylphospine) (0,004 mmole) et 0,19 g d'acide N,N-diméthylbarbiturique (1,2 mmole) en solution dans 2 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est chauffé à 40 C, puis on ajoute 0,2 g de N-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide (composé 1) (0,4 mmole) dans 2 ml de dichlorométhane, puis on chauffe encore 2 heures à 40 C. Après refroidissement, on dilue avec 10 ml de dichlorométhane et on hydrolyse ensuite avec 5 ml d'une solution de carbonate de sodium.
La phase organique est séparée et lavée deux fois avec 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Les phases aqueuses sont réunies puis basifiées avec de l'ammoniaque à pH

et ensuite extraites 2 fois avec 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 70 mg de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide sous forme de poudre.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) â ppm 8,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 5,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,63 (m, J =
2,8 Hz,1H), 1,62 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
PF = 189-190 C

Exemple 3 (composé n 17) : (+)-N-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]- (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide.

Ce composé est obtenu par séparation par HPLC préparative du N-[(2-allyl-2-aza-5 bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide (composé n 1) en utilisant une colonne CHIRALpak AD 20 m et en tant que solvant un mélange acétonitrile/propan-2-ol 80/20.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,65 (m,1H), 8,15 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 5,75 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (m, 1 H), 10 2,60-2,50 (m, 2H), 1,58 (m, 1 H), 1,4 (m, 3H).
ee= 99,7%
[O] 20-C MeOH = +39,2 c= 0,475 g/100 ml Exemple 4 (composé n 4) : Chlorhydrate du (+)-N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-15 yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide (1:1).

Ce composé est obtenu selon la méthode décrite dans l'exemple 2, en partant du composé n 17 décrit dans l'exemple 3, après salification sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N
dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,77 (m, 1H), 9,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,93 (m, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,56-7,38 (m, 5H), 5,70 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,30 (m, 2H), 2,84 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 1,66 (m, 2H).
PF = 211-213 C
ee= 99,7%
[O] 20-C MeOH = +35,5 c= 1,02 g/100 ml Exemple 5 (composé n 18) : (-)-N-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-di bromo)-thiophène-2-carboxamide.
Le composé est obtenu par séparation par HPLC préparative du N-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide (composé n 1) en utilisant une colonne CHIRALpak AD 20 m et en tant que solvant un mélange acétonitrile/propan-2-ol 80/20.

RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,65 (m,1H), 8,15 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 5,75 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (m, 1 H), 2,60-2,50 (m, 2H), 1,58 (m, 1 H), 1,4 (m, 3H).
ee= 100%
[p] 20-C MeOH = -36,4 c= 0,45 g/100 ml Exemple 6 (composé n 5) : Chlorhydrate du (-)-N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]- (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide (1 :1).

Ce composé est obtenu selon la méthode décrite dans l'exemple 2, en partant du composé n 18 décrit selon l'exemple 5, après salification sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N
dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,50-7,34 (m, 5H), 5,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,25 (m, 2H), 2,80 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 1,62 (m, 2H).
PF = 227-228 C
ee= 100%
[O DI 20-C MeOH = -36,2 c= 1,02 g/1 00 ml Exemple 7 (composé n 7) : N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthylsulfanyl)-nicotinamide.

7.1 (2-Benzol-2-aza-bicyclo[2.1.llhex-1-yl)-phényl-méthylamine.
Dans un tricol de 500 ml sous argon, on place 3 g de 2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hexane-1-carbonitrile (XI) (15,1 mmoles) à -70 C dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre. On additionne goutte à goutte 37,8 ml d'une solution 0,8 M (cyclohexane/éther) de phényl-lithium (30,2 mmoles).
On laisse agiter pendant 2 heures et demie à -70 C, puis on hydrolyse à -20 C
avec 30 ml d'eau.
Après extraction, la phase organique est concentrée puis le résidu est repris dans 40 ml de méthanol. 2,8 g de borohydrure de sodium (75 mmoles) y sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation la nuit à
température ambiante.
Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par 100 ml d'éther et 100 ml d'eau.

On acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait la phase étherée.
La phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis réextraite 2 fois avec ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 4,15 g de (2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1. 1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (Ilb) sous forme d'une huile qui cristallise au froid.
RMN 'H (200 MHz,CDCl3) 6 ppm 7,6-7,3 (m, 5H), 4,4 (s, 1 H), 4,2 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,6 (d,J = 16 Hz, 1H), 3,0 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,6 (m,1 H), 2,4 (d,J = 9 Hz, 1H),1,8 (s élargi, 2H), 1,6-1,2 (m, 4H).
PF = 63,5-64 C.

Un échantillon analytique est obtenu sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.

PF = 140-142 C

7.2 (2-Aza-bicyclo[2.1.llhex-1-yl)-phényl-méthylamine Dans une fiole de Parr, on place sous 4 atmosphères d'hydrogène à 40 C pendant heures 0,43 g de (2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (1,54 mmole) dans 20 ml d'éthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N en présence d'une pointe de spatule de palladium sur charbon à 10%.
Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat sous pression réduite, le résidu est repris dans 30 ml de dichlorométhane et 30 ml d'eau basifiée avec de l'ammoniaque. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,24 g de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine sous forme d'une huile jaune qui se solidifie au froid et que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
PF = 46.5-47 C
Un échantillon analytique est obtenu sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther, puis concentration sous pression réduite.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,12-8,71 (m, 4H), 7,46-7,35 (m, 6H), 4,83 (m, 1 H), 3,15 (m, 2H), 2,72 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 1,57 (t élargi, J = 9,3 Hz, 1 H), 1,36 (t élargi, J = 9,3 Hz, 1 H).

PF = 220-223 C décomp.

7.3 N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 lhex-1-yl)-phénol-méthyll-(2-méthylsulfanyl)-nicotinamide Dans un ballon de 25 ml, on place 0,22 g d'acide (2-méthylsulfanyl)-nicotinique (1,27 mmole), 0,17g d'hydroxybenzotriazole (1,27 mmole), 0,25 g de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbo-diimide (1,27 mmole) en solution dans ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant minutes. On ajoute 0,2 g (1,0 mmoles) de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine en solution dans 2 ml de dichlorométhane et on agite à température 10 ambiante pendant une nuit.
Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé
successivement à l'eau (5 ml), à la soude 1 N (5 ml) et avec une solution saturée de chlorure de sodium (5 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous 15 pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal.
On obtient ainsi 63 mg de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthylsulfanyl)-nicotinamide sous forme de poudre.
PF = 141-143 C
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) â ppm 8,79 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,55 (dxd, J = 5 Hz et 1,7 Hz, 1 H), 7,76 (dxd, J = 7,5 Hz et 1,8 Hz, 1 H), 7,43-7,18 (m, 6H), 5,30 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 2,77 (m, 2H), 2,63 (m, 1 H), 2,45 (s, 3H), 1,70 (m, 1 H), 1,64 (m, 1 H), 1,14 (m, 2H).

Les autres composés décrits dans le tableau 1 sont obtenus suivant les méthodes décrites dans les exemples 1 à 7 à partir des amines de formule (Ila), (Ilb), (Ilc), de lithiens de formule (VIII) ou de dérivés d'acides carboxyliques de formule (III) appropriés.

Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention.
Dans la colonne :
- "Sels" : - désigne un composé à l'état de base, "HCI" désigne un chlorhydrate, le chiffre entre parenthèses indique le rapport (acide : base), - Les composés du tableau se présentent sous la forme de chlorhydrate solvaté
par une ou plusieurs molécules d'eau, Dans les colonnes R, R, et R2 :
- CI signifie chlore, Br signifie brome, - CH3 signifie méthyle, - OCH3 signifie méthoxy, - Ph signifie phényle, - CF3 signifie trifluorométhyle, - Bn signifie benzyle ;
- dans la colonne R2 , le chiffre devant les substituants indique la position dans la formule générale (I), Le tableau 2 donne les propriétés physiques, points de fusion et pouvoirs rotatoires des composés du tableau 1 Dans le tableau 2 :
- la colonne [ao] 20-c renseigne le résultat d'analyse du pouvoir rotatoire des composés du tableau à la longueur d'onde de 589 nM et à la température de C. Le solvant indiqué entre parenthèses correspond au solvant employé pour réaliser la mesure du pouvoir rotatoire en degrés et la lettre c indique la concentration du solvant en g/100 ml. N.A. signifie que la mesure du pouvoir rotatoire n'est pas applicable, 20 - la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M+) observé par analyse des produits par spectrométrie de masse, soit par LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD
Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-NH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters GCT.

3 s Ri N

R H
IHet-no R2 R R, Het R2 Sels stéréochimie 1 allyl Ph 4,5-Br2-thiophèn-2-yl - racémique 2 H Ph 4,5-Br2-thiophèn-2-yl - racémique 3 H Ph 2,5-C12-thiophèn-3-yl - racémique 4 H Ph 4,5-Br2-thiophèn-2-y1 HCI chiral dextrogyre (1 :1) 5 H Ph 4,5-Br2-thiophèn-2-y1 HCI chiral lévogyre (1 :1) The following examples illustrate the preparation of some compounds of the invention. In these examples:
- Elemental microanalyses, IR and NMR spectra and HPLC on chiral column confirm the structures and enantiomeric purities of compounds obtained, 10 - For NMR descriptions, "m" means multiplet, "s" singlet, "t"
triplet, "d"
doublet, "q" quadruplet, dxd means double doublet, txt means triple triplet, dxt double triplet, etc.
- Numbers indicated in parentheses in the titles of the examples correspond to those in the first column of Table 1, - "decomp." means "decomposition", - For compounds in the form of salt, the figures in parentheses indicate the ratio (acid: base);
- "ee" means enantiomeric excess;
- The nomenclature used is the nomenclature following the recommendations IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).

In compound names, the hyphen "-" is part of the word, and the hyphen "_"
only serves for the cut at the end of the line; it is to be deleted in the absence of a break, and not must be replaced by a standard hyphen or space.
Example 1 (Compound No. 1): N - [(2-Allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide.

1.1 (2-Benzoyl-2-aza-bicyclo [2.1.11hex-1-yl] -morpholin-4-yl-methanone In a three-necked 500 ml under argon, 10 ml of morpholine (115 mmol) to a solution of 29 ml of 2N trimethylaluminum (58 mmol) in 200 ml of anhydrous toluene and heated at 60 ° C. for 15 minutes.
minutes.
A solution of 20 g of ethyl ester of 2-benzoyl-2-aza-bicyclo [2. 1.1] hexane-1-carboxylic acid (77.1 mmol) in 190 ml of toluene anhydrous is cannulated in the reaction medium, which is then heated overnight at reflux.
After cooling, it is hydrolysed carefully with 60 ml of water stirring. The precipitate formed is filtered on Celite then rinsed with dichloromethane. The The filtrate is evaporated under reduced pressure.
The residue obtained is triturated in ether. 18.35 g of 2-benzoyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -morpholin-4-yl-methanone as a solid beige dark.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 3.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.64-3.26 (m, 9H), 2.73 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.52 (m, 1H).
PF: 176-177 ° C
1.2. (2-Aza-bicyclo [2.1.11hex-1-yl) -morpholin-4-yl-methanone.
In a three-necked 1L under argon, 10 g of 2-benzoyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -morpholin-4-yl-methanone (compound obtained according to step 1.1) (33.3 mmol) in 400 ml of anhydrous tetrahydrofuran at -70 ° C.
added dropwise 50 ml of 0.8 M phenyl lithium (cyclohexane / ether) (40 mmol) and we let the resulting solution shake for 1 h at -70 C.
It is hydrolyzed with 100 ml of water and allowed to rise to room temperature.
After extraction, the organic phase is concentrated and then the residue is taken up in ether. This ethereal phase is poured into the aqueous phase previously acidified. After extraction, the aqueous phase is basified with ammonia then extracted with dichloromethane (3x200 ml). The organic phases are dried over sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. We obtain so 5.2 g of (2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -morpholin-4-yl-methanone in the form a dark beige solid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.71 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.69 (broad s, 1H), 2.60 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.43 (m, 2H).
PF: 97.5-98 ° C

1.3. (2-Allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1-hex-1-yl] -morpholin-4-yl-methanone.
In a 500 ml flask, 7.4 g of (2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) are placed -morpholin-4-yl-methanone (compound obtained according to step 1.2) (37.7 mmol) in 100 ml of acetonitrile and 10.4 g of potassium carbonate (75.4 mmol). AT
this suspension is added dropwise a solution of 3.9 ml of bromide allyl (45.2 mmol). The reaction medium is stirred overnight at room temperature ambient, and then concentrated under reduced pressure.

The residue is solubilized in 100 ml of dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate, filtered and then evaporated under pressure scaled down. 8.9 g of (2-allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) are thus obtained.
morpholin-4-yl-methanone in the form of oil.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.85 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.78 (t extended, J = 4.7 Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.05 (widened d, J =
5.7 Hz, 2H), 2.69 (s extended, 2H), 2.56 (t extended, J = 3 Hz, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).

1.4 (2-Al-1H-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methanone.
In a three-necked flask of 250 ml under argon, 3.2 g of (2-allyl-2-aza) bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -morpholin-4-yl-methanone (compound obtained according to the étapel.3) (13.5 mmol) in 70 ml of tetrahydrofuran at -70 ° C. It is poured drop by drop 16.2 ml of 1M phenyllithium (cyclohexane / ether) and left for 1 hour at -C. After hydrolysis with 20 ml of water, allow to warm to room temperature room. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is taken back in ethyl acetate. After extraction, the organic phase is dried on sulfate sodium, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel column eluting with a mixture of ether of oil and ethyl acetate. This gives 2 g of (2-allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex 1-yl) -phenylmethanone as an oil.

1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (m, 2H), 7.64 (txt, J = 7.3 and 1.4Hz, 1H NMR (CDCl3)?
H), 7.52 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 5.20 (m, J = 17 and 2 Hz, 1H), 5 (m, J = 10 and 2).
Hz, 1H), 2.99 (dxt, J = 5.6 and 1.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.70 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 1.99-1.85 (m, 4H).

1.5. (2-Allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1 hexhe-1-yl] -phenyl) -methanone O-benzyl-oxime.
In a 50 ml flask was placed 0.8 g of 2-allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1 yl) -phenyl methanone (compound according to step 1.4) (3.7 mmol) in 12 ml of pyridine then 0.91 g of O-benzylhydroxylamine hydrochloride (7.4 mmol) is added.
The The reaction medium is heated overnight at reflux and then concentrated under pressure scaled down.
The residue is taken up in basified water with ammonia and then extracted 3 times at dichloromethane. The organic phases are combined, washed in a solution saturated with sodium chloride, then dried over sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The raw product is purified by chromatography on silica gel column eluting with a mixture of dichloromethane and ammonia methanol. 1.2 g of (2-allyl-2-aza) are thus obtained.
bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methanone O-benzyl-oxime in the form of an oil.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.49-7.45 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 8H), 5.76 (m, 1H), 5.17 (m, J = 17 Hz and 1.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.06 (dxt, J = 5.9 Hz and 1.4 Hz, 2H), 2.66 (s extended, 2H), 2.62 (t widened, J = 3 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H).
1.6 (2-Allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1-hex-1-yl] -phenyl-methylamine.
In a three-necked 50 ml under nitrogen, place 0.32 g of double hydride of lithium and of aluminum (8.4 mmol) in 15 ml of ether. Then add a solution of 0.7 g of (2-allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methanone O-benzyl-oxime (compound according to step 1.5) (2.1 mmol) in 3 ml of ether and then heated to during 3 hours. After cooling, the reaction medium is hydrolyzed to with 1.4 ml of a 0.1 M aqueous solution of sodium tartrate and potassium for one night.
After filtration of the reaction medium, the filtrate is concentrated under pressure scaled down. The residue is purified by column chromatography on silica gel eluting with a mixture of dichloromethane and ammoniacal methanol. 0.3 g is thus obtained of (2-Allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methylamine as an oil.

1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36-7.15 (m, 5H), 5.87 (m, 1H), 5.23 (m, 1H NMR (CDCl3)?
H), 5.06 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.36 (m, J = 13.5 and 5.5 Hz, 1H), 3.06 (m, J =
13.5 and 6.4 Hz, 1H), 2.76 (d widened, J = 8 Hz, 1H), 2.43 (m, 2H), 1.78 (s extended, 2H), 1.39-1.21 (m, 3H), 1.08 (m, 1H).

1.7 N - [(2-Allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1-hex-1-yl] -phenyl-methyl-(4,5-dibromo)]
thiophene 2-carboxamide In a 250 ml flask, 1.75 g of (2-allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex) 1-yl) -phenyl-methylamine (compound according to step 1.6) (7.66 mmol) in 30 ml of dichloromethane at 0 ° C. in the presence of 2.1 g of potassium carbonate (15.3 mmol). A solution of 2.8 g of (4,5-dibromo) acid chloride is added.
thiophene-2-carboxylic acid (9.2 mmol) in 20 ml of dichloromethane and leash shake overnight at room temperature. The reaction medium is then diluted with 100 ml of dichloromethane and then washed successively with water (50 ml), the sodium hydroxide 1 NOT
(50 mL) and in saturated sodium chloride solution (50 mL).
The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by gel column chromatography of silica eluting with a mixture of dichloromethane and ammonia methanol.
We 3.2 g of N - [(2-allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.40-7.08 (m, 7H), 5.79 (m, 1H), 5.18 (m, 1H NMR (CDCl3)?
H), 5.06 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.55-1.22 (m, 4H).
PF = 59-60 ° C

Example 2 (compound 2): N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] -(4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide.
In a 10 ml flask under argon with a coolant 4.7 mg of palladium tetrakis (triphenylphospine) (0.004 mmol) and 0.19 g of N, N-dimethylbarbituric acid (1.2 mmol) dissolved in 2 ml of dichloromethane. The middle The reaction mixture is heated to 40 ° C. and then 0.2 g of N - [(2-allyl-2-aza) bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide (Compound 1) (0.4 mmol) in 2 ml of dichloromethane and then further heating 2 hours at 40 C. After cooling, dilute with 10 ml of dichloromethane and we then hydrolyzed with 5 ml of a solution of sodium carbonate.
The organic phase is separated and washed twice with 5 ml of acid hydrochloric 1 N. The aqueous phases are combined and then basified with ammonia at pH

and then extracted twice with 25 ml of dichloromethane. The phases organic are dried over sodium sulphate, filtered and evaporated under pressure scaled down. The residue is purified by column chromatography on silica gel eluting with a mixture of dichloromethane and ammoniacal methanol. This gives 70 mg of N - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide in powder form.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.39.
(M, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 5.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.63 (m, J =
2.8 Hz, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
Mp = 189-190 ° C

Example 3 (Compound No. 17): (+) - N - [(2-allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide.

This compound is obtained by preparative HPLC separation of N - [(2-allyl-2-aza) Bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide (Compound No. 1) using a column CHIRALpak AD 20 m and as solvent a mixture acetonitrile / propan-2-ol 80/20.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 5.75 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2 70 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.4 (m, 3H).
ee = 99.7%
[O] 20-C MeOH = +39.2 c = 0.475 g / 100 ml Example 4 (Compound No. 4): (+) - N - [(2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1- hydrochloride (Yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide (1: 1).

This compound is obtained according to the method described in Example 2, starting from compound 17 described in Example 3, after salification in the form of hydrochloride by solubilization of the base in the ether, addition of an excess of acid hydrochloric acid 1N
in ether and then concentration under reduced pressure.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (m, 1H), 9.55 (d, J = 8.9Hz, 1H), 8.93.
(m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.56-7.38 (m, 5H), 5.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.66 (m, 2H).
Mp 211-213 ° C
ee = 99.7%
[O] 20-C MeOH = +35.5 c = 1.02 g / 100 ml Example 5 (Compound No. 18): (-) - N - [(2-allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide.
The compound is obtained by preparative HPLC separation of N - [(2-allyl-2-aza) bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide (Compound No. 1) using a column CHIRALpak AD 20 m and as solvent a mixture acetonitrile / propan-2-ol 80/20.

1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 5.75 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2 70 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.4 (m, 3H).
ee = 100%
[p] 20-C MeOH = -36.4 c = 0.45 g / 100 ml Example 6 (Compound No. 5): (-) - N - [(2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1- hydrochloride yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide (1: 1).

This compound is obtained according to the method described in Example 2, starting from compound n 18 described according to Example 5, after salification in the form of hydrochloride by solubilization of the base in the ether, addition of an excess of acid hydrochloric acid 1N
in ether and then concentration under reduced pressure.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 5.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.07 (m). , 1H), 1.83 (m, 1H), 1.62 (m, 2H).
PF = 227-228 ° C
ee = 100%
[0 DI 20-C MeOH = -36.2 c = 1.02 g / 100 ml Example 7 (Compound No. 7): N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-methylsulfanyl) -nicotinamide.

7.1 (2-Benzol-2-aza-bicyclo [2.1.1-hexyl-1-yl] -phenyl-methylamine.
In a three-necked 500 ml under argon, 3 g of 2-benzyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hexane-1-carbonitrile (XI) (15.1 mmol) at -70 ° C in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran. 37.8 ml of a solution are added dropwise 0.8 M (cyclohexane / ether) phenyl lithium (30.2 mmol).
Stirring is carried out for 2.5 hours at -70 ° C. and then hydrolyzed at -20 ° C.
with 30 ml of water.
After extraction, the organic phase is concentrated and then the residue is taken up in 40 ml of methanol. 2.8 g of sodium borohydride (75 mmol) are added thereto by portions. The reaction medium is left stirring overnight at temperature room.
After evaporation under reduced pressure, the residue is taken up in 100 ml ether and 100 ml of water.

The medium is acidified with a hydrochloric acid solution 1 N, then extract the ether phase.
The aqueous phase is basified with ammonia and then reextracted twice with ml of dichloromethane. The organic phases are combined and then dried on sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. We obtain thus 4.15 (2-Benzyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methylamine (IIb) form an oil that crystallizes in the cold.
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.6-7.3 (m, 5H), 4.4 (s, 1H), 4.2 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.6 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.0 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (d, J = 9 Hz, 1H), 1.8 (s expanded, 2H), 1.6-1.2 (m, 4H).
PF = 63.5-64C.

An analytical sample is obtained in the form of hydrochloride by solubilization of the base in the ether, addition of an excess of 1N hydrochloric acid in the ether then concentration under reduced pressure.

Mp = 140-142 ° C

7.2 (2-Aza-bicyclo [2.1.1-hexyl-1-yl] -phenyl-methylamine In a Parr flask, 4 atmospheres of hydrogen are placed at 40 ° C.

hours 0.43 g of (2-benzyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methylamine (1.54 mmol) in 20 ml of ethanol and 5 ml of 1N hydrochloric acid in the presence a palladium spatula tip on 10% charcoal.
After filtration of the catalyst and concentration of the filtrate under pressure reduced, the the residue is taken up in 30 ml of dichloromethane and 30 ml of water with of ammonia. After extraction, the organic phase is dried over sodium sulfate sodium, filtered and evaporated under reduced pressure. 0.24 g of (2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methylamine as a yellow oil which is solidifies in the cold and is used as is in the next step.
PF = 46.5-47 ° C
An analytical sample is obtained in the form of hydrochloride by solubilization of the base in the ether, addition of an excess of 1N hydrochloric acid in the ether and then concentration under reduced pressure.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.12-8.71 (m, 4H), 7.46-7.35 (m, 6H), 4.83 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), t expanded, J = 9.3 Hz, 1H), 1.36 (t extended, J = 9.3 Hz, 1 H).

PF = 220-223 decomp.

7.3 N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1-hex-1-yl] -phenol-methyl-2- (2-methylsulfanyl) -nicotinamide In a 25 ml flask was placed 0.22 g of (2-methylsulfanyl) -Nicotine (1.27 mmol), 0.17 g of hydroxybenzotriazole (1.27 mmol), 0.25 g of hydrochloride of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide (1.27 mmol) in solution in ml of dichloromethane and the mixture is stirred at room temperature for minutes. 0.2 g (1.0 mmol) of (2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methylamine dissolved in 2 ml of dichloromethane and stirred at room temperature.
Ambient for one night.
The reaction medium is then diluted with 10 ml of dichloromethane and wash successively with water (5 ml), with 1 N sodium hydroxide (5 ml) and with a solution saturated with sodium chloride (5 ml).
The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated under 15 reduced pressure. The residue is purified by column chromatography gel silica eluting with a mixture of dichloromethane and ammonia methanol.
Thus 63 mg of N - [(2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-methylsulfanyl) -nicotinamide in powder form.
Mp 141-143 ° C
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.55 (dxd, J = 5Hz).
and 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dxd, J = 7.5 Hz and 1.8 Hz, 1H), 7.43-7.18 (m, 6H), 5.30.
(d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.64 (m, 1 H), 1.14 (m, 2H).

The other compounds described in Table 1 are obtained according to the methods described in Examples 1 to 7 from the amines of formula (IIa), (IIb), (Ilc), lithiens of formula (VIII) or of carboxylic acid derivatives of formula (III) appropriate.

The following table 1 illustrates the chemical structures of some compounds of the invention.
In the column :
- "Salts": - means a compound in the basic form, "HCI" means a hydrochloride, the number in parentheses indicates the ratio (acid: base), - The compounds of the table are in the form of solvated hydrochloride by one or more water molecules, In the columns R, R, and R2:
- CI stands for chlorine, Br stands for bromine, - CH3 means methyl, - OCH3 means methoxy, Ph denotes phenyl CF3 means trifluoromethyl, - Bn means benzyl;
- in column R2, the number in front of the substituents indicates the position in the general formula (I), Table 2 gives the physical properties, melting points and powers rotary compounds of Table 1 In Table 2:
column [ao] 20-c informs the result of analysis of the rotatory power of the compounds of the table at the wavelength of 589 nM and at the temperature of C. The solvent indicated in parentheses corresponds to the solvent used for realize the measure of the rotary power in degrees and the letter c indicates the solvent concentration in g / 100 ml. NA means that measuring the power rotary is not applicable, The column "m / z" informs the molecular ion (M + H +) or (M +) observed by analysis products by mass spectrometry, either by LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) performed on an Agilent LC-MSD device Trap in ESI positive mode, either by direct introduction by MS (Mass Spectroscopy) on an Autospec M (EBE) device using DCI-NH3 or using the electronic impact technique on a type device Waters GCT.

3 s Ri NOT

HR
IHet-no R2 RR, Het R2 Stereochemistry salts 1 allyl Ph 4,5-br 2 -thiophen-2-yl - racemic 2H 4,5-Br 2 -thiophen-2-yl - racemic 3H-Ph 2,5-C12-thiophen-3-yl - racemic 4H Ph 4,5-Br2-thiophen-2-yl Chiral HCI Dextrorotatory (1: 1) 5H Ph 4,5-Br 2 -thiophen-2-yl HCl chiral levorotatory (1: 1)

6 H 4-F-Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-y1 - racémique 6 H 4 -F-Ph 3-Cl-4-CF 3 -pyridin-2-yl - racemic

7 H Ph 2-SCH3- pyridin-3-y1 - racémique 7H Ph 2 -CHS-pyridin-3-yl - racemic

8 H Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-y1 - racémique 8H Ph 3 -Cl-4-CF 3 -pyridin-2-yl - racemic

9 H Ph 1-benzyl-indol-4-y1 - racémique 9H-Ph-1-benzylindol-4-yl-racemic

10 H naphth-2-y1 3-CI-4-CF3-pyridin-2-y1 HCI racémique (1 :1) 10 H-naphth-2-yl 3-Cl-4-CF3-pyridin-2-yl racemic HCl (1: 1)

11 H naphth-2-y1 2-SCH3- pyridin-3-y1 HCI racémique (1 :1) 11 H naphth-2-yl 2-SCH3-pyridin-3-yl racemic HCl (1: 1)

12 H 3-OCH3-Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-y1 HCI racémique (1 :1) 12 H 3 -OCH 3 Ph 3 -Cl-4-CF 3 -pyridin-2-yl racemic HCl (1: 1)

13 H 3-OCH3-Ph 2-SCH3- pyridin-3-y1 HCI racémique (1 :1) 13 H 3 -OCH 3 -Ph 2 -CHS-pyridin-3-yl racemic HCl (1: 1)

14 H 3-CH3-Ph 2-SCH3- pyridin-3-y1 HCI racémique (1 :1) 14 H 3 -CH3-Ph 2 -CHS-pyridin-3-yl racemic HCl (1: 1)

15 H 3-CF3-Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-y1 HCI racémique (1 :1) 15 H 3-CF3-Ph 3 -Cl-4-CF3-pyridin-2-yl racemic HCl (1: 1)

16 H 3-CH3-Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-y1 HCI racémique (1 :1) 16 H 3 -CH3-Ph 3-Cl-4-CF3-pyridin-2-yl racemic HCl (1: 1)

17 allyl Ph 4,5-Br2-thiophèn-2-y1 - chiral dextrogyre 17 allyl Ph 4,5-Br2-thiophen-2-yl - chiral dextrorotatory

18 allyl Ph 4,5-Br2-thiophèn-2-y1 - chiral lévogyre 18 allyl Ph 4,5-Br 2 -thiophen-2-yl - chiral levorotatory

19 Bn Ph 2-CI-3-CF3- pyridin-2-yl HCI racémique (1 :1) 19 Bn Ph 2 -Cl-3-CF 3 -pyridin-2-yl racemic HCl (1: 1)

20 Bn Ph 2,5-(CI)2-thièn-3-yl HCI racémique (1 :1) Bn Ph 2,5- (Cl) 2-thien-3-yl racemic HCl (1: 1)

21 H Ph 3,6-(CI)2-pyridin-2-yl HCI racémique (1 :1) 21 H Ph 3,6- (Cl) 2-pyridin-2-yl racemic HCl (1: 1)

22 H Ph 3-CI-5-CF3-pyridin-2-yl HCI racémique (1 :1) 22 H Ph 3-CI-5-CF 3 -pyridin-2-yl racemic HCl (1: 1)

23 H Ph 6-CI-3-CF3-pyridin-2-yl HCI racémique (1 :1) N PF C [QD] 20-C LCMS
MH+
1 59-60 N.A 495 2 189-190 N.A 455 3 135-136 N.A 367 4 211-213 +35,5 McOH c=1,02 /100 ml 455 227-228 -36,2 (MeOH) c=1,02 /100 ml 455 6 183,5-184,5 N.A 414 7 141-143 N.A 340 8 153-154 N.A 396 9 140-143 N.A 422 199-200 N.A 446 11 162-163 N.A 390 12 119,5-120,5 N.A 426 13 146-147 N.A 370 14 195-196 N.A 354 110-120 N.A 464 16 150,5-151,5 N.A 410 17 N.A +39,2 McOH c=0,475 /100 ml 495 18 N.A -36,4 (MeOH) c=0,457g /100 ml 495 19 144-145 N.A 486 165-166 N.A 457 21 169,5-170,5 C N.A 362 22 133-134 N.A 396 23 >300 C N.A 396 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui 5 ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.

Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glytl natif.

La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro-épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glyt1 natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester à différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 pM de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37 C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 pl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-IuxTM. L'efficacité du composé est déterminée par la C150, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, présentent une C150 de l'ordre de 0,01 à
10 pM.

Le tableau 3 indique quelques exemples de résultats de C150 pour des composés selon l'invention.

Composé C150 (pM) 3 0,46 8 0,11 9 0,35 12 0,097 15 0,22 20 0,055 Les résultats des essais in vitro effectués sur les composés chiraux de l'invention et leurs racémates selon la formule générale (I) montrent qu'ils sont inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1 présents dans le cerveau.
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives, à la démence ; pour le traitement des psychoses, notamment de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques ; pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs ; pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur; pour le traitement des troubles dus à
l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine ; de la douleur ; des troubles du sommeil.

Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable.

La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire.

Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou 23 H Ph 6-CI-3-CF 3 -pyridin-2-yl racemic HCl (1: 1) N PF C [QD] 20-C LCMS
MH +

4,211-213 +35.5 McOH c = 1.02 / 100 ml 455 227-228 -36.2 (MeOH) c = 1.02 / 100 ml 455 6 183.5-184.5 NA 414 12 119.5-120.5 NA 426 16 150.5-151.5 NA 410 17 NA +39.2 McOH c = 0.475 / 100 ml 495 18 NA -36.4 (MeOH) c = 0.457g / 100 ml 495 21 169.5-170.5 C NA 362 23> 300 C NA 396 The compounds of the invention have been subjected to a series of tests pharmacological 5 highlighted their interest as active substances therapeutic.

Study of glycine transport in SK-N-MC cells expressing carrier human glytl native.

[14C] glycine uptake is studied in SK-N-MC cells (cells neuro-epithelial cells) expressing the native human transporter glyt1 by the measure of the radioactivity incorporated in the presence or absence of the test compound. The cell are cultured in monolayer for 48 h in plates pretreated with the fibronectin at 0.02%. On the day of the experiment, the culture medium is eliminated and cells are washed with Krebs-HEPES buffer (4- (2-hydroxyethyl) piperazine 1-ethanesulfonic acid) at pH 7.4. After 10 min preincubation at 37 C in the presence is buffer (control group), or test compound at different concentrations or 10 mM glycine (non-specific capture determination), 10 μM of [14C] glycine (specific activity 112 mCi / mmol) are then added. Incubation is continues for 10 min at 37 ° C., and the reaction is stopped by 2 washes with a buffer Krebs-HEPES at pH 7.4. The radioactivity incorporated by the cells is then estimated after addition of 100 μl of liquid scintillant and stirring for 1 h. The counting is performed on Microbeta Tri-IuxTM counter. The effectiveness of the compound is determined by the C150, concentration of the compound which decreases by 50% the specific capture of glycine, defined by the difference in radioactivity incorporated by the control group and the lot that has received glycine at 10 mM.
The compounds of the invention, in this test, have a C150 of the order of 0.01 to 10 μM.

Table 3 shows some examples of C150 results for compounds according to the invention.

C150 compound (pM) 3 0.46 8 0.11 9.35 0.097 0.22 0.055 The results of the in vitro tests carried out on the chiral compounds of the invention and their racemates according to general formula (I) show that they are inhibitors of glycine transporter glyt1 present in the brain.
These results suggest that the compounds of the invention can be used for the treatment of cognitive and / or behavioral disorders associated with diseases neurodegenerative diseases, dementia; for the treatment of psychoses, especially of schizophrenia (deficient form and productive form), symptoms acute or chronic extrapyramidal induced by neuroleptics; for the treatment various forms of anxiety, panic attacks, phobias, unrest obsessive compulsive; for the treatment of different forms of depression, including including psychotic depression; for the treatment of disorders bipolar, manic disorders, mood disorders; for the treatment of disorders due to alcohol abuse or withdrawal, sexual behavior disorders, disorders of the food intake, migraine; pain ; sleep disorders.

The compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of drugs, particularly inhibitor drugs the carrier of the wistaria glyt1.

Thus, according to another of its aspects, the subject of the invention is medicaments who comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a acid pharmaceutically acceptable.

The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of at least one compound according to the invention, in the state basic or a pharmaceutically acceptable salt, and in a mixture, where appropriate, with of the suitable excipients.

Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the mode desired administration.
The pharmaceutical compositions according to the invention can thus be intended for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal, intraocular.

The unitary forms of administration may be, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral solutions or suspensions or

24 injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique, on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprimés, on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy-propylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéaryl-fumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Ils peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.

Pour préparer des gélules, on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à
chaud), liquides ou semi-solides.
Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à
avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).

Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.

Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût.

Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène-glycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à
libération prolongée).
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :

Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 24 injectables, transdermal patches, suppositories. For topical administration, it is possible to envisage ointments, lotions and eye drops.
Said unit forms are dosed to allow administration daily 0.01 to 20 mg of active ingredient per kg of body weight, depending on the form dosage.
To prepare tablets, one adds to the active principle, micronized or not, a pharmaceutical vehicle which may be composed of diluents, for example the lactose, microcrystalline cellulose, starch, and adjuvants of formulation as binders, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), agents like silica, lubricants such as magnesium stearate, acid stearic, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate. of the agents wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulphate can also to be added.
The realization techniques can be direct compression, granulation dry, wet granulation or hot melt.
The tablets may be bare, sugar-coated, for example with sucrose, or coated with various polymers or other suitable materials. They can be designed to allow rapid, delayed or prolonged release of the principle active thanks to polymer matrices or specific polymers used in coating.

To prepare capsules, the active ingredient is mixed with vehicles pharmaceutical products (simple mixing, dry or wet granulation, or hot), liquid or semi-solid.
Capsules may be hard or soft, film-coated or not, so that have a rapid, prolonged or delayed activity (eg enteric form).

A composition in the form of syrup or elixir or for administration under made of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preference acaloric acid, methylparaben or propylparaben as an antiseptic, an agent of palatability and a dye.

Dispersible powders and granules in water may contain the active ingredient mixture with dispersing agents or wetting agents, or agents dispersants such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners and of the taste correcting agents.

For rectal administration, suppositories prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.

For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions containing agents dispersion and / or pharmacologically compatible wetting agents, by example the propylene glycol or butylene glycol.
The active ingredient can be formulated also in the form of microcapsules, possibly with one or more supports or additives, or with a matrix polymer or with a cyclodextrin (transdermal patches, release extended).
The topical compositions according to the invention comprise a compatible medium with the skin. They may be in particular in the form of aqueous solutions, alcoholic or hydroalcoholic, gels, water-in-oil or oil-in-oil emulsions in-water having the appearance of a cream or a gel, microemulsions, aerosols, or again in the form of vesicular dispersions containing ionic lipids and / or no Ionic. These galenic forms are prepared according to the usual methods of fields considered.

By way of example, a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:

Compound according to the invention 50.0 mg Mannitol 223.75 mg Croscaramellose sodium 6.0 mg Corn starch 15.0 mg Hydroxypropyl methylcellulose 2.25 mg Magnesium stearate 3.0 mg Orally, the dose of active ingredient administered per day can reach 0.1 to 20 mg / kg, in one or more doses.
There may be special cases where higher or higher dosages weak are appropriate; such dosages are not outside the scope of the invention. According to convenient usual, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to mode of administration, weight and response of said patient.

The present invention, according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which includes administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or of its pharmaceutically acceptable salts.

Claims (24)

1. Composé de formule générale (I) dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle benzyle ou allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, hydroxy, ;
- R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO, (C1-C6)alkyle-SO2 ;
- Het représente un groupe hétéroaryle ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1-C6)alcoxy, benzyl, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO, (C1-C6)alkyle-SO2 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 1. Compound of general formula (I) in which :
R represents a hydrogen atom or a group selected from groups (C1-C6) alkyl, (C3-C7) -cycloalkyl benzyl or allyl, optionally substituted with one or several groups chosen independently of each other from among the atoms halogen, (C3-C7) -cycloalkyl, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy groups, hydroxy;
R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted with a or several substituents chosen independently of each other from among the atoms halogen, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, halo- (C1-C6) alkyl, hydroxy, halo- (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkyl-thio, (C1-C6) alkyl-SO, (C1-C6) alkyl-SO2;
Het represents a heteroaryl group;
R2 represents one or more substituents chosen from the atom hydrogen, halogen atoms, halo (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl groups, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) -cycloalkyl- (C1-C3) alkyl, (C1-C6) alkoxy, benzyl, (C1-C6) alkyl-thio, (C1 C6) alkyl-SO, (C1-C6) alkyl-SO2;
in the form of a base or an acid addition salt. 2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
R1, Het et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Compound of general formula (I) according to claim 1, characterized in that than R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group;
R1, Het and R2 being as defined in claim 1, in the basic state or acid addition salt. 3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1-C6)alkyle ;

R, Het et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 3. Compound of general formula (I) according to claim 1, characterized in that than R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by a or several groups chosen independently of each other from among the atoms halogen, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, halo- (C1-C6) alkyl;

R, Het and R2 being as defined in claim 1, in the basic state or salt addition to an acid. 4. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
R, R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 4. Compound of general formula (I) according to claim 1, characterized in that than Het represents an indole, thiophene or pyridine group;
R, R1 and R2 being as defined in claim 1, in the basic state or salt addition to an acid. 5. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, benzyle, (C1-C6)alkyle-thio ;
R, R1 et Het étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 5. Compound of general formula (I) according to claim 1, characterized in that than R2 represents one or more substituents chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, halo- (C1-C6) alkyl, benzyl, (C1-C6) alkyl-thio groups ;
R, R1 and Het being as defined in claim 1, in the basic state or salt addition to an acid. 6. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que - R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
- R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1-C6)alkyle, - Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, benzyle, (C1-C6)alkyle-thio ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 6. Compound of general formula (I) according to claim 1, characterized in that than R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group;
R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted with a or several substituents chosen independently of each other from among the atoms halogen, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, halo- (C1-C6) alkyl, Het represents an indole, thiophene or pyridine group;
R2 represents one or more substituents chosen from the atom hydrogen, halogen atoms, halo- (C1-C6) alkyl, benzyl, (C1-C6) alkyl-thio groups ;
in the form of a base or an acid addition salt. 7. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 6, caractérisé
en ce que - R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
- R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes méthyle, methoxy ou trifluorométhyle - Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes de brome ou de chlore, les groupes trifluorométhyle, methylthio ou benzyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 7. Compound of general formula (I) according to claim 1 or 6, characterized in this than R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group;
R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted with a or several substituents chosen independently of one another from the atom of fluorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl groups Het represents an indole, thiophene or pyridine group;
R2 represents one or more substituents chosen from the atom hydrogen, bromine or chlorine atoms, trifluoromethyl, methylthio or benzyl, in the form of a base or an acid addition salt. 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi:

N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3-carboxamide ;

(+)-N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;

(-)-N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-b icyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(1-benzyl)-1H-indole-4-carboxamide;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
(+)-N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;

(-)-N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;
N-[(2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3-carboxamide et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3,6-dichloro)-pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-5-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(6-chloro-3-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ; 8. Compound according to one of claims 1 to 7, characterized in that it is selected among:

N - [(2-Allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (2,5-dichloro) -thiophene-3-carboxamide;

(+) - N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide, and its hydrochloride;

(-) - N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide, and its hydrochloride;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) - (4-fluoro-phenyl) -methyl] - (3-chloro-4-trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] -2-methylsulfanyl-nicotinamide ;
N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-chloro-4-trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (1-benzyl) -1H-indole-4-carboxamide;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -naphthalèn-2-yl-methyl] - (3-chloro-4-trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide, and its hydrochloride;
N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -naphthalèn-2-yl-methyl] -2-methylsulfanyl nicotinamide, and its hydrochloride;

N - [(2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) - (3-methoxy-phenyl) -methyl] - (3-chloro-4-trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide, and its hydrochloride;
N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) - (3-methoxy-phenyl) -methyl] -2-methylsulfanyl nicotinamide, and its hydrochloride;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -m-tolyl-methyl] -2-methylsulfanyl nicotinamide, and its hydrochloride;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) - (3-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] - (3-chloro-trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide, and its hydrochloride;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -m-tolyl-methyl] - (3-chloro-4-trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide, and its hydrochloride;
(+) - N - [(2-Allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene 2-carboxamide;

(-) - N - [(2-Allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene 2-carboxamide;
N - [(2-benzyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) - (3-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -(3-chloro-4-trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide and its hydrochloride;
N - [(2-benzyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (2,5-dichloro) -thiophene-3-carboxamide and its hydrochloride;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (3,6-dichloro) -pyridin-2-carboxamide and its hydrochloride;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-chloro-5-trifluoromethyl) -pyridine 2-carboxamide;

N - [(2-Aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (6-chloro-3-trifluoromethyl) -pyridine 2-carboxamide; 9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (II) dans laquelle R et R1 sont tels que définis selon la revendication 1, réagit avec un composé de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe partant ou un atome de chlore et Het et R2 sont définis selon la revendication 1. 9. Process for preparing a compound of general formula (I) according to Claim 1, characterized in that a compound of the general formula (II) wherein R and R 1 are as defined in claim 1, react with a compound of general formula (III) wherein Y represents a leaving group or a chlorine atom and Het and R2 are defined according to claim 1. 10. Composé de formule (II) dans laquelle R et R1 sont définis selon la revendication 1. 10. Compound of formula (II) wherein R and R 1 are as defined in claim 1. 11. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel d'addition de ce composé
à un acide pharmaceutiquement acceptable. 11. Medicament, characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8, or an addition salt thereof has a pharmaceutically acceptable acid. 12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8, or a salt pharmaceutically acceptable amount of this compound, as well as at least one excipient pharmaceutically acceptable. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence. 13. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 for the preparation of a medicament for treating disorders cognitive and / or behavioral associated with neurodegenerative diseases; to the dementia. 14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques. 14. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 for the preparation of a medicament for the treatment of psychoses, of the schizophrenia (deficient form and productive form), symptoms extrapyramidal acute or chronic induced by neuroleptics. 15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs. 15. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 for the preparation of a medicament for the treatment of various forms anxiety, panic attacks, phobias, obsessive disorders compulsive. 16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine. 16. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 for the preparation of a medicament for the treatment of different forms depression, including psychotic depression; for the treatment of unrest bipolar, manic disorders, mood disorders; for the treatment of disorders due to alcohol abuse or withdrawal, behavioral disorders sexual, disorders of food intake, migraine. 17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur. 17. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 for the preparation of a medicament for the treatment of pain. 18. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil. 18. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 for the preparation of a medicament for treating disorders of sleep. 19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence. 19. A compound according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of Cognitive and / or behavioral disorders associated with diseases neurodegenerative; to madness. 20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques. 20. A compound according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of psychoses, schizophrenia (a form of deficit and a productive form), symptoms acute or chronic extrapyramidal events induced by neuroleptics. 21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs. 21. A compound according to any one of claims 1 to 8, for treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, disorders obsessive compulsive. 22. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur;
pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine. 22. A compound according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of different forms of depression, including psychotic depression; for the treatment of bipolar disorders, manic disorders, mood;
for the treatment of alcohol abuse or withdrawal disorders, disorders of the sexual behavior, eating disorders, migraine. 23. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement de la douleur. 23. A compound according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of the pain. 24. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des troubles du sommeil. 24. A compound according to any of claims 1 to 8 for the treatment of sleeping troubles.
CA2755526A 2009-03-16 2010-03-15 Derivatives of n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, preparation thereof and application of same in therapeutics Abandoned CA2755526A1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR09/01219 2009-03-16
FR0901219A FR2943056A1 (en) 2009-03-16 2009-03-16 New N-(2-aza-bicyclo(2.2.1)-hex-1-yl)-aryl-methyl-heterobenzamide derivatives are glycine transporter 1 inhibitors useful to treat e.g. dementia, psychosis, schizophrenia, anxiety, panic attacks, and obsessive compulsive disorder
FR0901810A FR2944283B1 (en) 2009-04-14 2009-04-14 N- (2-AZA-BICYCLO) -2.1.1-HEX-1-YL) -ARYL-METHYL-HETEROBENZAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
FR09/01810 2009-04-14
PCT/FR2010/050447 WO2010106269A2 (en) 2009-03-16 2010-03-15 Derivatives of n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, preparation thereof and application of same in therapeutics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CA2755526A1 true CA2755526A1 (en) 2010-09-23

Family

ID=42740053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CA2755526A Abandoned CA2755526A1 (en) 2009-03-16 2010-03-15 Derivatives of n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, preparation thereof and application of same in therapeutics

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP2408763A2 (en)
JP (1) JP2012520345A (en)
KR (1) KR20110132565A (en)
CN (1) CN102356074A (en)
AR (1) AR075837A1 (en)
AU (1) AU2010224720A1 (en)
CA (1) CA2755526A1 (en)
IL (1) IL215104A0 (en)
MX (1) MX2011009677A (en)
RU (1) RU2011141778A (en)
SG (1) SG174434A1 (en)
TW (1) TW201036980A (en)
UY (1) UY32495A (en)
WO (1) WO2010106269A2 (en)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
FR2842805A1 (en) * 2002-07-29 2004-01-30 Sanofi Synthelabo N- [PHENYL (PIPERIDIN-2-YL) METHYL] BENZAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND APPLICATION THERAPEUTICS
FR2842804B1 (en) * 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo N- [PHENYL (PIPERIDIN-2-YL) METHYL] BENZAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
FR2861074B1 (en) * 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo N- [PHENYL (PIPERIDIN-2-YL) METHYL] BENZAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
FR2861071B1 (en) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo N- [PHENYL (ALKYLPIPERIDIN-2-YL) METHYL] BENZAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
FR2861076B1 (en) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo N-HETEROCYCLYMETHYLBENZAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
FR2861070B1 (en) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo DERIVATIVES OF N- [PHENYL (PYRROLIDIN-2-YL) METHYL] BENZAMIDE AND N - [(AZEPAN-2-YL) PHENYLMETHYL] BENZAMIDE, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
JP2009179562A (en) * 2006-08-11 2009-08-13 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Glycine transporter inhibitor
WO2009013535A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Astrazeneca Ab 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor

Also Published As

Publication number Publication date
CN102356074A (en) 2012-02-15
TW201036980A (en) 2010-10-16
AU2010224720A1 (en) 2011-10-06
IL215104A0 (en) 2011-12-29
KR20110132565A (en) 2011-12-08
AR075837A1 (en) 2011-04-27
EP2408763A2 (en) 2012-01-25
MX2011009677A (en) 2011-09-30
UY32495A (en) 2010-10-29
SG174434A1 (en) 2011-10-28
WO2010106269A3 (en) 2010-12-02
JP2012520345A (en) 2012-09-06
WO2010106269A2 (en) 2010-09-23
RU2011141778A (en) 2013-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1680421B1 (en) Use of tricyclic compounds as glycine transport inhibitors
EP1680418B1 (en) Derivatives of n-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
EP1499589B1 (en) Derivatives of n-phenyl(piperidin-2-yl)methyl benzamide, the preparation method thereof and application of same in therapeutics
EP1682503B1 (en) Derivatives of n-[phenyl(alkylpiperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
EP1527048B1 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
EP1680400B1 (en) Derivatives of n-[ phenyl(pyrrolidine-2-yl)methyl]benzamide and n-[ (azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
AU781837B2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
CA2755528A1 (en) N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide derivatives, preparation thereof, and therapeutic use of same
CA2663080A1 (en) Derivatives of pyrrolizine, indolizine and quinolizine, preparation thereof and therapeutic use thereof
CA2755526A1 (en) Derivatives of n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, preparation thereof and application of same in therapeutics
FR2943056A1 (en) New N-(2-aza-bicyclo(2.2.1)-hex-1-yl)-aryl-methyl-heterobenzamide derivatives are glycine transporter 1 inhibitors useful to treat e.g. dementia, psychosis, schizophrenia, anxiety, panic attacks, and obsessive compulsive disorder
FR2944283A1 (en) New N-((2-aza-bicyclo(2.1.1)hex-1-yl)-aryl-methyl)-heterobenzamide derivatives are glycine-1 transporters useful for treating e.g. cognitive disorders, psychotic depression, bipolar disorder, manic disorders and mood disorders
CA2758367A1 (en) Derivatives of n-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, preparation thereof, and therapeutic use thereof
CA2751863A1 (en) N-[(2-azabicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
CA2751866A1 (en) N-[(6-azabicyclo[3.2.1]oct-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FZDE Discontinued

Effective date: 20130315