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CA2745503A1 - Nouveaux derives d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation - Google Patents

Nouveaux derives d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation Download PDF

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CA2745503A1
CA2745503A1 CA2745503A CA2745503A CA2745503A1 CA 2745503 A1 CA2745503 A1 CA 2745503A1 CA 2745503 A CA2745503 A CA 2745503A CA 2745503 A CA2745503 A CA 2745503A CA 2745503 A1 CA2745503 A1 CA 2745503A1
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CA
Canada
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secocholestan
oxime
methyl
hydroxyimino
diseases
Prior art date
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CA2745503A
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Cyrille Drouot
Abdesslame Nazih
Corinne Chaimbault
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Trophos SA
Original Assignee
Trophos SA
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Publication date
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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement des dérivés d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, leur application à titre de médicaments, notamment comme médicaments cytoprotecteurs, particulièrement comme médicaments neuroprotecteurs, cardioprotecteurs et/ou hépatoprotecteurs.

Description

Nouveaux dérivés d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procédé de préparation La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement des dérivés d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, leur application à titre de médicaments, notamment comme médicaments cytoprotecteurs, particulièrement comme médicaments neuroprotecteurs, cardioprotecteurs et/ou. hépatoprotecteurs.
Lesdits médicaments sont particulièrement adaptés aux pathologies et aux traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort cellulaire, particulièrement celles des motoneurones et/ou des cardiomyocytes et/ou des hépatocytes.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant lesdits composés, et leur procédé de préparation.
Les processus dégénératifs cellulaires sont caractérisés par le dysfonctionnement des cellules entraînant souvent des activités cellulaires indésirables et la mort cellulaire.
Les cellules ont développé des mécanismes d'adaptation, en. réponse au stress, qui allongent leur durée de vie ou retardent ou empêchent la mort cellulaire (mécanismes cytoprotecteurs).
Cependant, ces mécanismes cytoprotecteurs sont parfois insuffisants, inadéquats, ou induits trop tard pour être efficaces et les cellules meurent.
Il peut donc s'avérer intéressant de disposer de nouveaux médicaments, cytoprotecteurs, qui favoriseraient la cytoprotection.
Parmi les mécanismes principaux de mort-cellulaire, on distingue essentiellement la nécrose,.l'apoptose et la nécroptose.
La nécrose est une mort cellulaire. dite "accidentelle" qui survient lors d'un dommage tissulaire. C'est la -membrane plasmique de la cellule qui est la-plus touchée, entraînant une modification de l'homéostasie de la cellule. Les cellules vont se gorger d'eau au point que cela va entraîner la lyse de leur membrane plasmique.
Cette lyse cellulaire conduit au largage dans le milieu environnant du contenu cytoplasmique. La nécrose est à l'origine du processus inflammatoire.
La nécrose peut toucher un ensemble de cellules ou un tissu alors que les autres parties de voisinage restent vivantes. La transformation qui en résulte est une mortification des cellules ou des tissus.
Autrement dit, la nécrose se définit par des modifications morphologiques survenant lorsqu'une cellule arrive en fin de vie à la suite d'événements tels qu'un traumatisme important comme un arrêt ou une diminution de la circulation sanguine au niveau d'un organe, l'hyperthermie (élévation importante de la température), une intoxication par un produit chimique, un choc physique, etc.
2 Une des nécroses les plus connues est celle du myocarde lors de l'infarctus (arrêt d'apport circulatoire au niveau du muscle cardiaque) due à une oblitération (obstruction) d'une artère coronaire.
L'apoptose fait partie intégrante de la physiologie normale d'un organisme.
C'est une forme physiologique de mort cellulaire hautement régulée et elle est nécessaire à
la survie des organismes multicellulaires. L'apoptose est un processus qui joue un rôle primordial au cours de l'embryogenèse.
Les cellules en apoptose ou apoptotiques vont s'isoler des autres cellules.
L'apoptose implique habituellement des cellules individuelles dans un tissu et ne provoque pas l'inflammation. L'un des points morphologiques caractéristiques de l'apoptose est l'importante condensation à la fois du noyau et du cytoplasme ce qui induit une diminution significative du volume cellulaire. Le noyau se fragmente ensuite, chaque fragment est entouré d'une double enveloppe. Des corps apoptotiques (éléments cytoplasmiques et nucléaires) sont ensuite libérés et vont être absorbés par phagocytose par les cellules voisines.
L'apoptose peut être induite de différentes façons. Par exemple, une radiation, la présence d'un composé chimique ou d'une hormone sont des stimuli susceptibles d'induire une cascade d'événements apoptotiques dans la cellule. Des signaux intracellulaires comme une mitose incomplète ou un dommage à l'ADN peuvent aussi induire l'apoptose.
L'apoptose intervient aussi après l'action d'un génotoxique ou au cours d'une maladie. Certaines pathologies sont caractérisées par une apoptose anormale, entraînant la perte de certaines populations cellulaires, comme par exemple l'hépatotoxicité, les rétinopathies, la cardiotoxicité.
On distingue donc l'apoptose physiologique et l'apoptose pathologique.
L'invention s'adresse avantageusement, à l'apoptose pathologique.
Il existe d'autres mécanismes de mort cellulaire, comme par exemple la nécroptose, qui présente des caractéristiques de la nécrose et de l'apoptose.
Une cellule mourant par nécroptose présente des caractéristiques similaires à
celles d'une cellule mourant par nécrose, mais les étapes biochimiques de ce mécanisme s'assimilent plus à celles de l'apoptose. Ce mécanisme de mort cellulaire intervient par exemple dans l'ischémie.
C'est donc aussi un des buts de la présente invention que de disposer de nouveaux médicaments qui pourraient permettre de prévenir et/ou traiter la nécrose et/ou l'apoptose pathologique et/ou la nécroptose (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antinécroptotiques).
3 Les processus dégénératifs cellulaires peuvent résulter, entre autres, de situations pathologiques regroupées sous le terme de maladies ou affections dégénératives, de traumatismes, ou d'exposition à divers facteurs.
Ces traumatismes et facteurs peuvent inclure, par exemple, l'exposition aux radiations (UV, gamma), l'hypoxie ou la privation d'oxygène, la privation de nutriments, la privation de facteurs de croissance, des poisons, des toxines cellulaires, des déchets, des toxines environnementales; des radicaux libres, des oxygènes réactifs.
On peut citer également des agents chimiques ou biologiques utilisés comme agents thérapeutiques dans le contexte de traitements médicaux comme par exemple des agents cytostatiques ou des agents anti-inflammatoires. On peut citer également les phénomènes d'ischémie-reperfusion, Parmi les situations pathologiques caractérisées par un processus dégénératif les plus importantes, on trouve :
^ les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, telles que l'ostéoporose, l'ostéomyélite, les arthrites dont par exemple l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde et l'arthrite psoriasique, la nécrose avasculaire, la fibrodysplasie ossifiante progressive, le rachitisme, le syndrome de Cushing ;
^ les maladies musculaires telles que la dystrophie musculaire, comme par exemple la dystrophie musculaire de Duchenne, les dystrophies myotoniques, les myopathies et les myasthénies ;
^ les maladies de la peau, telles que les dermatites, l'eczéma, le psoriasis, le vieillissement, ou encore les altérations de la cicatrisation ;
^ les maladies cardiovasculaires telles que l'ischémie cardiaque et/ou vasculaire, l'infarctus du myocarde, la cardiopathie ischémique, l'insuffisance cardiaque chronique ou algue, la dysrythmie cardiaque, la fibrillation auriculaire, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie paroxystique, l'insuffisance cardiaque, la cardiomyopathie hypertrophique, l'anoxie, l'hypoxie, les effets secondaires dus à des thérapies avec des agents anticancéreux, les lésions cardiaques associées à la reperfusion suite à une ischémie accidentelle ou provoquée (acte chirurgical);
^ les maladies circulatoires telles que l'athérosclérose, les scléroses artérielles, les maladies vasculaires périphériques, les accidents vasculaires cérébraux, les anévrismes ;
^ les maladies hématologiques et vasculaires telles que : l'anémie, l'amyloïdose vasculaire, les hémorragies, la drépanocytose, le syndrome de la fragmentation des globules rouges, la neutropénie, la leucopénie, l'aplasie médullaire, la pancytopénie, la thrombocytopénie, l'hémophilie ;
4 ^ les maladies du poumon incluant la pneumonie, l'asthme ; les maladies chroniques obstructives des poumons comme par exemple les bronchites chroniques et l'emphysème ;
^ les maladies du tractus gastro-intestinal, telles que les ulcères ; les maladies du foie comme par exemple les hépatites particulièrement les hépatites d'origine virale ou ayant pour agent causal d'autres agents infectieux, les hépatites alcooliques, les hépatites auto-immunes, les hépatites fulminantes, certains désordres métaboliques héréditaires, la maladie de Wilson, les cirrhoses, la maladie hépatique alcoolique (ALD), les maladies du foie dues à des toxines ou des médicaments ; les stéatoses comme par exemple :
- les stéatose hépatiques non alcooliques (NASH), ou accompagnant l'intoxication exogène à l'alcool, aux médicaments, les hépatites virales ou toxiques, les complications de procédures chirurgicales, les maladies métaboliques (telles que diabète, syndrome d'intolérance au glucose, obésité, hyperlipidémies, dysfonctions de l'axe hypothalamo-hypophysaire, abétalipoproteinémie, galactosémies, maladies du glycogène, maladie de Wilson, maladie de Weber-Christian, le syndrome de Refsum, déficit en carnitine), - les complications hépatiques des maladies inflammatoires du tube digestif, - les hépatites auto-immunes.
Par le biais d'une action sur la stéatose ou d'une action sur l'apoptose hépatique quelle qu'en soit la cause les composés pourraient avoir une action préventive sur le développement de la fibrose hépatique et la prévention de la survenue de cirrhoses.
^ les maladies du pancréas comme par exemple les pancréatites aigues ou chroniques ;
^ les maladies métaboliques telles que les diabètes mellitus et insipide, les thyroïdites ;
^ les maladies des reins telles que par exemple les désordres rénaux aigus ou la. glomérulonéphrite ;
^ les infections virales et bactériennes telle que la septicémie ;
^ les intoxications sévères par des agents chimiques, des toxines ou des médicaments ;
^ les affections dégénératives associées au Syndrome Immuno Déficitaire Acquis (SIDA) ;
^ les désordres associés au vieillissement, tel que le syndrome du vieillissement accéléré

^ les maladies inflammatoires, telles que la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde ;
^ les maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux ;
^ les désordres dentaires tels que ceux aboutissant à la dégradation des tissus comme par exemple les périodontites ;
^ les maladies ou désordres ophtalmiques incluant les rétinopathies diabétiques, le glaucome, les dégénérescences maculaires, la dégénérescence rétinienne, la rétinite pigmentaire, les trous ou déchirures rétiniennes, le décollement rétinien, l'ischémie rétinienne, les rétinopathies aigues associées à un traumatisme, les dégénérescences inflammatoires, les complications post chirurgicales, les rétinopathies médicamenteuses, la cataracte ;
^ les désordres des voies auditives, tels que l'otosclérose et la surdité
induite par des antibiotiques ;
^ les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), telles que l'ataxie de Friedrich, la dystrophie musculaire congénitale avec anomalie mitochondriale structurelle, certaines myopathies (syndrome des MELAS, syndrome de MERFF, syndrome de Pearson), le syndrome de MIDD (diabètes mitochondriaux et surdité), le syndrome de Wolfram, la dystonie.
Par ailleurs, les processus neurodégénératifs sont caractérisés par le dysfonctionnement et la mort des neurones entraînant la perte des fonctions neurologiques médiées par le cerveau (système nerveux central, SNC), la moelle épinière et le système nerveux périphérique (SNP). Ils peuvent résulter, entre autres, de situations pathologiques regroupées sous le terme de maladies ou affections neurodégénératives, de traumatisme, ou d'exposition à des toxines.
Les pathologies les plus importantes qui sont caractérisées par un processus neurodégénératif sont :
- les maladies chroniques neurodégénératives, notamment les maladies chroniques démyélinisantes , héréditaires ou sporadiques, avantageusement la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, les amyotrophies spinales, particulièrement infantiles, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la sclérose en plaque, les scléroses latérales amyotrophiques, les leucodystrophies dont l'adrénoleucodystrophie, l'épilepsie, les démences, la schizophrénie, et les syndromes neurologiques associés au SIDA;
- les lésions neuronales liées au vieillissement ;
- les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, comme les maladies de Fabry, de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, les leucodystrophies, les neuropathies diabétiques et celles induites par les traitements anti-cancéreux ;
- les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière;
- les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière suite à un accident cérébro-vasculaire, ou induites par un manque d'irrigation sanguine ;
- les dégénérescences, héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision, comme les dégénérescences maculaires, les rétinites pigmentaires, ou les dégénérescences du nerf optique induites par les glaucomes ;
- les dégénérescences, héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe entraînant une diminution ou une perte de l'audition.
Une partie des voies de signalisation affectées dans ces pathologies sont communes à un grand nombre de maladies neurodégénératives. La maladie d'Alzheimer est la démence la plus fréquente. Elle fait apparaître une atrophie du cerveau, une perte neuronale prédominante dans la corne d'Ammon et elle touche aussi les neurones cholinergiques. D'autres pathologies, comme les atrophies lobaires (maladie de Pick, la maladie de Creutzfeld-Jakob), la démence avec corps de Lewy, les démences vasculaires, la maladie de Parkinson sont associées à une mort neuronale importante à l'origine des symptômes de ces démences.
Une approche thérapeutique pour protéger les neurones de la mort est l'apport de protéines neurotrophiques.
Ces protéines, telles que BDNF (brain-derived neurotrophic factor), CNTF
(ciliary neurotrophic factor), NGF (nerve growth factor), GDNF (glia-derived neurotrophic factor) sont synthétisées au cours du développement embryonnaire ou après lésion chez l'adulte. Ces facteurs de croissance favorisent la survie, la maturation et la différentiation des cellules neuronales. De plus, ils inhibent les mécanismes apoptotiques, activent de multiples voies de survie et protègent un grand nombre de populations neuronales. Leur utilisation est proposée dans la plupart des dégénérescences neuronales.
Des composés qui activeraient l'expression de facteurs neurotrophiques ou qui mimeraient l'action de ces facteurs ont un potentiel thérapeutique pour le traitement des syndromes neurodégénératifs.
En particulier, l'apport de molécules neurotrophiques pour le traitement des dégénérescences neuronales vise trois objectifs :
- compenser une carence potentielle en facteurs neurotrophiques liée à un défaut d'apport par les cibles périphériques ou centrales des neurones et/ou un trouble du transport rétrograde de ces facteurs ;

- intervenir de façon non spécifique sur des voies biochimiques impliquées dans la cascade dégénérative;
- favoriser les phénomènes compensateurs naturels de croissance dendritique et d'arborisation des terminaisons nerveuses.
Ces composés présenteraient donc un effet bénéfique dans un grand nombre de pathologies en particulier dans les pathologies touchant les systèmes nerveux périphérique et central.
Par ailleurs, les motoneurones sont des neurones notamment présents dans la moelle épinière et le tronc cérébral. Leur dégénérescence ou leur mort peut conduire à
une faiblesse progressive des muscles des membres, puis à une atrophie et éventuellement à une spasticité (c'est à dire une contraction permanente) du muscle.
Les pathologies les plus importantes qui résultent de la dégénérescence et de la mort des motoneurones spinaux et/ou bulbaires sont la sclérose latérale amyotrophique, également connue sous le nom de maladie de Charcot ou encore maladie de Lou Gehrig, et les amyotrophies spinales, particulièrement infantiles, également connues sous les noms de maladie de Werdnig-Hoffmann ou maladie de Kugelberg-Welander.
En outre, on observe une dégénérescence des motoneurones dans les cas de traumatismes avec écrasement et/ou section de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
Plus généralement, on parle d'amyotrophies spinales pour les maladies où est impliquée la dégénérescence ou la mort des motoneurones de la moelle épinière.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA ou ALS pour Amyotrophic Lateral Sclerosis) est une maladie neurodégénérative associée à différents types d'inclusions tels les corps de Lewis et caractérisée par une dégénérescence des motoneurones spinaux et corticaux dont l'issue fatale est parfois associée à une démence frontale.
Au cours du développement de PALS, les phénomènes dégénératifs se produisent non seulement dans le cerveau mais également dans la moelle épinière et en conséquence dans le muscle, par défaut d'innervation.
Sur le plan des structures chimiques, la littérature fournit quelques exemples de dérivés d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane. Ces dérivés sont en général décrits en tant qu'intermédiaires de synthèse, en particulier pour la synthèse d'azastéroides. Des dérivés d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane possédant des propriétés neuroprotectrices ou cytoprotectrices sont décrits dans les demandes de brevet W02006/027454 (Al) et W02007/101925 (Al) respectivement.

Sans toutefois dénigrer les traitements connus actuellement, il n'existe pas à
ce jour de traitement pharmacologique réellement efficace pour traiter les maladies cyto-dégénératives qui sont caractérisées par le dysfonctionnement et la mort des cellules, en particulier pour traiter les maladies neurodégénératives. Ainsi, il existe toujours un réel besoin de nouveaux produits permettant de protéger efficacement les cellules contre les phénomènes de dégénérescence.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes.
Ils se révèlent avantageusement cytoprotecteurs, particulièrement neuroprotecteurs et/ou cardioprotecteurs et/ou hépatoprotecteurs.
En plus de leur activité biologique, certains de ces nouveaux composés peuvent également présenter des propriétés avantageuses en relation avec leur activité
pharmacologique, telle que leur pharmacocinétique, leur biodisponibilité, leur solubilité, leur stabilité, leur toxicité, leur absorption et/ou leur métabolisme. Ceci les rend très utiles pour la préparation d'un médicament, particulièrement pour la préparation d'un médicament cytoprotecteur, très particulièrement neuroprotecteur et/ou cardioprotecteur et/ou hépatoprotecteur.
Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet les composés nouveaux répondant à la formule (I) :
R

R3 R4 (l) dans laquelle, R, peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3, -CH2-CN, -CH2-ORa, -CH2-SRa, -CH2-SeRa, -C(O)ORa , -O-C(O)NRaRb, -C(O)NRaRb dans lequel, (i) Ra et Rb, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre, peuvent être choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle, hétéroaryle ou (ii) Ra et Rb pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont attachés peuvent former un hétérocyle non aromatique en C3-C6., ledit hétérocycle pouvant comporter une ou plusieurs doubles liaisons et/ou un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, de soufre ou d'azote ;

= R2 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C8, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, ou un atome d'halogène ou encore un groupement répondant à la formule (A) :

R -Q-(CH2)n (A) dans laquelle (i) n peut représenter un entier pouvant prendre l'une quelconque des valeurs de1à8;et (ii) Q peut représenter un atome d'oxygène ou un groupe -NRa dans lequel Ra est tel que défini précédemment et Rc peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, alkyle en C1-C6-C(O)-, aryle-C(O)-, hétéroaryle-C(O)-, hétérocycle-C(O)-, en particulier un groupement représenté par l'une des formules (C) ou (D) HN NH
H .... ..,. H N o N

(C) (D) ou (iii) Q peut représenter un groupe -O-C(O)- ou un groupe -NRa-C(O)- dans lequel Ra est tel que défini précédemment et Rc peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, = R3 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6, cycloalkyle en C3-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, aryle, un héterocycle, ou un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -NO2, -ORa, -SRa, -SO2Ra, -NRaRb, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -C(O)ORa, -CONRaRb, Ra et Rb pouvant être tels que définis précédemment ;
= R4 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, ou R3 et R4 pris ensemble avec le carbone sur lequel ils sont attachés, peuvent former un groupe (C3-C6)-cycloakyle ;
= R5 peut représenter un, atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyamino (-NH2-OH) ou = R4 et R5 pris ensemble peuvent former une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels ils sont attachés, ou un groupe cycloalkyle en = R6 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6,
5 cycloalkyle en C3-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, aryle, ou un groupe -CN, -ORa, -SRa, -SO2Ra, -NRaRb, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb , Ra et Rb pouvant être tels que définis précédemment, ou un groupe hydroxyamino (-NH2-OH) ;
= R7 peut représenter un groupe alkyle en C4-C12, alcényle en C4-C12 ou un groupe alcynyle en C4-C12 en particulier un groupe choisi parmi Gi G2 G3 ainsi que:
- ses isomères SYN, ANTI, lorsqu'ils existent, - ses isomères optiques (énantiomères, diastéréoisomères), lorsqu'ils existent, - ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, - ses hydrates et ses solvates, - ses prodrogues, à l'exception des composés suivants :
- l'ester de 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime-3-N, N-diméthylglycine ;
- le chlorhydrate de l'ester de 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime-3-N,N-diméthylglycine ;
- le 4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 4-nor-3,5-secocholestan-3,5-dione dioxime ;
- l'ester de 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime-3-(4-méthyl-1-pipérazine)-2 5 propanoique ;
- le 3-aminométhyl-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 4,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 3-méthyl-4,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 3-N-méthylcarboxamide-4-nor-3,5-secocholestân-5-one oxime ;
- l'acide 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oïque ;

- le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle ;
- le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle ;
- le 4,5-secocholestan-3,5-dione dioxime ;
- le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime ;
- le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-21-èn-5-one oxime ;
- le 3-(O-méthyloxime)-4,5-secocholestan-3,5-dione 5-oxime ;
- le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime ;
- le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle ;
- l'acide 5-hydroxyimino 4,5-secocholestan-4-oïque ;
- le 3-oxo-4,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 4,5-secocholestan-4-ol-5-one oxime ;
- le 3-hydroxyméthyl-4,5-secocholestan-4-ol-5-one oxime;
- l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique.
Selon le présent texte, > le terme "alkyle en CX C,," fait référence à un radical hydrocarboné
linéaire ou ramifié, comprenant de x à y atomes de carbone. Ainsi à titre d'exemple, l'invention selon les cas énumérés couvre des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle, n-décyle, n-undécyle, n-dodécyle.
Les groupes alkyles en C1-C6 sont préférés. Les groupes alkyles peuvent éventuellement être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalkyle. Des exemples de groupes arylalkyle sont notamment le benzyle et le phénéthyle. Optionnellement, les groupes alkyles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -COORa, -CONRaRb, -O-CONRaRb, -NRaRb, -ORa330 -SRb, les groupes Ra et Rb pouvant être tels que décrits précédemment.

- Le terme "alcényle en CX Cy " fait référence à 'un radical hydrocarboné
linéaire ou ramifié ou cyclique, comprenant une ou plusieurs double-liaisons, ayant de x à y atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical éthényle, 1-propényle, 2-propényle, 1-butényle, 2-butényle, 1-pentényle, 2-pentényle, 3-méthyl-3-butényle, 1-hexényle, 1-heptényle, 1-octényle. Optionnellement, les groupes alcényles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -COORa, -C(O)NRaRb, -O-C(O)NRaRb, -NRa Rb, -ORa, -SRb, les groupes Ra, Rb pouvant être tels que décrits précédemment ;
> le terme "cycloalkyle en C. ,-C. " fait référence à un radical hydrocarboné
cyclique saturé ou partiellement insaturé, ayant de x à y atomes de carbone.
Les groupes cycloalkyles incluent notamment les substituants cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentényle, cyclohexyle, cyclohéxényle. Optionnellement, les groupes cycloalkyles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -COORa, -C(O)NRaRb, -O-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -SRa, le groupe Ra, Rb pouvant être tel que décrit précédemment ;
> le terme "alcynyle en CX C, " fait référence à un radical hydrocarboné
linéaire, ramifié comprenant au moins une triple liaison, ayant de x à y atomes de carbone. Les groupes alcynyles incluent notamment les susbtituants éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 1-butynyle, 2-butynyle, 1-pentynyle, 2-pentynyle, 1-heptynyle, 2-heptynyle, 1-octynyle, 2-octynyle. Optionnellement, les groupes alcynyles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -COORa, -C(O)NRaRb, -O-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -SRa, les groupes Ra, Rb pouvant être tels que décrits précédemment ;
> le terme "aryle en C,-Cy " fait référence à un radical hydrocarboné
aromatique, ayant x à y atomes de carbone. Préférentiellement selon l'invention on préfère les radicaux hydrocarbonés aromatiques ayant 6 atomes de carbone. Les groupes aryles incluent notamment les radicaux phényle, naphtyle et bi-phényle.
Optionnellement, les groupes aryles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe alkyle, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -COOR3, -C(O)NRaRb, -O-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -SRa, les groupes Ra, Rb pouvant être tels que décrits précédemment ;
le terme "hétérocycle en C-Cy" fait référence à un radical mono- ou poly-cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, éventuellement substitué, pouvant comporter de x à y atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Des exemples d'hétérocycle sont les radicaux furyle, thiényle, pyrrole, imidazole, isothiazole, thiazole, isoxazole, oxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, indazole, quinoléine, isoquinoléine, phthalazine, quinazoline, pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, thiazolidine ou phthalimide. benzimidazole. Optionnellement, les groupes hétérocyles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe alkyle, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -COORa, -C(O)NRaRb, -O-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -SRa, les groupes Ra, Rb pouvant être tels que décrits précédemment ;
- le terme "halogène" fait référence à un atome de chlore, de brome, de fluor et d'iode. Préférentiellement selon l'invention, l'halogène sera un atome de fluor ;
le terme "traitement" désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration de la durée de vie, ralentissement de la progression de la maladie), etc. Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres ingrédients ou traitements, tels que notamment d'autres composés actifs pour traiter les pathologies ou traumatismes spécifiés dans la présente demande ;
> le terme "cytoprotecteur" fait référence à la capacité d'agents, par exemple des composés chimiques, naturels ou non, à maintenir les interactions des cellules entre elles ou avec les autres tissus, à protéger les cellules contre les phénomènes de dégénérescence conduisant à une perte de fonction cellulaire ou à des activités cellulaires indésirables, avec ou sans mort cellulaire, et/ou contre les dysfonctionnements cellulaires et/ou contre les maladies ou affections dégénératives conduisant à ces dysfonctionnements cellulaires, lesdits dysfonctionnements ou lesdites maladies ou affections conduisant ou non à la mort cellulaire ;
> les termes "neuroprotecteur" ou "cardioprotecteur" ou "hépatoprotecteur"
font référence aux mêmes propriétés desdits agents mais spécifiquement pour les cellules du système nerveux ("neuroprotecteur") soit spécifiquement pour les cellules du système cardiaque ("cardioprotecteur"), soit spécifiquement pour les cellules du système hépatique ("hépatoprotecteur"). On comprend donc qu'un composé
cytoprotecteur ou neuroprotecteur ou cardioprotecteur ou hépatoprotecteur est un composé qui présente les propriétés précédemment décrites.
Des composés de formule (I) particulièrement préférés sont ceux dans lesquels, individuellement ou en combinaison :
- le substituant R, peut être choisi parmi un groupe -CH3 et un groupe -CH2-OH ; préférentiellement, le substituant R, peut représenter un groupe -CH3;
- le substituant R2 peut être choisi parmi un groupe alkyle en C1-C8, optionnellement un alkyle en C1-C4, -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF2-CH3, -CH2-CH2-CH(OH)-CF3, CH2-CH(OH)-CF3 et -CH2-CH2-OH. Avantageusement, le substituant R2 peut être choisi parmi un groupe -CH2-CH2-CH3 et -CH2-CH2-OH ;

- le substituant R3 peut être choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome de fluor. Avantageusement, le substituant R3 peut être choisi parmi un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ;
- les substituants R4, R5 et R6 peuvent être des atomes d'hydrogène ;
- lorsque R4 et R5 pris ensemble forment une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels ils sont attachés, alors le groupe R3 représente un atome d'halogène, préférentiellement un atome de fluor.
Selon un autre aspect de l'invention, le substituant R2 préféré peut représenter un groupement répondant à la formule (A) suivante :

R -Q-(CH2)n- (A) dans laquelle - n=3 - Q peut représenter un groupe -NRa dans lequel Ra peut représenter un groupe CH3 et - R` peut représenter le groupement répondant à la formule (C) O
HNÅNH
H- H

O S
(C) Selon encore un autre aspect de l'invention, d'autres composés préférés sont ceux pour lesquels le substituant R2 peut représenter un groupement répondant à la formule (A) suivante :

R -Q-(CH2)n- (A) dans laquelle n=3 Q peut représenter un groupe NRa, dans lequel Ra peut représenter un groupe CH3, et - Rc peut représenter un groupement choisi parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycle, en particulier le groupement répondant à la formule (D) suivante :

N
O
N

(D) Selon un autre aspect de l'invention, les composés pour lesquels R4 ensemble avec R5, forme une liaison C-C additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels R4 et R5 sont attachés, sont également préférés.
5 De même, les composés correspondant à la formule (I) dans laquelle R6 peut représenter un groupe alkyle, en particulier un groupe méthyle ou éthyle sont également des composés préférés.
Le substituant R7 particulièrement préféré selon l'invention est choisi parmi les groupes G1, G2 et G5 suivants :

10 G, G2 G5 De façon particulièrement avantageuse, les composés préférés selon la présente invention sont :
- le 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
15 - le 3-[méthyl(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 3,4-dinor-2,5-secocholestan-2-ol-5-one oxime ;
- le 4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5-one oxime, - le 24p-éthyl-4-nor-3,5-secocholest-22-èn-3-ol-5-one oxime ainsi que:
leurs isomères SYN, ANTI, lorsqu'ils existent, leurs isomères optiques (énantiomères, diastéréoisomères), lorsqu'ils 25. existent, - leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, - leurs hydrates et leurs solvates, - leurs prodrogues Les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple des sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques, ou carboxyliques.
Certains composés préférés de la présente invention possèdent un ou plusieurs atomes de fluor. A titre d'exemple, l'oxime de 3,3-difluoro-3-méthyl-4,5-secocholestan-5-one et l'oxime de 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol-5-one sont particulièrement préférés.
II est à noter que dans le présent texte, l'atome que peut représenter le terme général "halogène", peut aussi être un isotope, naturel ou synthétique, radioactif comme par exemple pour le fluor, le fluor-18 (18F). Les composés de formules (I) radiomarqués, particulièrement ceux marqués par l'isotope 18F, peuvent être très utiles pour l'imagerie médicale, en particulier pour le Positron Emission Tomography (PET) qui est une technique d'imagerie in vivo développée pour le diagnostic de maladies, par exemple dans le domaine de l'oncologie, neurologie et cardiologie. Dans le même ordre d'idée on citera pour le brome ou l'iode les isotopes radioamarqués brome-75 (75Br) et iode-124 (1241) respectivement.
Le terme général "halogène" peut également couvrir selon le présent texte les isotopes, naturels ou synthétiques, non radioactifs comme par exemple un isotope non radioactif fluor-19 ('9F), utile pour la recherche biomédicale, et notamment en neurosciences cognitives et en particulier pour la technique d'Imagerie de Résonance Magnétique (IRM).
Les composés objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils sont doués notamment de remarquables propriétés cytoprotectrices, particulièrement neuroprotectrices, très particulièrement vis à vis des motoneurones, et cardioprotectrices et hépatoprotectrices.
Ces propriétés sont illustrées ci-après dans la partie expérimentale. Elles justifient l'utilisation des composés ci-dessus décrits ainsi que celle de leurs esters et/ou de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicament cytoprotecteurs, particulièrement de médicaments neuroprotecteurs et/ou cardioprotecteurs et/ou hépatoprotecteurs.
Très particulièrement, les composés selon l'invention présentent une activité
remarquable vis à vis des motoneurones, des neurones du système nerveux central, des nerfs moteurs et périphériques.
Ainsi, l'invention a aussi pour objet l'utilisation à titre de médicament de composés de formule (I), y compris du 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, du 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, du 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, du 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, du méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, du 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, du 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, du hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, du 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou de l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique ainsi que leurs esters, et/ou leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a donc encore pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), y compris du 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, du 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, du 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, du 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, du 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, du 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, du 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, du 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, du 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou de l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique ainsi que leurs esters, et/ou leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament cytoprotecteur.
Les composés selon la présente invention, en raison de leurs propriétés cytoprotectrices, peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de la nécrose et/ou de l'apoptose pathologique et/ou de la nécroptose (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antinécroptotique) ou encore au traitement ou à la prévention des affections comme :
^ les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, telles que l'ostéoporose, l'ostéomyélite, les arthrites dont par exemple l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde et l'arthrite psoriasique, la nécrose avasculaire, la fibrodysplasie ossifiante progressive, le rachitisme, le syndrome de Cushing ;
^ les maladies musculaires telles que la dystrophie musculaire, comme par exemple la - dystrophie musculaire de Duchenne, les dystrophies myotoniques, les myopathies et les myasthénies ;

^ les maladies de la peau, telles que les dermatites, l'eczéma, le psoriasis, le vieillissement, ou encore les altérations de la cicatrisation ;
^ les maladies cardiovasculaires telles que l'ischémie cardiaque et/ou vasculaire, l'infarctus du myocarde, la cardiopathie ischémique, l'insuffisance cardiaque chronique ou aigue, la dysrythmie cardiaque, la fibrillation auriculaire, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie paroxystique, l'insuffisance cardiaque, la cardiomyopathie hypertrophique, l'anoxie, l'hypoxie, les effets secondaires dus à des thérapies avec des agents anticancéreux, les lésions cardiaques associées à la reperfusion suite à une ischémie accidentelle ou provoquée (acte chirurgical) ;
^ les maladies circulatoires telles que l'athérosclérose, les scléroses artérielles, les maladies vasculaires périphériques, les accidents vasculaires cérébraux, les anévrismes ;
^ les maladies hématologiques et vasculaires telles que : l'anémie, l'amyloïdose vasculaire, les hémorragies, la drépanocytose, le syndrome de la fragmentation des globules rouges, la neutropénie, la leucopénie, l'aplasie médullaire, la pancytopénie, la thrombocytopénie, l'hémophilie ;
^ les maladies du poumon incluant la pneumonie, l'asthme; les maladies chroniques obstructives des poumons comme par exemple les bronchites chroniques et l'emphysème ;
^ les maladies du tractus gastro-intestinal, telles que les ulcères ;
^ les maladies du foie comme par exemple les hépatites particulièrement les hépatites d'origine virale ou ayant pour agent causal d'autres agents infectieux, les hépatites alcooliques, les hépatites auto-immunes, les hépatites fulminantes, certains désordres métaboliques héréditaires, la maladie de Wilson, les cirrhoses, la maladie hépatique alcoolique (ALD), les maladies du foie dues à des toxines ou des médicaments ; les stéatoses comme par exemple :
- les stéatose hépatiques non alcooliques (NASH), ou accompagnant l'intoxication exogène à l'alcool, aux médicaments, les hépatites virales ou toxiques, les complications de procédures chirurgicales, les maladies métaboliques (telles que diabète, syndrome d'intolérance au glucose, obésité, hyperlipidémies, dysfonctions de l'axe hypothalamo-hypophysaire, abétalipoproteinémie, galactosémies, maladies du glycogène, maladie de Wilson, maladie de Weber-Christian, le syndrome de Refsum, déficit en carnitine), - les complications hépatiques des maladies inflammatoires du tube digestif, - les hépatites auto-immunes.

^ Par le biais d'une action sur la stéatose ou d'une action sur l'apoptose hépatique quelle qu'en soit la cause les composés pourraient avoir une action préventive sur le développement de la fibrose hépatique et la prévention de la survenue de cirrhoses.les maladies du pancréas comme par exemple les pancréatites aigues ou chroniques ;
^ les maladies métaboliques telles que les diabètes mellitus et insipide, les thyroïdites ;
^ les maladies des reins telles que par exemple les désordres rénaux aigus ou la glomérulonéphrite ;
^ les infections virales et bactériennes telle que la septicémie ;
^ les intoxications sévères par des agents chimiques, des toxines ou des médicaments ;
^ les affections dégénératives associées au Syndrome Immuno Déficitaire Acquis (SIDA) ;
^ les désordres associés au vieillissement, tel que le syndrome du vieillissement accéléré ;
^ les maladies inflammatoires, telles que la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde ;
= les maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux ;
^ les désordres dentaires tels que ceux aboutissant à la dégradation des tissus comme par exemple les périodontites ;
^ les maladies ou désordres ophtalmiques incluant les rétinopathies diabétiques, le glaucome, les dégénérescences maculaires, la dégénérescence rétinienne, la rétinite pigmentaire, les trous ou déchirures rétiniennes, le décollement rétinien, l'ischémie rétinienne, les rétinopathies aigues associées à un traumatisme, les dégénérescences inflammatoires, les complications post chirurgicales, les rétinopathies médicamenteuses, la cataracte ;
^ les désordres des voies auditives, tels que l'otosclérose et la surdité
induite par des antibiotiques ;
^ les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), telles que l'ataxie de Friedrich, la dystrophie musculaire congénitale avec anomalie mitochondriale structurelle, certaines myopathies (syndrome des MELAS, syndrome de MERFF, syndrome de Pearson), le syndrome de MIDD (diabètes mitochondriaux et surdité), le syndrome de Wolfram, la dystonie.
Très particulièrement, les médicaments selon la présente invention trouvent leur emploi en raison de leurs propriétés neuroprotectrices dans le traitement ou à
la prévention des affections neurodégénératives, comme par exemple la maladie de Huntington, les maladies chroniques neurodégénératives, avantageusement les maladies neurodégénératives chroniques démyélinisantes, héréditaires ou sporadiques, les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies 5 périphériques, héréditaires ou lésionnelles, les neuropathies diabétiques ou induites par les traitements anticancéreux, les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière, les épilepsies, les dégénérescences héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision ou les dégénérescences du nerf 10 optique, les dégénérescences héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe, les atrophies lobaires et les démences vasculaires, et notamment les amyotrophies spinales, la sclérose latérale amyotrophique et les pathologies dues aux traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
15 Ils trouvent notamment en raison de leurs propriétés neuroprotectrices vis à vis des motoneurones, leur emploi particulièrement dans le traitement des amyotrophies spinales, notamment de la sclérose latérale amyotrophique ou des amyotrophies spinales infantiles, et dans le traitement des traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques comme évoqué ci-dessus.
20 En général la dose journalière du composé sera la dose minimum pour obtenir l'effet thérapeutique. Cette dose dépendra des différents facteurs cités auparavant.
Les doses des composés ci-dessus décrits y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique pourront être en général comprises entre 0,001 à

mg par kilo par jour pour l'homme.
Si nécessaire, la dose journalière peut être administrée en deux, trois, quatre, cinq, six ou plus, prises par jour ou par sous-doses multiples administrées par intervalles appropriés pendant la journée.
La quantité choisie dépendra de multiples facteurs, en particulier de la voie d'administration, de la durée d'administration, du moment de l'administration, de la vitesse d'élimination du composé, du ou des différents produits utilisés en combinaison avec le composé, de l'âge, du poids et de la condition physique du patient, ainsi que de son histoire médicale, et de toutes autres informations connues en médecine.
La prescription du médecin traitant pourra commencer à des doses inférieures à
celles généralement utilisées, puis ces doses seront progressivement augmentées afin de mieux maîtriser l'apparition d'éventuels effets secondaires.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé de formule (I), y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyim ino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique ou un de ses esters et/ou de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces; les compositions précitées peuvent comprendre notamment une dose neuroprotectrice efficace d'au moins un principe actif ci-dessus.
A titre de médicaments, les composés répondant à la formule (I), y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3, 5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique ainsi que leurs esters et/ou leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, notamment lors d'un traitement chez un sujet atteint d'une pathologie ou d'un traumatisme lié à la dégénérescence ou à la mort des cellules particulièrement des cellules cardiaques et/ou des motoneurones tel que défini ci-dessus.
Les compositions pharmaceutiques ou médicaments selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, c'est à
dire pharmaceutiquement inactifs et non toxiques. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les cyclodextrines, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales ou animales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
L'administration peut être réalisée par toute méthode connue de l'homme du métier, de préférence par voie orale ou par injection, typiquement par voie intra-péritonéale, intra-cérébrale, intra-thécale, intra-veineuse, intra-artérielle ou intra-musculaire. L'administration par voie orale est préférée. S'agissant d'un traitement à
long terme, la voie d'administration préférée sera sublinguale, orale ou transcutanée.
Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée, ou de manière générale la dose à administrer, peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Il est entendu que des administrations répétées peuvent être réalisées, éventuellement en combinaison avec d'autres ingrédients actifs ou tout véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique (tampons, solutions saline, isotonique, en présence d'agents stabilisants, etc.).
L'invention est utilisable chez les mammifères, notamment chez l'être humain.
La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition ci-dessus décrite, caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes, le ou les principes actifs avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) ci-dessus, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N, N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique dans la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des pathologies ou traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des cellules, particulièrement des cellules cardiaques et/ou des neurones, que celles-ci soient naturelles ou accidentelles.
L'invention a encore plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un composé de formule (1) ci-dessus, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-nique dans la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de la nécrose et/ou de l'apoptose pathologique et/ou de la nécroptose (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antinécroptotiques) ou encore au traitement ou à la prévention des affections comme :
^ les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, telles que l'ostéoporose, l'ostéomyélite, les arthrites dont par exemple l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde et l'arthrite psoriasique, la nécrose avasculaire, la fibrodysplasie ossifiante progressive, le rachitisme, le syndrome de Cushing ;
^ les maladies musculaires telles que la dystrophie musculaire, comme par exemple la dystrophie musculaire de Duchenne, les dystrophies myotoniques, les myopathies et les myasthénies ;
^ les maladies de la peau, telles que les dermatites, l'eczéma, le psoriasis, le vieillissement, ou encore les altérations de la cicatrisation;
= les maladies cardiovasculaires telles que l'ischémie cardiaque et/ou vasculaire, l'infarctus du myocarde, la cardiopathie ischémique;
l'insuffisance cardiaque chronique ou aigue, la dysrythmie cardiaque, la fibrillation auriculaire, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie paroxystique, l'insuffisance cardiaque, la cardiomyopathie hypertrophique, l'anoxie, l'hypoxie, les effets secondaires dus à des thérapies avec des agents anticancéreux, les lésions cardiaques associées à la reperfusion suite à une ischémie accidentelle ou provoquée (acte chirurgical) ;
= les maladies circulatoires telles que l'athérosclérose, les scléroses artérielles, et les maladies vasculaires périphériques, les accidents vasculaires cérébraux, les anévrismes ;
= les maladies hématologiques et vasculaires telles que : l'anémie, l'amyloïdose vasculaire, les hémorragies, la drépanocytose, le syndrome de la fragmentation des globules rouges, la neutropénie, la leucopénie, l'aplasie médullaire, la pancytopénie, la thrombocytopénie, l'hémophilie ;
^ les maladies du poumon incluant la pneumonie, l'asthme ; les maladies chroniques obstructives des poumons comme par exemple les bronchites chroniques et l'emphysème ;
^ les maladies du tractus gastro-intestinal, telles que les ulcères ;
^ les maladies du foie comme par exemple les hépatites particulièrement les hépatites d'origine virale ou ayant pour agent causal d'autres agents infectieux, les hépatites alcooliques, les hépatites auto-immunes, les hépatites fulminantes, certains désordres métaboliques héréditaires, la maladie de Wilson, les cirrhoses, la maladie hépatique alcoolique (ALD), les maladies du foie dues à des toxines ou des médicaments ; les stéatoses comme par exemple :
- les stéatose hépatiques non alcooliques (NASH), ou accompagnant l'intoxication exogène à l'alcool, aux médicaments, les hépatites virales ou toxiques, les complications de procédures chirurgicales, les maladies métaboliques (telles que diabète, syndrome d'intolérance au glucose, obésité, hyperlipidémies, dysfonctions de l'axe hypothalamo-hypophysaire, abétalipoproteinémie, galactosémies, maladies du glycogène, maladie de Wilson, maladie de Weber-Christian, le syndrome de Refsum, déficit en carnitine), - les complications hépatiques des maladies inflammatoires du tube digestif, - les hépatites auto-immunes.
^ Par le biais d'une action sur la stéatose ou d'une action sur l'apoptose hépatique quelle qu'en soit la cause les composés pourraient avoir une action préventive sur le développement de la fibrose hépatique et la. prévention de la survenue de cirrhoses.les maladies du pancréas comme par exemple les pancréatites aigues ou chroniques ;
35, ^ les maladies métaboliques telles que les diabètes mellitus et insipide, les thyroïdites ;

^ les maladies des reins telles que par exemple les désordres rénaux aigus ou la glomérulonéphrite ;
^ les infections virales et bactériennes telle que la septicémie ;
^ les intoxications sévères par des agents chimiques, des toxines ou des 5 médicaments ;
^ les affections dégénératives associées au Syndrome Immuno Déficitaire Acquis (SIDA) ;
^ les désordres associés au vieillissement, tel que le syndrome du vieillissement accéléré ;
10 ^ les maladies inflammatoires, telles que la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde ;
^ les maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux ;
^ les désordres dentaires tels que ceux aboutissant à la dégradation des tissus comme par exemple les périodontites ;
15 ^ les maladies ou désordres ophtalmiques incluant les rétinopathies diabétiques, le glaucome, les dégénérescences maculaires, la dégénérescence rétinienne, la rétinite pigmentaire, les trous ou déchirures rétiniennes, le décollement rétinien, l'ischémie rétinienne, les rétinopathies aigues associées à un traumatisme, les dégénérescences inflammatoires, les complications post chirurgicales, les 20 rétinopathies médicamenteuses, la cataracte ;
^ les désordres des voies auditives, tels que l'otosclérose et la surdité
induite par des antibiotiques ;
^ les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), telles que l'ataxie de Friedrich, la dystrophie musculaire congénitale avec anomalie 25 mitochondriale structurelle, certaines myopathies (syndrome des MELAS, syndrome de MERFF, syndrome de Pearson), le syndrome de MIDD (diabètes mitochondriaux et surdité), le syndrome de Wolfram, la dystonie, et particulièrement ^ des maladies neurodégénératives comme par exemple la maladie de Huntington, les maladies chroniques neurodégénératives, avantageusement les maladies chroniques démyélinisantes et neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, notamment la sclérose en plaque et les leucodystrophies, les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, les neuropathies diabétiques ou induites par les traitements anticancéreux, les épilepsies, les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière, les dégénérescences héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision ou les dégénérescences du nerf optique, les dégénérescences héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe, les atrophies lobaires et les démences vasculaires, les maladies et traumatismes liés à la dégénérescence des motoneurones et plus particulièrement les amyotrophies spinales particulièrement infantiles, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques et les traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
L'invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), y compris, le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique dans la préparation d'un médicament destiné au traitement des amyotrophies spinales, particulièrement infantiles, et des scléroses latérales amyotrophiques.
La mise en oeuvre de ces médicaments comprend habituellement l'administration aux patients, particulièrement aux mammifères, tout particulièrement aux êtres humains, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique, . en particulier pour augmenter la survie des cellules, particulièrement des cellules cardiaques et/ou des neurones ou favoriser la croissance axonale.
L'invention a tout autant pour objet une méthode de traitement des maladies précitées, notamment neurodégénératives, et notamment une méthode de traitement de pathologies ou traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des neurones, chez des mammifères (en général des patients) atteints de telles pathologies ou traumatismes, comprenant l'administration à ces mammifères d'une quantité
thérapeutiqûement efficace d'un composé de formule I, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique en particulier pour augmenter la survie des neurones ou favoriser la croissance axonale.
L'invention a de plus pour objet une méthode de traitement d'une des affections ci-dessus décrites et notamment des pathologies ou traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des motoneurones, chez des mammifères (en général des patients) atteints de tels pathologies ou traumatismes, comprenant l'administration à ces mammifères d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique en particulier pour augmenter la survie des neurones. Plus spécifiquement, les pathologies liées à la dégénérescence ou à la mort des motoneurones sont la sclérose latérale amyotrophique ou les amyotrophies spinales infantiles.
Selon une autre variante, l'invention concerne aussi des composés comportant un groupement de marquage détectable et/ou visualisable directement ou indirectement par les techniques de détection et/ou de visualisation connues de l'homme de l'art telles que la technique de la microscopie de fluorescence ou la technique tirant profit de la très forte affinité des avidines (streptavidine ou neutravidine) pour la biotine (Ka - 107M).
Au sens général du terme, on entend par "marquage" une entité telle qu'un isotope radioactif ou une entité non isotopique telle qu'un agent fluorophore, un.
colorant, un haptène, la biotine, etc.
Le terme fluorophore se réfère en général à la particularité qu'a une substance d'être fluorescente, c'est-à-dire d'absorber de l'énergie lumineuse (lumière d'excitation) lorsqu'elle est excitée par une source énergétique et de la restituer rapidement sous forme de lumière fluorescente (lumière d'émission). Cette, particularité
d'être fluorophore permet d'envisager l'utilisation de telle substance comme marqueur fluorescent dans des systèmes biologiques (membranes, cellules, neurones, mitochondries, etc.) pour réaliser par exemple l'imagerie des cellules étudiées.
La biotine est une coenzyme, aussi appelée Vitamine H, synthétisée par les plantes, les bactéries et certains champignons. La biotine est détectée au moyen d'avidines (streptavidine ou neutravidine) qui possèdent une très forte affinité pour la biotine (Ka - 107M). La structure de la biotine est la suivante :
O
HNÅNH
HO H ,. H

O S
Biotine Il est connu dans l'art antérieur que l'incorporation d'un groupement biotine à une substance biologiquement active permet d'isoler et/ou identifier les cibles protéiques ou autres composés non protéiniques susceptibles d'interagir avec ladite substance active en utilisant l'une des approches tirant profit de la très forte affinité des avidines pour la biotine. Les cibles protéiques ou autres composés non protéiniques ainsi isolés sont par exemple caractérisés par spectrométrie de masse. Parmi les applications connues de l'homme de l'art, on peut citer par exemple: les tests diagnostics utilisant des composés biotinylés ; le test ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) qui emploie des antibiotiques biotinylés ; la chromatographie d'affinité basée sur l'utilisation d'une colonne d'avidine immobilisée sur laquelle on charge des composés biotinylés ; les techniques d'analyse protéomique (électrophorèse 2D et spectrométrie de masse), etc.
Le groupement de marquage selon la présente invention peut être choisi parmi la biotine ou un groupement fluorophore tel que le 7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl (formule D); BODIPY fluorophore ; anthracène et fluorescéine. De préférence, le groupement de marquage selon la présente invention est choisi parmi la biotine et le groupement fluorophore 7- nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yle (formule D).

-N
O
~N

(D) Les composés selon la présente invention marqués par la biotine ou par un groupement fluorophore sont des sondes très utiles pour :
- visualiser et/ou détecter les cellules qui sont en contact avec les composés marqués, - étudier leur distribution dans un organisme vivant, humain ou animal, et leur localisation dans les compartiments cellulaires (membranes, cellules, neurones, mitochondrie, noyau, réticulum endoplasmique, golgi, lysosomes, endosomes et autres organelles, etc), - mettre en oeuvre une méthode de détection de protéines ou autres composés non protéiniques susceptibles d'interagir avec lesdits composés marqués - identifier leur(s) cible(s) moléculaire(s), - étudier les interactions molécules-protéine d'un point de vue moléculaire, - détecter les anticorps monoclonaux spécifiques de l'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane ou de ses dérivés, - développer et réaliser des essais de binding permettant, entre autres, l'optimisation de ligands plus affins pour la cible en question, - développer des méthodes de dosage, - développer de nouveaux outils de criblage de ligands L'incorporation d'un tel groupement de marquage n'a pas provoqué de perte de l'activité biologique des composés marqués selon la présente invention et a permis l'utilisation de ces composés marqués en tant que sondes en particulier en tant que traceurs ou agents de marquage.
Par conséquent, un autre objet selon l'invention est de fournir des composés de formule (I) comportant un groupement de marquage choisi parmi le groupe NBD et la biotine.
L'invention a de plus pour objet l'utilisation, en tant que sondes en particulier en tant que traceurs ou agents de marquage, des composés de formule I, pour lesquels :
R2 peut représenter un groupement répondant à la formule (A) suivante :
R`-Q-(CH2),I- (A) dans laquelle + n peut représenter un entier pouvant prendre l'une quelconque des valeurs de 1 à8;
+ Q peut représenter un atome d'oxygène ou un groupe -NRa dans lequel Ra est tel que défini précédemment, et + Rc peut représenter un groupement répondant à la formule (C) ou (D) O
HN NH Q
H.... .... H

O S NOZ
(C) (D) Les composés particulièrement préférés comme traceurs ou agents de marquage selon l'invention sont représentés par les formules (II), (III), suivantes :
O~_N O
FIN N
H S I HO-N
(I I) OZN

N N
O_N HO-N
5 (III) Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être obtenus par différents procédés de synthèse faisant appel notamment à la réaction d'oximation des cétones qui est bien connue de l'homme du métier. Le schéma ci-dessous est illustratif du procédé utilisé pour la préparation des composés de formule (I) CR5 NH2OH, HCI CR5 (II) (I) A titre d'exemple, un procédé particulièrement approprié pour l'obtention des composés de formule (1) consiste à faire réagir :
(i) un composé de formule (II) dans laquelle les groupements R, à R7 sont tels que définis précédemment, avec (ii) un halogénure d'hydroxylamine comme le chlorhydrate d'hydroxylamine.

Ce procédé peut être avantageusement réalisé dans un solvant adapté comme la pyridine.
Les composés de formule (I) peuvent être isolés du milieu réactionnel par différentes méthodes bien connues de l'homme du métier. Optionnellement, les composés de formule (I) peuvent être transformés en l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ pour l'obtention des composés de formules (I) sont disponibles commercialement ou sont préparés par des méthodes connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants illustrent la présente invention mais sans la limiter.
Les structures des composés décrits dans les exemples et dans les préparations ont été
déterminées selon les techniques usuelles (résonance magnétique nucléaire, spectroscopie de masse, etc).
Abréviations :
THF : tetrahydrofurane AcOH : acide acétique AcOEt : acétate d'éthyle TBAF : tétrabutylammonium fluorure DAST : (diéthylamino)sulfur trifluoride s : singulet d : doublet t : triplet sept : septuplet Exemple 1 - Préparation de composés de formule (II) Exemple la - Synthèse de la 3,3-difluoro-3-méthyl-4.5-secocholestan-5-one Etape i : préparation du 3, 3-difluoro-5, 5-(éthylènedioxy)-4, 5-secocholestane 290 mg (0,65 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-4,5-secocholestan-3-one (W020071101925) sont solubilisés dans 30 mL de dichlorométhane, puis 4 mL de DAST sont ajoutés. Le milieu est agité à reflux pendant 2 jours, refroidit à 0 C et hydrolysé par un goutte-à-goutte d'eau. Le milieu est alors extrait au dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2 puis 96/4). 64 mg (rendement 55%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile marron.
RMN-'H (CDCI3) ^ (ppm) 4,01-3,85 (m, 4H) ; 1,00 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,87 (dd, 6H) ; 0,67 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 469 [M+H]+

Etape ii : préparation de la 3, 3-difluoro-4, 5-secocholestan-5-one 169 mg (0,36 mmol) de 3,3-difluoro-5,5-(éthylènedioxy)-4,5-secocholestane sont ajoutés dans 15 mL d'une solution HCI 4N dans le dioxane à 0 C. Le milieu est alors agité 2h à 0 C puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9812).
105 mg (rendement 69%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile jaune.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 3,31 (dd, 1H) ; 1,09 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,69 (s, 3H) RMN-19F (CDCI3) : 5 (ppm, non calibré) -86,35 (q) MS (ESI+) : m/z = 440 [M+H]+
Exemple 1 b - Synthèse de la 4-nor-3.5-secocholestan-3,25-diol-5-one Etape i : préparation de la 3-acétyloxy-4-nor-3, 5-secocholestan-25-ol-5-one Une solution tampon pH=7 est préparée par mélange de 10 mL d'une solution 0,1 M de KH2PO4 et 10 mL d'une solution de NaOH 0,1 M.
200 mg (0,46 mmol) de 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one* sont placés dans 2 mL de CCI4 et 2 mL d'acétonitrile. 2,3 mL de la solution tampon précédemment préparée sont ajoutés, ainsi que 10,3 mg (0,046 mmol) de RuC13.H20 et 342 mg (1,6 mmol) de Na104. Le milieu réactionnel est agité pendant 5 jours à 45 C, puis extrait 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI dans l'eau, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). 51 mg (rendement 24%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile incolore.
RMN-1H (CDCI3) S (ppm) 4,03 (t, 2H) ; 2,05 (s, 3H) ; 1,21 (s, 6H) ; 1,08 (s, 3H) ;
0,92 (d, 3H) ; 0,72 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 371 [M-H2O-AcOH+H]+, 389 [M-AcOH+H]+
* La 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one est décrite dans l'article de Rodewald, W. J. et al. Bull. Acad. Pol. Sci., Série des Sciences Chimiques (1963), 11(8), 437-Etape ii : préparation de la 4-nor-3, 5-secocholestan-3, 25-diol-5-one Un mélange de 50 mg (0,4 mmol) de 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-25-ol-5-one et de 2,3 mL d'une solution de KOH à 5% dans le méthanol est agité 2h30 à
température ambiante. Le milieu réactionnel est alors noyé dans l'eau, agité

minutes à température ambiante, puis extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI dans l'eau, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1 puis 8/2).
21 mg (rendement 46%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile jaune.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 4,12-3,86 (m, 1H) ; 3,73-3,53 (m, 1H) ; 1,21 (s, 6H) 1,08 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,66 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 389 [M-H2O+H]+, 447 [M+H]+
Exemple I c - Synthèse de la 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol-5-one Etape i .préparation du 4-nor-5,5-(éthylènedioxy)-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol 200 mg (0,46 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-4-nor-3,5-secocholestan-3-al (W020071101925) et 277 pL (0,555 mmol) de (trifluorométhyl)triméthylsilane 2M
dans le THF sont placés dans 3 mL de THF anhydre sous argon. Le milieu est refroidit à
0 C et 10 pL de TBAF I M dans le THF sont ajoutés. Le milieu est agité 24h à
température ambiante et 0,3 mL de (trifluorométhyl)triméthylsilane 2M dans le THF
sont rajoutés. Après 24h supplémentaires à température ambiante, 0,3 mL de (trifluorométhyl)triméthylsilane 2M dans le THF et 50NL de TBAF 1M dans le THF
sont rajoutés. Le milieu est agité 72h à température ambiante, puis une solution HCI 1N est ajoutée. Le milieu est alors agité 15 minutes à température ambiante, puis extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, par une solution saturée de NaCI dans l'eau, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole 100% puis éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5).
63 mg (rendement 27%) du produit attendu sont obtenus.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 4,02-3,84 (m, 4H) ; 3,83-3,67 (m, 1H) ; 1,00 (s, 3H) ;
0,91 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,67 (s, 3H) RMN-19F (CDCI3) : S (ppm) -80,30 (d) MS (ESI+) : m/z = 443 [M-OCH2CH2O+H]+
Etape ii : préparation de la 4-nor-3, 5-seco-3-(trifluorométhyl)norcholestan-3-o1--5-one 63 mg (0,125 mmol) de 4-nor-5,5-(éthylènedioxy)-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol sont placés dans un mélange THF/H20/AcOH (2 mU2 mU2.5 mL). Le milieu réactionnel est agité 2 jours à température ambiante, noyé dans un mélange H2O/AcOEt et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution à 10% de NaHCO3, puis par une solution saturée de NaCI dans l'eau, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). 21 mg (rendement 37%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'une huile incolore qui est engagée tel quelle dans l'étape suivante.
MS (ESI+) : m/z = 459 [M+H]+, 481 [M+Na]+
Exemple Id - synthèse de la 3-f(N-(+)-biotinoyl-N-méthypaminol-4-nor-3,5-secocholestan-5-one Etape i : préparation du 3-((N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-5, 5-(éthylènedioxy)-4-nor-3, 5-secocholestane Dans un ballon, sont introduits 500 mg (1,1 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-3-(N-méthylamino)-4-nor-3,5-secocholestane (W02007/101925), 232 mg (1,21 mmol) de chlorhydrate de 1-(3-d iméthylam inopropyl)-3-éthylcarboiim ide, 309 mg (2,53 mmol) de N,N-diméthylaminopyridine et 327 mg (1,34 mmol) de D(+)-biotine dans 80 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité 48h à température ambiante puis il est lavé par une solution HCI 1 M, une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium anhydre et concentré sous vide. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9812 puis 95/5), 432 mg de l'amide sont obtenus avec une pureté HPLC de 70% et engagés tel quel dans l'étape suivante.
MS (ESI+) : m/z = 674 [M+H]+
Etape ii : préparation de la 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-4-nor-3, 5-2 0 secocholestan-5-one 280 mg (0,41 mmol) de 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-5,5-(éthylènedioxy)-4-nor-3,5-secocholestane sont ajoutés dans 5 mL d'une solution HCI 4N dans le dioxanne à 0 C. Le milieu est alors agité 1 nuit à température ambiante puis concentré
sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 9/1). 146 mg (rendement 55%) du produit attendu sont obtenus.
MS (ESI+) : m/z = 630 [M+H]+
Exemple le: synthèse de la 3-fméthyl-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yDaminoJ-4-nor 3.5-secocholestan-5-one Etape i : préparation du 5, 5-(éthylènedioxy)-3-(méthyl-(7-nitro-2,1, 3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor-3, 5-secocholestane Dans un ballon, sont introduits 200 mg (0,45 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-3-(N-méthylamino)-4-nor-3,5-secocholestane, 98 mg (0,49 mmol) de 4-chloro-7-nitrobenzofurazane et 125 pL de triéthylamine dans 15 mL de chloroforme. La solution "35 est agitée une nuit à température ambiante à l'abri de la lumière puis le milieu réactionnel est lavé par une solution HCI 1M, séché sur sulfate de magnésium anhydre et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane). 150 mg (rendement 43%) du produit attendu sont obtenus.
RMN-1H (CDCI3) 6 (ppm) 8,45 (d, 1H) ; 6,06 (d, 1H) ; 4,07-3,69 (m, 6H) ; 3,54-3,35 (m, 3H) ; 0,99 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,66 (s, 3H) 5 Etape ii : préparation de la 3-[méthyl-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor-3, 5-secocholestan-5-one 110 mg (0,18 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-3-[méthyl-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor-3,5-secocholestane sont ajoutés dans 4 mL
d'une solution HCI 4N dans le dioxane à 0 C. Le milieu est alors agité 1 nuit à
température 10 ambiante puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane). 65 mg (rendement 63%) du produit attendu sont obtenus.
RMN-1H (CDCI3) 6 (ppm) 8,47 (d, 1H) ; 6,13 (d, 1H) ; 4,08-3,80 (m, 2H) ; 3,60-3,38 (m, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,73 (s, 3H) 15 Exemple If - synthèse de la 25-fluoro-4-nor-3, 5-secocholestan-3-ol-5-one Etape i : préparation de la 25-fluorocholest-4-èn-3-one Dans un ballon à 0 C sont introduits 100 mg (0,247 mmol) de 25-fluorocholest-5-èn-3p-ol* et 15 mL d'acétone puis 160 pL de réactif de Jones sont ajoutés. Le milieu est agité 9 minutes à 0 C puis la réaction est stoppée par ajout d'éthanol.
Après 20 concentration sous vide à une température inférieure à 30 C, le résidu est repris dans 10 mL d'éthanol et 100 pL d'une solution 1N d'acide chlorhydrique sont ajoutés. Le milieu est agité 15 minutes à 50-60 C puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle ; la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous vide.
Après 25 purification par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole puis éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5), 69 mg de l'énone sont obtenus avec un rendement de 69%.
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 5,41 min, miz = 403 [M+H]+
* Le 25-fluorocholest-5-èn-3(3-ol est disponible chez Steraloids Inc (Wilton, NH) 30 Etape ii : préparation de l'acide 25-fluoro-4-nor-5-oxo-3,5-secocholestan-3-oïque 77 mg de 25-fluoro-4-cholestèn-3-one sont solubilisés dans 7 mL de tert-butanol chaud, puis 79 mg (0,57 mmol) de K2C03 sont ajoutés. Une solution de 12 mg (0,076 mmol) de KMn04 et 191 mg (0,89 mmol) de NalO4 dans 7 mL d'eau est préparée à
60 C, puis coulée goutte-à-goutte sur le milieu réactionnel sans dépasser 40 C. Le 35 milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 1h. Après refroidissement, l'excès d'oxydant est détruit par ajout de NaHSO3 solide. Le milieu est acidifié jusqu'à pH=1 par ajout d'une solution HCI 1N, puis extrait 3 fois à
l'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution de Na2S2O3 dans l'eau, par une solution saturée de NaCI, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous vide. 92 mg de l'acide sont obtenus et engagé tel quel dans l'étape suivante.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 1,34 (d, 6H) ; 1,12 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,73 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 423 [M+H]+
Etape iii : préparation du 25-fluoro-4-nor-5-oxo-3, 5-secocholestan-3-oate de méthyle 92 mg (0,218 mmol) d'acide 25-fluoro-4-nor-5-oxo-3,5-secocholestan-3-oïque sont solubilisés dans 1 mL de méthanol et 3 mL de dichlorométhane. A 0 C, 48pL
(0,653 mmol) de chlorure de thionyle sont ajoutés et le milieu est agité 2h à
0 C. Le milieu réactionnel est alors concentré sous vide, co-évaporé au toluène puis au dichlorométhane. 78 mg de l'ester (rendement 82%) sont obtenu et engagés tel quel dans l'étape suivante.
RMN-1H (CDCI3) b (ppm) 3,66 (s, 3H) ; 2,65-2,50 (m, 1 H) ; 2,40-2,26 (m, 1 H) ;
1,33 (d, 6H) ; 1,11 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,67 (s, 3H) MS (ESI+) : mfz = 437 [M+H]+
Etape iv : préparation du 5, 5-(éthylènedioxy)-25-fluoro-4-nor-3, 5-secocholestan-3-oate de méthyle 123 mg (0,282 mmol) de 25-fluoro-4-nor-5-oxo-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle sont mis en solution dans 2 mL de triméthylorthoformate et 2 mL
d'éthylène glycol. 5,4 mg (0,028 mmol) d'acide p-toluènesulfonique anhydre sont ajoutés puis le milieu est agité 1 nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est noyé
dans de l'acétate d'éthyle, lavé par une solution à 10% de NaHCO3, puis par une solution saturée de NaCI, séché sur MgSO4 anhydre, filtré et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). 74 mg (rendement 54%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile jaune.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 3,98-3,87 (m, 4H) ; 3,64 (s, 3H) ; 2,65-2,50 (m, 1H) ;
2,40-2,26 (m, 1H) ; 1,34 (d, 6H) ; 0,99 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,66 (s, 3H) Etape v : préparation du 5,5-(éthylènedioxy)-25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol Dans un ballon sous argon, sont introduits 385 pL (0,385 mmol) d'une solution de LiAIH4 1N dans le THF et 1 mL de THF anhydre. Une solution de 74 mg (0,154 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle dans 1 mL de THF anhydre est ajoutée goutte-à-goutte à 0 C à la solution de LiAIH4 dans le THF. Le milieu réactionnel est agité l h à 0 C puis hydrolysé
lentement à 0 C

par ajout d'une solution saturée de Na2SO4. Le milieu est alors repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé par une solution à 10% de NaHCO3, puis par une solution saturée de NaCI, séché sur MgSO4 anhydre, filtré et concentré sous vide. 63 mg (rendement 90%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile.
RMN-'H (CDCI3) 5 (ppm) 4,00-3,86 (m, 4H) ; 3,55 (t, 2H) ; 1,33 (d, 6H) ; 0,98 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,66 (s, 3H) Etape vi : préparation de la 25-fluoro-4-nor-3, 5-secocholestan-3-ol-5-one 63 mg (0,139 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol sont placés dans un mélange THF/H20/AcOH (1 mU1 mU2 mL). Le milieu réactionnel est agité 1 nuit à température ambiante, noyé dans de l'acétate d'éthyle, lavé par une solution saturée de NaHCO3, séché sur MgSO4 anhydre, filtré et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2 puis 95/5). 17 mg (rendement 29%) du produit attendu sont obtenus sous forme de solide.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 4,15-3,49 (m, 2H) ; 1,33 (d, 6H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,65 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 391 [M-H2O+H]+, 409 [M+H]+
Exemple I g - synthèse de la 4-nor-3,5-secocholestan-5-one Etape i : préparation du 5, 5-(éthylènedioxy)-4-nor-3, 5-seco-3-(tosyloxy)cholestane 1 g (2,3 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol (W02007/101925) sont mis en solution dans 3,5 mL de chloroforme à 0 C, puis 0,39 mL de pyridine et 675 mg (3,54 mmol) de chlorure de tosyle sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 2h à 0 C et 1 nuit à température ambiante. 7 mL d'éther diéthylique et 2 mL d'eau sont ajoutés au milieu. La phase organique est décantée, lavée par une solution HCI 2N, puis par une solution à 5% de NaHCO3, séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée et concentrée sous vide. 1 g du produit attendu est obtenu avec une pureté HPLC de 83% et engagé tel quel dans l'étape suivante.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 7,78 (d, 2H) ; 7,34 (d, 2H) ; 4,00-3,77 (m, 6H) ; 2,44 (s, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,64 (s, 3H) Etape ii : préparation du 5, 5-(éthylènedioxy)-4-nor-3, 5-secocholestane Dans un ballon sous azote, sont introduits 1 mL (1 mmol) d'une solution de LiAIH4 IN dans le THF et 3 mL d'éther diéthylique anhydre. Une solution de 500 mg (0,72 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-4-nor-3,5-seco-3-(tosyloxy)cholestane dans 2 mL
d'éther diéthylque anhydre est ajoutée goutte-à-goutte à 0 C à la solution de LiAIH4. Le milieu réactionnel est agité 2h â reflux puis hydrolysé lentement à 0 C par ajout d'une solution saturée de Na2SO4. Le milieu est alors repris dans de l'eau et extrait 3 fois à

l'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide.
Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole 100% puis éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2, puis 95/5). 258 mg du produit attendu sont obtenus avec une pureté HPLC de 85% et engagés tel quel dans l'étape suivante.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 3,98-3,85 (m, 4H) ; 1,96 (d, 1H) ; 1,88-1,74 (m, 1H) ;
0,95 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,81 (t, 3H) ; 0,66 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 419 [M+H]+
Etape iii : préparation de la 4-nor-3, 5-secocholestan-5-one 250 mg (0,506 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-4-nor-3,5-secocholestane sont placés dans un mélange THF/H20/AcOH (2 mL/2 mL/5 mL). Le milieu réactionnel est agité 1 nuit à température ambiante, noyé dans de l'acétate d'éthyle, lavé par une solution à 10% de NaHCO3, séché sur MgSO4 anhydre, filtré et concentré sous vide.
Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/éther diéthylique 99/1). 89 mg (rendement 41%) du produit attendu sont obtenus.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 2,51 (td, 1H) ; 2,25 (ddd, 1H) ; 1,05 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,72 (s, 3H) Exemple l h : synthèse de la 4-nor-3, 5-secocholest-6-èn-5-one et de la 7-hydroxyamino-4-nor-3, 5-secocholestan-5-one oxime Etape i : préparation de la 6-bromo-4-nor-3, 5-secocholestan-3-ol-5-one 5,2 g (17,3 mmol) de 4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one (W020071101925) sont mis en solution dans 91 mL de dioxane et 10 mL d'eau. 5,45 g (30,6 mmol) de N-bromosuccinimide sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité 10h à 50 C
puis 1 nuit à 30 C. La solution est concentrée sous vide, le résidu est repris dans l'eau et extrait 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide.
Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (gradient éther de pétrole/acétate d'éthyle 10/0 à 9/1). 4,88 g (rendement 78%) du produit attendu sont obtenus.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 4,49-4,37 (m, 1H) ; 4,15-3,91 (m, 1H) ; 3,79-3,68 (m, 1H) ; 0,95 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,64 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 451/453 [M-H2O+H]+
35' Etape ii : préparation de la 4-nor-3, 5-secocholest-6-èn-3-ol-5-one 4,88 g (10,4 mmol) de 6-bromo-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one sont mis en solution dans 53 mL de N,N-diméthylformamide anhydre, puis 5,73 g de bromure de lithium et 5,73 g de carbonate de lithium sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité
6h30 à 100 C puis 1 nuit à 30 C. Après refroidissement, le milieu est noyé
dans l'éther diéthylique, le précipité est filtré. Le filtrat est lavé 2 fois avec une solution HCI 0,1 puis 2 fois à l'eau. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (gradient dichlorométhanelacétate d'éthyle 10/0 à 8/2). 1,5 g (rendement 37%) du produit attendu sont obtenus.
RMN-1H (CDCI3) 6 (ppm) 6,81 (dd, 1H) ; 5,92 (dd, 1H) ; 3,68-3,42 (m, 2H) ;
1,00 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,87 (dd, 6H) ; 0,76 (s, 3H) Exemple l i - synthèse de la 3, 4-dinor-2, 5-secocholestan-2-o1--5-one Etape i : préparation du 3, 4-dinor-5-méthoxy-2, 5-secocholest-5-èn-2-oate de méthyle 500 mg (1,28 mmol) d'acide 3,4-dinor-5-oxo-2,5-secocholestan-2-oïque* et 12 mg d'APTS sont placés dans 7 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est alors chauffé
2h à reflux, puis 423 pL de triméthylorthoformate sont ajoutés. La chauffe est poursuivie pendant 2h30 et 423 pL de triméthylorthoformate sont rajoutés et le milieu est chauffé à reflux 3h supplémentaires. Après refroidissement, du carbonate de potassium en poudre est ajouté au milieu, puis ce dernier est concentré sous vide. Le résidu est repris dans de l'eau et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole 100% puis éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). 331 mg (rendement 62%) du produit attendu sont obtenus.
;
RMN-'H (CDCI3) 6 (ppm) 3,58 (s, 3H) ; 3,45 (s, 3H) ; 2,74 (d, 1H) ; 2,31 (d, 1H) 1,06 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,85 (dd, 6H) ; 0,66 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 405 [M-CH2+H]+
* L'acide 3,4-dinor-5-oxo-2,5-secocholestan-2-oïque est décrit dans les articles suivants :
- Arencibia, M. T. et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1991), 12, 3349-60 - Conca, R. J. et al. J. Org. Chem, (1953), 18, 1104-111.
Etape ii - préparation du 3, 4-dinor-5-méthoxy-2, 5-secocholest-5-èn-2-ol Dans un ballon sous argon, sont introduits 1,95 mL (1,95 mmol) d'une solution de LiAIH4 IN dans le THF. Une solution de 327 mg (0,781 mmol) de 3,4-dinor-5-méthoxy-2,5-secocholest-5-èn-2-oate de méthyle dans 4 mL de THF anhydre est ajoutée goutte-à-goutte à 0 C à la solution de LiAIH4. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à 0 C puis hydrolysé lentement à 0 C par ajout d'une solution saturée de Na2SO4. Le milieu est alors extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. 310 mg du produit attendu sont obtenus et engagés 5 tel quel dans l'étape suivante.
MS (ESI+) : mlz = 359 [M-OCH3]+
Etape iii : préparation de la 3, 4-dinor-2, 5-secocholestan-2-ol-5-one 305 mg (0,78 mmol) de 3,4-dinor-5-méthoxy-2,5-secocholest-5-èn-2-ol sont placés dans un mélange THF/H20/AcOH (2 mU2 mU6 mL). Le milieu réactionnel est 10 agité 1 nuit à température ambiante, noyé de l'acétate d'éthyle et extrait 3 fois à
l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution à 10%
de NaHCO3, puis par une solution saturée de NaCI dans l'eau, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5).
245 mg 15 (rendement 83%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'une huile incolore.
RMN-'H (CDCI3) 3 (ppm) 4,01-3,78 (m, 2H) ; 1,02 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,68 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 359 [M-H2O+H]+
Exemple 2 - Synthèse de composés de formule (I) 20 Méthode générale A:
Dans un ballon, sont introduits 1 équivalent de cétone et 6 équivalents de chlorhydrate d'hydroxylamine dans de la pyridine (environ 10 à 20 mUmmol). La solution est agitée une nuit à température ambiante puis le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu obtenu est repris dans l'eau et extrait au 25 dichlorométhane ou à l'acétate d'éthyle ; la phase organique est séparée, lavée à
l'eau, séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous vide. Si nécessaire le produit est purifié par chromatographie flash sur gel de silice.
= Composé 1 : 3,3-difluoro-4,5-secocholestan-5-one oxime L'oxime 3,3-difluoro-4,5-secocholestan-5-one est obtenue à partir de la 3,3-30 difluoro-4,5-secocholestan-5-one (produit de l'exemple 1 a-étape ii) avec un rendement de 87% selon la méthode A.
RMN-'H (CDCI3) 8 (ppm) 2,56 (td, 1H) ; 2,23 (dd, 1H) ; 1,09 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,85 (dd, 6H) ; 0,71 (s, 3H) RMN-19F (CDCI3) : S (ppm, non calibré) -86,14 (q) 35 MS (ESI+) : m/z = 405 [M-H2O+H]+, 447 [M+Na]+
= Composé 2 : 4-nor-3,5-secocholestan-3,25-diol-5-one oxime L'oxime de la 4-nor-3,5-secocholestan-3,25-diol-5-one est obtenue à partir de la 4-nor-3,5-secocholestan-3,25-diol-5-one (produit de l'exemple lb-étape ii) avec un rendement de 63% selon la méthode A.
RMN-'H (CDCI3) 8 (ppm) 3,76-3,52 (m, 2H) ; 2,43-3,27 (dd, 1 H) ; 1,21 (s, 6H) ;
1,07 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,70 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 422 [M+H]+
= Composé 3: 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-oi-5-one oxime L'oxime de la 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-oi-5-one est obtenue à partir de 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol-5-one (produit de l'exemple 1 c-étape ii) avec un rendement de 91 % selon la méthode A.
RMN-'H (CDCI3) 8 (ppm) 4,05-3,80 (m, 1H) ; 3,36 (dd, 1H) ; 1,10 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,87 (dd, 6H) ; 0,70 (s, 3H) RMN-19F (CDCI3) : 8 (ppm) -79,59 (d) ; -80,96 (d) MS (ESI+) : m/z = 474 [M+H]+
= Composé 4: 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime L'oxime de la 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one est obtenu à partir de la 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one (produit de l'exemple 1d-étape ii) avec un rendement de 25% selon la méthode A.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 4,60-4,47 (m, 1H) ; 4,40-4,28 (m, 1H) ; 3,49-3,25 (m, 2H) ;
3,23-3,10 (m, 1H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,73 (d, 1H) ; 2,51-2,21 (m, 2H) ; 1,06 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,70 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 645 [M+H]+
= Composé 5 : 3-[méthyl-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime L'oxime de la 3-[méthyl-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one est obtenu à partir de 3-[méthyl-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one (produit de l'exemple le-étape ii) avec un rendement de 87% selon la méthode A.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 8,37 (d, 1H) ; 6,09 (d, 1H) ; 4,09-3,79 (m, 2H) ; 3,65-3,39 (m, 3H) ; 3,31 (dd, 1H) ; 1,09 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,85 (dd, 6H) ; 0,70 (s, 3H).
MS (ESI+) : m/z = 582 [M+H]+
= Composé 6: 25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime L'oxime 25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one est obtenue à partir de la 25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one (produit de l'exemple 1f-étape vi) avec un rendement de 34% selon la méthode A.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 3,75-3,53 (m, 2H) ; 3,36 (dd, 1H) ; 1,33 (d, 6H) ; 1,07 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,70 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 424 [M+H]+
= Composé 7: 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime L'oxime 4-nor-3,5-secocholestan-5-one est obtenue à partir de la 4-nor-3,5-secocholestan-5-one (produit de l'exemple 1g-étape iii) avec un rendement de 20%
selon la méthode A.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 3,40-3,26 (m, 1H) ; 2,00 (d, 1H) ; 1,04 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,69 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 390 [M +H]+
= Composé 8: 4-nor-3,5-secocholest-6-èn-3-ol-5-one oxime, et = Composé 9: 7-hydroxyamino-4-nor-3,5-secocholest-6-an-3-ol-5-one oxime 195 mg (0,502 mmol) de 4-nor-3,5-secocholest-6-èn-3-ol-5-one (produit de l'exemple l h--étape ii) et 200 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine sont ajoutés dans 2 mL de pyridine. La solution est agitée 1 nuit à température ambiante, puis 200 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2 mL de pyridine sont rajoutés. Le milieu réactionnel est agité 1 nuit supplémentaire à température ambiante, puis il est concentré
sous vide.
Le résidu est repris dans de l'eau et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide.
Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane 100% puis dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2) pour obtenir 65 mg de l'oxime 4-nor-3,5-secocholest-6-èn-3-ol-5-one (composé 8).
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 6,79 (dd, 1 H) ; 6,22 (d, 1 H) ; 3,67-3,52 (m, 2H) ;
1,03 (s, 3H) ; 0,93 (d, 3H) ; 0,88 (dd, 6H) ; 0,75 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 404 [M+H]+
L'élution est poursuivie avec un éluant dichlorométhane/méthanol 95/5 pour obtenir 71 mg de 7-hydroxyamino-4-nor-3,5-secocholest-6-an-3-ol-5-one oxime (composé 9).
RMN-'H (CDCl3) 3 (ppm) 3,82 (dd, 1 H) ; 3,74-3,50 (m, 2H) ; 3,28-3,19 (m, 1 H) ;
1,10 (s, 3H) ; 0,87 (dd, 6H) ; 0,70 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 437 [M+H]+

= Composé 10: préparation de la 3,4-dinor-2,5-secocholestan-2-ol-5-one oxime L'oxime de la 3,4-dinor-2,5-secocholestan-2-ol-5-one est obtenue à partir de la 3,4-dinor-2,5-secocholestan-2-ol-5-one (produit de l'exemple 1i-étape iii) avec un rendement de 81 % selon la méthode A.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 3,85-3,54 (m, 2H) ; 3,37 (dd, 1H) ; 1,09 (s, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,68 (s, 3H) MS (ESI+) : mlz = 392 [M+H]+
= Composé 11 : préparation de la 4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5-one oxime L'oxime 4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5-one oxime est obtenue à partir de la 4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5one avec un rendement de 74% selon la méthode A. La préparation de la 4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5-one est décrite dans la demande internationale W02008/056059.
RMN-'H (CDCI3) S (ppm) 5,09 (t, 1H) ; 3,77-3,55 (m, 2H) ; 3,36 (dd, 1H) ; 1,68 (s, 3H) ; 1,60 (s, 3H) ; 1,08 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,70 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 404 [M+H]+
= Composé 12 : préparation de la 243-éthyl-4-nor-3,5-secocholest-22-èn-3-ol-5-one oxime L'oxime 243-éthyl-4-nor-3,5-secocholest-22-èn-3-ol-5-one oxime est obtenue à
partir de la 4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5one avec un rendement de 88%
selon la méthode A. La préparation de la 24p-éthyl-4-nor-3,5-secocholest-22-èn-3-ol-5-one est décrite dans le brevet W02008/056059.
MS (ESI+) : m/z = 432 [M+H]+
ETUDE PHARMACOLOGIQUE

Les composés ont été testés selon les protocoles suivants :
Effets des composés de formules (I) sur la survie des motoneurones Pour mettre en évidence l'action neuroprotectrice des composés de formules (I), la demanderesse a étudié leur activité sur un modèle in vitro de privation trophique de motoneurones de rats. On pourra se référer utilement à la demande de brevet WO
0142784 de la demanderesse sur la mise en culture des motoneurones de moelle épinière.
La moelle épinière d'embryons E14 de rat est disséquée et la partie ventrale est dissociée par trituration après trypsination.
Les motoneurones sont séparés des autres cellules spinales par une méthode connue (Camu et col, 1993, Purification of spinal motoneurons from chicken and rat embryos by immunopanning. In "Immunoselection Strategies for Neural cell culture", Neuroprotocols : A companion to Methods in Neurosciences 2, 191-199 ;
Henderson et col., 1993, Neutrophins promote motor neuron survival and are present in embryonic Iimb bud. Nature 363 (6426) :266-70).
Les cellules sont centrifugées sur un gradient de densité. Les motoneurones sont enrichis dans la fraction des grandes cellules (les moins denses). Les cellules de cette fraction sont incubées avec un anticorps anti-p75, un antigène de surface présent sur les motoneurones.
Des anticorps secondaires couplés à des billes magnétiques sont ajoutés et le mélange de cellules est passé à travers une colonne'dans un aimant (Arce et ai, 1999 Cardiotrophin-1 requires LIFRbeta to promote survival of mouse motoneurons purified by a novel technique. J. Neurosci Res 55(l): 119-26). Seuls les motoneurones sont retenus : leur pureté est de l'ordre de 90%.
Les motoneurones sont ensemencés à faible densité dans des puits de culture sur un substrat de polyornithine-Iaminine dans un milieu neurobasal (GIBCO) supplémenté selon Raoul et col, 1999, Programmed cell death of embryonic motoneurons triggered through the Fas death receptor. J Cell Biol 147(5) :1049-62.
Des contrôles négatifs (absence de facteurs trophiques) et positifs (en présence de BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) à 1 ng/mI, GDNF (Glial-Derived Neurotrophic Factor) à 1 ng/ml et CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) à 10 ng/mI, commercialisés par la société américaine PEPROTECH, Inc. et la société Sigma-Aldrich, sont inclus dans chaque série.
Les composés à tester sont ajoutés 60 minutes après l'ensemencement et les cultures sont maintenues à 37 C sous 5% de C02 pendant 3 jours.
Les motoneurones ont une tendance spontanée à mourir en l'absence de facteurs neurotrophiques (Pettmann et Henderson, 1998, Neuronal cell death.
Neuron 20(4):633-47). Après 3 jours, la survie est évaluée par une mesure de fluorescence après incubation des cellules en présence de calcéine qui devient fluorescente dans les cellules vivantes.
Après 3 jours en culture à 37 C, sous 5% de C02 et en humidité saturante, jusqu'à 50% des motoneurones ensemencés initialement survivent dans le milieu supplémenté en facteurs neurotrophiques, alors que moins de 15% des motoneurones survivent en milieu de culture non additionné de facteurs neurotrophiques.
L'activité neuroprotectrice des composés à tester a été évaluée par leur capacité
à empêcher la mort des motoneurones quand ils sont ajoutés au milieu Neurobasal (GIBCO) en comparaison avec la survie des motoneurones en milieu additionné de facteurs neurotrophiques.

Les composés de formule I selon l'invention ont montré une activité
neuroprotectrice à une concentration capable de permettre un meilleur taux de survie des motoneurones dans le milieu Neurobasal.
Ce taux de survie est exprimé par le nombre de cellules vivantes après 5 traitement avec le composé à tester par rapport à la survie induite par les facteurs neurotrophiques. Ce rapport peut donc représenter le pourcentage de survie due au composé testé par rapport à la survie induite par les facteurs neurotrophiques. Si le rapport est supérieur à 0, l'effet des composés est positif sur la survie des motoneurones.
10 Les résultats obtenus sont les suivants :
Composé N Concentration en M Ratio 2 3 >0,2 3 1 >0,2 4 0,3 >0,2 5 1 >0,2
6 3 >0,2
7 1 >0,2 9 1 >0,2
8 1 >0,2 10 1 >0,2 11 1 >0.2 12 1 >0.2 De par leur effet trophique sur les motoneurones spinaux, les composés de formule (I) selon l'invention se montrent donc potentiellement utiles comme médicament, notamment dans le traitement des amyotrophies, en particulier dans le 15 traitement de la sclérose latérale amyotrophique ou des amyotrophies spinales infantiles, et dans le traitement des traumatismes de la moelle épinière.

Claims (26)

1.Composé répondant à la formule (I):

dans laquelle, .cndot. R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3, -CH2-CN, -CH2-OR
a, -CH2-SR a, -CH2-SeR a, -C(O)OR a, -O-C(O)NR a R b, -C(O)NR a R b dans lequel, (i) R a et R b, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle, hétéroaryle ou (ii) R a et R b pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont attachés forment un hétérocycle non aromatique en C3-C6, ledit hétérocycle pouvant comporter une ou plusieurs doubles liaisons et/ou un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, de soufre ou d'azote, .cndot. R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C8, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, ou un atome d'halogène ou encore un groupement répondant à la formule (A) :
R c-Q-(CH2)n- (A) dans laquelle (i) n représente un entier pouvant prendre l'une quelconque des valeurs de 1 à 8; et (ii) Q représente un atome d'oxygène ou un groupe -NR a dans lequel R a est tel que défini précédemment et R c représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, alkyle en C1-C6-C(O)-, aryle-C(O)-, hétéroaryle-C(O)-, hétérocycle-C(O)-, en particulier un groupement représenté par l'une des formules (C) ou (D) ou (iii) Q représente un groupe -O-C(O)- ou un groupe -NR a-C(O)- dans lequel R a est tel que défini précédemment et R c représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, .cndot. R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, aryle, un héterocycle, ou un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -NO2, -OR a, -SR a, -SO2R a, -NR a R b, -OC(O)R a, -OC(O)NR a R b, -C(O)OR a, -CONR a R b, R8 et R b pouvant être tels que définis précédemment ;
.cndot. R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, ou R3 et R4 pris ensemble avec le carbone sur lequel ils sont attachés, forment un groupe (C3-C6)-cycloakyle ;
.cndot. R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyamino (-NH2-OH); ou .cndot. R4 et R5 pris ensemble forment une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels ils sont attachés, ou un groupe cycloalkyle en C3-C6;
.cndot. R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, aryle, ou un groupe -CN, -OR a, -SR a, -SO2R a, -NR a R b, -OC(O)R a, -OC(O)NR a R b , R a et R b pouvant être tels que définis précédemment, ou un groupe hydroxyamino (-NH2-OH). ;
.cndot. R7 représente un groupe alkyle en C4-C12, alcényle en C4-C12 ou un groupe alcynyle en C4-C12 en particulier un groupe choisi parmi ainsi que :
- ses isomères SYN, ANTI, lorsqu'ils existent, - ses isomères optiques (énantiomères, diastéréoisomères), lorsqu'ils existent, - ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, - ses hydrates et ses solvates, - ses prodrogues, à l'exception des composés suivants :
- l'ester de 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime-3-N,N-diméthylglycine ;
- le chlorhydrate de l'ester de 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime-3-N,N-diméthylglycine;
- le 4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 4-nor-3,5-secocholestan-3,5-dione dioxime ;
- l'ester de 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime-3-(4-méthyl-1-pipérazine)-propanoique ;
- le 3-aminométhyl-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 4,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 3-méthyl-4,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 3-N-méthylcarboxamide-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- l'acide 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oïque ;
- le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle ;
- le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle ;
- le 4,5-secocholestan-3,5-dione dioxime ;
- le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime ;
- le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime ;
- le 3-(O-méthyloxime)-4,5-secocholestan-3,5-dione 5-oxime;
- le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime ;
- le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle ;

- l'acide 5-hydroxyimino 4,5-secocholestan-4-oïque;
- le 3-oxo-4,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 4,5-secocholestan-4-ol-5-one oxime ;
- le 3-hydroxyméthyl-4,5-secocholestan-4-ol-5-one oxime - l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe CH3 ou -CH2-OH.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est un groupe CH3.
4. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 ou 3, caractérisé en ce que R2 est un groupe alkyle en C1-C8.
5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R2 est un groupe alkyle en C1-C4.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 est un groupe propyle, CH2-CH2-C(OH)-CF3 ou -CH2-CH2-OH.
7. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R5 représente un atome d'hydrogène.
8. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R3, R4, R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène.
9. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R4 et R5 pris ensemble forment une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels R4 et R5 sont attachés, ou un groupe cycloalkyle en C3-C6.
10. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que lorsque R4 et R5 pris ensemble forment une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels ils sont attachés, alors le groupe R3 représente un atome d'halogène.
11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que lorsque R3 est un atome d'halogène alors R3 est un atome de fluor.
12. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que R2 est un groupement répondant à la formule (A):
R c -Q-(CH2)n- (A) dans laquelle - n=3 - Q représente un groupe -NCH3 et - R c représente le groupement représenté par la formule (C)
13. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que R2 représente un groupement répondant à la formule (A):
R c-Q-(CH2)n- (A) dans laquelle - n = 3 - Q représente un groupe -NCH3 et - R c représente le groupement représenté par la formule (D)
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 caractérisé en ce que R7 est un groupement choisi parmi
15 Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il s'agit de :
- le 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;

- le 3-[méthyl(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 3,4-dinor-2,5-secocholestan-2-ol-5-one oxime - le 4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5-one oxime, - le 24.beta.-éthyl-4-nor-3,5-secocholest-22-èn-3-ol-5-one oxime.
16. Composé de formule I tel que décrit dans l'une quelconque des revendications 1 à
15, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique à titre de médicament.
17. Utilisation d'un composé tel que décrit dans l'une des revendications 1 à
16, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique pour la préparation d'un médicament cytoprotecteur.
18. Utilisation selon la revendication 17, pour la préparation d'un médicament cardioprotecteur et/ou neuroprotecteur et/ou hépatoprotecteur.
19. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 18, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique dans la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de la nécrose et/ou de l'apoptose pathologique et/ou de la nécroptose.
20. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 19, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies ou traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des cellules, particulièrement des cellules cardiaques et/ou des neurones, que celles-ci soient naturelles ou accidentelles.
21. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 20, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N, N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique, ou de l'un de ses esters et/ou de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections comme :
^ ~les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage ;
^ ~les maladies musculaires telles que la dystrophie musculaire ;
^ ~les maladies de la peau ;
^ ~les maladies cardiovasculaires ;
^ ~les maladies circulatoires ;
^ ~les maladies hématologiques et vasculaires ;
^ ~les maladies du poumon dont les maladies chroniques obstructives des poumons ;
^ ~les maladies du tractus gastro-intestinal ;
^ ~les maladies du foie ;
^ ~les maladies du pancréas ;
^ ~les maladies métaboliques ;
~les maladies des reins ;
^ ~les infections virales et bactériennes ;
^ ~les intoxications sévères ;

~ les affections dégénératives associées au Syndrome Immuno Déficitaire Acquis (SIDA) ;
~ les désordres associés au vieillissement ;
~ les maladies inflammatoires ;
~ les maladies auto-immunes ;
~ les désordres dentaires ;
~ les maladies ou désordres ophtalmiques ;
~ les désordres des voies auditives ;
~ les maladies mitochondriales ;
~ les maladies neurologiques et neurodégénératives.
22. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 21, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique, ou de l'un de ses esters et/ou de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies neurodégénératives.
23. Utilisation selon la revendication 21 ou 22, caractérisée en ce que le médicament neuroprotecteur est destiné au traitement d'une maladie neurodégénérative choisie parmi la maladie de Huntington, les maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, les neuropathies diabétiques ou induites par les traitement anticancéreux, les épilepsies, les maladies chroniques démyélinisantes et neurodégénératives, notamment la sclérose en plaque et les leucodystrophies , les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière, les dégénérescences héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision ou les dégénérescences du nerf optique, les dégénérescences héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe, les atrophies lobaires et les démences vasculaires, les maladies et traumatismes liés à la dégénérescence des motoneurones, les amyotrophies spinales, particulièrement infantiles, la sclérose en plaques, les scléroses latérales amyotrophiques et les traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
24. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 21 ou 22, caractérisée en ce que le médicament neuroprotecteur est destiné au traitement des amyotrophies spinales, particulièrement infantiles, ou des scléroses latérales amyotrophiques.
25. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 14 ou 15, en tant que traceur ou agent de marquage.
26. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de principe actif au moins un composé tel que décrit dans l'une quelconque des revendications 1 à 16, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-35-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique, ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable
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