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CA2558923A1 - Derives pyrrolo (2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases - Google Patents

Derives pyrrolo (2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases Download PDF

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CA2558923A1
CA2558923A1 CA002558923A CA2558923A CA2558923A1 CA 2558923 A1 CA2558923 A1 CA 2558923A1 CA 002558923 A CA002558923 A CA 002558923A CA 2558923 A CA2558923 A CA 2558923A CA 2558923 A1 CA2558923 A1 CA 2558923A1
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CA
Canada
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formula
products
radicals
alkyl
pyrrolo
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CA002558923A
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Sylvie Wentzler
Youssef El-Ahmad
Bruno Filoche-Romme
Conception Nemecek
Corinne Venot
Augustin Hittinger
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Aventis Pharma SA
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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) : dans laquelle R
représente hydrogène ou est choisi parmi R2 et R3, R1 représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy, hydroxyle, alcoxy ou halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy ou phényle, R4, R5 et R6 identiques ou différents représentent hydrogène, halogène, cyano, amino, alcoxy ou alkyle, R4 représentant de plus -CH=O, -CH=N-OH et -CH2NHOH; R7 et R8 représentent notamment hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué, ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à
titre de médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES PYRROLO(2,3-B)PYRIDINE, LEUR PRÉPARATION
ET LEUR UTILISATION PHARMA.CEUTTQUE COMME
INHIBITEURS DE KINASES
La présente invention concerne de nouveaux dérivés pyrrolo(.2,3-b)pyridine , leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions ..phârin~.céûtiqües les renfermant et l'utilisation pharmaceutique de tels dérivés pour la prévention~et le traitement, d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés pyrrolo(2,3-b)pyridine possédant des effets inhibiteurs pour des protéinés kinases.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases.
L'inhibition et la régulation de protéines kinases constituent notamment un nouveau puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de tumeurs solides.
De telles affections que peuvént traiter les produits de la présente demande sont donc tout particuliêrement les tumeurs solides.
De telles protéines kinases appartiennent notamment au groupe suivant:
IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Flt1-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdkl-9, Auroral-2; cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2 De telles protéines kinases appartiennent plus particulièrement au groupe suivant: IGF1, cdc7, Auroral-
2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2 On indique pârticulièrement la protéine kinase IGFI
(Insulin Growth Factor-1).
La présente invention concerne ainsi particulièrement de nouveaux inhibiteurs du récepteur IGF-1R qui peuvent être utilisés pour des traitements en oncologie.
Le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont clairement insuffisants.
Certaines protéines kinases jouent un rôle important dans de nombreux cancers. L'inhibition de telles protéines kirï:âsès est ~ ~pbtèntiellèment impôrtante dans la chimiothérapie de cancers notamment pour supprimer la croissance ou la survie de tumeurs. La présente invention concerne donc l'identification de nouveaux produits qui inhibent de. telles protéines kinases.
Les protéines kinases participent aux évènements de signalisation qui.~contrôlent l'activation, la croissance et.la différentiation des cellules en réponse, soit .à des médiateurs extracellulaires, soit à des changements de l'environnement. En générale, ces kinases appartiennent à
deux groupes: celles qui phosphorylent préférentiellement les résidus sérines et/ou thréonine et celles qui phosphorylent préférentiellement les résidus tyrosines [S.K.Hanks and T.Hunter, FASEB. J., 1995, ~9, pages 576-596]. Les sérine/thréonine kinases sont par exemple, les isoformes des protéines kinases C [A.C.Newton, J. Biol.
Chem., 1995, 270, pages 28495-28498] et un groupe de kinases dépendantes des cyclines, comme cdc2 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-197].
Les tyrosine kinasés comprennent les récepteurs aux facteurs de croissance comme le récepteur au facteur de croissance épidermal (EGF) [S.Iwashita and M.Kobayashi, 30~ Çellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132], et des kinases cytosoliques comme p56tck, p59fYn, ZAP-70 et les kinases csk [C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592].
Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqûés dans de nombreuses maladies, résultânt de fonctions cellulaires anormales.~Ceci peut
3 provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inapproprié de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également . impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases.
D~.ns tôus ces câs,~unè inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique.
Le récepteur. de type 1 pour l'insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à
activitê tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à
l'IGFI mais aussi à l'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de l'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, l'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats . IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité
mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R
joue un rôle important dans la croissance dite anormale.
Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains .
IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome ...) et sa présence est souvent associée â un phénotypé plus agressif.
De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein.
De plus; il a été largement documenté que IGF-I-R
est nécessaire â l'établissement et au maintient du phériotypé transformé in vitro comme in vivo[Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-I-R est essentielle â l'activité de transformation
4 de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T
du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entrainer la formation de tumeur in vivb. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un prôtecteur dè:ris l'~:pôpt~sé induite par chimiothérapie-, radiation-, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus,. l'inhibition, d'IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la. formation de triple hêlice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité
transformante i.n vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) R

dans laquelle .
R représente hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R2 et R3, R1 représentelalkényle ou alkyle éventuellement substitué
par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR.7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy libre ou estêrifié
oû phényle lui-mêmé éventuellement substitué, R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogêne, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino, alcoxy ou alkyle éventuellement substitué, R4~pouvant de plus être choisi parmi les valeurs suivantes: carboxaldéhyde -CH=O, formaldoxime -CH=N-OH et méthylhydroxylamine -CH2NHOH ;
R7~ et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle,
5 hétérocycloalkyle, aryle, et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou - .-. . ---bien R7 et R8 forment ave_~.. 1' atome d' azote _ auquel ils sont liés un râdicâl hétéroc~ycliqüe iris~.türé
ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à~ 10 chaînons et renfermant un oû plusiëûrs hétéroâtoines-~
choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hêtérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocyclique formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquèl ils sont liés, étant éventuellement substitués pâr un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi lés atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, oxo, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloa7.kylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N (R11) -C (=O) -R9, -N (R11) -C (=O) -OR10, -NR12R13, -C (=O) NR12R13 , -N (R11) -C (=O) -NR12R13, -S (O) n-R9, -N (R11) -S (O) n R9, -S (O) n-NR12R13 et -N (R11) -S (O) n-NR12R13, n représente un entier de 0 à 2 , ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétêroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle '.étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicâux identiques ou différents choisis parmi les atomés d'halogène ~et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, .-NR12R13, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano, phényle et phênylalkyle dans lesquels le radical
6 phényle est lui-même éventuellement substitué par .un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi lës atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, vitro, cyano et 5~ pyridyle ;
R9 représente alkyle,. alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hété~oc~cloé.lk~lalkylé, a:f~lalkyle, et hétéroarylalk~il:e, tous ces radicaux êtant éventuellement substitués, R1.0 rep_rêsente_ les _v_aleurs de_ R9 et..hydrogène,, R11 représénte hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrôgène, acyle, alkyle, c~cloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, S02-hétéroaryle, -S02-alkyle, -SO2-phényle, -CO-NH-phényle et phényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellemént ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chainons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substituê, R14 représente les valeurs de R9 et hydrogène, acyle et carboxy libre et estérifié, les radicaux R9,. R10, R11, R12, R13 et R14 ci-dessus ainsi que le radical cyclique que peuvent former R12 et R13 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, êtant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi. les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alkyl-NH2, alkyl-~NHC02alkyle, NH2, NHC02alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCF3, OCHF2, S02CF3, vitro, cyano, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, ces derniers radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou
7 plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCF3, OCHF2, S02CF3, NH2, NHC02alkyle, nitro et cyano, tous les radicaux aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylênedioxy, t6us hës râdica.~uX Ci=déssus alkylé, alkényle; alcoXy ou O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et _ renfermant, au_ dus _6 atomes de carbone, tous les radicaux ci-déssus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formés isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'additibn avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle .
R représente hydrogène oû est choisi parmi les valeurs de 2 5. R2 et R3 , Rl représente àlkényle ou alkyle éventuellement substitué
par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy,ou un atôme d'halogène, R2 et R3 identiques ou, différents représentent alkyle ou -O,-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR7R8; alcoxy, alcoxy-NR7R8~ carboxy libre ou estérifié
ou phényle lui-même éventuellement substitué, R4, R5 ~et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino, alcoXy ou alkyle éventuellement
8 substitué, R4 pouvant de plus être choisi parmi les valeurs suivantes . carboxaldéhyde -CH=O, formaldoxime -CH=N-OH et méthylhydroxylamine -CH2NHOH ;
R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle, et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques,..tous .ces radicaux étant éventuellement sùbstitués, ou. bien R7 et R8 forment avec l'atoriië d'â~ôtë
auquel ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé
ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocyclique formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, vitro, oxo, ~ cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroâryle, cycloalk~lalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N (R11) -C (=O) -R9, -N (R11) -C (=O) -OR10, -NR12R13, -C (=O) -NR12R13, -N (R11) -C (=O) -NR12R13, -S (O) n-R9; -N (R11) -S (O) n-R9, -S (O) n-NR12R13 et -N (R11) -S (O) n-NR12R13, n représente un entier de 0 à 2 , ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétêrocycloalkylé, arylë, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalk~rlalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les. atomes d'halôgène et les râdicaux hydroxyle, alkyle, alcôxy, -NR12R13; cârboxy libre ou estérifié, CF3, vitro,
9 PCT/FR2005/000773 cyano, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un, ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle ;
R9 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycl.oalk~rle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyhe, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, et hétéroarylalkyle, 10__tous__ces__radicaux_.êtant_ éventuellement substitués~_ R10 représënte les valeurs de R9 et hydrogène, R11 représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13; identiques ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle, pipéridyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle , pyrazolyle, pyridyle, imidazolyle, pyrimidyle, thiazolyle, thiazolidinyle, -S02-thiényle, -SO2-pyridyle, -S02 alkyle, -S02-phényle, -CO-NH-phényle et phényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement .ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînôns et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, R14 représente lés valeurs de R9 et hydrogène, acyle et carbox~ libre et estérifiê, lés radicaux R9, R10, R11, R12, R13 et R14 ci-dessus ainsi que lé radical cyclique que peuvent former R12 et R13 avëc' l'atoirié d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, -CH2-NH2, -CH2-NHC02alkyle, NH2;. NHC02alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCF3, O.CHF2, S02CF3, nitro, cyano, pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, thiênyle, pyridyle, imidazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle et phényle, ces derniërs radicaux cycliques étant eux-mêmes 5 éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, ~càrbôx~r libré _où estérifiê, CF3; SCF3, OCF3, OCHF2, S02CF3, NH2, NHC02alkyle, nitro et cyano,
10 tous lesradicaux aryle, hétéroaryle et hétérocyëloâlkyle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylènedioxy, tous les.radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lësdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les âcides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule' (I) dans làquélle R réprésentë hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R2 et R3,
11 R1 représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué
par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR7R8, hydroxyle, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy libre ou estérifié ou phényle lui-même éventuellement substitué, R4, R5 ~ et R6 idëütiques ôïi ~différeï~.ts sont choisis pârmi l'atome d'hydrogêne, les atomes d'halogéne et les __ radiçau_c_ yano, _ amino, __ _ alçoxy _ou _ alkyle __éyentuellement_ substitué, R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocyclôalkyle, âryle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous. ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé
ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, cycloalkyle~ cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocyclique formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents chôisis pârmi lés atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, vitro, oxo, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, ar~lalkyle, hétéroarylalkyle, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N (R11) -C (=O) -R9, -N (R.11) -C. (=O) -OR10, -NR12R13 ~ -C (=O) NR12R13, -N (R11) -C (=O) -NR12R13, -S (O) n-R9, -N (R11) -S (O) n R9, -S (O) n-NR12R13 ét -N (R11) -S (O) n-NR12R13 , n représente un entier de 0 à 2,
12 ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogêne et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, ~cyânô, pyrrolidin~le, ~phényle~ et phénylalkyle , dans lesquels le radical phên~le est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogènë et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle, R9 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, et hétéroarylalkyle, tous ces radicaux étant êventuellement substitués, R10 représente les valeurs de R9 et hydrogène, R11 représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle et phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l' atome d' azote auxquels ils sont. liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiehlement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 châînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, R14 représente les valeurs de R9 et hydrogène, acyle et carboxy libre et estérifié, les radicaux R9, R10, R11, R12, R13 et R14 ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcox~, ~hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3,
13 vitro, cyano et phényle lui-même éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié;
CF3; vitro et cyano, tous les radicaux aryle, hétéroaryle et hétéroc~rcloalkyle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ràdicâl alk~lènédioxy, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou -O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hêtéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbône, lésdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoXy, alcoxy-NR7R8 ou carboxy libre ou estérifié, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant lés valeurs définies ci-dessus et dans la présente inventiôn, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases
14 minérales et organiques desdits produits de formule (I)..
La présente invention a ainsi pour obj et les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle~R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 4 atomes dé Carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7.R8, les autrés sübstit~zants désdits prodïzits~ de fô~mule C=) ayànt les valeurs définiés, ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, les autres substituants desdits.produits de formule (I) a~ant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les fôrmes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minêrales et organiques desdits produits de formule (I).
3 0 La présente invention a ainsi pour obj et les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la prêsente invention dans laquelle R1 représente alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy, ou un atome d'halogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les 5 formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérâles ~et ôrganiqûes dësdits produits dé fdrnüa.lé (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de 10 formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R1 représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié ou.hydroxyle,
15 les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La ~prêsente invention a ainsi pour objet les produits de fôrmule (I)' telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dâns laquelle R1 représente alkyle renfermânt au plus 4 atomes de, carbone êventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8 ou hydroxyle, les âutres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs' définies ci-dessus et dans la présente invention, .
lèsdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racêmiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux. et organiques ou avec les bases minêrales et organiques desdits produits de formule (I).
16 La présente invention a. ainsi pour obj et les produits de formule (I) telle que définie â l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R1 représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, Tësdit-s produits de fdririule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racêmiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R1 représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomêres et diâstéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La prêsente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que dêfinie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle .
R4, R5 et R6 sont tels qûe l'un représente hydrogène et les autres, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyâno, amino ou alkyle éventuellement substitué, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant. les valeurs définies ci-dessus et dans la présenté
invéntion;
17 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomêres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle. que définie ci-dessus et dans. la présente ïnvèntion dè.ns lâqüellè R4, R.5 et R6 sont tels que R5 et R6, idèntiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les atomes d'halogène, et R4, identique ou différent de R5 et R6, est choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux amino, carboxaldéhyde -CH=O, formaldoxime -CH=N-0H, méthylhydroxylamine -CH2NHOH et alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alcoxy, , cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, hétéroaryle et -NR12R13 ;
R, R1, R2, R3, R12 et R13 ayant les valeurs définies, à
l'une quelconque des autres revéndications, .lesdits produits de formûle (I) étant sous toutes les formes isomères. possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour obj et les produits de formule y I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5.et R6 représentènt h~rdrogène ou sont tels que deux d'entré eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention,
18 lesdits produits de formule (I) êtant sous toutes les formes isomêres possibles racémiques, énantiomêres et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour obj et les produits de formule (I)telle que dêfinie. ci-dessus. et dans la présente invëntion dans lâquelle R4, R5 et R6 représentent hydrogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomêres et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présénte invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels qué deûx d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogêne ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les fôrmes .isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présénte invention dans laquelle R4, R5 et R6.sont tels
19 que deux d'entre eux représentent hydrogêne et le troisième représente un atome d'halogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs dêfinies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diàstéréo-is_Wnères, àirisi que lès sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente , inventïon a ainsi pour obj et les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisièmè représente un atome de chlore ou de fluor, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minêrales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour obj et les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et~dans la prêsente invention, lesdits produitsde formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomêres et diastéréo-isomêres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques désd.its produits de formule (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R6 représente hydrogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) 5 ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les fôrmes isômèrës pôssibles racémiques, ériantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec 10 les acides minéraux et organiques ou avec les bases minêrales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R5 et R6 représentent 15 hydrogène et R4 représente un atome d'halogène ou le radical.cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention,
20 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4 et R6 représentent hydrogène et R5 représente un atome de fluor, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, . lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formés isomêres possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases
21 minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent .
- le terme 'Hal', "Halo" ou halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
- le terme radical alkyle ou alk désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes..de..
carbone choisi parmi les râdicaux méthyle, éthyhë,.
propyle,, isopropyle, but~le, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et égaleraient heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomèrës de position linéaires ou ramifiés, On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés.
- le fermé radical alkényle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple .parmi les valeurs suivantes: éthényle ou vinyle, propényl ou allyle, 1-propényle, n-butényle, i-butényle, 3-méthylbut-2-ényle, n-pentényle, hexényle, heptényle, octényle; cyclohexylbutényle et décényle ainsi que leurs isomères. de position linéaires ou ramifiés.
Parmi les vâleurs alkényle, on cite plus particulièrement les valeurs allyle ou butênyle.
- le terme radical alcoxy ou O-alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes dë carbone ét préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentôxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs
22 isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alkoxycarbonyle ou alkyl-O-CO-désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkyle a la signification indiquée ci-dessus . on peut citer par exemple les radicaux méthoxy- et éthoxycarbonyle.
- le termë radical alkylènedioxy ou -O-alkylène-O-désigne ün-râdicàl Tinéaire ou ramifié renfermant àû~plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkylène a la signification indiquée ci-dessus on peut citer par exemple les radicaux mêthylènedioxy et éthylênedioxy.
le terme alkylsulfinylë ou alkyl-SO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkyle a la signification indiquée ci-dessus et renferme de préférence 4 atomes de carbone.
- Le terme alkylsulfonyle ou alkyl-S02- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkyle a la signification indiquée ci-dessus et renferme de préférence 4 atomes de carbone.
le tërme alkylsulfonylcarbamoyle ou alkyl-S02-NH-C(=O)- désigne un radical. linêaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkyle a la signification indiquée ci-dessus et renferme de préférence 4 atomes de carbone.
- le terme alkylthio ou alkyl-S- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique.monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 châînons et désigne notamment les radicaux cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, - le terme radical -O-cycloalkyle désigne un radical dans lequel le radicâl cycloalkyle a la signification
23 indiquée ci-dessus - le terme radical cycloalkényle désigne 'un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique non aromatique contenant au moins une double liaison et renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclobutényle, cyclopentényle ou cyclohexényle.
- le terme radical cycloalkylalkyle désigne un râdic~.l -d~.ns léqüél c~cloâlk~rle et alk~lé sbmt choisis parmi les valeurs indiquêes ci-dessus . ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropyl-méthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle.
- le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifiê renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ces radicaux ayant les valeurs éventuellement substituées indiquées ci-dessus ou ci-après: ainsi le radical acyle représente notamment CO
alkyle, CO-ar~le ou CO-héréroaryle. On cite par exemple /les radicaux formyle, acétyle, propiônyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle, carbamoyle, pyrrolidinylcarboxy ou encore furylcarboxy .
- Par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl-O- dâns lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus . on cite par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy.
- Par radical acylamino, on entend les radicaux acyl-NH- dans' lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus.
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou . constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer lés radicaux phényle ou naphtyle,
24 On cite plus particulièrement le radical phényle.
- Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et les radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués . on cite par exemple les radicaux benzyle, phényl,éthyle, 2-phénéthyle, triphénylméthyle ou naphthlèneméthyle.
hé terme râdicàl h:étéroc~cliqïi:e désigrië un radical carbocylique saturé (hétérocycloalkyle) ou insaturé
(hétéroaryle) constitué au plus de 6 chaînons interrompus par un . ou plusieurs hétêroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme radicaux hétêrocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thioôxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofurylé, tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, pipéridinyle, perhydro-p~ranylé, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, pipéridyle ; tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, dihydropyrrolyle, tétrâhydropyrrolyle, diazépine, perhydro-1,4-diazépine, tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-one, tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione et 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]décape, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.
Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux pipérâzinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyl,e,~ imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, thioazolidinyle, pipéridyle ; tetrahydro furan-2-yl, imidazolinyle, dih~ydropyrrolyle, tétrahydro pyrrolyle, diazêpine, perhydro-1,4-diazépine, tétrahydro 35- pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-one, tétrahydro-pyrrblo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione et 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]décane, tous ces radicaux étant éventuellement substitués - Par radical hétérocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et 5 alkyle ont les significations précédentes Parmi.les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle tel que 2-furyle, thiényle tel qûè 2-thiényle et 3-thiénylè, pyrrblyle, diè:zol~7:e, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, isothiazolyle, 10 oxazolyle oxadia~olyle, 3- ou 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxa.zolyle.
Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyrimidinyle, 15 pyridazinyle, pyrazinyle et tétrazolyle.
Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzopyrannyle, 20 benzofurannyle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, purinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle et naphtyridinyle .
Parmi les radicaux hétéroaryles condensés, on peut citer plus particuliérement les radicaux benzothiényle,
25 benzofurannyle, indolyle ou quinoléinyle, bei~.zimidazolyle, benzothiazolyle, furyle, imidazolyle, indolizinyle, isoxazol~rle, isoquinolinylè, isothiazolyle, oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle; pyrrolyle, quinazolinyle, 1,3,4-thiadiazolyl,e, thiazolyle, thiényle et groupes triazolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué pour les radicaux hétéroaryles.
le' terme amine cyclique désigne un radical cycloalkyle renfermant de 3.à 8 chaînons dans lequel un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, le radical cycloalkyle ayant la signification indiquée
26 ci-dessus et pouvant renfermer aussi un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi parmi O, S, 502, N ou NR9 avec R9 tel, qüe défini ci-dessus, comme exemples de telles amines cycliques, on peut citer par exemple les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, indolinyle, pyrindolinyle ou tétrahydroquinolêinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués Le tériné patient . désigne lés êtres humains mais aussi les autres mammïfères.
Lé terme."Prodrug" désigne un. produit qui peut être transformé in vivo par des mécânismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa moléculé mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut .citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenânt un groupe hydroxyle tels qûe les acétates, citrates, lactates, tartrates, mâlonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphtYioates, geritisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluênesulfonates, cyclohexyl-sulfamates et quinates.
Des éstérs de produits de formule (I) particulièrement utiles. contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que 30- ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989;
32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzdates substitués, dialkylamino-méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alky7.e peuvent êtré liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygêne ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylê ou
27 encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non l~imitâtifs, lés ~coriipbsés süivârits.
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou ,d'ammonium ou des bâses organiques telles que, par exemple, la. méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diêthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l''arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydrôxylè, alcoxy, âcyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle commè, par exemple, dans les groupements ~chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, bènzyle ou phénêthyle.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxy-carbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyl-oxycârboriyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.
28 On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux mêthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isoprôp~lox~carbonylôXy méthyle ôû étYi~le.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carbôxy amidifié on entend les radicaux du type -CONR7R8 tel que défini ci-dessus ou ci-après.
Par radical alkyl- ou dialkyl-amino, on.entend des radicaux dans lesquels le ou les radicaux alkyle ont de préférence 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle . on a ainsi par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié, les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino.
Les radicaux amino peuvent également comporter un ou deux hétérocycles qui peuvent éventuellement comporter un hétêroatome supplémentaire. On peut citer par exemple les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridinyle, morpholinylé et pipérazinyle et particulièrement les râdicaux pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exémple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d ~ ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamin.e,- 1a . propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium.
Lorsque .les produits de formule (I) comportent un radical aminb~salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels diacides font également partie de
29 l'invention. On peut citer les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acêtique, trifluoroacétique, f6riniqué, ~ bérizôïque; ïnaléiqüé, fümariqüë, sücciniqu:é, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique,,les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide ' méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide ~ benzênesul.fonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dônt le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane.
Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû
aux arrangements spatiaûx différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géomêtrique ou isomérie cis-trans-. Le terme stéréoisomère est utilisé
dans la, présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
Lâ présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 desdits produits de formule (I) ont les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, dans lesquelles le radical -NR12R13 est tel que R12 et R13, identiques ou différents, représentent 5 l'atome d'hydrogène ; et les radicaux acyle, alkyle, cycloalkyle, pipéridyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle, pyrazolyle, pyridyle, imidazolyle, p~rimid~rle, thiazôlyle, thiazolidin~le, -S~2-thién~le;
S02-pyridyle, -S02-alkyle, -S02-phényle, -CO-NH-phényle 10 et phênyle, tous ces radicaux étant éventûellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ; CH2-NH2 ; CH2-NHC02alkyle ; NH2 ; NHCO2alkyle ; hydroxyle ;
15 alcoxy ; h~droxyalcoxy ; carboxy libre ou estérifié ;
CF3 ; SCF3 ; OCF3 ; OCHF2 ; S02CF3 ; vitro ; cyano ;
thiényle ; pipéridyle ; morpholino lui-êventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ; et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs 20 radicaux identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCH3, OCHF2, S02CF3, NH2, NHC02alkyle " vitro et cyano ;
oû bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels 25 ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR11, ce radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
30 identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ; -CH2-NH2 ; CH2-NHC02alkyle ; NH2 ; NHC02alkyle ; hydroxyle ; alcoxy ;
hydroxyalcoxy ; carboxy libre ou estérifié ; CF3 ; SCF3 ;
OCF3 ; OCHF2 ; S02CF3 ; vitro ; cyano ; et' les radicaux pipéridylë ; morpholinyle ; pipêrazinyle; thiényle ;
pyridyle, imidazolyle, thiazolyle, ~ thiazolidinyle et
31 phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifiê, CF3, SCF3, NH2, NHC02alkyle, vitro et cyano, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères e_t.
diastéréo-isômèrés,ainsi que les séls d'âddition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Notamment R12 et R13, identiques ou différents, peuvent représenter hydrogène ; acyle comme par exemple alkyle-CO-, phényle-CO-, pyrazolyle-CO-, pyridyle-CO-, imidazolyle-CO-, pyrimidyle-CO-, thiazolyle-CO-; alkyle éventuellement substitué par thiényle, alcoxy ou phényle lui-même éventuellement substitué par OCH3, SCF3, NHC02ALK ou NH2; cycloalkyle ; pipéridyle éventuellement substitué par alkyle; pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle ; pyrazolyle éventuellement substitué par alkyle ; pyridyle, imidazolyle, pyrimidyle, thiazolyle, thiazolidinyle; -S02-thiényle.; -S02-pyridyle ; -S02-alkyle ; -S02-phényle éventuellement substitué par OCF3 ;
-CO-NH-phényle éventuellement substitué par OÇF3 ; et phényle lûi-même éventuellement substitué par OCH3, .SCF3, pipéridyle ou morpholino ce dernier lui-même éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention et R7 et R8 identiques ou différents sont ~ choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, monocycliques ou bic~cliques, tous ces radicaux étant éventuellement
32 substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé
ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, cycloalkyle, phényle, hétéroc~clèè:lk~Tè et liétér6ar~le, moriôcycliques ou bicycliques, ainsi que 1e radical hétérocyclique formê
10. par R7 et R8 aveç l'atome d'azote auquel il.s sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, nitro, alkyle; alcoxy, alkylthio, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, -C(=0)-R9, -C(=O)-OR10, -N (R11) -C (=O) -R9, -N(R11) -C (=O) -OR10, -NR12R13, -C (=O) -NR12R13 et -N(R11)-C(=0)-NR12R13, ces derniers . radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, étant eux mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogéne et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, pyrrolidinyle, phênyle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs râdicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes 'd'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, vitro, cyano et pyridyle, R9. représente alkyle, cycloalkyle, phênyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellément substitués, R10 représente les valeurs de R9 et hydrogène, R11 représente hydrogêne ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13, identiques ou diffêrents, représentent
33 hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle et phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chainons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR11, ce radical étant événtüelléïrierit. substitué, R14 représente hydrogène, acyle, carboxy libre et estérifié, alkyle, cycloalkyle et phényle, éventuellement substitués , les radicaux R9, R10, R11, R12, R13 et R14 ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogêne et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et phényle lui-même éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogêne et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitrô et cyano, tous les radicaux phênyle et hétêroaryle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou -O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone, tôus les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, toû.s les radicaux ci-dessus hétéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomêres possibles racémiques, ênantiomères et diastêréo-isomêres, ainsi, que les sels d'addition avec les âcides minéraux et orgàniques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
34 Par exemple, R14 peut représenter un atome d'hydrogêne ;
un radical cycloalkyle ; un radical alkyle éventuellement, substitué par exemple par hydroxyle, alcoxy,.
hydroxyalcoxy ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CF3, alcoxy et dioxol ;
un radical hétérocyclique tel que par exemple pipéridyle bü p~ridylë ; un ràdical phény7:e lui-même' éventuellement substituê par alcoxy, CF3 ou halogène ; un radical carboXy libré ou estêrifié ; un radical acyle tel que par exemple -CO-CH3 ou -CO-furyle.
On donne ci-après des exemples de radicaux hétérocycliques que peuvent représenter les radicaux ci-dessus . parmi ces radicaux hétérocycliques ci-après, ceux comportant au moins un atome d'azote, constituent des exemples de radicaux que peuvent former R7 et R8 avec l'atome d'azote auquels ils sont liés et également R12 et R13 avec l'atome d'azote auquels ils sont liés. On cite ainsi de façon non limitative les radicaux suivants .
pyrrolidinyle, pipêridyle, pyrimidinyle, thiényle, thiazolyle, pyranne, furyle, tétrahydrofuryle, tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, imidazolyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrole, benzopyranne, quinolyle, pyridyle, purinyle et morpholinyle, thiomorpholinyle, azetidinyle, azépanyle, diazépine, spiro[4.5]décane, pyrrolyle, 2H-pyrrolyle, pipéridinyle, indolinyle, pyrindolinyle, têtrahydroquinoléinyle, thiazolidinyle, nàphtyridyle, ou quinazolinyle, dihydropyrrolyle, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]décane et tetrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.
. Plus particulièrement, quand R12 et R13 forment un radical cyclique avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, ce ràdical cyclique peut être choisi parmi les ràdicaux pyrrolidinyle, morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, ou encore azétidinyle, tous ces radicaux étant êventuellement substituês comme indiqué ci-dessus.
Notammment quand R12 et R13 forment un radical cyclique avec l'àtomë d'azote auxquels ils sont liés, ce radical 5 cyclique peut être choisi parmi les radicaux pipéridyle lui-même éventuellement substitué par un radical pipéridyle ou un radical hydroxyle; azétidinyle_ lui-même éventuellement substitué pâr NH-C02alk, CH2-NH2-C02alk, CH2-NH2 et NH2; et pipérazinyle lui-même éventuellement 10 substitué par un radical, alkyle; phénylalkyle où ph.ényl.e dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi OCF3, OCHF2, SCF3 ou SO2CF3.
La présente invention a particulièrement pour objet les 15 produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention, et R7 .et R8 identiques ou différents sont choisis parmi 20 hydrogène, cycloalkyle, alkyle éventuellement substitué, phényle éventuellement substitùê, hétérocycloalkyle et hétéroaryle monocyclique ou bicyclique éventuellement substitués, ou bien R7 et . R8 forment avec l' atome d' azote auquel ils 25 sont liés un radical hétérocyclique renfermant un ou plùsieurs hétéroatomes et éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phényle et hétérocycliques, ainsi que le radical hétérocyclique que peuvent former R7 et R8 avec l'atope d'azote auquel ils 30 sont liés, êtant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; oxo ;~ nitro ; cycloalkyle ;
alcoxy ; OCF3 ; hydroxyalcoxy ; alkylthio ; acyle ;
carboxy libre ou estérifié ; ~phényle éventuellement
35 substitué ; amino éventuellement substitué; alkyle
36 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phényle et amino eux-mêmes éventuellement substitués ; et pyrrolidinyle, pipêridyle, pyridyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, cârbd~~r libre. ôu estérifié, phériylè et phénylalk~le~
eux-mêmes éventuellement substituës, les radicaux amino êtant éventuellement substitués par un ou deux radicaux identiques ou différents chôisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, acyle, phényle et phénylalkyle eux-mêmes êventuellement substitués, les radicaux phényle et phénylalkyle êtant éventuellement substitués par un plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogènè et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomêres possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d~addition avec les acides minêraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les radicaux R7 et R8 identiques ou différents peuvent ainsi notamment représenter hydrogène et les. radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle et radical hétérocyclique éventuellement substitués . parmi les valeurs de R7 et R8, on peint citer par exemple pyrimidinyle ; thiényle ;
pyridyle ; quinolyle ; thiazolyle éventi~.ellement substitué par ,un ou dèux atomes d'halogène ; pyranne éventuellement substitué par un ou plusieurs OCOAlk ;
phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les
37 radicaux alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino et carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle ;
alkyle substitué par phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle ; alkyle substitué par pipérazinyle lui-même éventüéllëmérit sûbstitüé pâr ün ôu plüsiéürs râdicâüx choisis pa~'mi Alk, Alk-OH et pyridyle ; alkyle substitué
par' imidazolyle .; alkyle substitué par un ou plûsieurs radicaux choisis parmi NH2, NHAlk, N(Alk)2, N (alk) (phénylalkyle) , N (Alk) (aminoalkyle) N (Alk) (alkylaminoalkyle)et N(Alk)(dialkylaminoalkyle) ; alkyle substitué par morpholinyle éventuellement substitué par un ou deux Alk ; alkyle substitué par pyrrolidinyle ;
alkyle substitué par pipéridyle lui-même éventuellement substitué par un ou deux Alk ; alkyle substitué par thiomorpholinyle ; alkyle substitué par azetidinyle ;
alkyle substitué par azépanyle éventuellement substitué
par oxo.
On peut également citer comme radical que R7 et R8 peuvént former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés les radicaux dihydropyrrolyle, 1,4-dioxa-8-aza-spiro [4 . 5] dêcane . oü. tétrahydro-pyrrolo [3 , 4-c] pyrrolyle, ces radicaux étant toüs éventuellement substitués.
Le radical que peuvent former R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peut notamment être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alcoxy, Les radicaux pyrrolidinyle et quinazolinyle peuvent notamment être éventuellement substitués par oxo ou thioxo.
38 Le radical pipérazinyle peut notamment être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi Alk, Alk-OH et pyridyle, Le radical acyle représente notamment les radicaux -CO
alkyle avec alk~le renfermant au plus 4 atomes de carbone, -CO-furyle ou -CO-pyrrolidinyle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits dë formule (¿) telZë qizë définie ci-dëssus et dans la présente invention dans laquelle R, R1~ R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogêne et les radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle et hétérocycliques tels que pyrrolidinyle, pipéridyle, pyrimidinyle, thiényle, thiazolyle, pyranne, furyle, tétrahydrofuryle, tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrole, benzopyranne, quinolyle, pyridyle, purinyle et morpholinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, imidazolyle, morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, thiazolyle, diazépine, spiro[4.5]decane, pyrrolyle, dihydropyrrolyle, tétrahydropyrrolyle, tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolyle, pipéridinyle, indolinyle, pyrindolinyle, tétrahydro-quinolêinyle, thiazolidinyle, naphtyridyle, azétidine ou quinazolinyle, ces radicaux étant tous éventuellement substitués, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phényle et hétéroc~cliquës étant événtuellement substitués par un ou plusieurs radiëaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; oxo ; nitro ; cycloalkyle ;
alcoxy ; OCF3 ; hydroxyalcoxy ; alkylthio ; acyle ;
carboxy libre ou estérifié ; phényle éventuellement
39 substitué ; amino éventuellement substitué; alkyle éventuellement substituê par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phênyle et amino eux-mêmes éventuellement substitués ; et pyrrolidinyle, pipéridyle, pyridyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifiê, phényle et phénylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux amino étant éventuellement substitués par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, acyle, phényle et phénylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux phényle et phénylalkyle étant éventuellement substitués par un plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits prôduits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minêrales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans 7.a présente invention dans laquelle R, R1, R2; R3, 30~ R4, R5 et R6 ont les signifiçations indiquées ci-dessus et dans la présente invention, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, les radicâux cycloalkyle, et les radicaux alkyle, phênyle ,et hétérocycliques tels que p~rrolidinyle, pipéridylé, furyle, tétrahydrofuryle, ' 40 tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrolyle, b~enzopyrannyle, benzopyran-8-carboxylique, pyridyle, purinyle et morpholinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux ,pyrrolidinyle, imidazolyle, morpholinyle, pipéraziri~lé, pipérid~lë,. thiazolyle, diazépine, spiro[4.5]decane, pyrrolyle, dihydropyrrolyle, tétrahydropyrrolyle, tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolyle;
tous ces radicaux étant tous éventuellement substitués, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phényle et hétérocycliques que représentent R'7 et R8 ou que peuvent former R7 et R8 avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo ; cycloalkyle ;
CO-alkyle ; -CO-furyle ; hydroxyle ; alcoxy ;
hydroxyalcoxy ; alkylthio ; carboxy libre ou estérifié ;
phényle éventuellement substitué ; alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi hydroXyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phényle éventuellement substitué et amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi alkyle et phényle êventuellement.substitué ; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoXyâlkyle, CO-alkyle et phényle lui-même éventuellement substitué ; pyrrolidinyle, pipéridyle; pyridyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi carboxy libre ou estérifié, alkyle, alcoxy, hydroxyle, phénylalkyle et phényle éventuellement substitué, tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents .choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux h~droxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estêrifié, pyridyle et dioxol, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que .les sels d'addition avéc les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Ainsi R7 et R8 forment notamment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical choisi parmi les ra:dicàv.X suivàn.ts . pyrrolidiri~rle ; imidazolyle ;
dihydropyrrolyle ; 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane;
morpholinyle ; pipérazinyle ; pipéridyle ; thiazolyle ;
diazépine ; perhydro-1,4-diazépine ; 4-mêthyl-perhydro-1,4-diazépin-1-yl ; tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-one ; tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux comme indiqué ci-dessus ou encore illustré dans la partie expérimentale.
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 'et R6 ont: les significations indiquées ci-dessus et dans la présente,invention, et R7 et R8 idéntiques ou différents sont choisis parmi les radicaux suivants .
- hydrogène ;
- benzopyranne ;
- pyridyle lui même éventuellement substitué par' hydroxyle ;
- pipéridyle éventuellement substitué par alkyle lui-même éventuellement susbtitué par phényle ;
- purinyle ;
- alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle ; alcoxy ;
alkylthio ; p~ridyle ; imidazolinylé ; , indolyle ;
~pyrrolyle ;~~ furyle ; tétrahydrofuryle ; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle et phényle lui-même éventuellement substitué par alkyle ; pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle ; pipéridyle lui-même éventuellement substitué par alkyle ou phénylalkyle ; pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par alkyle ;
phényle évëritûéllemerit substitué par dioxol ou carboxy libre ou estérifiê ;
phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alcoxy, pipéridyle ou pipêrazinyle lui-même éventuellement substitué par - ~un radical alkyle ;
ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique choisis parmi les radicaux suivants:
- imidazolyle ;
- dihydropyrrolyle ;
- 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane ;
- thiazolyle ;
- tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-one ;
- tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione ;
- pyrrôlidinyle êventuellement substitué par un radical choisi parmi pyridyle ; amino lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle et un radical acyle ; et alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical choisi parmi hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle et amino lui-même .éventuellement substitué par un radical phényle ;
- morpholinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs râdicaux alkyle ;
- pipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis ~ parmi les radicaux oxo ; cycloalkyle ; acyle ;
aarboxy~; pyridyle ; alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué
par un radical hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone et phényle lui-même éventuellement substitué par un radical dioxol ; phényle lui-même éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux 'choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy ét _ .CF3 ;
- pipéridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxyle, alkyle, hydroxyalkyle et pipêridyle ;
- diazépine ou perhydro-1,4-diazépine éventuellement substitué par un radical alkyle lui-même éventuellement substituê par pyrrolidinyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomêres, ainsi que les sels d~addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) télle que définie ci-dessus et dans la présente invention' dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont lés significations indiquées ci-déssus et dans la présente invention, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux hydrogène, alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical pyrrolidinyle ou pipéridyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical pipérazinyle lui-même éventuellément substitué par un radical alkyle, ou bien R7~ et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux suivants. morpholinyle ; thiazolyle ; diazépine ou perhydro-1,4-diazépine éventuellement. substituê par un radicâl alkyle ; 1-tétrahydro-p~rrolo[3,4-c]pyrrole-2-one ; pipérazinyle. éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo et alkyle lui-même éventuellement substituê par un radical hydroxyle, alcoxy ou hydrox~ralcoxy ; pipéridyle' éventuellement substitué par hydroxyle, alkyle, hydroxyalkyle ou pipéridyle ;
les radicaux alkyle, et alcox~ renfermant au plus 4 atomes de c~.rbône, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle:
R et R6 représentent un atome d'hydrogêne, R1 représente alkyle renfermant au plus 2 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 3 atomes de carbone êventuellement substitués par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, R4 et R5 sont tels que l'un représente hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène ou un radical cyano, R7 et R8 ayant les significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I), êtant sous toutes les formes. isom'e'res possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec 30.1es acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et~organiques désdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention, étant entendu que R7 et R8 ne représentent pas tous deux hydrogène, 5 lesdits produits de formule (I) êtant sous toutes les formes isomêres possibles râcémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec lés acidés miiiéra:üx ~ et ôrgan'iques ou avec les bases minérales'et organiques desdits produits de formule (I).
10 La. présente invention a plus particulièremént pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, 15 et R7 et R8 sont tels que soit l'un de R7 et R8 représente hydrogëne ou alkyle et l'autre est choisi parmi les valeurs de R7 et R8 telles que définies à l'une quelconque des autres revendications soit R7 et R8 forment avec l'atomé d'azote auquel ils sont liés un 20 radical hétérocyclique tel que défini à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomêres possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères , ainsi que les sels d'addition avec 25 les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi les produits préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement les produits de formule (I) telle que dëfinie~ci-dessus dont les noms suivent .
30 2-~5,6-DiméthoXy-1-[2-(4-méthyl-pipêrazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(4-~2-[5,6-Dimêthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-~rl)-indol-1-yl]-éthyl~-pipérazin-1-yl)-éthanol 2-(1-~2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-35 yl)-indol-1-yl]-éthyl~-pipéridin-4-yl)-éthanol 1' -~2- [5, 6-Diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2', 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl]-éthyl~-[1,4']bipipéridinyl 1- {2- [5, 6-Diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl]-éthyl~-pipéridin-3-ol 2-~5,6-Diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol--1-yl]=1--(4-hydroxy-pipéridin-1-yl)=éthanone 2-[5,6-Dimêthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-thiazolidin-3-yl-éthanone 4- f [5, 6-Dünéthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl]-acetyl~-1-méthyl-pipêrazin-2-one 4-Chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2- (1-~2- [3- (4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) -5, 6-diméthoxy-indol-1-yl]-éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol 4-chloro-2-~5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine 2-~5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-5-fluoro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-y1]-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-~5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipêrazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2- [5-Méthoxy-1-méthyl-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-indol-6-yloxy]-1-morpholin-4-yl-éthanone 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-1-(4-méthyl-[1,4]diazepan-1-yl)-éthanone 2-[5-Mêthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-N-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-acetamide 2- [5-Méthoxy-1-méthyl-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-indol-6-yloxy]-1-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthanone 1-~4- [2- (2-Hydroxy-éthoxy) -êthyl] -pipérazin-1-yl}-2- [5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthanone Trifluoroâcétâte de"(3aS,6aS)-5-~2=[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acetyl~-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-one 2-~5-Méthox~r-1-méthyl-6-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine 4-Chloro-2-~1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-~1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-pipéridyl-pipéridin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-~5-Méthoxy-1-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-(1-méthyl-5-mêthoxy-6-(2-(2-pipéridin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, ênantiomêres et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d~addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi les produits préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement lés produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dont les noms suivent .
2-~5, 6-Diméthoxy-1- [2- (4-inéthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] -1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-bjpyridine 2- (4- ~2- [5, 6-Diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl]-éthyl~-pipérazin-1-yl)-éthanol 2-(1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl~-pipéridin-4-yl)-éthanol 1'-~2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl~-[1,4']bipipéridinyl 1- {2- [5, 6-Dünéthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -_étliyl~-pipéric7:in-3-ol 2-f5,6-Diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2- [5, 6-Diméthoxy-3- (1H-p~rrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl]-1-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl)-éthanone 2- [5, 6-Diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl]-1-thiazolidin-3-yl-éthanone 4-~[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-acetyl~-1-méthyl-pipérazin-2-one 4-Chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 4-chloro-2-[5,6-dimêthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2~3-b]pyridine 2- (1- f 2- [3- (4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -5, 6-diméthoxy-indol-1-yl]-éthyl~-pipéridin-4-yl)-éthanol 4-chloro-2-f5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-~l)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-~5;6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(~1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-1-morpholin-4-yl-éthanone 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6.-yloxyl -1- (4-méthyl- [1, 4] diazepan-1-yl) -éthanone - 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-N-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-acetamide 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yl~xy]=1-('4'=méthyl-pipérazin-1-yl)-éthanone w 1-{4-[2-(2-Hydroxy-éthoxy)-éthyl]-pipérazin-1-yl}-2-[5-Méthoxy-1-mêthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthanone trifluoroacétate de (3aS,6aS)-5-~2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acetyl~-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-one 2-f5-Méthoxy-1-méthyl-6-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 4-Chloro-2-~1-méthyl-5-mêthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-êthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-pipéridyl-pipéridin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b].-pyridine 4-Chloro-2-~5-Méthoxy-1-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-mêthoxy-6-[2-(2-pipéridin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente inventiôn a également pour objet un procédé
de prêparation des produits de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
Les produits de formule (I) de la présente invention tels que décrits ci-dessus peuvent. être préparés comme indiqué
dans les schémas 1 à 6 décrits ci-après . ces schémas 5 dëcrivent ainsi des étapes de synthèse des produits de formule (I) de la présente invention et font partie de la présente invention...
Lë schéma 1. décri t aüisi uriè vôiè ditè A d' âccès aiz dérivés de formule (I)~ . 2-(1H-Indol-3-yl)-1H-pyrrolo 10 [2,3-b]pyridine.
Le schéma 2 décrit ainsi une voie dite B d'accès aux derivés de formule (I) . 2-(Indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine.
Les schémas 3 et 4 décrivent respectivement des voies 15 d'introduction des substituants en position R1 et des voies d'introduction des substituants en position R3 dans la synthèse des produits de formule (I) de la présente invention.
Les 1H-pyrrolo[2,3-b]p~yridine de formule générale 1 selon 20 la présente invention .

R4.
R5 ~ \ ~ R
N N
R6 N ~ R1 dans lesquels R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R sont définis tels que précédemment peuvent être préparés selon les schëmas 1 â 4 en annexes . ces schémas font partie de la 25 présente invention.' Dans le schéma 1~ plus particulièrement, le traitement des 2-aminopyridines de formule générale (A) avec RS~H
par lë N-iodosuccinimide ou le N-brômosuccinimide dans un solvant tel que l'acide acétique à une température comprise entre 20°C et 80°C comme par exemple dans les conditions décrites par Fuss A. et Koch V. (Synthesis, 1990, 8, 681-5) conduit aux 3-halogêno-2-aminopyridines de formule générale (B).
Plus particuliêrement, les 3-triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2-ylamine de formule générale (C) peuvent être obtenus par couplage de type Sonogashira avec l'éthynyl-triméthyl-silane comme par exemple dans les conditions décrites par Knochel P. et roll. (Tetrahedron, 2003, 59, 1571-1587) à partir des 3-halogéno-2-aminopyridines de' formule générale (B) en présence de catalyseurs tels que le chlorure de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]
palladium (II) ou le chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium(II), d'iodure de cuivre, d'une base telle que la triêthylamine et éventuellement de chlorure de lithium dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et 120°C.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (D) peuvent être obtenus par cyclisation des dérivés de formule générale (C) en présence d'une base fôrte telle que le tert-butylate de potassium ou l'hydrure de potassium, dans un solvant tel que la 1-méthyl-2-pyrrolidinone à une température comprise entre 20°C et 120°C.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-oxyde de formule générale (E) peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule générale (D1) avec de l'acide 3-chloro-peroxybenzoique dans un solvant éthéré
tel que dv. 1,2-diméthoxyéthane à une température voisine de 20°C dans les conditions décrites dans le brevet WO
03/000688 A1 ; les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (D) avec R4=C1 peuvent être obtenus â partir des 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-oxyde de formule générale (E) par traitement à l'oxychlorure de phosphore à une température comprise entre 20°C et 50°C.

Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (F) peuvent être obtenus dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 A1 par protection de l'atome d'azote des dérivés de formule générale (D) par un groupement comme par exemple p-toluêne sulfonyle ou benzène sulfonyle par traitement avec les chlorures de sulfonyle correspondants en présèrïcè d'uriè bâsè fèrtè comme la sèude ~et d'un sel d'ammonium quaternaire comme l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans un mélange d'eau et d'un solvant tel que 1e toluêne à une température voisine de 20°C.
Les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (G) peuvent être obtenus comme dans les conditions décrites dans le brevet cité ci-dessus,, par traitement des dérivés de formule générale (F) par une base forte comme le n-butyllithium ou le tert-butyllithium dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane suivi de l'addition d'iode en solution dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température voisine de -78°C.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générâle (F), avec R4=I et GP=acétyle peuvent être obtenus à partir des iH-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule gênérale (D) avec R4=Cl, comme dans les conditions décrites par M. Allegretti et roll. (Synlett, 2001, 5, 609-612) par traitement avec du chlorure d'acétyle en présence d'iodure de sodium dans un solvant tel que l'acêtonitrile à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Les 1H-pyrrôlo[2,3-b]pyridine de formule générale (F), avec R4=I et GP=acétyle peuvent conduire aux dérivés de formule générale (D) avec R4=I par traitement dans un solvant tel que le méthanôl à une température comprise entre 20°C~et la température de reflux du solvant dans les conditions décrites dans la référence citée ci-dessus.
Plus particuliêrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (F1) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (F) avec R4=I par un couplage de Stille comme dans les conditions décrites par Javier Form et colt. (Synth Commun, .23(21), 2965, 1993) par traitëment avëc ûn dérivé stannïqüë, tel qûé pâr exemplè
le tétraméthylétain, en présence d'un catalyseur tel qûe l0 le chlorure de bis(triphénylphosphine)pàllàdium(I¿), de chlorure de lithium, d'une phosphine telle que la triphênylphosphine dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C
et 120°C.
Plus particulièrement, les 1H-indoles de formule génêrale (I) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (H) comme dans les conditions dêcrites dans le brevet WO 03/000688 A1 par traitement avec de l'iode en présence d'une basè forte comme par exemple la potasse et d'une base organique telle que par exemple la 4-(diméthylamino)pyridine suivi dè l'addition de di-tert-butyl dicarbonate dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C
et 60°C.
Plus particulièrement, les 1H-indoles de formule générale (J) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (I) comme dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 A1 par traitement avec une base forte comme par exemplé le n-butyl lilthium et un ester boroniqué cômme par exemple -le tributyl borate dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entrë -100°C et 20°C.

Plus particulièrement, leslH-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule g'enérale (K) peuvent être obtenus par un couplage de type Su2uki entre les dérivés de formule générale (J) et les dérivés de formule gênérale (G) comme par exemple dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 A1 en présence d'un catalyseur tel que du palladium tétrakis(triphênylphosphine), d'une base telle que l'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse, dans un solvant tel que le dimêthylformamide à une tempêrature comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Dans le schéma 2, plus particulièrement, le traitement des 1H-indoles de formule générale (H) par une base forte telle que par exemple la potasse dans un solvant tel que le diméythylformamide suivi de l'addition d'iode ou de brome puis par exemple d'un halogénure d'alkyle (préférentiellement l'iodure de méthyle) à une température au voisinage de 20°C conduit aux 3-halogéno-1H-indoles de formule générale (N) comme dans les conditions décrites par Cordon W. Gribble (J. Nat. Prod, 2002, 65, 748-749).
Les 3-triméthylsilanyléthynyl-1H-indole de formule gênérale (O) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (N) par un couplage de type Sonogashira comme dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (C).
Les 3-éthynyl-1H-indoles de formule générale (P) sont obtenus par traitement des dérivés de formule générale (O) par traitement avec un dérivé fluoré comme par exemple le fluorure de potassium dans un solvant tel que le méthanol ou le fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant tel qûe le tétrâhydrofurane à une température comprise entre 20°C et la tempêrature de reflux du solvant.

Plus particulièrement, les 3-éthynyl-pyridin-2-ylamine de formule générale (L) peuvent être obtenus, comme dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (P), à partir des dérivés de formule 5 générale (C) .
Plus particulièrement, les 3-(1H-indol-3-éthynyl)-pyridin-2-ylamine de formule générale (M) peuvent être obtenus par couplage dè type Sonogashira dans les conditions dêcrites précédemment .
10 - soit entre les 3-halogéno-2-aminopyridines de formule générale (B) et les 3-éthynyl-1H-indoles de formule génêrale (P) - soit entre les 3-halogéno-1H-indoles de formule générale (N) et les 3-éthynyl-pyridin-2-ylamine de 15 formule générale (L).
Les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale 1 peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule générale (M) par une base forte comme par exemple le tert-butylate de potassium ou l'hydrure de potassium 20 dans un solvant tel que la 1-méthyl-2-pyrrolidinone à une tempêrature comprise entre 20°C et 120°C comme dans les conditions décrites par Knochel P. et roll. (Tetrahedron, 2003, 59, 1571-1587).
Dans le schéma 3, plus particulièrement, les 1H-25 pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Q) peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de formule génêrale (K) avec un halogênure d'alkyle éventuellement substitué en position terminale par:
- une amine évëntuellément substituée, cyclique ou 30 acyclique - un halogène pour donner lis dérivés de formule ~. gênérale (~2), - un groupe alkoxy pour donner les dérivés de formule générale (Q3), - un groupe alkoxycarbonyle pour donnèr les dérivés de formule générale (Q4), comme par exemple dans les conditions décrites par Oelgen D.et coll. (Pharmazie, 57(4), 238, 2002), en présence -d' ïzné , base tellè qu:e l' h~rdrurè dë sèdiuin; dâris ûri solvant tel que le diméthylformamide à une tempérâture comprise entre 20°C et la tempêrature de reflux du solvant.
Dans le cas des dérivés de formule générale (Q2), les conditions décrites par D. Bogdal et roll. (Synthetic Communication, 30 (18), 3341-3352, 2000) dans le dichloroéthane en présence de bases telles que la potasse, le carbonate de potassium, d'un ammonium quaternaire tel que le bromure de têtrabi~.tylammonium à
une température voisine de 20°C, peuvent éventuellement être utilisées.
Alternativement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Q4) avec R'1=2-(CHZ)2C02tBu, peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de. formule générale (K) avec un acrylate de t-butyle, comme par exemple dans les conditions décrites par Reddy M. V. R. et coll. (J.
Org. Chem, 67(15), 5382, 2002), en présence d'une base tellé que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (1a), peuvent être obtenus par déprotections simultanées du groupement p-toluène sulfonyle et de l'ester des dérivés de formulë gênérale (Q4 ) , comme par exemple dans les conditions décrites pâr Sâmét Ä: V. et roll (Synth Commun, 31 (9) , 1441, 2001) , en présencé d'unè base tellé que l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel que le méthanol à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (1) , où R1= (CHa) nCONR~RB, peuvent être obtenus par amidification des dérivés de formule générale (1a). avec .des amines HNR.,R8, en utilisant des.. agents de couplage pèptidiquës, cômme par exèmple l'Ö-benzo-triazolyl-N,N,N',N'-tétraméthyluronium hexafluoro-phosphate (HBTU) ou l'O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluron~.um hexafluorophosphate (HAUT) dans les conditions décrites par Dourtoglou V. et Gross B. (Synthesis, 572, 1984), dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C
et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (R), peuvent être obtenus par réaction des dêrivés de formule générale (Q2), avec l'iodure de sodium ou de potassium, comme par exemple dans les conditions décrites par Allen C. F. H. et Coll. (J. Org Chem, 14, 754, 1949), dans un solvant tel que la méthyléthylcétone à uné température comprise entre 20°C
ët la température de reflux du solvant.
Plus particuliêrement, le 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (S), peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (R) avec des amines HNR~RB, commè par exemple dans les conditions décrites par Pujol M. D. et Coll., (Eur. J. Med. Chem., 31(11), 889, 1996), en présence d'une base telle que le carbonate de pôtâssium, dans un solvant tel quë le mêthyléthylcétone à
unè température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.

Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (U) ou (T) peuvent être obtenus à partir des 4-chloro 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Q1) ou (S1) par action du cyanure de zinc, en présence de zinc, d'un catalyseur comme par exemple le dichlorure de 1,1' bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium(II) dans un solvant comme par le diniéthyl~:cétamide à urië tëmpérature comprise entre 20 et 150°C comme par exémple dans les conditions décrites par Fuqiang Jin et coll. (Tetrahedron Letters 41, 2000, 3271-3273 ) .
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (V) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (Q1) par un couplage de type Büchwald avec la benzophénone imine en présence d'une base telle que du carbonate de césium, d'un catalyseur tel que ~1'acétate dé palladium (II) , d'un ligand tel que par exemple le 2,2'-bis(diphênylphosphino)1,1'-binaphtyl dans un solvant tel que le toluène à une température comprise entre 20 et la température de reflux du solvant comme par exemple dans les conditions décrites par L.
Büchwald et coll. (J. Org. Chem, 61, 1996, 7240-7241).
Les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (W) peuvent être obténus â partir des dérivés de formule générale.(V) dâns des conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis, 3eme éditiôn, Wiley-Interscience, par hydrolyse de l'imine en milieu acide comme par exemple dans l'acide chlorhydrique aqueux dans un solvant tel que le tétrahydrofurane â une tempéraaure comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule gênérale.(X) avec ~= OH, peuvent être obtenus à
partir des dérivés ~de formule génërale (Q3) avec R'1=

(CHZ) nOSiMe2tBu [ (CH2) nOTBDMS] , comme par exemple dans les conditions décrites par Corey E. J: et Venkateswarlu A.
(J Am Chem Soc, 94, 6190, 1972), par réaction avec un dérivé fluoré comme par exemple le fluorure du tétrabutylammonium dans un solvant tel que le têtrahydrofurane à une tempêrature comprise entre 20° et la température de reflux du solvant. Lors de cette réâctiôn ~on obtiënt également les dérivés de formule générale (X) avec ~= F.
10. Plus particuliêrement; lés 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dé
formule générale (1), peuvent être obtenus par déprotection des dérivés de formule génêrale (S), (T), (U), (w), (x) et (Q) dans des conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis, 3emeédition, Wiley-Interscience, 1999.
Dans le cas où le groupement protecteur est un groupement p-toluène sulfonyle, la N-déprotection des dérivés de formule générale (S) , (T) , (U) , (W) , (X) et (Q) se fait comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dêrivés de formule générale (1a) ou bien par exemple en présence de fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Dans le schéma 4, plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Q5) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (K1) comme décrit précédemment pour les dérivés de formule générale (Q) .
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Y), peuvent être obtenus par débenzylation des dérivês de formule générale (Q5), comme par exemple dans les conditions décrites par Jung M. E.

et Lyster M. A. (J Org Chem , 42, 3761, 1977), en présence de l'iodure du triméthylsilane dans un solvant tel que l'acétonitrile à' une température comprise entre 20°C et la températurè de reflux du solvant.
5 Plus particulièrement, les dérivés 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Z) avec E= CO-alkyle, peuvent être obtenus par réaction. des dérivés de formule générale (~j ~.vec un halôgénure d' alky7.e substitué tel que X(CH2)nOCO-alkyl, comme par exemple dans les 10 conditions décrites par Gonzalez-Gomez J. C. et Coll.
dans (Bioorg Med. Chem. Letters, 12 (2), 175, 2003), en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium dans un sôlvant tel que le diméthyl formamide à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du 15 solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule généralë (1) avec ~= H, peuvent être obtenus par déprotections simultanées du groupement p-toluène sulfonyle et ester dé (Y) avec E= CO-alkyle, comme par 20 exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dêrivés de formule générale (1a).
Alternativement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Z) avec E= alkyle, peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Y) avec un 25 halogénure d' alkyl éther tel que X (CH2) n0-alkyl comme par exemple dans les conditions décrites par Leschot A. et coll (Synth Commun , 32(20), 3219, 2002), en présence d'une base telle que le carbonate de césium ou le carbonate dé potâssium, dans un solvant tel que 30 l~acétone, l~âcétonitrile ou le dimêthylformamide, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.

Alternativement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Z) avec E= (CH2)nCl , peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Y) avec. un dihalogénure de dialkyl ether tel que X ( CHZ ) n0- ( CH2 ) nX
comme par exemple dans les conditions précédemment pour les dérivés de formule générale (Z) avec ~= CO-alkyle.
Alternativement, leslH-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (Z) avec ~= (CH2)nNR~R8, peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Z) avec E= (CH2) nCl avec des amines HNR~R8, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (S).
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AA) avec GP=p-toluène sulfonyle, peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de formule générale (Y) avec un halogénure d'acétate d'alkyle, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (Z) avec E= CO-alkyle.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (1b) peuvent être obtenus par déprotections simultanées du groupement p-toluène sulfonyle et ester de (AA), comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formulé générale (1â).
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formulé génêrale (1) avec R3=OCHZCONR~RB peuvent être obtenus par amidification des dérivés de formule générale (1b), avec des amines HNR~Re, cômme par exemple dans les conditions décrites dans « Practical Guide to Combinatorial Chemistry », ISBN 0-8412-3485-x, p-51-97, en présence de dicyclohexyl carbodiimide, d'hydroxy azabenzotriazole et d'une base dans un solvant tel que le diméthylformamide â une tempêrature comprise entre 20°C
et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 6-hydroxy 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AB), peuvent être obtenus par débenzylation des dérivés de formule générale (K1), comme par exemple dans les conditions décrites prêcédemment pour les dérivés de formule générale (Y).
Plus particulièrement, les. 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de for-mule gênérale (AC) avec GP= p-toluêne sulfonyle peuvent être obtenus par bis-alkylation des dérivés de formule générale (AB) avec un halogénure d'acétate d'alkyle comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule, générale (AA) .
Plus particuliêrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AD), peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Y) avec l'anhydride triflique, comme par exemple dans les conditions décrites par Parker K. A. et Ding Q. J. (Tetrahedron, 56(52), 10249, 2000), en présence d'une base telle que la pyridine, dans un solvant tel qûe le dichlorométhane à
une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Plus, pârticulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ~de formule générale (AE) peuvent être obtenus par un couplage de type Suzuki entre les dérivés de formule générale (AD) et les acides alkylboroniques, comme par exemple dans les conditions décrites par Cockerill G. S.
(J Chem Soc, Perkin Trans. 1, 2591, 2000), en présence d'un catalyseur tel que du palladium tétrakis (triphénylphosphine), d'une ~ bâse telle que l'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse, dans un solvant tel que le dimêthylformamide à une tempêrature comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AF) peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de formule générale (Y) avec un dihalogénure d'alkyle, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés . de. formule générale (AA) .
Plus particuliêrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AG),-peuvent être obtenus par échange d'halogène des dérivés de formule générale (AF), comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (R).
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AH), peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (AG), avec des amines HNR.,R8, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (S).
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (1), peuvent être obtenus par déprotection des dérivés de formule générale (AC), (AE), (AH), et (Z), dans des conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis, 3~"e édition, Wiley-Interscience, 1999.
Dans le cas où le groupement protecteur est un groupement p-toluène sulfonyle, la ~déprotéction des dérivés de fôrmule générale (AC) , (AE) , (AH) et (Z) se fait comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (1a).
Le schéma 5 décrit une voie de synthèse permettant l'accês aux dérivés 2-(1H-Indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyri.dine=4-carboxaldéhyde:

Plus particulièrement, le traitement des 4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines de formule générale (AI) par un agent réducteur tel que l'hydrure du diisobutylaluminium (DIBAH), dans un solvant aprotique tel que le toluène à
une température comprise entre -30°C et 20°C comme par exemple dans les conditions décrites par Anderson, B. A.
et coll . (J. Org. Chem. , 1997, 62 (25) , 8634-8639) conduit aux 4-carboxaldêhyde-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines de formule générale (AJ).
Plus particulièrement, les 4-(1,3-dioxolan)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines de formule générale (AK) peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (AJ) avec l'éthylène glycol dans un solvant tel que le toluène, en présence d'une catalyse acide tel que l'acide para-toluène sulfonique, à une température comprise entre 80°C et 120 °C comme par exemple dans les conditions décrites par Pasto M. et coll. (Tetrahedron . Asymmetry, 1995, 6(9), 2329-2342) .
Les 4-(1,3-dioxolan)-2-iodo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines de formule générale, (AL) peuvent être obtenus comme dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 A1 , par traitement des dérivés de formule générale (AK) par une base forte comme le n-butyllithium ou le tert-butyllithium dans un solvant éthéré tel que le têtrahydrofûrane suivi de l'addition d'iode en solution dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, â une température voisine de -78°C.
Plus particulièrement, leslH-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AM) peuvent être obtenus. par un couplage de type Suzuki entre les dérivés de formule générale (J) et les dérivés de' formule générale (AL) comme décrit précédemment pour les dérivés de formule générale (K).

Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines de formule génêral.e (AN) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (AM) comme décrit précédemment pour les dérivés de formule générale (Q).
5 Plus particulïèrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AO) peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule générale (AN) en présence d'un acïde tel. que l' acïc~e chlorhydrique, elâns un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 10 20~C et 60°C~ comme par exemple dans les conditions décrites par Ishimaru K. et roll. (Heterocycles, 2001, 55 (8) , 1591-1597) .
Le schéma 6 décrit une voie de sythêse permettant l' introduction de substituants R4 dans les produits de 15 formule (I) .
Plus particuliêrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines de formule générale (AP) et (AP2) peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule générale (AO) avec une amine, en présence d'une hydrure tel le borohydrure de 20 sodium et d'un agent déshydratant tel que le sulfate de magnésium, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol à une température voisine de 20°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Patra, P. K. et all. (Eur J Org Chem, 2001, 22, 4195-4206).
25 Ces 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines de formule générale (AP) peuvent aussi être obtenûes soit .
par traitement des dérivés de formule générale (AR) avec ün halogénure ou uri mésylate, en présence d' une base tel ~le carbonate, de sodium, dans un solvant tel que 30 l'acétonitrile à une température comprise entre de 20°C
et le point d'ébullition du~ solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Kaneko, T. et all (Chem Pharm Bull, 2002, 50(7), 922-929).

Soit par traitement des dérivés de formule générale (AU) avec une une amine, en présence d'une base tel le carbonate de sodium, dans un solvant tel que l'acétonitr.ile. â.une température comprise entre de 20°C
et le point d'êbullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites ci-dessus.
les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines de formule génêrale.(AQ) peuvent être obtenus à partir dés 1H-pyrrolo[2,3-b] pyridines de formule générale (AO) par traitement avec le~chlorhydrate de l'hydroxylamine, dans un solvant tel que la pyridine, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Schroeder, M. C. et coll. (J Heterocyclic Chem, 1992, 29(6), 1481-1498).
Plus particulièrement, les 4-aminométhyle-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines de formule gênérale (AR) peuvent être obtenus par réduction de l'oxime (AQ) avec un métal tel que le zinc en présence d'un acide tel que l'acide acétique ou l'acide formique, dans un solvant tel que l'eau et/ou l' éthanol et à une tempêrature voisine de 20°C comme par exemple dans les conditions décrites par Prasitpan, N. et roll. (Synth Cômmun, 1990, 20 (22) , 3459-3466) .
Plus particulièrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines de formule générale (AS) peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule gênêrale (AR) avec des chlorures de sulphonyles substitués, des isocyanates substitués ou des chlrorures d'acides sustituês, en présence d'une base telle que la triéthylaminé, dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0° et 20°C, comme dans les conditions décrites par Mètz, P. et coll. (Synlett, 1996, (8), 741-742), par Hergueta, A. R.. et all (Chem Pharm Bull, 2002, 50(10), 1379-1382) et par Coelho, P. J. et coll. (Synlett, 2001, (9) , 1455-1457) .

Les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-méthanol de formule générale (AT) peuvent être obtenus par réduction des dérivés de formule générale (AO) par une hydrure tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, à une température voisine de 20°C, comme par exemple dans les conditions décrites par.Wang, E. C. et roll. (Heterocycles, 2002, 57(11), 2021-2033).
Plus particuli'ereniënt, les 1H-p~rrolo[2,3-b]pyridines de formule générale (AU), avec X=C1 peuvent être obtenus à
pârtir dès 1H-pyrrolo[2,3-b]p~ridine-4-méthanol de formule générale (AT) , comme dans les conditions décrites par Fucase K. et roll. (Tetrahedron Lett, 1991, 32(32), 4019-4022) par traitement avec du.chlorure de thionyle en présence du DMF dans un solvant tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0°C et 20°C.
Les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AU), avec X=OS02Me peuvent être obtenus à partir des 1H-pyrrolb[2,3-b]pyridine-4-méthanol de formule générale (AT), comme dans les conditions décrites par Altamura M..
et roll. (J Org Chem, 1993, 58(1), 272-274) par traitement avec de l'anhydride méthanesulfonique en prêsence d'une base telle que la pyridine dans un solvant tel que le dichlorométhane à une température comprise entre -10°C et 20°C.
Plus particuliêrement, les 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines de formule gênérale (AV) peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule générale (AO) avec des réactifs de Grignard dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à
une teiïzpérature comprise entre 0° et 20°C, comme dans les conditions décrites par Labrosse, J. R. et coll. (Synth Commun, 2002, 32 (23) , 3667-3674) Plus particulièrement, leslH-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AW), avec B= CORa, CONHRb, S02Rc) peuvent être obtenus â partir des dêrivês de formule générale (AP2) comme décrit précédemment pour les dérivés de formule génêrale (AS) .
Plus particulièrement, leslH-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (AX),. peuvent être obtenus par déprotectiôn des dérivés de fàrmule générale (AW) doris des conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis, Sème édition, Wiley-Interscience, 1999.
Plus particulièrement, les 1H-indoles de formule générale (1) peuvent être obtenus â partir des dérivés de formule générale (AX) comme dans les conditions décrites par Madar, D. J., et roll. (Tet Lett, 2001, 42, 3681-3684) par traitement avec un acide comme par exemple l'acide trifluoroacétique ou l'acide para-toluène sulfonique dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène à une tempêrature comprise entre 20°C et.100°C.
Plus particulièrement, leslH-pyrrolo[2,3-b]pyridine de formule générale (1), peuvent être obtenus par déprotection des dérivés de formule génêrale (AP), (AQ), (AR), (AS) ou (AV) dans des conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis, 3ême édition, Wiley-Interscience, 1999.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation:
- des produits de formule générale (D) et tout particulièrement les réactions 'à partir des 2-amino pyridines (A) selon le schéma 1.

- des produits de formule génêrale (1) et tout particulièrementles rêactions selon le schéma 2 .
On peut noter que dans les réactions de préparation des produits de formule (I) selon la présente invention et notamment dans les réactions indiquées dans les schémas, les produits intermêdiaires ou les produits de formule (I) - -.peuvent être si nécessaire sous forme protégée,. les évëntuellés fôric~ions réactives étànt éveritûéll:éinérit protégées par des groupements protecteurs.
Les produits intérmédiâires ou les produits dé formulé
(I), sous forme protégée ou pas, peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou d'autres produits de formule (I) à l'une ou plusieurs des réactions de transfôrmations suivantes, dans un ordre quelconque .
a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de trânsformation de fonction cétone en fonctiôn oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réactiôn d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétoné, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction de réduction des composés nitrés en composés aminês, j) ûne~réaction d'êlimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, k) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, 1) une réaction de dédoublement des formes racémiques en 5 produits dédoublés, lesdits prôduits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantioméres et d~iâstéréoisomères~.
On peut notér que de telles. réactions de 10 transformation de substituants en d'autres substituants peûvent égalemérit être effectuées sur lés produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus.
15 Les produits de formule (I) selon la présente invention pourraient encore être préparés par l'application ou l'adaptation de mêthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans:
20 Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Pour préparer les produits de formule (I), il peut donc être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, 25 amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (I). On peut notamment utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques 30 usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W.
Greene and P:G.M.Wuts dans "Protective Croups in Organic Chemistry" John Wiley and Sôns; 1991.
Les diverses fonctions réâctives que peuvent porter certains compôsés des réactions définies ci-dessus 35 peuvent, si nécéssaire, être protégées . il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de .protection de fonctions réactives peut être citée .
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, trimêthyl-silyle, . tert-butyldimêthylsilyle, méthox~méthyle, tétrahydro-pyran.nyle, benzylé ou âcét~yle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trit~le, bénzy7.é, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diêthylcétal ou l'éthylène dioxycétal, ou le diéthylthiocétal ou l'éthylènedithiocétal, - les fonctions acides des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante:
- les fonctions acides peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou terbutyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides:
Ces rêactions a) à k) indiquées ci-dessus peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après.
a) Les produits dêcrits ci-dessus, peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si dêsiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
e) Les êventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus, dans lesquels le radical alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogéne, notamment de fluor, peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'ozone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un.peracide.
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisêe par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide.
d) La réaction dé transformation d'une fonction cétone en oxime peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, telle que notamment une actiôn en présence d'une .hydroxylamine éventuellement O-substituée' dans un alcool tel que par exemple l'éthanol, à température ambiante ou en chauffant.
e) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié
des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues. de l'homme de métier . les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du mêtier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les-éventuellés f~nctiéns cârboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désirê, réduites_ en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
f) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoroacétique au reflux.
g) Les éventuelles fonctions âlcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformêes en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides.
h) Lés éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désïré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par c~rcloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article réfêrencé comme suit .
J. Organometallic Chémistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S.&

coll.
On peut noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d' un solvant comme par exemple le toluêne en présence de l'amine adéquaae.
I1 est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent êtrè effectuées- commew indiqué ou- encore; le cas êchêant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
i) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide ou basique effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique ou par une base telle la potasse, la soude ou le fluorure de tétrabutylammonium.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protes-teurs utilisables par exemple dans le brevet BF
2 499 995.
j) Les prôduits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salificatiôn par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minêrale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
k) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les éventuelles fonctions réactives peuvent être les fonctions hydroxy ou amino . on utilise pour protéger ces fonctions des groupements protecteurs usuels. On peut citer par exemple les groupements protecteurs suivants du radical amino . tert-butyle, tert-amyle, trichloro-5 acétyle, chloroacétyle, benzhydryle, trityle, formyle, benzyloxycarbonyle, paratoluènesulfonyle, acétyle, benzènesu.lfonyle ou benzoyle.
Commé groupement protecteur du radical hydroxy on peut citer les radicaux tels que formyle, benzyle, 10 acétyle, chloroacétyle, tétrahydropyrannyle, triméthyl silyle, tert-butyl diméthylsilyle.
I1 est bien entendu que la liste ci-dessus n'est pas limitative et que d'autres groupements protecteurs, par exemple connus dans la chimie des peptides peuvent être 15 utilisês. Une liste de tels groupements protecteurs se trouve par exemple dans le brevet français BF 2.499.995 dont le contenu est incorporé ici par référence.
Les réactions êventuelles d'élimination des groupements protecteurs sont effectuêes comme indiqué
20 dans ledit brevet BF 2.499.995. Le mode préféré
d'élimination est l'hydrolyse acide à l'aide des acides choisis parmi les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On préfère l'acide chlorhydrique.
25 La réaction éventuelle d'hydrolyse du groupement >C=NH en groupement cétone est également effectuée de préférence à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux par exemple au reflux.
Le groupement protecteur terbutyldiméthylsilyle peut 30 être éliminé' par exemple au moyen de l'acide chlorhydrique.
L'estérification éventuelle d'un radical OH libre est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser par exemple un acide ou un dérivé fonctionnel, 35 par exemple, un anhydride tel que l'anhydride acétique. en présence d'une base telle que la pyridine.

L'estêrification ou la salification éventuelle d'un groupement COOH est effectuée dans les conditions classiques connues de l'homme du métier.
L'amidification éventuelle d'un radical COOH est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser une amine primaire ou secondaire sur un dêrivé
fonctionnel de l'acide par exemple un anhydride s~métrique ou-mixté:
Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possêdaient notamment des propriêtés inhibitrices de protéines kinases.
Parmi ces protéines kinases, on cite notamment IGF1R.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activitê inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protêines kinases.
Ces propriétés rendent donc les produits de formule gênérale (I) de la présente invention utilisables comme 'médicaments pour le traitement de tumeurs malignes.
Les produits de formule (I) peuvent êgalement être utilisés dans le domaine vétérinaire.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicâments, des produits de formule générale (I) pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits de formule (I) dont les noms suivent .
30,~ 2-~5, 6-Diméthoxy-1- [2- (4-méthyl-pipérazin-1.-yl) -éthyl] -1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2;3-b]pyridine 2- (4-~2- [5, 6-Diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-êthyl~-pipérazin-1-yl)-éthanol 2-(1-~2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyle-pipéridin-4-yl)-éthanol 1'-f2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-êthyl~-[1,4~]bipipéridinyl 1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl~-pipéridin-3-ol 2-~5,6-Diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-éthyl.]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl)-éthanone 2- [5; 6-Diméthox~-3- (1H-pyrrblo [2; 3=b] pyridin=2'-yl) =indol=
1-yl]-1-thiazolidin-3-y1-éthanone 4-{[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-acetyl~-1-méthyl-pipérazin-2-one 4-Chloro-2-(5,6-dimêthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2- (1-~2- [3- (4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -5, 6-diméthoxy-indol-1-yl]-éthyl~-pipéridin-4-yl)-éthanol 4-chloro-2-f5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipêrazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine 2-~5,6-diméthdxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-~5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipêrazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2- [5-Méthoxy-1-méthyl-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-indôl-6-yloxy]-1-morpholin.-4-yl-éthanone 2- [5-Méthoxy-1-méthyl-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-indôl-6-yloxy]-1-(4-méthyl-[1,4]diazepan-1-yl)-éthanone 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-1H-indol-6-.yloxy] -N- [4- (4-méthyl-pipêrazin-1-yl) -phényl] -acetamide 2- [5-Méthoxy-1-méthyl-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-indol-6-yloxy]-1-(4-méthyl-pipêrazin-1-yl)-éthanone 1-~4-[2-(2-Hydroxy-éthoxy)-éthyl]-pipérazin-1-yl~-2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-êthanone Trifluoroacêtate de (3aS,.6aS)-5-f2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(iH-pyrroho [2'; 3-b] pyridin-2-yl) -1H-ind~l-6'-yloxy] -acetyl~-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-one 2_-~5-Méthoxy-1-méthyl-6-[3,-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-y1) -propoxy] -1H-indol-3-yl~-1H-p~rrrolo [2, 3-b]pyridine 4-Chloro-2-f1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-~1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-pipéridyl-pipéridin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-~5-Méthoxy-1-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidin-êthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-~1-mêthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) - étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d~âddition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
L~invention a particulièrement pour objet l~âpplication à titre de médicaments, des 'produits de formule (I) dont les noms suivent .
- le 2-~5,6-Diméthôxy=1~-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[ 2,3-b]pyridine 2-(4-{2-(5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl~-pipérazin-1-yl)-éthanol 2-(1-~2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl~-pipéridin-4-yl)-éthanol 1~-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl}-[1,4~]bipipéridinyl 1-~2= [5, 6-Diméthox~r-3- (1H=pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) indol-1-y1]-éthyl~-pipêridin-3-ol 2-~5,6-Diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl]-1-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl)-éthanone 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-thiazolidin-3'-yl-éthanone 4-~[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-acetyl~-1-méthyl-pipérazin-2-one 4-Chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2 , 3 -b] pyridiné
2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-~l] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2- (1-~2- [3- (4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -5, 6-diméthoxy-indol-1-yl]-éthyl~-pipéridin-4-yl)-éthanol 4-chloro-2-~5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éth~rl] =1H-indol-3-yl ~-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridïne 2-~5~6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo(2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-inorpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-1H-pyrrôlo[2,3-b]pyridine 2-~5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-1-morpholin-4-yl-éthanone 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy] -1- (4-méthyl- [1, 4] diazepan-1-yl) -éthanone 5 2-[5-Méthoxy-1-mêthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-N-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-acetamide 2- [5~-MéthôXy-1-inétlï~l-3- (1H-p~rrrblo [2, 3-b] p~ridiri=2-=yl)~-1H-indol-6-yloxy]-1-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-êthanone 10 1- f.4- [2- (2-Hydroxy-éthoxy) -éthyl] -pipêrazin-1-yl~-.2- [5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthanone Trifluoroacétate de (3aS,6aS)-5-~2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H-indol-6-yloxy] -15 acetyl~-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-one 2-~5-Méthoxy-1-méthyl-6-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 4-Chloro-2-f1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-20 1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-~1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-pipéridyl-pipéridin-1-yl) -éthoacy] -1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo [2, 3-b] -pyridine 4-Chloro-2-~5-Mêthoxy-1-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidin-25 éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-fl-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine, 30 ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) .étant sous tôutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi. que les sels d~addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et .organiques 35 pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .

Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale ( I ) .
Ces compositions peuvent être présentées sous forme.
~dë~solütïons 6u dë süspensïôns injëctables, dë comprimés, de comprimës enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, dé_ crèmes, de pommades et de lotions. Ces fôrmes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à
500 mg par jour cher l'homme, par voie orale.
La présente invention concernë ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de, sëls pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'üne protéine kinase.
La présente invention concerne ainsi l' utilisation de produits de formule (I)~ telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ~ dans laquelle la protéine kinâse est une protéine tyrosine kinase.
La présente invention concërne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant:
IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Flt1-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdkl-9, Auroral-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR,FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3; FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2 La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de_formule (I),telle, que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est plus particulièrement choisie dans le- groupe-suivant .
IGF1, cdc7, Auroral-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2 La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de fôrmule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGF1R.
La présente invention concerne également l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire et égalemént cette utilisation dans un mammifère.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation dë produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglemént de l'activité d'une protéine kinase et notamment uné' telle maladie chez un mammifère .
La présènte~ invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la prêparation d'un médicament destiné à
prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordres fibrotiques, dêsordres de la prolifération de céllules mésangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathies, psoriasis, arthrite rliumatoïdé, diabêtes, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
La présente invention concerne- ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou dë séls phârmâcéutiqüemént accéptablés â:esdits produits de formule (I) pour la préparation d'un mêdicament l0 destiné à traiter des maladies en.oncologie. , La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que dêfinie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particuliërement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques Parmi ces cancers, la présente invention concerne tout particulièremént le traitement du cancer du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cervéaû, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroïde, du tractus uro-génital, du tractus incluant vésicule et prostate, du cancer des os, du pancréas', les mélanomes.
La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons.
La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de~formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinës.à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dë'ssus con.tenânt eri plûs, dés pririci:pës actifs d' autres mêdicaments de chimiothérapie contre le cancer.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressâ.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison aveç des agents anti-prolifératifs . à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transfêrase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, lés inhibiteurs de mTOR , les antimétabôlites antinéoplastique, les composés du platine; les composés, faisant.décroître l'activitê des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab.
On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules comme les taxoides, vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, des agents interactifs sur topoisomêrase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des aritimétabolites comme lë 5-fluorouracile et dérivés et 5 analogues.
La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de protéines kinases, lésdits produits de formulé (I) étant -~soüs toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomêres et 10 diastéréo- ..isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
La présente invention concerne particulièrement des 15 produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de IGF1R.
Les produits de départ de synthèse des produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être connus, dêcrits dans les documents de 1 ~ homme du métier, 20 e~ disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes usuelles connues de 1 ~ homme de métier ou encore selon les méthodes décrites dans les schémas ci-joints.
La partie expérimentale ci-après donne plus 25 particulièrement une illustration des synthèses décrites sur les schémas de la présente invention avec la préparaaion des éxemples 1 à 175 de la présente demande.
Les exemples dont la préparation suit, qu'il s'agisse de préparations de produits ou de préparations de 30 compositions pharmaceutiques, illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Dans les préparations qui , suivent, les méthodes d'analyses et de purificâtion utilisées pour caractériser les produits sont les suivantes .

Spectrométrie de Masse .
Les spectres ont été réalisés en impact électronique (IE) et/ou en désorption-ionisation chimique (IC) (gaz réactant :ammoniac) sur un spectromètre Finnigan SSQ
7000.
Méthodes d'analyses Méthode A
Sauf indication. explicite, contraire, les analyses par chromatographie liquide en phase inverse couplées â la spectrométrie de masse (LC/MS) ont été réalisées sur un - appareil Micrômass- modèle LCT relié à un- apparei-1 H-P
1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm (DAD) et un détecteur à
dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de massés a été réalisée sur une gamme de 180 à
800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été
effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 ~m (50 x 4,6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoro-acétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3 , 5 mn à un débit de 1 cm3/mn. Le temps total d' analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Méthodes de purification Méthode B
D'une façon généralé~ les composés obtenus ont été
purifiés par chromatographie liquide en phase inverse couplées à la spectrométrie de masse (LC/MS) en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à
gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une'pompé de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne môdèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters. modèle 996, d'un spectromêtre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur. de fractions Gilson modèle 204, Le système est contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation est effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (CAB, 5~,M, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau / acëtonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne est utiliséé pôûr uné ~sêpâration. L'élution dës cblonriès est assurée par un gradient linéaire en d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroa~étique dans l'eau contenant 0,07 ~ (v/v) d'acide trifl.uoroacétique, à
un débit de 10 cm3/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un milliême de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 cm3/mn et envoyé vers les détecteurs, à
raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Lès formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractiônLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS
analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++
a été détecté, la~ valeur corréspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H] '''+ et/ou [M+Na+H] ++ sont détectés . Les produits ont été collectés en tube de verre tarés.
Les solutions d'un volume supérieur à 0,5 cm3 sont purifiées en deux fois, les autres en une seule fois. Les fractions sont collectées dans des tubes à hémolyse préalablement étiquetés et tarés, seuls les tubes contenant le composé de masse molaire attendue sont exploités.
Sauf indication contraire explicite, le gradient binaire d'élution utilisé pour ces purifications est le suivant .
gradient concentration Chromatographique de Mthode B

Temps(min.) 0 0,5 9,5 12 12,5 MeCN..~o 5 5 _.95 .95 _ _.5_ _....
.

Dans le texte, ~la méthode référencée « Méthode D »
utilise le même équipement que celui décrit ci-dessus mais avec le gradient d'élution ci-dessous.
Gradient de concentration Mthode Chromatographique C

Temps 0 5 9 12 12,5 (min) MeCN ~ 5 5 95 95 5 Dans le texte, la méthode référencée « Méthode E »
utilise le même équipement que celui décrit ci-dessus mais avec le gradient d'élution ci-dessous.
Gradient concentration de Mthode Chromatographique E

Temps(min.) 0 1 8 9 11 11,5 12 PW it~ile. 2 2 7 5 9 8 9 8 2 2 Dans le texte, la mêthode référencée « Méthode F» utilise le même équipement que celui décrit ci-dessus mais avec le gradient d'élution ci-dessous.
Gradient de concentration Mthode Chromatographique F

Temps 0 1 8 9 11 11,5 12 (min) MeCN %. 5 5 75 95 95 5 5 Dans le texte, la méthode référencée « Méthode G »
utilise le même équipement que celui dêcrit ci-dessus mais avec le gradient d'élution ci-dessous Gradient de concentration Mthode Chromatographique G

Temps 0 1,5 8 10 12 12,5 (min) MeCN % 1 1 50 95 95 5 EXEMPLE 1 . Trifluoroacétate de 2-(5,6-diméthoxy-1-vinyl-1H-ü~.dol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine Le trifluoroacétate de 2-(5,6-diméthoxy-1-vinyl-1H-indol 3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante .
Dans un ballon de 10 cm3 fermé par un septum, on place une solution de 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (0,5 g ;
1,117 mmol ) dans le diméthyl f ormamide ( 5 cm3 ) pui s on ajoute le 1-bromo-2-chloro éthane (0,865 g ; 0,5 cm3 ;
6,032 mmol). Le mélange réactionnel est agité à
température ambiante puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,1 g ; 3,35 mmol) par 33 portions successives. Quand le mélange rêactionnel devient vert, on ajoute le 1-bromo-2-chloro éthanë (0,865 g ; 0,5 cm3 ; 6,03 mmol). La réaction est suivie par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) jusqu'à disparition du produit de départ. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange de 20 cm3 d'eau et d'une solution saturée de chlorure d'ammonium (20 cm3).
2 0 On aj oute de l' acétate d' éthyle ( 5 0 cm3 ) puis on décante et extrait par de l'acétate d'éthyle (30 cm3). Les extraits réunis sont lavés avec une solution saturée de chlorure d'ammonium (30 cm3) séchés sur sulfate de magnésium ët évaporés sous pression réduite. Le produit d'évapôration est repris dans . un mélange de cycloheXane/acétate d'éthyle 50/50 puis abandonné â
température ambiante pendant 24 heures. Le solide formé
est filtré, rincé avec un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 72/2 5 (15 cm3) puis séché sous pression réduite.
Le composé obtenu est purifié par LCMS (Méthode B).

On isole le 2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-.indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-]pyridine, (0,33 g) dont les caractêristiques sont les suivantes .
Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, 8 en ppm) 5 2, 30 (s . 3H) ; 3, 73 (s . 3H) ; 3, 90 (s . 3H) ; 4, 09 (t, J = 6 Hz . 2H) ; 4, 63 (t, J = 6 Hz . 2H) ; 6, 76 (s . 1H)' ; 6, 95 (s . 1H) ; 7, 26 (d, J - 8, 5 Hz 2H) ; 7,27 (s . 1H) ; 7,32 (dd, J - 8 et 5 Hz .
1H) ; 7, 55 (s . 1H) ; 7, 58 (d, J - 8, 5 Hz . 2H) ;
10 7,'96 (dd, J = 8 et 1, 5 Hz . 1H) ; 8, 38 (dd, J = 5 et 1, 5 Hz . 1H) .
Spectre de Masse . (IE) . m/z=509 [M]+ ; m/z=354 [M -C~H~NS02] + (pic de base) On isole également le trifluoroacétate de 2-(5,6-15 diméthoxy-1-vinyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (0,042 g ), dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)aS0 d6, 8 en ppm) . 3,89 (s . 3H) ; 3,93 (s . 3H) ; 4,86 (d 20 large, J = 8, 5 Hz . 1H ) ; 5, 32 (d large, J = 15, 5 Hz . 1H) ; 6, 97 (d, J = 2 Hz . 1H) ; 7, 11 (dd, J =
8 et 5 Hz . 1H) ; 7,46 (s . 1H) ; 7,47 (s . 1H) ;
7,63 (dd, J = 15,5 et 8,5 Hz . 1H) ; 7,99 (d large, J = 8 Hz . 1H) ; 8, 21 (dd, J = 5 et 1, 5 Hz . 1H) ;
25 8, 34 (s . 1H) ; 11, 96 (mf . 1H) .
Spectre. de Masse (IE) . m/z=319 [M] + (pic de base) Le 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolô[2,3-b]pyridine est obtenu comme décrit dans le brevet W0030006881A1.

EXEMPLES 2 à 79 a)Préparation . le 2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] , pyridine peut être préparé de la manière suivante .
Dans un ballon de 10 cm3, on place une solution de 2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(tôlüène-4-~sülf~n~l)~-7.Fi-pyrrôlo [2, 3-] p~ridin.e (0; 331 ~ 8--649 ~Cmol), décrit exemple 1, et de iodure de sodium (0,195 g ; 1.,298.. mmol) dans la méthyléthyl.. cétone (5 cm3). Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 16 heures. Après évaporation, on reprend dans un mélange d'eau (15 cm3) et d'acétate d'éthyle (15 cm3).
Après décantation et extraction par l'acétate d'éthyle (2x15 cm3), les extraits organiques sont réunis, sêchés sur sulfate de magnésium, puis évaporés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, et évaporées, fournissant le 2-[1-(2-iodô-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine, (0,24 g ; 69 %) dont lës caractéristiques sont les suivantes:
Analyse LC/MS . tr= 3,9 min., m/z = 601,99 [M+H]+
b) Alkylation des exemples 2 à 79 Dans des tubes' en verre (1,2 x 10 cm) tarés et étiquetés, on place les amines ci-dessous en solution dans le diméthylfôrmamide â la concentration dé 90 moles pour 0,5 cm3 de diméthylformamide.
Le composé 2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluêne-4-sulfonyl) =1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est mis en solution dans le diméthylformamide â la concentration de~30 ,mole pour 0,5 cm3 de solvant.

Ex MW Weight Nom du ractif Formula (g/mol)(mg) 2 2-(2-aminothyl)-1-mthylpyrrolidineC7H16N2 128,2211,540 .

3 2-(aminomthyl)-1-thylpyrrolidineC7H16N2 128,2211,540 4 n-(2-aminothyl)pyrrolidine C6H14N2 114,1910,280 furfurylamine C5H7N0 97,128,741 6 I-methioninol C5H13NOS 135,2312,170 7 imidazole ~ C3H4N2 68,086,127 8 3-pyrroline ~ C4H7N 69,116,220 9 pyrrolidine - ~ - C4H9N- -71,12- 6,401 tetrahydrofurfurylamine C5H11N0 101,159,104 11 1-pipronylpiprzine C12H16N2O2 220,2719,820 12 3,4-mthylenedioxybenzylamineC8H9N02 151,1713,610 13 2-mthylpiprazine C5H12N2 100,169,014 14 1-phnylpiprazine C10H14N2 162,2414,600 1-(2-mthoxyphnyl)piprazine C11 H16N20 192,2617,300 16 n-(3-trifluoromthylphnyl)piprazineC11 H13F3N2230,2320,720 17 1-(4-fluorophnyl)piprazine C10H13FN2 180,2316,220 18 1-thoxycarbonylpiprazine C7H14N202 158,214,240 19 1-mthylpiprazine C5H12N2 100,169,014 1-benzylpiprazine C11 H16N2 176,2615,860 21 n-(2-hydroxythyl)piprazine C6H14N20 130,1911,720 22 2,6-dimthylmorpholine C6H13N0 115,1810,370 23 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decaneC7H13N02 143,1912,890 24 pipridine C5H11 N 85,157,664 2-pipridnethanol C7H15N0 129,211,630 26 3,3-dimthyl pipridine C7H15N 113,210,190 .

27 3,5-dimthylpipridine C7H15N 113,210,190 28 4-hydroicy-4-phnylpipridineC11 H15N0 177,2515,950 29 4-mthylpipridine C6H13N 99,188,926 4-pipridine thanol C7H15N0 129,211,630 31 1-(2-pyridyl)piprazine C9H13N3 163,2214,690 32 4-pipridinopipridine C10H20N2 168,2815,150 33 4-amin-1-benzylpipridine C12H18N2 190,2917,130 34 1-(2-aminothyl)pipridine C7H16N2 128,2211,540 .

Ex MW Weight Nom du ractif Formula (g/mol)(mg) 35 2-amino-2-mthyl-1-propanol C4H11N0 89,14 8,023 36 2-amino-5-dithylminopentaneC9H22N2 158,2914,250 37 benzylamine C7H9N 107,169,644 38 n,n-dithylthylenediamine C6H16N2 116,2110,460 39 thanolamine C2H7N0 61,08 5,497
40 n,n-dimthyl-1,3-propanediamineC5H14N2 1.02,189,196 ~
41 1-(3-aminopropyl)imidazole C6H11N3 125,1711,270 .
42 (s)=(+)-2=(mthoxymthyl)pyrrolidineC6H13N0 115,18-10370 -
43 (s)-(+)-1-(2-pyrrolidinylmthyl)pyrrolidineC9H18N2 154,2613,880
44 3-hydroxypipridine C5H11N0 101,159,104
45 1-(3-aminopropyl)-4-mthylpiprazineC8H19N3 157,2614,150
46 n1,n1-dimthyl-1,2-propanediamineC5H14N2 102,189,196
47 n,n-dsopropylthylenediamineC8H20N2 144,2612,980
48 3-(2-Mthyl-pipridin-1-yl)-propylamineC9H20N2 156,2714,06
49 dl-2-amino-1-propanol C3H9N0 75,11 3,756
50. ryptamine hydrochloride C10H13CIN2 196,689,834 t
51 (s)-(+)-2-(anilinomthyl)pyrrolidineC11 H16N2 176,268,813
52 (+/-)-nornicotine C9H12N2 148,217,411
53 2-(2-aminothyl)pyridine C7H10N2 122,176,109
54 4-benzyl-4-hydroxypipridineC12H17N0 191,289,564
55 n-aminopropyl pipridine C8H18N2 142,257,112
56 n-(2-aminothyl)-n-thyi-m-toluidineC11 H18N2 178,288,914
57 1-(4-mthoxyphnyl)-piprazineC11 H16N20 192,269,613
58 1-(2-phnylthyl)-piprazine C12H18N2 190,299,515
59 1-(4-pyridyl)-piprazine C9H13N3 163,228,161 ~
60 -(2-hydroxyphnyl)-piprazineC10H16Br2N20340,0617,00 1 2hbr
61 adenine C5H5N5 135,136,757
62 n,n,2,2-tetramthyl-1,3-propanediamineC7H18N2 130,236,512
63 -cyclohexylpiprazine C10H20N2 168,288,414
64 -mthylhomopiprazine C6H14N2 114,195,710 n
65 -prolinol C5H11N0 101,155,058 d
66 s)-(+)-2-amino-1-butanol C4H11 NO 89,14 4,457 (
67 imthylamine . C2H7N 45,08 1,352 d Ex ~ MW Weight Nom du ractif Formula ' (g/mol)(mg)
68 dithylamine C4H11N 73,14 2,194
69 1-(3-pyrrolidinopropyl)-homopiprazineC12H25N3 211,356,340
70 2-(1H-pyrrol-1-yl)-1-thanamineC6H10N2 110,163,305
71 2-(1-benzyl-4-pipridyl)thylamineC14H22N2 218,346,550
72 dithanolamine C4H11N02 105,1412,620
73 2-(2-mthylaminothyl)pyridineC8H12N2 136,2 16,340
74 n-thylmthylmine C3H9N 59,11 7,093
75' n;n,n'-trimthylthylenediamineC5H14N2 ~ 102,1812,260
76 n-mthylisobutylmine C5H13N 87,17 10,460
77 4-(thylaminomthyl)pyridine C8H12N2 136,2 16,340
78 bis(2-mthoxythyl)amine C6H15N02 133,1915,980
79 3-mthylamino-1,2-propanediolC4H11N02 105,1412,620 Dans des réacteurs adaptés à la synthèse parallèle, on distribue 0,5 cm3 de chacune des solutions préparêes ci-dessus ainsi què 0,5 cm3 par puit de la solution du 2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine dans le diméthyl-formamide décrite précédémment puis on ajoûte de 0,01 à 0,015 g de carbonate de potassium. Les réacteurs étant refermés à l'aide d'un septum, on les place sous agitation orbitalaire à 80°C pendant 16 heures. Après l0 retour à température ambiante, le contenu des rêacteurs est filtré puis purifié par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B). Après évaporation des fractions, pesée et analyse des résultats de chromâtographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse préparative, on' isole et identifie les composés intermédiaires que l'on utilise dans l'étape suivante.
c) Détosylation des exemples 2 à 79 Chaque composé isolé précédemment est dissous dans une solution de potasse méthânolique à 0,1 g/cm3 (0,5 cm3) puis chaque tube est bouché et agité à température ambiante pendant 60 heures. Le contenu de chaque tube est évaporé sous pression réduite, dilué par de l'eau distillée (1, 5 cm3) et extrait par du dichorométhane (3 x 5 0,9 cm3). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés dans des tubes en verre (1,2 x 10 cm), tarés et étiquetés, puis évaporés. Les composés isolés agrès évâpôràtion sônt pësés ét dilùés avec du diméthylsulfoXyde (0,5 cm3) puis soumis à la -10 .purification pa'r chromatographie liquide en phase inverse.
couplée à la spectrométrie de masse en mode préparatif (Méthode B). Les fractions contenant les composês de masse molaire attendue sont évaporées, pesées et diluées à la concentration de 10 mM dans le diméthylsulfoxyde.
15 Les composés-attendus sont identifiés et caractérisés par analyse en chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode A). Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau ci-dessous.

IUPAC FB PM RT m~z % TRACE

ex (Parent) (parent) (parent)(min..) {2-[5,6-Dimfhoxy-3-(1 H-2 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C26H33N502447,582,51 448,4379DAD

I]-thyl}-[2-( 1-m thyl-pyrrol id i n-2- I -th I -amine 2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-3 C26H33N502447,582,48 448,4383DAD

I]-thyl}=(1-thyl-pyrrolidin-2-.

Imth I -amine 2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-4 C25H31 433,562,50 434,4382DAD

-- 3alambd7-indol-1-yl]-fhyl}-(2-, ~ --~rlidin-1- I-th I
-amin {2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C24H24N403416,482,71 417,3588DAD

I -th I -furan-2-Imth I-amine 2-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C24H30N403 454,592,71 455,3891DAD

I]-thylamino}-4-mthylsulfanyl-g butan-1-ol 2-[1-(2-Imidazol-1-yl-thyl)-5,6-7 dimthoxy-1 H-indol-3-yl]-1C22H21 387,442,54 388,3684DAD

rrolo 2,3-b ridine 2-{1-[2-(2, 5-Dihydro-pyrrol-1-yl)-8 thyl]-5,6-dimthoxy-1C23H24N402388,472,61 389,3796DAD
H-indol-3-I -1 H- rrolo 2,3-b p ridine -[5,6-Dimthoxy-1-(2-pyrrolidin-9 1-yl-thyl)-1 H-indol-3-yl]-1C23H26N402390,492,61 391,39100DAD
H-p rrolo 2,3-b ridine 2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C24H28N403420,512,64 421,3994DAD

I]-thyl}-(tetrahydro-furan-2-Imth I -amine 2-{1-[2-(4-Benzo[1, 3]dioxol.-5-11 Imthyl-piprazin-1-yl)-thyl]-C31 H33N504539,642,84 540,39100DAD

5,6-dimthoxy-1 H-indol-3-yl}-1 H-rrolo 2,3-b ridine 1,3-Benzodioxol-5-ylmthyl-{2-12 56-dimfhoxy-2-(1H-pyrrolo[2,3-C27H26N404470,532,83 471,38100DAD
[

b]pyridin-3-yl)-indol-1-yl]-thyl}-amine 2-{5,6-Dimthoxy-1-[2-(2-mthyl-13 piprazin-1-yl)-thyl]-1C24H29N502419,532,58 420,4194DAD
H-indol-3-I -1 H- rrolo 2,3-b ridine -{5,6-Dimthoxy-1-[2-(4-phnyl-14 piprazin-1-yl)-thyl]-1C29H31 481,602,95 482,42100DAD
H-indol-3- N502 I -1 H- rrolo 2,3-b ridine -(5,6-Dimthoxy-1-{2-[4-(2-mthoxy-phnyl)-piprazin-1-yl]-C30H33N50363 2,94 512,43100DAD

thyl}-1 H-indol-3-yl)-1 , H-rrolo 2,3-bj ridine IUPAC FB PM RT m~z % TRACE

ex (Parent) (parent) (parent)(min..) -(5,6-Dimthoxy-1-{2-[4-(3-16 rifluoromthyl-phnyl)-piprazin-C30H30F3N5549,60 3,22 550,3697DAD

1-yl]-thyl}-1 H-indol-3-yl)-102 H-rrolo 2,3-b] ridine 2-(1-{2-[4-(4-Fluoro-phnyl)-piprazin-1-yl]-thyl)-5,6-C29H30FN50 17 59 2,99 500,39100DAD

dimthoxy-1 H-indol-3-yl)-12 , H-rrolo 2,3-b ridine _.-{2-[5,6=Dimthoxy-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-18 C26H31N504477,56 2,69 478,41100LS

I]-thyl)-piprazine-1-carboxylic .

_ a_cid th I ester 2-{5~6-Dimthoxy-1-[2-(4-mthyl-19 piprazin-1-yl)-thyl]-1C24H29N502419,53 2,58 420,4090DAD
H-indol-3-I -1 H- rrolo 2,3-b ridine 2-{1-[2-(4-Benzyl-piprazin-1-yl)-20 'thyl]-5,6-dimthoxy-1C30H33N502495,63 2,83 496,43100DAD
H-indol-3-I -1 H- rrolo 2,3-b ridine 2-(4-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-21 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C25H31 449,55 2,57 450,44100DAD

I -th I - i razin-1-I -thariol 2-{1-[2-(2,6-Dimthyl-morpholin-22 -yl)-thyl]-5,6-dimthoxy-1C25H30N403434,54 2,68 435,42100DAD
H-i ndol-3-yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b ridine 8-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-23 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C26H30N404462,55 2,68 463,40X00DAD

I]-thyl}-1,4-dioxa-8-aza-ir[4,5 decane -[5,6-Dimthoxy 1-(2-pipridin-24 -yl-fhyl)-1 H-indol-3-yl]-1C24H28N402404,51 2,64 405,3995DAD

rrolo 2,3-b ridine 2 -(1-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-25 ~rrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C26H32N403448,57 2,63 449,44100DAD
p I -th I - i ridin-2-I -thanol -{1-[2-(3,3-Dimthyl-pipridin-1-26 I)-thyl]-5,6-dimthoxy-1C26H32N402432,57 2,81 433,44100DAD
H-indol-3 - I -1 H-p rrolo 2,3-b ridine 2 -{1-[2-(3,5-Dimthyl-pipridin-1-27 I)-thyl]-5,6-dimthoxy-1C26H32N402432,57 2,85 433,44100DAD
H-indol-3 - -I -1 H- rrolo 2,3-b ridine 1 -{2-[5,6-Dimthoxy 3-(1 H-28 yrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C30H32N403496,61 2,84 497,41100DAD
p I -th I -4- hn I-pi ridin-4-ol -{5,6-Dimthoxy-1-[2-(4-mthyl-29 ipridin-1-yl)-thyl]-1C25H30N402418,54 2,74 419,42100DAD
p H-iridol-3-I -1 H- rrolo 2,3-b ridine -(1-{2-[5,6-Dimfhoxy-3-(1 H-30 yrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C26H32N403448,57 2,59 449,4395DAD
p I -th I - i ridin-4-I -thanol 2-{5,6-Dimthoxy-1-[2-(4-pyridin-31 2-yl-piprazin-1-yl)-thyl]-1C28H30N602482,59 2,55 483,42100DAD
H-i ndol-3-yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b ridine 1'-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-32 ryrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C29H37N502487,65 2,51 488,46100DAD

I]-th I -1,4' bi i ridin I

( 1-Berizyl-pipridin-4-yl)-{2-[5,6-33 dimthoxy-3-(1 H-pyrrolo[2,3-C31 H35N502509,65 2,64 510,42100DAD

b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-thyl}-. . .... .. . . _ .._ amine { 2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-pyrroo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-34 C26H33N502447,58 2,54 448,4391 DAD

I]-thyl}-(2-pipridin-1-yl-thyl)-amine -{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-35 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C23H28N403408,50 2,50 409,4196 DAD

I]-thylam i no}-2-m thyl-propan-1-0l N4-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-36 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C28H39N502477,65 2,53 478,4992 DAD

I]-thyl}-N 1, N 1-d ithyl-pentane-1 ,4-diamine Benzyl-{2-[5,6-dimthoxy-3-(1 H-37 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C26H26N402426,52 2,82 427,38100DAD

I -th I -amine N'-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-38 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C25H33N502435,57 2,52 436,4592 DAD

I]-thyl}-N,N-dithyl-thane-1,2-.

d iamine 2 -{2-[5,6-Dimthoxy 3-(1 H-39 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C21H24N403380,45 2,57 381,3691 DAD

I -th lamino -thanol N'-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-40 yrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C24H31N502421,54 2,47 422,4286 DAD
p I]-thyl}-N,N-dimthyl-propane-1 ,3-diamine { 2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-41 Yrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-25H28N602 444 2,47 445,4192 DAD
p C 54 I]-thyl}-(3-imidazol-1-yl-propyl)- , a mine -{5,6-Dimthoxy-1-[2-(5-42 mthxymthyl-pyrrolidin-1-yl)-25H30N403 434,54 2,66 435,4295 DAD
C

thyl]-1 H-indol-3-yl}-1 H-rrlo 2,3-b ridine -{5,6-Dimthoxy-1-[2-(5-43 yrrolidin-1-ylmthyl-pyrrolidin-1-C28H35N502473 2,53 474,4792 DAD
p 62 I)-thyl]-1 H-indol-3-yl}-1 , H-rrolo 2,3-b ridine 1 -{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-44 yrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C24H28N403420,51 2,57 421,4097 DAD
p I -th I - i ridin-3-ol {2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-45 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C27H36N602476,62 2,46 477,4695 DAD

I]-thyl}-[3-(4-mthyl-piprazin-1- I - ro I -amine N2-{2-(5,6-Dimthoxy-3-(1 H-46 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C24H31N502421,54 2,49 422,4284 DAD

_ I]-thyl}-N1,N1-dimthyl-ro ane-1,2-diamin N'-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C27H37N502463,63 2,54 464,47100DAD
47...

I]=thjrl}-N,N-ds6pr~pyl-thn-1,2-di~min {2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-48- pyrrolo[2,3-b]pyridin_2-yl)_indol-1-C28H37N502D 2;53 476,48100AD
475,63 I]-tfiyl}-[3-(2-mthyl-pipridin-1-I - ro I -amine 2-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-49 pyrrolo(2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C22H26N403394,47 2,54 395,3896 DAD

I -th lamino - ro an-1-ol {2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-50 C29H29N502479,58 2,95 480,41100DAD

I]_thyl}-[2-(1 H-indol-3-yl)-thyl]-amine (1-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-51 C30H33N502495 2,98 496,44100DAD

I]-thyl}-pyrrolidin-2-ylmthyl)- , hn I-amine 2-{5,6-Dimthoxy-1-[2-(5-pyridin-52 3-yl-pyrrolidin-1-yl)-thyl]-1,H-C28H29N502467,57 2,57 468,4197 DAD

indol-3-yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b ridine {2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-53 pyrrolo(2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C26H27N502441 2,55 442,4195 DAD
53' I]-thy}-(2-pyrid i , n-2-yl-thyl )-amine -Benzyl-1-{2-[5,6-dimthoxy-3-54 (1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-C31 H34N403510,64 2,89 511,41100DAD

indol-1- I -th I -i ridin-4-ol 2-[5,6-Dimth6xy-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-jrl)-indol-1-55 C27H35N5b2461,61 2,51 462,4694 DAD

I]_thyl}-(3-pipridin-1-yl-propyl)-amine N'-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-56 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C30H35N50264 3,11 498,43100DAD

I]-thyl}-N-thyl-N-m-tolyl- , thane-1,2-diamine -(5,6-Dimthoxy-1-{2-[4-(4-57 mthoxy-phnyl)-piprzin-1-yl]-C30H33N503511,63 2,96 512,43100DAD

thyl}-1 H-indol-3-yl)-1 H-rrolo 2,3-b ridine -{5,6-Dimthoxy-1-[2-(4-58 phenthyl-piprazin-1-yl)-thyl]-C31H35N502509,65 2,91 510,42100DAD

1 H-indol-3-yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b ridine 2-{5,6-Dimthoxy-1-[2-(4-pyridin-59 4.-yl-piprazin-1-yl)-thyl]-1C28H30N602482,592,48 483,4294ELS
H-indol-3-yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b ridine 2-(4-f2-[5,6-Dimthoxy 3-(1 H-60 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C29H31 497,602,85 498,39100DAD

I -th I - i razin-1=
I - henol 2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-61 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C24H22N802454,492,55 455,36100DAD

I -th I - urin-6-I-amine _ N'-{2-[5,6-Dimth_xj/-3-(1 H-62 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C26H35N502449,602,49 450,4792DAD

_ I]-thyl}-2,2,N,N-tetramthyl-r_o ane-1,3-diamine 2-{1-[2-(4-Cyclohexyl-piprazin-63 1-yl)-thyl]-5,6-dimthoxy-1C29H37N502487,652,77 488,45100DAD
H-indol-3-yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b idine -{5,6-Dimthoxy-1-[2-(4-mthyl-64 perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-C25H31N502433,562,49 434,4394DAD

thyl]-1 H-indol-3-yl}-1 H-rrolo 2,3-b ridine (1-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-65 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C24H28N403420,512,56 421,4097DAD

I]-thyl}-pyrrolidin-2-yl)-mthanol 2-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-66 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C23H28N403408,502,60 409,4097DAD

I -th lamino -butan-1-ol {2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-67 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C21H24N402364,4492,70 365,30100DAD

I -th I -dimth I-amine 2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-68 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C23H28N402392,5032,78 393,30100DAD

I -th I -dith I-amine 2-(5,6-Dimthoxy-1-{2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-perhydro-69 1,4-diazepin-1-yl]-thyl}-1H-C31H42N602530,7172,66 531,34100DAD

indol-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b idine 2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-70 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C25H27N502429,5242,94 430,26100DAD

I]-thyl}-(2-pyrro I-1-yl-thyl )-amine [2-(1-Benzyl-pipridin-4-yl)-71 thyl]-{2-[5,6-dimthoxyC33H39N502537,7082,83 538,29100DAD
3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-I -th I -amine -[{2-[5,6-Dimthoxy .
3-(1 H-72 yrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C23H28N404424,5012,54 425,65100DAD

I]-thyl}-(2-hydroxy-thyl)-amino -thanol (2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-73 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C27H29N502455,5622,63 456,70100DAD

I]-thyl}-mthyl-(2-pyridin-2-yl-th I -amine 2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-74 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C22H26N402378,4762,61 379,59100DAD

I -th I -th I-mth I-amine N-{2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-75 pYrrolo(2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C24H31N502421,5452,53 422,2100DAD

I]-thyl}-N :N',N'-trimthyl-, .

thane-1_,2-diamin (2-(5,6-Dimthoxy-3-(1 H-76 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C24H30N402406,532,75 407,2196DAD

I -t_h_ I -isob__u_t I-mth I-amine {2-[5,6-Dimthox~-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-77 C27H29N502455,5622,62 456,13100DAD

I]_thyl}-thyl-pyridin-4-ylmthyl-amine {2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-78 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C25H32N404452 71 453,26100DAD

I]-thyl}-bis-(2-mthoxy-thyl)- , , amine 3-({2-[5,6-Dimthoxy-3-(1 H-79 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-C23H28N404424 2,54 425,5994DAD

I]-thyl}-mthyl-amino)-propane- , 1,2-diol EXEMPLE 80 . Trifluoroacétate de f2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -éthyl ~- (2- , méthbxy-éthyl)-méthyl-amine a) Le trifluoroacétate de ~2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl}-(2-méthoxy-éthyl)-méthyl-amine peut être préparé de la maniêre suivante .
Le trifluoroacétate de (2-f5,6-diméthoxy-3-[1-(toluéne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-indol-1-yl}-éthyl)-(2-méthoxy-êthyl)-méthyl-amine, (0,0152 g ; 22,46 ~Cmol) est dissout dans une solution de potasse méthanolique (0,5 cm3 ; 0,1 g de potasse/cm3 méthanol) puis agité à température ambiante pendant 48 heures. Après évaporation, le résidu est repris sous agitation dans 0,7 cin3 d'un mélange de diméthylsulfoxyde et d'acide chlorhydrique aqueux 12N (50/50 v/v). Après retour â température ambiante on ajoute . de diméthylsulfoxyde (0,35 cm3) puis on purifie par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la Spectrométrie de masse (Méthode B). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées.
On isole le trifluoroacétate de ~2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -éthyl ~- (2-méthoxy-ëthyl)-méthyl-amine, (0,0094 g ; 80 %) dont les cârâctéristiqûés sërit les sûivantës .
Analyse LC/MS . tr = 2,4 min., m/z = 409,24 [M+H]+
b) Le trifluoroacétate de (2-~5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-indol-1-yl~-éthyl)-(2-méthoxy-éthyl)-méthyl-amine peut être préparé de la manière suivante .
Dans un réacteur ~nTeathon fond conique de 5 cm3, on place une solution de 2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-] pyridine, (0, 021 g ; 50 ,mol) dans la N-méthyl pyrrolidone (0,5 cm3) puis on ajoute le 2-méthoxy-N-méthyl amine (0,013 g ;. 150 mol), le carbonate de potassium (0,021 g ; 150 .mol). Le mélange réactionnel est âgité et cliauf fé à 70 °C pendant la nuit .
Après retour â température ambiante, on filtre et évapore à sec puis le résidu est repris dans le diméthylsulfoxyde et purifié par chromatographie liquide en phase inverse couplée, à la spectrométrie de masse (Méthode B). Après traitement et évaporation des fractions, on isole le trifluoroacétate de (2-~5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-indol-1-yl}-êthyl) - (2-mêthoxy-éthyl) -mêthyl-amine, (0, 015 g ; 45 ~) dont les caractéristiqûes sont les suivantes:
Analysé LC/MS. (Mêthode B) . tr - 5,6 min., m/z=
563, 35 [M+H~~

EXEMPLE 81 . Trifluoroacétate de 2-[(3-~2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthylamino~-propyl)-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-éthanol a) Le trifluoroacétate de 2-[(3-~2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthylamino~-propyl) - (2-hydroxy-éthyl) -amino] -éthanol peut , être préparé de la manière suivante .
Le trifluoroacêtate de 2- [ [3- (2- f 5, 6-diméthoxy-3- [1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] - .
indol-1-yl~-éthylamino)-propyl]-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-éthanol, (0,013 g ; 17,6 .mol) est dissout dans une solution de potasse méthanolique (0,5 cm3 ; 0,1 g de potasse par cm3 de méthanol) puis agité à température ambiante pendant 48 heures. Après évaporation, le résidu est repris sous agitation dans 0,7 cm3 d'un mélange de diméthylsulfoxyde et d'acide chlorhydrique aqueux 12N
(50/50 v/v). Après retour à température ambiante on ajoute 0,35 cm3 de diméthylsulfoxyde puis on purifie par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées, conduisant au trifluoroacétate de 2-[(3-~2-[5,6-diméthox~r-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -éthylamino~-propyl)-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-éthanol, (0,005 g ; 39 %) dont les caractéristiques sont les suivantes:
Analyse LC/MS . tr = 3,1 min., m/z= 482,02 [M+H]+
b) Le trifluoroacêtate de 2-[[3-(2-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-indol-1-yl~-éthylaminô)-propyl]-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-'éthanol peut être préparé de la manière suivante .
Dans un réacteur TnTeathon fond conique de 5 cm3 , on place une solution de 2-[1-(2-chlôro-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-] pyridine, (0, 02 g, 50 .mol) dans le N-méthyl pyrrolidone (0,5 cm3) puis on ajoute le N-(3-aminopropyl) di-éthanol amine (0,024 g, 150 ,mol), le carbonate de potassium (0, 021 g, 150 .mol). Le mélange réactionnel est agité et chauffé à 70°C pendant la nuit.
Après retour à~température ambiante, on filtre et évapore à sec puis le résidu est repris dans le diméthylsulfoxyde ét purifié pâr chrômâtogr~.phie.~liqûidë ën phasé invérsë
couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B). Aprês 10..traitement et évaporation des.. fractions, on isole le trifluoroacétate de 2-[[3-(2-~5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] -indol-1-yl~-éthylamino)-propyl]-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-éthanol, (0,013 g, 35 %) dont les caractéristiques sont les suivantes .
Analyse LC/MS (Méthode B) . tr - 5 min., m/z =
636, 43 [M+H] +
EXEMPLE 82 :Trifluoroacétate de 2-(4-{3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-propyl~-pipérazin-1-yl)-éthanol a) Le trifluoroacétate de 2-(4-~3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-propyl}-pipérazin-1-yl)-éthanol peut être préparé de la manière suivante .
Dans un tube à hémolyse (1, 3 x 10 cm) , on place une solution de trifluoroacétate de 2-[4-(3-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-indol-l-yl~-propyl)-pipêrazin-1-yl]-éthanol, (0,038 g ;
52,2 ,umol), dans une solution de potasse méthanolique (.3 cm3, 0,1 g de potasse par cm3 de méthanol) puis on agite à 20°C pendant 72 heures. Le solide formé est filtré puis purifié par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectromêtrie.de masse (Méthode E).
Les fractions contenant le cômposé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le trifluoroacétate de 2-(4-(3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-propyl~-pipêrazin-1-yl) éthanol, (0,022 g ; 90 %) dont les caractéristiques sont les suivantes .
Analyse LC/MS . tr = 2,7 min., m/z = 464,29 [M+H]+
b) Le tr.ifluoroacétate de 2- [4- (3- f 5, 6-dimêthoxy-3- [1-(toluèné-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-indol-1-yl~-propyl)-pipérazin-1-yl]-éthanol peut être préparé de la manière~suivante .
Dans un tube à hémolyse (1,3 x 10 cm) on place une solution de 2-[1-(3-iodo-propyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0,04 g ; 65 ~Cmol) dans le diméthylformamide (0,5 cm3) puis on ajoute successivement le carbonate de potassium (0, 027 g 195 ,mol) et de N- (2-hydroxyéthyl) pipérazine (0,025 g ; 195 ,umol). Le réacteur est agité à 60°C
pendant 16 heures. Apres retour à 21°C et filtration, la solution obteni~.e est purifiée par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B). Les fractiôns contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le trifluoroacétate de 2-[4-(3-~5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-indol-1-yl~-propyl)-pipérazin-1-yl]-éthanol, (0,038 g, 69 ~), utilisé tel quel dans l'étape suivante.
c) Le 2-[1-(3-iodo-propyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
Dans un monocol de 50 cm3, on place le 2- [1- (3-chloro-propyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,395 g ; 753,8 moles) et l'iodure de sodium (0,169 g ; 1,13 mmol) dans le méthyléthyl cétone (10 cm3) au reflux. Apres 16 heures, on ajoute de l'iodure de sodium (0,169 g ; 1,13 mmol) et on maintient le reflux pendant 5 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est évaporê.sous pression réduite, puis le rêsidu est dissout dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, transféré dans une ampoule à décanter et lavê par 2 fois 30 cm3 d'eau distillée. L'extrait ~rgâni,c~üe est séçlié sür sulfite dè m~gnésiüni;- filtré ët évaporé sous pression réduite pour conduire au composé
brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (10 g, silice 20-40 ,um) en éluant à 10 cm3/min.
avec un mêlange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 ; v/v). Les fractions contenant le composé attendu sont combinées et évaporées pour fournir le 2-[1-(3-iodo-propyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrro7.o[2,3-b] pyridine, sous forme d'un solide amorphe (0,287 g, 62~) dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z=615 [M]+; m/z=460 [M -2 0 . C~H~NS02 ] + ;
m/z=333 [460 - I] + (pic de base) d) Le 2-[1-(3-chloro-propyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
Dans un tricol de 25 cm3 maintenu sous argon, on place une solution de 2-(5,6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl)-1 (toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] (0,447 g ; 998 ,moles) en solution dans le diméthylformamide (10 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,0898 g ; 2,99 mmol) . On agite à 21°C pendant 10 minutes puis on ajoute le 1-bromo-3-chloro propane (0,514 g ; 2,99 mmol). La réaction est conduite à cette température pendant 1,5 heure. Le mêlange réactionnel est versé sur 100 cm3 d'eau puis.extrait 3 fois avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, séchés sur sulfate de magnésium puis évaporés. On isole une huile que l'on triture dans l'oxyde de di-isopropyle. Le solide formé est filtré. On isole le 2-[1-(3-chloro-propyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1--(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, sous forme d'un solide blanc (0,395 g ; 75,5 %) dont les caractéristiques sont les sûivantés .
Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) .
2,30 (s .. 3H) ; 2,31 (mt . 2H) ; 3,66 (t, J = 6,5 Hz . 2H) ; 3,74 (s . 3H) ; 3,90 (s . 3H) ;
4,41 (t large, J = 6,5 Hz . 2H) ; 6,79 (s . 1H) ;
6,96 (s . 1H) ; 7,21 (s . 1H) ; 7,26 (d large, J =
8, 5 Hz . 2H) ; 7, 32 (dd, J = 8 et 5 Hz . 1H) ; 7, 51 (s . 1H) ; 7,58 (d, J = 8,5 Hz . 2H) ; 7,96 (dd, J = 8 et 1, 5 Hz . 1H) ; 8, 37 (dd, J = 5 et 1, 5 Hz 1H) .
Spectre de Masse (IE) . m/z=523 [M]+; m/z=368 [M -C~H~NS02] + (pic de base) Le 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine a été préparé comme décrit dans le brevet W003000688A1.
EXEMPLE 83 . Trifluoroacétate de 2-f5,6-diméthoxy-1-.[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le trifluorôacétate de 2-f5,6-diméthoxy-1-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propyl]-1H-indol-3-yl~-1Fi-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la même façon que précédemment (Exemple 82a) , mais à partir dé trifluoroacétate de 2-~5,6-diméthoxy-1-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propyl]--1H-indol-3-yl~-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,053 g, 63,9 ~Cmol). On obtiént ainsi le trifluoroacêtate de 2-~5,6-diméthoxy-1-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,023 g, 45 ~) dont les caractéristiques sont les suivantes .
Analyse LC/MS .~tr = 2,8 min. m/z = 448,30 [M+H]+
b) Le trifluoroacétate de 2-~5,6-diméthoxy-1-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propyl]-1H-indol-3-yl~-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la même façon que précédemmént (Éxemple 82b), mais â partir de 2-[1-(3-iodo-propyl)-5,6-1O diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0, 04 g, 65 .mol) , de carbonate de potassium (0,027 g ; 195 .mol) et de 1-méthylhomopipérazine (0,022 g; 195 ,umol), on obtient le trifluoroacétate de 2-~5,6-dimêthoxy-1-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propyl]-1H-indol-3-yl~-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0',053 g;
98 %) utilisé tel quel dans l'étape suivante.
c) Le 2-[1-(3-iodo-propyl)-5,6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl]
1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé selon l'exemple 82c.
EXEMPLES 84 Ä 87 Étape 1 alkylâtion Zes amines spécifiées dans le tableau ci-dessous sont pesées et placées en solution dans le diméthylformamide (concentration de 120 moles dans 0,5 cm3 de diméthylformamide).
Formule PM poids Exemple nom brute (g/mol) (mg) 84 morpholine ~C4H9N0 87,12 10,450 4-pipridino-85 C10H20N2 168,28 20,190 pipridine 4-pipridine 86 C7H15N0 129,2 15,500 thanol Formule PM poids Exemple nom brute (g/mol) (mg) 3-hydroxy-g~ C5H11N0 101,15 12,140 pipridine Dans des réacteurs adaptés à la synthèse parallèle, on distribue 0,5 cm3 de chaque solution d'amine puis on ajoute le carbonate de potassium (de 0, 017 g par puits) et enfin on distribue 40 ~Cmol par réacteur de 2- [1- (3-iodo-propyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-~swlfonyl)-1H-pyrrolo[2~3-b]pyridine (exemple 82c) en solution dans le dimêthylforinamide (0, 5 cm3) . Le réacteur calypso est fermé puis placé sous agitation orbitalaire à
50°C pendant 16 heures. Après retour à 20°C, les solutions obtenues ci-dessus sont purifiées par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B). Après évaporation, pesée, dilution et analyse par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode A), on isole les composês attendus que l'on engage dans l'étape suivante.
Etape 2 déprotection Chaque composé obtenu précédemment est traité par 1 cm3 d'une solution de potasse méthanolique (0,1 g de potasse par cm3 de méthanol) pendant 48 heures â 21°C. Les solutions~sont évaporées sous pression réduite puis les solides obtenus dissout dans le diméthylsulfoxydé
( 0 , 5 cm3 ) . On aj oute aux solutions ainsi obtenues 0 , 5 cm3 d'acide chlorhydrique aqueûx 5M puis les. composés obtenus sont purifiées par deux chromatographie liquide en phase inverse coupléé à la spectrométrie de masse successives (Méthode E). Après traitement des fractions et analyse par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectromêtrie de masse (Méthode A), on identifie et caractérise les composés suivants .

PM RT

ExNAME FB (g/mol(min.m/z 2-[5,6-dimthoxy-1-(3-morpholin-4-yl-propyl)-84 C24H28N403420,512,66 421,69 100 1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo [2 , 3 -b]
pyridine - 1'-~3-[5,6-dimthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]
.

85pyridin-2-yl)-indol-1-C30H39N502501,672,56 502,14 96 yll-ProPYl}-[1;4']bipipridripl ' 2-(1-~3-[5,5-dimthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]

86pyridin-2-yl)-indol-1-C27H34N403462,592,64 463,08 100 yl]-prp~l~-pipridin-4-yl)-thanol 1-f3-[5,6-dimthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]

87pyridin-2-yl)-indol-1-C25H30N403434,542,61 435,12 100 yl]-propyl~-pipridin-3-ol EXEMPLE 88 . 2-[5,6-Diméthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine a) Le 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-mêthoxy-éthyl)-1H-indol-3 yl]-1H-pyrrblo [2,3-b]pyridine est préparê de la manière suivante .
A une solution de 3,1 cm3 d'hydroxyde de potassium méthanolique (0,1 g/cm3 ; 1,78 M) on ajoute 0,080 g du 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est agitê à cette même température pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 50°C pendant 4 heures. Après refroidissement, le solide formé est filtré sur verre fritté, lavé deux fôis avec 3 cm3 de méthanol, puis 5 fois avec 5 cm3 d'eau. Le solide est séché â l'étuve (35°C) sous vide. On obtient ainsi 0,019 g de 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-mêthoxy-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivântes .

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 3, 29 3H) ; 3, 73 (t, J - 5 Hz . 2H ) (s: . ;

3, 87 (s . 3H) 3, 90 (s . 3H) 4, 37 (t large, ; ; J _ Hz . 2H) ; 9 (s large . 1H) ; 7, 03 (dd, J =
6, 7 8 5 et 5 Hz . 1H) 7,22 (s . 1H) ; 7,44 (s . 1H) ; ;

7,87 (d large, J = 8 Hz . 1H) ; 7,87 (s . 1H) ;

8, 03 (dd, J = et 1, 5 Hz . 1H) ; 11, 79 (s large 1H~ - . .

Spect re de Masse(IE) . m/z=351 [M+H]+ (pic de base) b) Le 2-[5~,6-diméthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,1 g de 2-[5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 2,5 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, est ajouté 0, O1 g d'hydrure de sodium (à 60 %) .
L'agitation est maintenue à cette température pendant 30 minutes. On aj oute 0 , 023 cm3 de bromoéthylméthyléther . Le milieu réactionnel est agité à la même température pendant 16 heures. 3 cm3 d'eau et 3 cm3 d'acétate d'éthylé
sont additionnês. Après décantation, la phase orgarüque est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhanè, commè éluant). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,082.'g de 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]p~rridine dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de Masse (EI) :m/z=505 [M]+; m/z=350 (pic de base) Le composé 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé selon le procédé décrit dans le brevet W003000688A1.
EXEMPLE 89 . 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthanol a) Le 2- [5, 6-diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl]-éthanol est préparé de la maniêre suivante .
A une solution de 0,18 g du,2-~5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl]-indol-1-yl}-éthanol dans 10 cm3 de méthanol, à une température voisine de 20°C, est ajouté 1,65 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le solide formé est filtré sur verre fritté, lavé deux fois avec 3 cm3 de méthanol, puis 5 fois avec 5 cm3 d'eau. Le solide est purifié par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 95/05 en volumes comme éluants). On obtient 0,045 g du 2- [5, 6-diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-yl) -iridol-1-yl]-éthanol dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 3, 80 (mf . 2H) ; 3, 87 (s . 3H) ; 3, 91 (s 3H) ; 4, 26 (t large, J = 5, 5 Hz . 2H ) ; 5, 00 (mf 1H) ; 6, 78 (d, J = 2 Hz . 1H) ; 7, 03 (dd, J = 8 et 5 Hz . 1H) ; 7,19 (s . 1H) ; 7,45 (s .'1H) ; 7,87 (d large;.) = 8 Hz . 1H) ; 7,89 (s . 1H) ; 8,13 (dd, J = 5 et l,5 Hz . 1H) ; 11,78 (s large . 1H).
Spectre de Masse (IE) . m/z=337 (M]+ (pic de base) b) Le 2-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl]-indol-1-yl~-éthanol est prêparé de la mânière suivante A une solution de 0,46 g de 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-tert-butyldiméthylsilyloxy-éthyl)-indol-3-yl]-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 9,5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, sous atmosphêre inerte d'argon à une tempêrature voisine de 20°C, est ajouté, goutte à
goutte, 1,52 cm3 de fluorure de tetrabutylammonium (TBAF). Le milieu réactionnel est agité à la même température pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est ~çôncéritré -sous prèssiôn réduite. Lè résidû ôbtëriu ést purifié sur ~ flash-chromatographie (silice, dichloromêthane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants, argon). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,187 g du 2-~5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl]-indol-1-yl~-éthanol dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre R.M.N. (300 MHz,(CD3)2S0 d6, S ppm) iH en .

2,30 (s 3H) ; 3,74 (s 3H) ; 3,83 (mt 2H) . . . ;

3, 88 (s . 3H) 4, 30 J = 6 Hz . 2H) ; 5, ; (t, 00 (mf . 1H) ; 6,75 (s . 1H) ; 6,95 (s . 1H) ; 7,20 (s . 1H) ; 7,25 (d large,J - 8 Hz . 2H) ; 7,31 (dd, J 8 et 5 z . 1H) 7, 50 (s . ;
= H ; 1H) 7, (d, J = 8 Hz . 2H) 7, 95 J = 8 et 1, Hz 1H) ; (dd, 5 . ;

8, 37 (dd,J = 5 1H) .
et 1, 5 Hz .

c) Le 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-tert-butyldiméthylsilyloxy-éthyl)-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]~pyridine) est préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,5 g de 2-(5,6-diméthoxy-iH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine dans 12,5 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à uné température voisine de 20°C, est ajouté 0,049 g d'hydrure de sodium (à 60 %).
L'agitation ést maintenue à cette tempérâture pendant 30 minutes. On ajoute 0,264 cm3 de 2-tert-butyldiméthyl-silyloxy-êthylbromure. Le milieu rêactionnel est agité à
la même température pendant 16 heures. 25 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants, argon). Les fractions conténant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0, 47 g c3.~ 2- [5~, 6-diméthô~y-1- (2-tért-butyldünéthylsil~il-oxy-éthyl)-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z=605 [M]+; m/z=450 (p7.C
de base) Le composé 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé selon le procédé décrit dâns le brevet W003000688A1.
EXEMPLE 90 : 3- [5, 6-diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b]
pyridine-2-yl)-indol-1-yl]-propanol a) Le 3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-1-yl]-propanol est préparé en suivant le, mode opératoire décrit dans l'exemple 88a mais à partir de 0,24 g du 3-[5,6-diméthoxy-3-(1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-1-yl]-propanol et d'une solution de 9,3 cm3 d'hydroxyde de potassium méthanolique (0,1 g/cm3 ; 1,78 M). Après purification par flash-pack chromatographié (silice, dichlorométhane/
méthanol' 98/02 en volumes comme éluants), on obtient 0,103 g du 3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-yl)-indol-1-yl]-propanol dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm)., : 1, 99 (mt . 2H) ; 3, 48 (mt . 2H) ; 3, 88 (s 3H) ; 3,92 (s . 3H) ; 4,27 (t large, J - 7 Hz .
2H ) ; 4, 66 (t large, J = 5 Hz . 1H) ; 6, 78 (d, J

- 2 Hz . 1H) ; 7, 03 (dd, J = 8 et 5 Hz . 1H) ; 7, 17 (s . 1H) ; 7, 45 (s . 1H) ; 7, 87 (s . 1H) ; 7, 87 (dd, J = 8 et 1,5 Hz . 1H) ; 8,13 (dd, J - 5 et 1,5 Hz . 1H) ; 11,73 (mf . 1H).
Spectre de Masse (EI) :m/z=351 [M] k (p1C de base) b) Le 3-~5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrôlô~[2,3-b]~~ridiïië-2-yl] -iridol-1=yl~-prôparidl ~èt lë
2-[5,6-dimêthoxy-1-(3-fluoropropyl)-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)=1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sont préparés en suivant le mode opératoire décrit, dans l'exemple 89b mais à partir de 0,605 g du 2-[5,6-diméthoxy-1-(3-tert-bütyldiméthylsilyloxy-propyl)-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine et de 1,95 cm3 de fluorure de tetrabutylammonium (TBAF).
Après purification par flash-chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,243 g du 3-~5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl]-indol-1-yl~-propanol dont les caractêristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse;(EI) . m/z=505 [M]+ (pic de base) et 0,046 g du 2-[5,6-diméthoxy-1-(3-fluoropropyl)-indol-3-yl] -1- (toluène-4'-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les carâctéri,stiques sont les suivantes .
Spectre de Maase . (EI) :m/z=507 [M] + (pic de base) c) Le 2-[5,6-diméthoxy-1-(3-tert-butyldiméthylsilyloxy-propyl)-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89c mais â partir de 0,285 cm3 du 2-tert-butyldiméthylsilyloxy-propylbromure et 0,5 g de 2-[5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 0,049 g d'hydrure de sodium (à 60 %). Après purification par flash-chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,605 g du 2-[5,6-diméthoxy-1-(3-tert-butyldiméthylsilyloxy-propyl)-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z=619 [M] + (pic de base) Le composé 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé selon. le procédé décrit dans le brevet W003000688A1.
EXEMPLE 91 . 2-[1-(3-F::luoro-propyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine Le 2-[1-(3-fluoro-propyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 88a mais à partir de 0,042 g du 2-[5,6-diméthoxy-1-(3-fluoropropyl)-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 1,63 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants), on obtient 0,008 g du 2-[1-(3-fluoro-propyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) . 2,22 (dt, J - 26 et 6,5 Hz . 2H) ; 3,88 (s . 3H) ; 3,91 (s . 3H) ; 4,33 (t, J - 6,5 Hz .
2H ) ; 4, 52 (dt, J = 48 et 6, 5 Hz . 2H) ; 6, 80 (d large, J - 2 Hz ~. 1H) ; 7, 04 (dd, J = 8 et 5 Hz 1H) ; 7,18 (s . 1H) ; 7,45 (s . 1H) ; 7,88 (dd large, J = 8 et 1, 5 Hz . 1H) ; 7, 89 (s . 1H) ; 8,14 (dd, J = 5 et 1,5 Hz . 1H) ; 11,78 (s large . 1H).
Spectre de Masse (EI) :m/z=353 [M] +' (pic de base) EXEMPLE 92 . Acide 3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine-2-yl)-indol-1-yl]-propionique:

a) L' acide 3- [5, 6-diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-yl)-indol-1-yl]-propionique est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 88a mais â partir de 1 g du 3-j5,6-diméthoxy-3-(1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-1-yl]-propionate de méthyle et d'une solution de 74 cm3 d'hydroxyde de potassium méthanolique (0,1 g/cm3 ; 1,78 M. On obtient 0;~601~ g d' ~.cidë 3- [5; 6-dimétlïôxy-3- (1H-p~yrrolo [2, 3-b]
pyridine-2-yl)-indol-1-yl]-propionique dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spéctre de R.M.N. 1H (300 MHs, (CD3)2S0 d6, d en ppm) . 2, 82 (t, J = 6, 5 Hz . 2H) ; 3, 88 (s . 3H) ;
3, 90 (s . 3H) ; 4, 44 (t, J = 6, 5 Hz . 2H ) ; 6, 78 (d large, J - 2 Hz . 1H) ; 7,03 (dd, J - 8 et 5 Hz . 1H) ; 7,22 (s . 1H) ; 7,44 (s . 1H) ; 7,86 (d large, J = 8 Hz . 1H) ; 7, 87 (s . 1H) ; 8, 13 (dd large, J - 5 et 1,5 Hz . 1H) ; 11,78 (s large .
1H) .
Spectre de Masse (IE) . m/z=365 [M]+ (pic de base) b) Le 3-{5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]~pyridine-2-yl]-indol-1-yl~-propionate de méthyle est~préparé de la maniêre suivante .
A une solution de 1 g de 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridW e dans 20 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphêre inerte d'argon à une température voisine de 20°C, est ajouté, goutte à goutte, 0,34 g de carbonate de potassium et 0,243 cm3 d'acrylate de méthyle. Le milieu réactionnel est agité à la même température pendant 16 heures. 20 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétate d'éthyle sont additionnés.
Après décantation, la phase ôrganique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Aprês purification par flash-chromatographie (silice, dichloromêthane comme éluant, argon), les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 1 g du 3-~5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine-2-yl]-indol-1-yl~-propionate de méthyle dont les caractêristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . IE: m/z=533 (M]+ (pic de base), m/z=378 Le composé 2-[5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3.-b] pyridine es,t préparé selon le procédé décrit dans le brevet W003000688A1.
EXEMPLE 93 . 3-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo(2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-morpholin-4-yl-propan-1-one Le 3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) indol-1-yl]-1-morpholin-4-yl-propan-1-one est préparê de la manière suivante .
A une solution de 0,035 g d'acide 3-[5,6-diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-yl) -indol-1-yl] -propionique dans 3 cm3 de diméthylformâ.mide, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, on ajoute 0,036 g de O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthylurônium hexafluorophosphate. Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 1 heure . 0 , 01 cm3 de morphol ine pi~.i s 0 , 017 cm3 de düsopropyléthylamine sont ajoutés. Après 3 heures d' agitation à la même température, 10 cm3 d' eau et 10 cm3 d'âcétate d'éthyle sont additionnés. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le rêsidu obtenu est purifiê par flash-pack chrômatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants). ~ Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression rêduite. On obtient ainsi 0,025 g du 3-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-morpholin-4-yl-propan-1-one dont les caractéristiques sont~les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, S en ppm) . 2, 90 (t, J = 6, 5 Hz . 2H) ; de 3, 30 à 3, 55 (mt . 8H) ; 3, 88 (s . 3H) ; 3, 90 (s . 3H) ; 4, 47 (t large, J = 6, 5 Hz . 2H ) ; ~ 6, 78 (d, J = 2 Hz . 1H) 7,03 (dd, J - 8 et 5 Hz . 1H) ; 7,19 (s . 1H) ;
7, 44 (s . 1H) ; 7, 86, (s . 1H) ; 7, 87 (d lârgè, J =
8 Hz . 1H) ; 8,13 (dd, J - 5 et 1,5 Hz . 1H) ;
11,78 (s large . 1H).
Spectre de Masse (IE) , m/z=434 [M]+ (pic de base) EXEMPLE 94 . 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl)-éthanone a) Le 2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl)-éthanone est préparé en suivant le mode opêratoire décrit dans l'exemple 93 mais à partir de 0,2 g d'acide 2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-1-yl]-acetique et de 0,07 g du 4-hydroxypipéridine. Après purification.~par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants), on obtient. 0, 096 g du 2- [5, 6-diméthoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl)-éthanone dont les caractêristiques sont les suivantes .
Spctre R.M.N. (300 MHz, (CD3) 2S0 8 en ppm) 1H d6, de 1 ,20 1,55 (mt . 2H) ; 1,70 1,95 (mt . 2H) de ;

3,12 et de 3,20 3,45 (respectivement large, J
t -llHz et mt . 2H en ; de 3, 75 4, 00 (mt totalit) 2H) ; 3,78 (mt . 1H) ; 3,84 (s . 3H) ; 3,91 (s .

3H) ; 4,81 (d, J 3,5 Hz . 1H) ; 5,21 (AB limite, -J = 16,5 Hz . 2H) ; 6,79, J = 2 Hz . 1H) ; 7,03 (d, (dd, J = 8 et 5 Hz . 1H) ; 10 (s . 1H) ; 7; 46 7, (s 1H) ; 7, 76 (s . (dd, J = 8 1H) ; 7, 88 et 1, 5 Hz 1H) ~; 8, 13 (dd, J = 5 et 1, 5 Hz . 1H) ; 11, 76 (s large . 1H) .
Spectre de Masse (IE) . m/z=434 [M]+ (pic de base) b) L'acide 2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-1-yl]-acetique est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 88a mais à partir de 1 g dw - 2-~5-,6-diméthoxy-3-[1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-2-yl]-indol-1-yl~-acétate de tert-butyle et d'une solution de 73 cm3 d'hydroxyde de potassium méthanolique (0, 1 g/cm3 ; 1, 78 M) . On obtient 0, 701 g de l'acide 2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-1-yl]-acetique dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z=351 [M] + (pic de base) c) Le 2-~5,6-diméthoxy-3-[1-.(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl]-indol-1-yl~-acétate de tert-butyle est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89c mais à partir de 1,91 g du bromoacétate de tert-butyle et de 4 g de 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. On obtient 4,5 g du 2-~5,6-diméthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine-2-yl]-indol-1-yl~-acétate de tert-butyle dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IC) . m/z=562 [M+H] ~ (pic de base) EXEMPLE 95 . 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-thiazolidin-3-yl-éthanone Le 2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-thiazolidin-3-yl-éthanone est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 93 mais à partir de ,~0,2 g de .l'acide 2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3=b]p~ridine-2-yl)-indol-1-yl]-acetique et de 0,061 g de thiazolidine. On obtient 0,133 g du 2-[5,6-dimthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-thiazolidin-3-yl-thanone dont les caractristiques sont les suivantes .

Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, une temprature de 373 K, 8 en ppm) . 3,16 (mf . 2H) ;

de 3,85 3,95 (mt . 2H) ; 3,86 (s . 3H) ; 3,90 (s . 3H) ; 4,66 (s large . 2H) ; 5,16 (s . 2H) ;

6, 72 (d, J = 1, 5 Hz ~ . 1H) ; 7, 01 (dd, J = 8 t 4, Hz . 1H) ; 7,11 (s . 1H) ; 7,49 (s . 1H) ; 7,76 (s . 1H). ; 7, 86 (dd, J = 8 et 1, 5 _Hz. . 1H) ; 8, (dd, J = 4,5 et 1,5 Hz . 1H) ; 11,45 (mf . 1H).

Spectre de Masse (IE) . m/z=422 [M]+ (pic de base) EXEMPLE 96 . 4-~[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-acetyl~-1-méthyl-pipérazin-2-one Le. . 4 - ~ [ 5 , 6 -diméthoxy- 3 - ( 1H-pyrrolo [ 2 , 3 -b] pyridin-2 -yl ) -indol-1-yl]-acetyl~-1-mêthyl-pipérazin-2-one est préparé
en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 93 mais à partir de 0,1 g de l'acide 2-[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl)-indol-1-yl]-acetique et de 0,039 g du 1-méthyl-pipérazin-2-one. On obtient 0,088 g du 4-{[5,6-diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-acetyl~-1-méthyl-pipérazin-2-one dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 8 en ppm) .
d6, A temprature ambiante , nous observons un mlange de rotamres 50/50.

* 2, 94 et 2, 96 (2 s . 3H en totalit) ; 3, 39 et 3,54 (2 mts . 2H en totalit) ; 3,75 et 3,91 (2 mts . 2H en totalit) ; 3,85 (s . 3H) 3,91 (s ;

3H) ; 4,07 et 4,34 (2 s larges . 2H en totalit) ; 5,25 et 5,30 (2 s large s . 2H en totalit) ; 6, 79 (d, J = 1, 5 Hz . 1H) 7, 04 (dd, ;

J = 8 et 5 Hz . 1H). ; 7, 13 et 7, 15 s larges (2 1H en totalité) ; 7, 46 (s . 1H) ; 7, 71 et 7, 74 (2 s . 1H en totalité) ; 7,88 (d large, J = 8 Hz .
1H) ; 8, 14 (dd, J = 5 et 1, 5 Hz . 1H) ; 11, 79 (mf . 1H) .
Spectre de Masse (IE) . m/z=447 [M]+ (pic de base) EXEMPLE 97 . 4-Chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3 -yl ) -1H--pyrrolo [ 2 , 3 -b] pyridine a) Le. 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H~=pyrrolo [2, 3-b] pyridiné est préparé en -suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 2,8 g du 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]py~idine et de 25,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 1,81 g du 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 3,86 (s . 3H) ; 3,89 (s . 3H) ; 3,92 (s .
3H) ; 6,73 (s . 1H) ; 7,16 (d, J - 5 Hz . 1H) ;
7, 17 (s . 1H) ; 7, 46 (s . 1H) ; 7, 86 (s . 1H) ;
8, 09 (d, J = 5 Hz . 1H) ; 12, 16 (mf . 1H) .
Spectre de Masse (IE) . m/z=341 [M]+ (pic de base) b) Le 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé en' suivant le mode opératoire décrit dans l' exemple 89c mais à partir de . 7,1 g du 4-chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2;.3-b]pyridine et de 1,10 cm3 d'iodure de méth~le. Apr'es purificâtion par flash-chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme éluants, argon), on obtient 5,69 g du 4-chloro-2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridiné dont les caractéris-tiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z=495 [M]+ m/z=340 (pic de base) c) Le 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-iH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la maniêre suivante .
A uné solution de 10 g de l-(toluêne-4-suhfonyl)-1H-2-iodo-4-chloro-pyrrolo[2,3-b]pyridine, 245 cm3 de diméthylformamide- anhydre et- de 7; 42 g- de~ l' acide 1-tert-butyloxycarbonyl-5,6-diméthoxyindol-3-boronique, sous atmosphêre inerte d'argon à une tempêrature voisine de 20°C, sont ajoutés 67 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 1,34 g' de tetrakis (triphénylphosphine)palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 130°C pendant 45 minutes. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise avec 300 cm3 d'eau et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrêe puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié pa:r flash-chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme élizants, argon). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 7,52 g de 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de Masse (IE) . m/z=481 [M]+ ; m/z=326 (pic dé base) Les composés 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-2-dodo-4-chloro-pyrrolo[2,3-b]pyridine et l'acide 1-tert-butyloxy-carbonyl-5,6-diméthoxyindol-3-boronique sont préparês selon le procédé décrit dans le brevet W003000688A1.

EXEMPLE 98 . 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile a) Le 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-4-carbonitrile peut être préparé de la manière suivante .
Une suspension de 0,148 de 2-(5,6-diméthoxy-1-nnéthyl-1H~-üïdol-3'=yl) -1- (toluène-4-sulfori~rl) -1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-4-carbonitrile dans l,3cm3 d'une solution aqueuse. d'hydroxyde de potassium 5N et 5cm3 de ,méthanol , est portée à une température voisine de 60°C pendant environ 30 minutes. Après retour au voisinage de 20°C, l'insoluble est essoré, lavé par de l'eau jusqu'à pH
neutre. L'insoluble est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [élüant . dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)]. On obtient 0,05 g de 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine-4-carbonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
CCM silice [éluant . dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes )] Rf = 0,17 Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)~SO d6, S en ppm) . 3,87 (s . 3H) ; 3,89 (s . 3H) ; 3,92 (s .
3H) ; 6, 87 (s large . 1H) ; 7, 17 (s . 1H) ; 7, 44 (d large, J = 5 Hz . 1H) ; 7, 49 (s large . 1H) ; 7, 95 (s . 1H) ; 8,25 (d, J = 5 Hz . 1H) ; 12,44 (mf .
1H) .
Spectre de masse (EI) . m/z=332 [M] + (pic de base) ; m/z=317 [M - CH3] + ; m/z=289 ; [m/z=317 -CO]
b) Le 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile pèut être préparé de la manière suivante .
A une suspension, dégazée à l'argon pendant. environ 15 minutes, de 0,2g de' 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine, de 0,084 g de cyanure de zinc, de 0,013 g de poudre de zinc dans 20 cm3 de ,N,N-diméthylacétamide, est ajoutê 0,029 g de [1,1'-bis (diphénylphosphino)ferrocêne]palladium(II). Le mélange réactionnel est porté â une température voisine de 150°C
pendant environ 2,5 heures. Après retour aü voisinage de 20°C, lé inêlangé, rêâctidrinel est ffiltré sür célité et l'insoluble est lavé par 100 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est lavê par trois fois 100 . cm3 d' eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatogràphie sur colonne de silice [éluant .
cyclohéxane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)]. On obtient 0,14 g de 2-(5,6-diméthox~r-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile sous forme d'une laque dont les caractéristiques sont les suivantes .
CCM silice [éluant . cyclohexane/acétate d'êthyle (50/50 en volumes )]= Rf 0,40 Spectre de Masse (EI) . m/z=486 [M] +; m/z=331 [M -C~H~02S] + (pic de base) ; m/z=316 [331 - CH3] +. ;
m/z=155 [C~H~02S+] ; m/z=91 [C~H~+]
Le 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé comme décrit dans l'exemple 97b.
EXEMPLE 99 . 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yh-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a)~ Le 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
Une solution de 0,54 g de 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de l, 8 g d'hydroxyde de potassium dans 18 cm3 de méthanol est portée au voisinage de 60°C pendant environ 2 heures.
Après refroidissement à environ 20°C, le précipité est essoré, lavé par deux fois 3 cm3 de méthanol et trois fois 5 cm3 d'eau, puis séché à l'étuve sous pression réduite (13 kPa) à une température voisine de 40°C
pendant environ 8 heures. On obtient 0,241 g de 4-chloro-2-[5,6-dimétHoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-'indol-3-y1]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine .sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont.les suivantes .
Point de fusion . 240°C (Banc-Kôfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 2, 48 (t, J - 4, 5 Hz . 4H) 2, 74 (t, ;

J = 6,5 Hz . 2H) ; 3,49 (t, J - 4,5 Hz . 4H) 3, 87 (s . 3H) ; 3, (s . 3H) 4, 32 ;
89 ; (t large, J
=

6, 5 Hz . 2H) ; 6 , (s . 1H) 7, 14 J = 5 Hz 71 ; (d, 1H) ; 7, 20 (s . 1H) ; 7, 42 (s . 1H) 7, 92 (s ;

1H) ; 8, 07 (d, J = Hz . 1H) 12,13 1H) .
5 ; (mf Spectre de Masse (EI). m/z=440 [M]+ (p1C de base) ;

m/z=340 [M - C5H1pN0] + ; m/z=100 [C5H1pN0] +
b) Le 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante . ' Une suspension de 1 g de 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine, de 0,655 g de chlorhydrate de 4-(2-chloro-éthyl)-morpholine, et dé 1,11 g de carbonate de potassium dans 10 cm3 de diméthylformamide est chauffée au voisinage de 95°C pendant environ 3 heures. Après refroidissement à une témpérature voisine de- 20°C, le mélange réactionnel est versé sur 20 cm3 d'eau, extrait par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression.réduite (13 kPa). Le rêsidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant .
cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes)]. On obtient 0,54 g de 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-1-(2-wôrph:olin-4=yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1-(tblüèrie-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridirie sous forme d'un l0 solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
CCM silice [éluant . dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] Rf = 0,18 Spectre de Masse (EI) . m/z=594 [M]+; m/z=481 [M -CsHiiNO] + ; m/z=439 [M- C~H~02S] +; m/z=326 [m/z=481 -C~H~02S] + ; m/z=100 [C5H1oN0+] (pic de base) Le 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé comme décrit dans l' exemple 97c.
EXEMPLE 100 2- (1- ~2- [3- (4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b]
pyridin-2-yl)-5,6-diméthoxy-indol-1-yl]-éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol a) Le 2- (1-~2- [3- (4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl)-5,6-diméthoxy-indol-1-yl]-éthyl~-pipéridin-4-yl)-éthanol peut être prépâré comme dans l'exemple 99a .
Mais à partir de 0, 160 g de 2- [1- (2-~3- [4-chloro-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl] -5, 6-diméthoxy-indol-1-yl~-éthyl)-pipéridin-4-yl]-éthanol, de 0,58 g d'hydroxyde de potassium dans 10 cm3 de méthanol.
On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant . dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes) ] , 0, 078 g de 2- (1- f 2- [3- (4-chloro-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl)-5,6-diméthoxy-indol-1-yl]-éthyl~-pipéridin-4-yl)-éthanol sous forme d'un solide dont les câractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 200°C (Kôfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . de 1,00 1,25 (mt 2H) ; 1,25 1,40 . de (mt . 3H) ; 1, 63 (d J 2H) trs = ;
large 13 , Hz .

1,99 (t large, J - 11,5 Hz-:.2H) ; 2,70 (t, J = 6,5 Hz . 2H) ; 2,93 large, - 11,5 Hz (d J .

2H) ; 3,43 (mf 2H) 3,88 (s 3H) ; 3,90 (s . ; . .

3H) ; 4,32 (mt 3H) 6,71 (s . 1H) 7,15 . ; large ;

(d, J - 5 Hz . 1H) 7, (s 1H) ; 7, (s ; 20 . 42 1H) ; 7, 92 (s . 1H) 8, (d, J 5 Hz 1H) ; 07 = . ;

12, 16 (mf . 1H) .

Spectre de Masse (EI) m/z=4 82 [M]+;m/ z=142 .

[C8H16N0] + ( pic base) de b) Le 2- (1- (2-~3- [4-chloro-1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-5,6-diméthoxy-indol-1-yl~-éthyl)-pipéridin-4-yl]-éthanol peut être préparé de la manière suivante .
Une suspension de 0,280 g de 4-chloro-2-(1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de 0,061 g de carbonate de potassium, de 0,114 g de 2-pipéridin-4-yl-éthanol dans 30 cm3 d'acétonitrile est portée à une température voisine de 60°C. Après environ 5 heures de chauffage à cette tempêrature, 0,061 g de carbonate de potassium et 0,114 g de 2-pipéridin-4-yl-êthanol sont rajoutés et le mélange agitê à cette même température pendant environ 2 heures. Après retour à une tempêrature voisine de 20°C, le mélange est concentré à sec sous pressiôn réduite (13 kPa), puis repris par 50 cm3 d'eau et extrait par trois fois 40 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rêunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [êluant .
dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]. On obtient 0,16 g de 2-[1-(2-~3-[4-chloro-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-5,6-dimêthoxy-indol-1-yl~-êthyl}-pipéridin-4-yl]-éthanol sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z=636 (M]+; m/z=481 [M -C~H~02S] * ;
10- m/z=142 [C$Hz6N0] + (pic de base) c) Le 4'-chloro-2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine peut être préparé de la manière suivante .
Une suspension de 0,760 g de 4-chloro-2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 0,315 g d'iodure de sodium dans 70 cm3 de 2-butanone est portée à
reflux pendânt environ 24 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (13 kPa), repris par 50 cm3 d'eau, et extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'êthyle. Les phases organiques rasserilblêes sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrêes à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient 0,98 g de 4-chloro-2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-,1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-bjpyridine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes .
CCM silice [éluant . dichloromêthane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes)]
Rf = 0, 71 Spectre de Masse (IE) . m/z=635 [M]+ (pic de base) ;
m/z=480 [M- C~H~02S] + ; m/z=353 [480 - I] f;
m/z=338 [353 - CH3] ~'; m/z=91 [C~H~] +

d) Le 4-chloro-2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 1 g de 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluene-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine et de 0,013 g de bromure de tétrabutylammonium dans 25 cm3 de 1,2-dichloro-éthane, sont ajoutés 0,79 g d'hydroxyde de potassium et 0,61 g de carbonate de-potassium. La suspension obtenue est portée au voisinage 10-de 50°C pendant~environ 5 heures. Après retour à-wne-température voisine de 20°C et agitation à cette température pendant environ 16 heures, le mélange réactionnel est filtré sur célite ; l'insoluble est lavé
par trois fois 10 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est lavé par trois fois 50 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant . cyclohexane/acêtate d'éthyle (75/25 en volumes)]. On obtient 0,62 g de 4-chloro-2-[1-(2-chloro-êthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
CCM .silice [éluant . cyclohexane/ acétate d'éthyle (50/50 en volumes)]
Rf = 0,41 Spectre de Masse (IE) . m/z=543 [M]* ; m/z=388 [M
- C~H~02S] * (pic de base) ; m/z=91 [C~H~] *
Le 4-chloro-2'-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4 sulfonyl)-1H-p~yrrolo[2,3-b]pyridine est préparé comme décrit dand l'exemple 97c.

EXEMPLE 101 . 4-chloro-2-~5,6-diméthoxy-1-[2-(4-mêthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine a) Le 4-chloro-2-~5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être prépâré comme dans l'exemple 100a .
Mâis à ~ pârtir -dé ~. 0, 2 ~g~ dé 4=ch7:ord-2-~5; 6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-~l~-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 0,65 g de d'hydroxyde de potassium dans 7 cm3 de méthanol. On obtient ainsi, aprês flash chromatographie sur colonne de silice [éluant . dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes)], 0,05 g de 4-chloro-2-f5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-iH-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 192°C (Kôfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) . 2,16 (s . 3H) ; 2, 33 . 4H) ~ ; de 2, 40 (mf 2, 55 (mt . 4H) ; 2, (t large, J = 6, 5 Hz . 2H) 74 ;

3, 88 (s . 3H) ; 3, (s . 3H) 4, 30 (t large, J
91 ; =

6, 5 Hz . 2H) ; 6 , 71 (s large .
1H) ;
7, (d, J
=

Hz . 1H) ; 7,20 (s 1H) ; 7,4 3 (s . 1H) ; 7,93 .

(s . 1H) ; 8, 08 (d, J = 5 Hz 1H) ; 12, 14 (mf . . .

1H) .

Spectre de Masse (IE) :m/z=453 [M] ~''; m/z=113 [C6H13N2] + ; (pic de base) m/z-70 [C4H8N] +

b) Le 4-chloro-2-f5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 100b .

Mais â partir de 0,98 g de 4-chloro-2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de 0,21 g de carbonate de potassium et de 0,31 g de 1-méthyl-pipérazine dans 100 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant . dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], 052 g de. 4-chlôrô=2-~5,6-düriéthôxy-1-[2-(4-méth~l-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1-(toluène-4-sulfonyl.)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z=607 [M] +; m/z=452 [M -C~H~OaS] + ;
m/z=113. [C6H13N2] + (pic de base) ; m/z=70 [C4H8N]
EXEMPLE 102 . 2-f5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile Le 2-~5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-êthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile peut être préparé de la manière suivante .
A une suspension, dégazée à l'argon pendant environ 15 minutes, de 0,3 g de 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H=pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 0,1048 de cyanure de zinc, de 0,016 g de poudre de zinc dans 20 cm3 de N,N-diméthylacétamide, est ajouté 0,036 g de [1,1'-bis (diphénylphosphinô)ferrocène]palladium(II). Le mélange rêactionnel~ est porté â une température voisine de 150°C
pendant environ 1, heure. Après retour au voisinage de 30~ 20~°C et agitation dû mélange pendant 18 heures, le mélange réactionnel est filtré sur.célite et l'insoluble est lavé par 100 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est lavé deux fois par 100 cm3 d'eau puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant .
dichloromêthane/méthanol (90/10 en volumes)]. On obtient 0,08 g de 2-f5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile sous forme d'un solide dont les câractéristic~.ies s6rit lès sûivâritès Point de fusion . 196°C (Kôfler) Spectre de R.M.N-. 1H (300 MHz-, (CD3) 2S0 d6, 8 en-ppm) . 2,17 (s . 3H) ; 2,34 (mf . 4H) ; de 2,40 à
2,55 (mt . 4H) ; 2,75 (t, J - 6,5 Hz . 2H) ; 3,89 (s . 3H) ; 3,92 (s . 3H) ; 4,33 (t large, J = 6,5 Hz . 2H) ; 6,98 (d, J - 1,5 Hz . 1H) ; 7,23 (s .
1H) ; 7,45 (d, J - 5 Hz . 1H) ; 7,49 (s . 1H) ;
8,03 (s . 1H) ; 8,26 (d, J = 5 Hz . 1H) ; 12,43 (s large . 1H) .
Spectre de Masse (EI) . m/z=444 [M] +; m/z=113 [C6H13N2] + (pic de base) ; m/z=70 [C4H8N] +
EXEMPLE 103 . 5-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 5-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
Une suspension de 0,44 g de 5-chloro-3-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yléthynyl)-pyridin-2-ylamine et de 0,58 g de tert-butylate de potassium dans 25 cm3 de 1-méthyl-pyrrolidin-2-one est chauffée à une température voisine de 70°C pendant environ 4,5 heures.
Le mélange est concentré à sec sôus pression réduite (13 kPa) , Le résidu est repris par 40 cm3 d'eau et le pH
de la suspension obtenue est amenê à environ 4-5 par addition d'acide âcétique glacial. Après . agitation pendant environ 10 minutes, le solide est essoré, lavé

par trois fois 5 cm3 d'eau puis séché à l'air. Après recristallisation dans 160 cm3 de propan-1-ol, on obtient 0,28 g de 5-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 282°C (Capillaire Büchi) Spectre de . R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ZSO d6, 8 .en ppm) . 3,84 (s . 3H) ; 3,88 (s . 3H) ; 3,89 (s .
3H) ; 6,76 (s large . 1H) ; 7,14 (s . 1H) ; 7,42 (s . 1H) ; 7, 81 - (s . 1H) ; 7, 91 (d, J - 3 Hz 1H) ; 8, 09 (d, J = 3 Hz . 1H) ; 11, 99 (mf . 1H) .
Spectre de Masse (EI) . m/z=341 [M] + (pic de base) ; m/z=326 [M - CH3] +
b) Le 5-chloro-3-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yléthynyl)-pyridin-2-ylamine peut être préparé de la manière suivante . ' Une suspension de 0,43 g de 5-chloro-3-éthynyl-pyridin-2-ylamine, de 0,6 g de 3-iodo-5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indole (exemple 103-f), de 0,072 g d'iodure de cuivre, dans un mélange de 60 cm3 de triêthylamine et de cm3 de dimêthylformamide est dégazée à l'argon pendant 15 minutes. 0,066 g de chlorure de bis(triphényl-phosphine)palladium(II) est ajoutê â la suspension précédente. Le mélange est agité au voisinage de 20°C
25 pendant environ 5 heures ; 0,075 g de 5-chloro-3-éthynyl-pyridin-2-ylamine est ajouté et le mélange agité à cette même température pendant 2 jours. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 30 100 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées,, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sùr colonne de silice [êluant . c~rclohexane/acétate d'êthyle (50/50 en volumes)]. On obtient ainsi 0,44 g de 5-chloro-3-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yléthynyl)-pyridin-2-ylamine sous forme d' un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 192°C (Banc-Kôflér) Spectre de Masse (EI) . m/z=341 [M] + (pic de base) ; m/z=326 [M - CH3] +
c) Le 5-chloro-3-éthynyl-pyridin-2-ylamine peut étrë
préparé de la manière suivante .
Une suspension de 1,6 g de 5-chloro-3-triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2-ylamine et de 1,24 g de fluorure de potassium dans 80 cm3 de méthanol est portée à reflux pendant environ 3,5 heures. Après retour à une température au voisinage de 20°C, le mélange est filtré
sur célite, l'insoluble est lavé trois par 50 cm3 de méthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 100 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est lavée par trois fois 60 cm3 d'eau, séchêe sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,97 g de 5-chloro-3-éthynyl-pyridin-2-ylaminé sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
CCM siliçe [éluant , cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)]
Rf = 0, 72 Spectre de Masse (IC) . m/z=153 [M+H] + (pic de base) d) Le 5-chloro-3-triméthylsilanylêthynyl-pyridin-2-ylamine péut être préparé de la manière suivante Une suspension de 2,54 g de 5-chloro-3-iodo-pyridin-2-ylamine, dé 2,12 cm3 d'éthynyl-triméthyl-silane, ~de ;0,3,8 g d'iodure de cuivre, de 0,47 g de chlorure de lithiûm, dans 7 cm3 de triéthylamine et 75 cm3 de diméthylformamide est dégazée sous argon pendant environ 15 minutes. 0,408 g de chlorure de [1,1'-bis (diphénylphosphino)ferrocène]palladium(II) est ajouté à
la suspension précédente. Le mélange est chauffé au voisinage de 40°C pendant. environ 19 heures puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau, extrait par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Lès phasës orgâriiquës rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrëes et çoncentrées à sec, sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant . cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)]. On obtient 1,63 g de 5-chloro-3-triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 108°C (Banc-Kôfler) Spectre de masse (IC) . m/z=225 [M+H]+ (pic de base) e) Le 5-chloro-3-iodo-pyridin-2-ylamine peut être préparé
de la manière suivante .
Un mélange de 6,43 g de 5-chloro-pyridin-2-ylamine et de 12,38 g de N-iodosuccinimide dans 300 cm3 d'acide acétique glacial e'st chauffé âu voisinage de 55°C pendant 6 heures. Après retour à une température d'environ 20°C, le mélange est agité pendant environ 18 heures puis concentré à sec sous pression rêduite (13 kPa). Le résidu est repris par 400 cm3 d'eau ; le pH. de la suspension obtenue est ramené à environ 8 par addition d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium.
Le précipité ëst essoré,, lavé à l'eau, séché à 40°C sous pression réduite (13 kPa) pendant environ 3 heures. On obtient 12,35 g de 5-chloro-3-dodo-pyridin-2-ylamine .sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .

CCM silice [éluant . cyclohexane/ acétate d'éthy'le (50/50 en volumes)]
Rf = 0, 68 Spectre de Masse (EI) :m/z=254 [M] + (pic de base) ;
m/z=127 [M - I]f ; m/z=100 [127 - HCN]+ ; m/z=92 [127 - Cl] +
.f) Le. 3-iodo-5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indole peut être préparé de là manière suivanté .
A une solution de 0,5 g de 5,6-diméthoxy-1H-indole dans 15 cm3 de diméthylformamide est ajouté 0,465 g d'hydroxyde de potassium en poudre. Une solution de 0,725 g d iode bi-sublimé dans 15 cm3 de diméthyl-formamide est ajoutée goutte à goutte au mélange précédent. Après agitation du milieu réactionnel pendant environ 3 heures à une température voisine de 20°C, 0,21 cm3 de iodométhane est ajouté goutte à goutte en maintenant à cette même température en refroidissant par un bain d'eau. Après agitation au voisinage de 20°C
pendant 1, 5 heure, le mélange est versé sur une solution de 1,5 g de thiosulfate de sodium dans 150 cm3 d'eau refroidie au voisinâge de 5°C et agité pendant environ 10 minutes. Le précipité est essoré, lavé par cinq fois 5 cm3 d'eau refroidie au voisinage de 5°C, puis séché
sous vide (13 kPa) sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 0,78 g de 3-iodo-5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 80-90°C avec décomposition (Banc-Kôfler) Spectre de masse (EI) . m/z=317 [M]+ (pic de base) ; m/z=302 [M - CH3] + ; m/z=190 [M - I] +

EXEMPLE 104 . 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-5-fluoro 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 103a .
Mais à partir' de .0,19 8: de 3.-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indo7.-3-yléthynyl)-5-fluoro-pyridin-2-ylamine, de 0,263 g de tert-butylate de potassium dans 15 cm3 de 1-méthyl-pyrrolidin-2-one. On obtient ainsi, aprês flash chromatographie sur colonne de silice [éluant .
dichlorométhane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes)], 0,046 g de 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 283°C (capillaire Büchi) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, 8 en ppm) . 3,83 (s . ; 3,87 (s 3H) ; 3,89 (s 3H) .

3H) ; 6,76 (s 1H) ; 7,13 (s 1H) 7,41 large . ;

(s . 1H) ; 7, (dd, J - 9, 5 et Hz . 1H) 7, 70 3 ; 80 (s . 1H) ; 8, (dd, J = 3 . et Hz 1H) 11, 06 2, 5 . ; 87 (mf . 1H) .

Spect re de masse(EI) . m/z=325 [M] (pic de +

base) ; m/z=310 [M CH3] + ; m/z=282[M - CO]
- +

b) Le 3-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yléthynyl)-5-fluoro-pyridin-2-ylamine peut être préparé de lâ manière suivante .
A une suspension, dégazée à l'argon pendant environ 15 minutes, de 0,57 g de 3-éthynyl-5,6-diméthoxy-1-méthyl.-1H-indole; de 0,316 g. de 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2~-ylamine, de 0,06 g d'iodure de cuivre dans 39,5 cm3 de triéthylamine et 20 cm3 de diméthylformamide, est ajouté
0,049 g de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium(II) et le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant 18 heures puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le rêsidu est repris par 150 cm3 de dichlorométhane. La solution organique est lavée par cinq fois 50 cm3 d'eau, séchêe sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression rêduite (l3,kPa). Le résidu est purifié par flash chrômâtographie sur colonne de silice [élùai~.t .
cyclohexanejacétate d'êthyle (50/50 en volumes)]. On obtient 0,14 g de 3-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yléthynyl)-5-fluoro-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
CCM silice [éluant . dichlorométhane/ méthanol (98/2 en volumes)] Rf = 0,28 Spectre de Masse (IC) . m/z=326 [M+H] + (pic de base) c) Le 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine peut être préparé
comme dans l'exemple 103e .
Mais à partir de 5 g de 5-fluoro-pyridin-2-ylamine et de 11;04 g de N-iodosuccinimide dans 250 cm3 d'acide acétique glacial. On obtient ainsi 6,1 g de 5-fluoro-3-iodô-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 70°C (Banc-Kéfler) Spectre de masse (IC) . m/z=239 [M+H] + (pic de base) d) Le 3-éthynyl-5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indole peut être préparé comme dans l'exemple 103c .
Mais à partir de 1,71 g de 5,6-diméthoxy-1-mêthyl-3-triméthylsilanylêthynyl-1H-indole et de 1,04 g de fluorure de potassium dans.70 cm3 de méthanol. On obtient ainsi 1 g de 3-éthynyl-5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .

CCM silice (éluant . dichlorométhane) Rf = 0,49 Spectre de Masse (EI) . m/z=215 [M]+ (pic de base) ; m/z=200 (M - CH3] +
m/z=172 [M - CO] +
e) Le 5,6-diméthoxy-1-méthyl-3-triméthylsilanylêthynyl-1H-indole peut être préparé de la manière suivante .
A uné sizspënsïdn. de 3,81 g de 3-iôdô-5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indole, de 2,36 g d'éthynyl-triméthyl-silane, de 0,457 g d'iodure de cuivre dans 150 cm3 de triéthylamine, dégazée sous argon pendant 15 minutes, est ajouté 0,421 g de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium(II). Le mélange est agité â une température voisine de 20°C pendant environ 18 heures puis chauffé au voisinage de 50°C pendant environ 24 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est dilué
par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 150 cm3 d'eau. La phase aqueuse est ré-extraite par deux fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle ; les phases organiques rassemblées sont lavées par 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à -sec sous pression réduite (13 kPa). Après filtration sur silice et élution par du dichlorométhane, on obtient 1,71 g de 5,6-diméthoxy-,1-méthyl-3-triméthylsilanyléthynyl-1H-indole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 124°C (Banc-Kôfler) Spectre de Masse (EI) . m/z=287 I [M] + (pic de base) ; m/z=272 [M - CH3] +
3 0 m/ z=214 [M - S iMe3 ] +
Le 3-iodo-5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indole est décrit dans l'exemple 103f.

EXEMPLE 105 . 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,83 g de 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-iïibrpholin-4-girl-éth~rl) ~-1H-indol-3-yl] -5-fluôr~=1= (tbTûèrië-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 100 cm3 de méthanol portée au reflux, une solution de 2,08 g d'hydroxyde de potassium dans 7 cm3 d'eau est ajoutée. Le mélange est agité 3,5 heures ati. reflux. Après retour au voisinage de 20°C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa)~ Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau ët extrait par trois fois 80 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant . acétate d'éthyle/méthanol (90/10 en volumes)].
On obtient 0,37 g de 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridiné sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 205-210°C (Banc-Kôfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) d6, d aS0 en ppm) . 2, 49 (t large,J 4, 5 Hz 4H) 2, 73 - . ; (t, J = 6,5 Hz . 2H) ; 3,61 (t large, J - 4,5 Hz .

4H) ; 3,87 (s ; ,89 (s 3H) 4,32 (t . 3H) 3 . ;

large, . J - 6, 5 Hz 2H) ; 6, 78 7, 20 (s . (s (s large . 1H) ; 7, 41 . . 1H) ;
1H) ; 7, 70 (dd, J - 9, et 3 Hz . 1H) ; 7, 89 (s 1H) ; ~8, (dd, J = 3 . 07 et 2, 5 Hz . 1H) ; 11, mf 1H) .
88 ( .

Spectre de Mâsse (EI) . m/z=424 [M] +; m/z=100 [C5H1oN0] + (pic de base) b) Le 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 100b .
Mais à partir de 1 g de 5-fluoro-2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de . 0,223 g de carbonate de potassium, de 0,28 cm3 de morpholine dans 100 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 0,83 g de 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4~y1-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes Point de fusion . 182°C (Banc-Kôfler) Spectre de Masse (IC) . m/z=620 [M'+H)+ ;
m/z=579 [M+H) + (pic de base) c) Le 5-fluoro-2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 100c .
Mais â 'partir de 2 g de 5-fluoro-2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridirie, de 0,85 g d°iodure de sodium dans 100 cm3 de 2-butanone..On obtient ainsi 2,2 g de 5-fluoro-2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-dimêthoxy-1H-indol.-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b]
pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 176°C (Banc-Kôfler) Spectre de Masse (EI) . m/z=619 [M] +; m/z=492 [M -z]+ ;
m/z=464 [M - C~H~OZS] + (pic de base) ; m/z=337 [464 -I] +

d) Le 5-fluoro-2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 100d .
Mais à partir de 2 g de 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-5-fluoro-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine, de 0,028 g de bromure de tétrabutylammonium, de 1,89 g d'hydroxyde de potassium et de 1,38 g de carbonate de potassium dans 50 cm3 de 1,2-dichloro-éthane. On obtient ainsi, après flash chromatographie~sur colonne de silice [éluant . d-ichlorométhane/méthanol (98,5/1,5 en volumes)], 2,05 g de 5-fluoro-2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 150°C (Kôfler) Spectre de masse (EI) . m/z=527 [M]+; m/z=372 [M -C~H~02S] + (pic de base) e) Le 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-5-fluoro-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
Un mélange de 3,1 g de 5-fluoro-2-iodo-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de 2,4 g d'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-5,6-diméthoxy-1H-indole-3-boronique, 20,3 cm3 d'une slolution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium dans 100 cm3 de diméthyl-formamide est dégazé â l'argon pendant environ 15 minutes puis 0,43 g de palladium tétrakis(triphénylphosphine) est ajouté. Le mélange est chauffê au voisinage de 110°C
pendant environ 2 heures puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 500 cm3 d'eau, extrait par trois fois 250 cm3 d'acétate d'êthyle. Les phases organiques réunies sont séchêes sur sulfate de magnésiûm, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 d'oxyde de düsopropyle, essoré, lavê par trois fois 20 cm3 d'oxyde de düsopropyle, séché sous pression réduite (13 kPa) en présence d'hydroxyde de potassium en pastilles à une température voisine de 20°C. On obtient 2,66 g de 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-5-fluoro-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes' .
Point de~ fusion . 218°C (Kôfher) Spectre de Masse (EI) . m/z=465 [M]+; m/z=310 [M -C~H~02S] + (pic de base) L'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-5,6-diméthoxy-1H-indole-3-boronique est préparé comme décrit dans le brevet WO
03000688A1.
f) Le 5-fluoro-2-iodo-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution, refroidie à environ -78°C, de 3,5 g de 5-fluoro-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, est ajoutée goutte à goutte, en maintenant la température du milieu au voisinage ' de -75°C, 7,54 cm3 d'une solution. de n-butyllihium à 1,6N dans l'hexane. Après agitation pendant environ une heure à cette même température, une solution de 6,12 g d'iode bi-sublimé dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne est coulée goutte à goutte. Après retour de la température au voisinage de 20°C, le mélange réactionnel est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé trois,fois par 100 cin3 d 'une solution aqueuse à 5 de thiosulfate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, traité au noir végêtal, filtré et concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 30 cm3 de dioxyde dé düsopropyle, essoré, lavé par trois fois 5 cm3 de d'oxyde de diisopropyle, séchê sous pression réduite (13 kPa). On obtient 3,6 g de 5-fluoro-2-iodo-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dônt les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 158°C (Kôfler) Spectre de Masse (EI) . m/z=416 [M] +; m/z=352 [M -SOz] +; m/z=155 [C~H~02S] + ; m/z=91 [C~H~] + (pic de base) g) Te 5-fluoro-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être prêparé de la manière suivante .
Un mélange de 2,3 g de 5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine, de 3,54 g de chlorure de 4-méthyl-benzène-sulfonyle, de 7,56 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 55 cm3 d'eau, de 0,115 g d'hydrogénosulfate de tétra.butylammonium dans 125 cm3 de toluène est agité
pendant environ 24 heures au voisinage de 20°C. Le mélange est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle ; la phase organique est lavée par trois fois 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à
sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié
par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant .
dichlorométhane]. On obtient 3,85 g de 5-fluoro-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantés .
Point de fusion . 160°C (Banc-Kôfler) Spectre de Masse (EI) . m/z=290 [M]+; m/z=226 [M -S02] +' ; m/z=155 [C~H~02S] + ; m/z=91 [C~H~] + (pic de base) h) Le 5-fluoro-1H-pyrrôlo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
Un mélange de 3,8 g de 5-fluoro-3-triméthylsilanyl-éthynyl-pyridin-2-ylamine et de 3,4 g de tert-butylate de pôtassium dans 100 cm3 de 1-méthyl-pyrrolidin-2-one est porté au voisinage de 130°C pendant environ 4 heures.

Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 1000 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et extrait par 5 fois 250 cm3 d'oxyde de diéthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 5 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sêchéés sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression rédïüte (13- kPa) . On obtient 2, 35 g de 5-fluorô-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractêristiques sont les suivantes Point de fusion . 110°C (Banc-Kéfler) Spectre de masse (EI) . m/z=136 [M] + (pic de base) ; m/z=109 [M - HCN] + ' i) Le 5-fluoro-3-triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2 ylamine peut être préparé comme décrit dans l'exemple 103d .
Mais à partir de 14 g de 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine, de 12,47 cm3 d'éthynyl-triméthyl-silane, de 2,24 g d'iodure de cuivre, de 2,74 g de chlorure de lithium, de 41,33 cm3 de triéthylamine et de 2,15 g de chlorure de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]
palladium(II) dans 441 cm3 de diméthylformamide. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice (éluant . dichlorométhane), 7,91 g de 5-fluoro-3-triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 65°C (Kôfler) Spectre de Masse (EI) . m/z=208 [M] +; m/z=193 [M -CH3] + (pic de base) Le 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine est décrit dans l'exemple 104c.

EXEMPLE~106 . 2-~5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-~5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl~-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 105a .
Mais à ga:rtir de 0, 82 g dé- 2- [5~ 6-diméthoX~-1- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-lH~indol-3-yl]-5-fluoro-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dissous dans 100 cm3 de méthanol et de 2 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 7 cm3 d'eau. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant . dichlorométhane/méthanol (70/30 en volumes)], 0,37 g de 2-f5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 210°C (Kôfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, ~ en ppm) . 2, 16 (s . 3H) ; 2, 32 (mf . 4H) ; de 2, 40 à
2,55 (mt,. 4H) ; 2,73 (t large, J = 6,5 Hz . 2H) ;
3, 87 (s . 3H) ; 3, 89 (s . 3H) ; 4, 30 (t large, J =
6, 5 Hz . 2H) ; 6, 76 (s large: 1H) ; 7, 18 (s . 1H) ;
7,42 (s, 1H) ; 7,71 (dd, J = 9,5 ét 3 Hz . 1H) ;
7, 88 (s . 1H) ; 8, 07 (mt . 1H) ; 11, 87 (mf . 1H) .
Spectre dé Masse (EI) . m/z=437 [M] +; m/z=113 [C6H13N2] + (pic de base) ;
m/z=70 [C~H8N] ~'' b) Le 2-[5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-1-(tbluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé comme décrit dans l'exemple100b .
Mais à partir de 1 g de 5-fluoro-2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl) -'1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 0, 223 g de carbonate de potassium, de 0,32.3 g de 1-méthyl-pipérazine dans 100 cm3 d'acétônitrile. On obtient ainsi 0,83 g de 2-[5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-1-(toua.ène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes Point dé fusion . 188°C (Banc-Kôflér) Spectre de Masse (EI) . m/z=591 [M] +; m/z=491 [M -C4H$N] * ;
m/z=436 [M - C~H~02S] + ; m/z=113 [C6H13N2] + (p7.C de base) ;
m/z=70 [C4H8N] +
EXEMPLE 107 . Acide [1-carboxyméthyl-5-méthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acétique a) L'acide [1-carboxyméthyl-5-méthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acétique est prëparé de la manière suivante:
Dans un tube à hémolyse contenant l'acétate de {5-méthoxy-1-méthoxycarbonylméthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-yloxy~-acétique, (0,056 g ; 97,1 mol), on place 0,3 cm3 d'une solution de potasse méthanolique (0,1g/cm3) puis on agite à 20°C pendant 16 heures. L'analyse chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse montre que l'attendu se forme mais n'est pas majoritaire. Les tentatives de purification réalisées à
ce stade de la réaction sont infructueuses et les composés obtenus contenant tous des mélanges de produit de départ et d'attendu sont évaporés et remis en réaction avec 2 cm3 de potasse méthanolique (0,1 g/cm3) pendant 20 heures. Le mélange réactionnel prend une couleur laiteuse. On êvapore a sec et on reprend par un mélange de 1 . cm3 de diméthylsulfoxyde et de 1 cm3 d' une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6M. La solution ainsi obtenue est purifiée par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode C) après filtration du précipité blanc qui s'est formé.
Après êvaporation des fractions, on combine les tubes contenant le composé attendu pour obtenir l'acide [1-carboxymêthyl-5-méthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-'iridôl-f-~loX~]-a:cétiqüë, (0,015 g; 31~) dbnt lës caractéristiques sont lës suivantes Analyse LC/MS . tr - 2 , 9 min [M+H] + ; . m/z =3 96 , 17 ._ [M+H] f b) L'ester méthylique de l'acide ~5-méthoxy-1-méthoxycarbonylméthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-yloxy~-acétique est préparé de la manière suivante .
Dans un tube à hémolyse 1,3 x 10 cm on place une solution de 5-méthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-0l, (0,043 g ;
100 .mol), en solution dans le diméthylformamide (10 cm3) puis on ajoute le carbonate de potassium (0,027 g ;
200 ,umo1) 'et on agite pendant, 5 minutes à température ambiante. On ajoute le bromoacétate de méthyle (0,028 cm3 ; 300 mol) puis on chauffe à 50~C pendant 4 heures, le contrôle CCM (élûant cyclohexane/Acétate d'êthyle , 50/50 v/v)., montrant que la rêaction est terminée. Le mélange réactionnel est versé sur 5 cm3 d'eau distillée puis le mélange réactionnel est extrait à
l'acétate d'éthyle (15 cm3),. Les extraits réunis sont lâvés à l' eau (20 cm3) , séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés pour donner un composé brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un. mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 v/v). Les fractions. contenant lé cbmposé attendu sont combinées et évaporêes pour donner l'ester méthylique de l'acide f5-méthoxy-1-méthoxycarbonylméthyl-3- [1- (toluêne-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] -1H-indol-6-yloxy~-acétique, (0,056 g ; 97 %) dont les caractéristiques sont les suivantes:
Analyse LC/MS . tr = 4,1, m/z= 578,1 [M+H]+
c) Le 5-méthoxy-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-0l est préparé de la manière suivante .
Dans un tricol de 100 cm3, on traite une solution _ae __ 2- (6-benzyloxy-5-méthoxy-1H-indol-3.-yl).-1- (toluène-4_- . , sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0, 52 g ; 993 ,umol) , dans l'acétonitrile (40 cm~) par de l'ïodure de triméthyl silyle (0,353 cm3; 2,483 mmol; 2,5 eq.) à 50°C pendant 2 heures puis pendant 16 heures à 20°C. Après évaporation, le mélange réactionnel est repris dans un mélange de dichlorométhane (50 cm3) et d'eau (50 cm3) puis décanté. La phase aqueuse est extraite par le dichlôrométhane (250 cm3) ; les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés pour donner un composé que 1,'on purifie par chromatographie sur gel de silice (10 g, silice 35 ~.m) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 vol/vol). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporêes conduisant à un solide que l'on triture dans l'oxyde dè düsopropyle pour obtenir le 5-méthoxy-3-[1-25, (toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6'-0l, (0,215 g ; 50 %) dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre R.M.N. 1H 8 en ppm) (300 MHz, (CD3)2S0 .
d6, 2,30 (s . 3H) 3,75 (s . 3H) ; 6,75 (s . 1H) ; ;

6,90 (s . 1H) 6,93 (s ; 7,26 (d ; large . 1H) large, J - 8,5 Hz . 2H) ; 7,304 (dd, J - 8 et ~ 5 Hz . 1H) ; 7, ( 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 57 (d 42 d, J =

large, J - 8,5 Hz . 2H) ; 7,94 (dd, = 8 et 1,5 J

Hz . 1H) ; 8,34 (dd, J 5 et 1,5 Hz 1H) ; 8,71 = .

(s large . 1H) 11,08 large . 1H).
; (s EXEMPLE 108 . L'acide {5-méthoxy-1-méthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-yloxy~-acétique a) L'acide ~5-méthoxy-1-méthyl-3-[1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-yloxy~-acétique est préparé de la manière suivante .
Dans ûn bâllôri dé 100 ~cm3, ~ on place une solûtion de ~5-méthoxy-1-méthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3.-b] pyridin-2-yl] -1H-in..dol-6.-yloxy~-acétate de_ méthyle, (0,91 g ; 1,751 mmol), dans de la potasse méthanolique (74 cm3 à 1 g/cm3) sous agitation à 20°C
pendant 16 heures. Après réaction, le précipité formé est filtré, rincé par du méthanol (20 cm3). Dans un Erlenmeyer de 250 cm3, on place une suspension du solide précédent dans l'eau (30 cm3) puis on ajuste le pH à 4 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2N. Le solide jaune formê est trituré dans le mélange réactionnel puis filtré, rincé à l'eau ét séché sous pression rêduite. On isole l'acide f5-méthoxy-1-méthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-yloxy~-acétique, (0,666 g ; 98 %) dont les caractêristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IC) : m/z=352 [M+H] + (pic de base) .
b) L'ester méthylique de l'acide f5-mêthoxy-1-méthyl-3~-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-yloxy}-acétique est préparé de la manière suivante .
Dans un tricol de 25 cm3 sous argon, on place une solution dé 5-mêthoxy-1-méthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2;3=b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-0l, (0,558 g ;
1,247 mmol) en solution dans le dünéthylformamide (10 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,045 g ;
1,49 mmol) et on agite pendant 10 minutes à- température ambiante. Dès que le dégagement gazeux cesse, on ajoute goutte â goutte le bromoacétate de méthyle (0,142 cm3 1,496 mmol) puis on laisse agiter à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est versé sur 100 cm3 d'eau distillée puis le solide formé est filtré
et lavé à l'eau. (30 cm3) . Le solide est dissout dans le dichlorométhane (150 cm3) puis la solution ainsi obtenue est lavée - à l' eau distilléé (50 cm3) , séchée sûr sûlfâte de magnésium puis évaporée sous pression réduite, çonduisant. au {5-mêthoxy-1-mêthyl-3-[1-..(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-yloxy~-acétate de méthyle, sous forme d'une huile de couleur marron (0,5 g ; 77 ~) dont les caractéristiques sont les suivantes .
Analyse LC/MS . tr = 4,1 min ; m/z= 520,13 [M+H +) c) Le 5-méthoxy-1-méthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-0l est préparé de la manière suivante .
Dans un tricol de 250 cm3 et à 20°C, on place une solutiôn de 2-(6-benzyloxy-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-p~rrrolo [2, 3-b] pyridine . (1,5 g ; 2,79 mmol) dans l'âcétonitrile (120 cm3) puis on ajoute goutte à goutte l'iodure de triméthyl silyle (0,956 cm3 ; 6,97 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à 50°C pendant 4 heures puis êvaporé à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans le dichloromêthané (200 cm3) puis lavé à l'eau distillée (1 x 200 cm3). Les extraits sont réunis, lavés avec de l'eau distillêe, séchês sur sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduité, pour conduire au composé
brut que l'on purifie par chromatographie sur cartouche de silice (AIT. FlashSmart Pack, BP-0610300-093, 50~ g silice), en êluant à 15 cm3/min avec un mélange dichlorométhane/Acétate d'éthyle (95/5 v/v). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et évaporées pour donner le 5-méthoxy-1-méthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] -1H-indol-6-0l (0,87 g ; 70 %) sous forme d'une meringue ocre utilisé telle quelle pour l'êtape suivante.
d) Le 2-(6-benzyloxy-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante .
Dans un tricol de 25 cm3 placé sous argon, on place une solution de 2_-(6-benzyloxy-.5-méthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1 g, 1, 9 mmol). dans le diméthylformamide (10 cïn3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,063 g ; 2,101 mmol) et on laisse agiter pendant 15 minutes. Quand le dégagement gazeux cesse, on ajoute goutte à goutte l'iodure de mêthyle (0,131 cm3, 2,101 mmol) puis on laisse réagir à
21°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est versé
sur 100 cm3 d'eau distillêe, puis extrait par 2 fois 100 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, Bêchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés à sec sous pression réduite. Le composé
d'évaporation est trituré dans l'oxyde de düsopropyle.
Le composé solide pulvérulent ainsi obtenu est filtré et rincé. On isole le 2-(6-benzyloxy-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine (0,888 g ; 86 %) sous forme d'un solide de coûleur beige dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) .
2, 30 (s . 3H) ; 3, 77 (s . 3H) ; 3, 87 (s . 3H) ;
5, 21 (s . 2H) ; 6, 76 (s . 1H) ; 7, 00 (s . 1H) ;
7,27 (d large, J - 8,5 Hz . 2H) ; 7,29 (s . 1H) ;
7, 31 (dd, J = 8 et 5 Hz . 1H) ; 7, 39 (t large, J =
7,5 Hz . 1H) ; 7,47 (t large, J - 7,5 Hz . 2H) ;
7,51 (s . 1H) ; de 7,55 à 7,65 (mt . 4H) ; 7,95 (dd, J = 8 et 1, 5 Hz . 1H) ; 8, 36 (dd, J = 5 et 1, 5 Hz . 1H) .
Le 2-(6-benzyloxy-5-méthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo(2,3-b]pyridine a été préparé comme décrit dans le brevet W003000688A1.
Exemples 109 à 146 Préparation des réactifs .
Unë- s~lûtion- - d~'âcidë - [-5~-méthoxy=1=méthylw-3- (~1H=
pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acetique, (préparé comme â l'exemple 108) , (0,228 g ;
0, 585 mmol) , dans le diméthylformamide (3, 25 cm3;
Solutiôn A) ainsi qu'une solution de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (0,465 g, 2,25 mmol) dans le diméthylformamide (3,75 cm3 ; Solution C) et qu'un mélange de 1-hydroxybenzotriazole (0,206 g ; 1,52 mmol) et de diméthylaminopyridine (0,015 g ; 0,12 mmol) dans le diméthylformamide (3,75 cm3 ; Solution D) sont préparées et placées dans des réservoirs.
Chaque amine du tableau ci dessous peut être pesée et diluée dans le diméthylformamide.
Tableau 1 . réactif utilisés Poids Weight ex En6~e Nom Formule MolculaireEquivalent. (mg) /mol 109 1 mor holine C4H9N0 87,12 3,000 13,069 110 2 n- 2-h drox th I iprazineC6H14N20 130,19 3,00_0 19,530 111 3 n,n-dimth lth lenediamineC4N12N2 88,15 3,000 13,220 112 4 dith lamine C4H11 N 73,14 3,000 10,970 113 ~ 5 3-h drox i ridine C5H11N0 101,15 3,000 15,170 .

114 6 n,n,n'-trimth lth C5H14N2 102,18_ 3,000 15,330 lenediamine 115 7 1-c clohex I i razineC10H20N2 16_8,28 3,000 25,240 116 8 1-mth Ihomo i razine C6H14N2 114,19 3,000 17,130 117 9 4- 4-mth I i razino C11 H17N3 191,28 3,000 28,690 aniline 118 10 Perhydropyrrolo[3,4-c]C6H8N2O2 140,14 3,000 21,020 rroldione-1,3-cis 119 .11 2- 2-mth laminbth C8H12N2 136,2 3,000 20,430 ~ I ridine 120 12 1-mth I i razine C5H12N2 100,16 3,000 15,020 121 13 1- 2-furo I i rzine C9H12N2O2 180,21 3,000 27,030 122 14 3- n-acet I-n-mth C7H14N20 142,2 3,000 21,330 lamino -Poids Vlleight ex En(r Nom ~ Formule MolculaireEquivalent(mg) /mol rrolidine 123 15 1-h drox th lthox pi C8H18N2O2 174,24 3,000 26,140 razine 124 16 4- i ridine thanol C7H15N0 129,2 3,000 19,380 125 17 3- aminomth I ridine C6H8N2 108,14 3,000 16,220 126 18 3-mth lamino-1,2- ro C4H11 N02 105,14 3,000 1.5,770 anediol 127 19 2-Mthox -n-mth lth C4H11 NO 89,14 3,000 13,370 lamine 128 20 Perhydropyrrolo[3,4- C6H10N20 126,16 3,000 18,920 c rrolone-1-cis 129 21 2- mth I_amino thanol C3H9N0 75,11 3,000 11,270 .

130 22 dithanolamine C4H1.1N02 105,14 3,000 15,770 131 23 n~n-dimthyl-n'-thylthylne-6H16N2 116,21 3,000 17,430 _.__-__ C _ _ __._ ___ ._ _ . _ _~ _ _--_ _diamine_ ___~_ ~_. . _ _..__ . ...__ __ _ __ . _._ _ _.

132 24 4-benz I-4-h drox i C12H17N0 191,28 3,000 28,690 ridine 133 25 4- th laminomth I ridineC8H12N2 136,2 3,000 20,430 134 26 bis 2-Mthox th I amineC6H15N02 133,19 3,000 19,980 135 27 1,1,7,7-ttrathyldithylne-C12H29N3 215,39 3,000 32,310 triamine 136 2g mthyl4-(aminomthyl) CgH12CIN02 201,65 3,000 30,250 benzoate h drochloride Chlorhydrate de (3aR,6aS)-2-137 29 Phnyl-ttrahydro-pyrrolo[3,4-C12H13CIN202252,7 3,000 37,910 c]p rrole-1,3-dione Chlorhydrate de (3aR,6aS)-2-138 30 Benzyl-ttrahydro-pyrrolo[3,4-C13H15C,1N202266,73 3,000 40,010 c p rrole-1,3-dione Chlorhydrate de l'ester 139 31 mthylique de l'acide C12H17N03 223,27 3,000 33,490 4-Amino-1-benzo ran-8-carbox li ue 140 32 2-amino ridine C5H6N2 94,12 3,000 14,120 141 33 4-mino ridine C5H6N2 94,12 3,000 14,120 142 34 4- i ridinoaniline C11 H16N2 176,26 3,000 26,440 143 35 methyl4-(aminomthyl). CgH12CIN02 201,65 3,0 45,050 benzoate h drbchloride 144 36 2-amino-3-h drox ridineC5H6N20 110,12 3,000 37,66 145 37 2-amino-3-mth I ridineC6H8N2 108,14 3,000 37,00 146 38 m-anisidine ~ C7H9N0 123,16 3,000 42,12 PREPARATION DES AMINES NON COMMERCIALES UTILISEES
Préparation du Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrroledione-1,3-cis (Exemple 118) .
a) Le perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione-cis est préparé de la manière suivante .
Dans un autoclave de 1000 cm3, on place une solution de 5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (11,5 g ; 49,9 mmol) dans l'éthanol (200 cm3) puis on ajoute le palladium sur charbon (5 % ; 2 g ;
0,9 mmol). Après avoir purgé le réacteur à l'aide d'azote, on placé l'autoclave sous 58 bars d'hydrogène à
70°C pendant 16 heures. Après retour à 20°C, filtration et lavage du catalyseur, on évapore sous pression réduite puis on recristallise le solide obtenu dans le mêthanol (100 cm3) et on sèche sous pression réduite à poids cônstànt. ~n isôle le pérh~drôpyrrôlo[3,4-c]p~rr~lë-1,3 dione, (3;6 g) dont les caractéristiques sont les suivantes. :.
Point de Fusion . 222°C (Kôfler) b) Le 5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione est préparé de la manière suivante .
Dans un ballon de 1000 cm3, on place une suspension de 2-acétyl-5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (107,7 g ; 395 mmol) dans l'éthanol que l'on tiédit tout en ajoutant une solution aqueuse 4N
d'h~droxyde de sodium (200 cm3). Le mélange réactionnel est agité 30 minutes puis évaporé sous pression réduite.
Le résidu d'évaporation est repris dans uri mélange d'eau (100 cm3) et d'acétate d'éthyle (300 cm3) que l'on acidifie à pH 4 par addition d'acide chlorhydrique aqueux 4N (100 cm3). Après décàntation et extraction à l'acétate d'éthyle (2 x 200 cm3) , les extraits organiques sont réunis, lavés par de la saumure (100 cm3), séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'éthanol (100 cm3) puis 7,5 g du solide obtenu sont recristallisés dans l'acétonitrile (25 cm3). Le solide obtenu est filtré, lavé avec de l'acétonitrile (5 cm3) puis séché sous pressibn réduite à poids constant. On isole le 5-benz~rl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione (5,8 g),, dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de Fusion . 158°C (Kôfler).

c) Le 2-acétyl-5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione est préparé de la manière suivante .
Dans un tricol de 2000 cm3, on place un mêlange de N-acétyl maléimide (64 g ; 460 mmol) et de n-butoxyméthyl n-triméthylsilylméthyl benzylamine (128 g ; 460 mmol) dans le dichlorométhane (1000 cm3) puis on refroidit le mélange réactionnel à 10°C. Tout en maintenant une agitation efficace, on coule l'acide trifluoroacétique (0,5 cm3). La température du mélange réactionnel augmente 10~ j üs~ü'~â f 8 ° C sur' 15 nüriütës . On âj ôütë ~ dû -cârbôriâtë
d.ë
potassium (100 g) et on agite le mélange réactionnel pendant 48 heures à 20°C. Le solide est éliminé par filtration, puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiëe par chromatographie sur gel de silice (silice, 40-63 ,um, éluant cyclohexane/
acétate d'éthyle 65/35 v/v). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 2-acétyl-5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (107,7 g ; 86 %), sous forme d une huile brune que l'on utilise directement dans l~étape suivante.
d) Le N-âcétyl maléimide est prêparé de la manière suivante .
Dans un tricol de 1000 cm3, on place une solution de malêimide ,(68 g ; 700 mmol) dans l'anhydride acétique (500 cm3) puis on porte le mélange réactionnel au reflux pendânt 3 heures. Apres retour à 20°C, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite conduisant à une. huile que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle (100. cm3). Après filtration du solide et lavage par l'acétate d'éthyle (25 cm3) et l'oxyde de diisopropyle (100 cm3), séchage sous pression réduite â poids' cônstant, on isole le N-acétyl maléimide, (64,1 g ;
65,8 ~) dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 58°C (Kôfler) Préparation du perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-one-cis (Exemple 128) a) L'hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-one est préparé de la manière suivante .
Dans un autoclave de 250 cm3, on place une solution de 5-benzyl-hexàhydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-one, (7,2 g ; 33 mmol) dàns l'éthànol àbsolu (100 cm3) puis ôn~
aj oute le palladium 5 % sur charbon ( 1, 5 g) . Après avoir purgé. â l'azote, on .place l'autoclave sous 56 bars..- _ d'hydrogène à 70°C pendant 16 heures. Aprês retour à
20°C, on filtre le catalyseur et évapore le filtrat sous pression réduite. Le composê obtenu est repris dans l'acétonitrile (15 cm3) au reflux, filtrê à chaud sur papier puis cristallisé. Après cristallisation, le solide obtenu est filtré, lavé à l'acétonitrile (3 cm3) puis à
l'oxyde de diéthyle (20 cm3) et enfin séché sous pression réduite à poids constant On isole l'hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-one, (1,3 g ; 31 %) dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 145°C (Kôfler) b) Le 5-benzyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-one est préparé de la manière suivante .
Dans un tricol de 1000 cm3, on place le 5-benzyl-3-hydroxy-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-one, (7 g ;
30 mmol) en suspension dans le dichlorométhane (50 cm3) puis on refroidit dans un bain de glace. A 3°C, on coule lentement le trimêthylsilane (7,1 g ; 60 mmol). Le mélange réactionnel est homogène et est laissé à réagir à
25°C pendant 10 minutes puis on refroidit à 3°C pour 30~couler l'acide trifluoroacétique (50 cm3). Le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant. 16 heures puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle (100 cm3) et. de soude aqueuse 4 N (50 cm3) , décanté et lavé à l'eau (100 cm3) .

Apres séchage sur sulfate de magnésium, évaporation sous pression réduite, on isole une huile de couleur jaune que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (silice 40-63 ~.m, éluant acétate d'éthyle/méthanol 90/10). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 5-benzyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-one, (7,2 g) ~qüé l'ôn utilise dirèctement~ dans l'étàpë
suivante.
c) Le 5-benzyl-3-hydroxy-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-one est préparé de la maniêre suivante .
Dans un tricol de 500 cm3, une suspension de tétrahydrure de lithium aluminium (2 g ; 55 mmol) dans le tétrahydrofuranne, refroidie à 3°C dans un bain de glace, est additionnée d'une solution de 5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (12,7 g ; 55 mmol), {préparation décrite pour ~la préparation du perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione-cis (b)~. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 25 minutes puis on ajoute successivement de l'eau ( 2 cm3 ) , de la soudé aqueuse 4 N ( 2 cm3 ) et de l' eau (6 cm3). Lé solide ainsi formé est éliminé par filtration ; le filtrat est séché sur sulfate de magnésium puis évaporé sous pression réduite conduisant à
un solide blanc que l'on triture dans l'oxyde de düsopropyle (50 cm3) . Le solide formé est filtrê, lavé à
l' oxyde de düsopropyle (25 cm3) puis séché sous pression réduite â poids constant. On isole le 5-benzyl-3-hydroxy-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-one, (7 g ; 55 %) dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 138°C (Kôfler).
Exemple 137 . Préparation du chlorhydrate de (3aR,6aS)-2-phényl-tetrahydro-pyrrolô[3,4-c]pyrrole=1,3-dione a) Le chlorhydrate de (3aR,6aS)-2-phényl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione est préparé de la manière suivante .
. Dans un tricol de 250 cm3, on place une suspension de 2-phényl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione (8 g ; 37 mmol) , dans l'éthanol (80 cm3) puis on porte le mélange réactionnel à 70°C. La solution ainsi obtenue est traitée à chaud par de_ l'éthanol chlorhydrique 4,9 N
(3'7 mmol) pûis on laisse revenir à 20°C. Le solide formé
est filtré, lavé à l'éthanol (10 cm3) puis par de l'oxyde ~ diéth.~y~ ~ (25- cm3)--; se'ché- sdûs ~préssiôri rédüitë -~â -poids-constant. On isole le chlorhydrate de 2-phényl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (6,858 ;
73,1 ~) dont les caractéristiques sont les suivantes Point de fusion . 250°C (Kôfler) b) Le 2-phényl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione est préparé de la manière suivante .
Dans un autoclave de 5000 cm3, on place une solution de 5-benzyl-2-phényl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, préalablement débarrassé de son chlorhydrate par traitement à la soude 4 N, (93,2 g ;
3 04 mmol ) dans l' éthanol absolu ( 12 0 0 cm3 ) pui s on aj oute le palladium 5 % sur charbon (11 g) . Après avoir purgé à
l'azote, on place l'autoclave sous 64 bars d'hydrogène à
70°C pendant 12 heures. Après retour â 20°C, on filtre le catalyseur et êvapore le filtrat sous pression réduite.
Le composé obtenu est trituré dans l'oxyde de diisopropyle (500 cm3) et le solide obtenu est filtré, lavé à l'oxyde de düsopropyle et enfin séché sous pression réduite à poids constant. On isole le 2-phényl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (6,6 g ;
92 %) dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 128°C (Kéfler) c) Le 5-benzyl-2-phényl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione est préparé de 1a manière suivante .
Dans un tricol de 2000 cm3, on place un mélange de phényl maleimide (77,85 g ; 450 mmol) et de n-(buthoxy-méthyl)-n-(triméthylsilyl~iéthyl)benzylamine (180 g ;
450 mmol) dans le dichlorométhane (1000 cm3) puis, en maintenant une agitation efficace, on coule l'acide trifluoroacétique (0,1 cm3). La température du mélange réactionnel augmente jusqu'à 36°C pendant les 2 heures de 10' réaction puis onw ajoute- du carbonate de potassium- (lOOwg)-et on agite le mélange réactionnel pendant 0,25 heure à
20°C. Le solide est éliminé par filtration, puis le filtrat est êvaporé sous pression réduite. L'huile obtenue .est dissoute dans l'acétone (2000 cm3) puis traitée par de l' éthanol ch7.orhydrique 4 , 9 N ( 49 0 mmol ) et agitée à 20°C pendant 16 heures. Le solide formé est filtré, lavé à l'acétone (150 cm3) et à l'oxyde de diêthyle (250 cm3), séché sous pression réduite à poids constant. On isole le chlorhydrate de 5-benzyl-2-phényl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione, (129 g), que l'on utilise directement dans l~étape suivante.
Exemple 138 . Préparation du chlorhydrate de (3aR,6aS)-2-bénzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c] pyrrole-1,3-dione a) Le chlorhydrate de (3aR,6aS)-2-benzyl-tetrahydro pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione est préparé de la manière suivarité .
Dans un autoclave de 5000 cm3, on place une solution de 2,5-dibenzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione (253 g ; 790 mmol) dans l'éthariol (2000 cm3) puis on ajouté le palladium sur charbon activé à 5 % (2 g ; 0,9 mmol). Après avoir. purgé le réacteur â l'aide d'azote, on place l'autoclave sous 59 bars d'hydrogène à 70°C pendant 16 heures. Après retour à 20°C, filtration et lavage du catalyseur, on concentre sous pression réduite jusqu'à 2000 cm3 de mélange réactionnel, puis on ajoute de l'éthanol chlorhydrique 9,6 N (90 cm3). Le solide cristallisé
obtenu est filtré, puis lavé à l'éthanol (100 cm3) et à
l'oxyde de diéthyle (250 cm3) et enfin séché sous pression réduite à poids constant. On isole le chlorhydrate de 2-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c] pyrrole-1, 3-dionë, (3, 6 g) dont 7.ës caractêristiqu.es sont les suivantes .
Point de fusion . 240°C (Kôfler) b) Le 2,5-dibenzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione est préparé de la manière suivante .
Dans un tricol de 2000 cm3, on place une mélange de benzyl maleimide, (70,4 g ; 376 mmol) et de n-(buthoxy-méthyl)-n-(triméthylsilylméthyl)benzylamine (105 g ;
376 mmol) dans le dichlorométhane (1000 cm3) puis, en maintenant une agitation efficâce, on coule l'acide trifluoroacétique (1 cm3).. La température du mélange réactionnel augmente jusqu'à 33°C pendant une heure de réaction puis on ajoute du carbonate de potassium (50 g) et on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à
20°C. Le solide est éliminé par filtration, puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise dans l'oxyde de düsopropyle (500 cm3) puis triturée jusqu'à cristallisation. Le solide formé est filtré, lavé à l'oxyde de düsopropyle (50 cm3) séché ous pression réduite à poids constant. On isole le 2,5-dibenzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole 1,3-dione, (70 g ; 58 ~) dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de Fusion . 100°C (Kôfher) Dans Dun ensemble de réacteurs adaptés à la synthèse pâralêlle on distribue sucçessivement 0,25 cm3 de solution A (50 ~Cmol par réacteur) , 0,25 cm3 de solution B, chaque 163.
solution d'amine du tableau ci-dessus, 0,25 cm3 de solution C et 0,035 cm3 de triéthylamine. Les réacteurs sont fermés puis agitês et chauffés à 88°C pendant 4,5 heures. Aprês retour à tempêrature ambiante, les réacteurs sont agités pendant 48 heures. Le contenu de chaque réacteur est filtré puis chaque filtrat est adsorbé sur une cartouche d'extraction sur phase solide (2 g de phase SCX par cartouche à 0,8 mmol/g, mouillage préalable au méthanol . 5 volumes ; première élution méthanol- 5 volumes.).. puis. désorbé par deuxième- élution-.-méthanol/ammoniac 2M, 5 volumes. Après évaporation du méthanol ammoniacal, les composés sont dilués dans 1 cm3 de diméthylsulfoxyde et purifiés par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode C). Les fractions contenant les composés attendus sont évaporées, pesées, diluées à 10 mM dans le diméthylsulfoxyde et analysées par chromatographie liquide en phase inverse couplêe à la spectrométrie de masse.
1. Les composés .ainsi purifiés sont caractérisés par leur temps de rétention et leur pic moléculaire.
(Tableau ci-dessous).
2. Les composés issus du couplage de l'acide [5-méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol.-6-yloxy]-acetique (préparé Comme à
l'exemple 88) et des précurseurs cités aux lignes 16, 17, 18 et 19 du tableau ci-dessus sont soumis à
un cycle supplémentaire de purification par chromatôgraphie liquide~en phase inverse couplée â
la spectrométrie de masse (Méthode D). Les fractions contenânt les composés attendus sont évaporées, pesées, diluées à 10 mM dans le diméthylsulfoxyde puis analysées par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse. Les composés purifiés sont caractérisés par leur temps de rétention et leur pic moléculaire (Tableau ci-dessous).
3. Les composés issus du couplage de l'acide [5-méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acétique et des précurseurs cités aux lignes 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 et 35 sont soumis à un cycle de purification supplémèntairë par~chrômâtographië liquidé en phasé
inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode D)... Les fractions. contenant .les composés.. attendus sont évaporées, pesées, diluées à 10 mM et analysées par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse. Les çomposés purifiés sont caractérisês par leur temps de rétention et leur pic moléculaire (Tableau ci-dessous).
4. Les composés issus du couplage de l'acide [5-méthoxy-1-méthyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acétique et des précurseurs cités aux lignes 29 et 30 sont soumis à un cycle de purification supplémentaire par chromatographie liquide en phasé inverse couplée à la spectromêtrie de masse. (Méthode D). Les fractions contenânt les composés attendus sont évaporées, pesées, diluées â
10 mM et analysées par chromatographie liquidé en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse.
Les composés purifiés sont caractérisés par leur temps de rétention et leur pic moléculaire (Tableau C7.-dessous) EXEMPLE 139 . Acide 4-~2-[5-méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acétylamino~-1-benzopyran-8-carboxylique L'ester métyhylique de l'acide 4-~2-[5-inéthoxy-1-méthyl-3-(lh-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acetylamino~-1-benzôpyran-8-carboxylique issu dü
couplage de l'acide [5-méthoxy-1-méthyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acétique (obtenu comme décrit dans l'exemple 88) avec le précurseur cité à la ligne 31 du tableau ci-dessus est dissous dans 1 cm3 d'une solution de potasse méthanolique (0,1 g de potasse par cm3 de méthanol) puis agité â
température ambiante pendant 16 heures. Aprês êvaporation, le composé est dilué dans un mélange de diméthylsulfoxyde (0, 75 cm3) et d'~acidé chlorh~rdriqûé
aqueux 12N (0,25 cm3). La solution obtenue est filtrée et 10- purifiée- par ch--r-omatograph-ie liquide en. phase inverse___ couplée à la spectrométrie de masse (Méthode F ). On isole l'acide 4-~2-[5-méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acetylamino~-1-benzopyran-8-carboxylique, (0,0016 g, 30 %) dont les caractéristiques sont les suivantes .
Analyse LC/MS . tr = 3,5 min, m/z =526,88 [M+H+) ExempleNom (parent) FB /n m m~z % trace ol n 2 -[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-109 yrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-C23H24N404420,472,50 421,74.80 DAD
p 6- lox -1-morpholin-4-I-thanone 1 -[4-(2-Hydroxy-thyl)-piprazin-1-110 l]-2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1H-C25H29N504463,542,31 464,3463 DAD
y pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6- lox -thanone N-(2-Dimthylamino-thyl)-2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 C23H27N503421 69 32 100 DAD
H-4lambda4- 50 2 422 111 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 , , , H-indol-6- lox ]-acetamide N,N-Dithyl-2-[5-Mthoxy-1-mthyl-112 3-(1 H-pjrrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C23H26N403406,493,01 407,31100 DAD
H-i ndol-6-yloxy]-acetamide 1-(3-Hydroxy pipridin-1-yl)-2-[5-113 Mthox~-1-mthyl-3-(1H- C24H26N404434,502,58 435,3084 DAD

pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6- lo ]-thanone N-(2-Dimthylamino-th~l)-2-[5-114 Mthoxy-1-mthyl-3-(1H- C24H29N503435,532,24 436,3597 DAD

pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6- lox -N-mth I-acetamide 1-(4-Cyclohexyl-piprazin-1-yl)-2-[5-115 Mthoxy-1-mthyl-3-(1H- C29H35N503501,632,43 502,3998 DAD

pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6- lox -thanon .

ExempleNom (parent) Fg MW RT m/z % trace /mol min 2 -[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-116 Yrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C25H29N503447,542,33 448,3597 DAD
p H-indol-6 -yloxy]-1-(4-mthyl-[1,4]diazepan-1 - I -thanone 2 -[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-117 Yrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C30H32N603524,622,94 525,38100 DAD
p H-indol-6-yl oxy]-N-[4-(4-m thyl-piprazin-1-y l -phn I -acetamide 5-{2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 _. _ H-118 pY~r-l[2,3-b]p~ridir-2-yl)-1C25H23N505473,492,58 474,29v DAD
H-indol- 98 6-yloxy]-acetyl}-tetrahydro-p rrolo 3,4-c rrole-1,3-dione 2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 _ -.-H-119 pYrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C27H27N503469,542,53 470,4584 DAD
H-indol-6-yloxy]=N-mthyl-N-(2-pyridin-2-yl-th I -acetamide 2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-120 p~rroo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C24H27N503433,512,46 435,4297 DAD
H-indol-6-yloxy]-1-(4-mthyl-piprazin-1-yl)-thanone 1-[4-(Furan-2-carbonyl)-piprazin-1-121 YI]-2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1C28H27N505513,552,89 514,4187 DAD
H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6- lox -thanone N-(1-{2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-122 pYrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C26H29N504475,552,67 476,4478 DAD
H-indol-6-yloxy]-acetyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-mth I-acetamide 1-{4-[2-(2-Hydroxy-thoxy)-thyl]-123 piprazin-1-yl}-2-[5-Mthoxy-1-27H33N505 507,592,45 508,4696 DAD
C

mthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- I -1 H-indol-6-lox -thanone 1-[4-(2-Hydroxy-thyl)-pipridi n-1-124 YIl-2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1C26H30N404462,552,76 463,45100 DAD
H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6- loxy]-thanone 2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-125 pYrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-C25H23N503441,492,50 442,41100 DAD

6-yloxy]-N-pyridin-3-ylmthyl-acetam ide N-(2,3-Dihydroxy-propyl)-2-[5-126 Mthoxy-1-mthyl-3-(1 C23H26N405438,482,53 439,41100 DAD
H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6- lox -N-mth I-acetamide N-(2-Mthxy-thyl)-2-[5-Mthoxy 127 1-mthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-C23H26N404422,482,83 423,42100 DAD

b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6-yloxy]-N- .

mthyl-acetamide trifluoroactate de (3aS,6aS)-5-{2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-128 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C25H25N504459,192,55 460,0890 DAD
H-indol-6-ylxy]-acetyl}-hexahydro-rrolo 3,4-c rrol-1-one ExempleNom (parent) Fg MW RT m~z. % trace l i /

mo n m trifluoroactate de N-(2-Hydroxy-129 thyl)-2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1C22H24N404408,182,59 409,0689 DAD
H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6- lox -N-mth I-acetamide trifluoroactate de N,N-Bis-(2-130 hYdroxy-thyl)-2-[5-Mthoxy-1-C23H26N405438,192,50 439,2187 DAD

mthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- I -1 H-indol-6-yloxy]-acetamide trifluoroatate de N-(2-Dimthylamino-thyl)-N-thyl-2-[5-131 Mthoxy-1-mthyl-3-(1 C25H31 449,242,54 450,0898 DAD
H-pyrrolo N503 [2,3-b]pyridin-2-yl}-1 H-indol-6-_ _ .lox _ =acetamide -_ ..

trifluoroactate de 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-pipridin-1-yl)-2-[5-132 Mthoxy-1-mthyl-3-(1H- C31H32N404524,243,14 525,83100 DAD

pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6-yloxy]-thanone trifluoroactate de N-thyl-2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-pyrrolo 133 [2,3-b]pyridin-2-yl)-1C27H27N503469,212,56 470,07100 DAD
H-indol-6-yloxy]-N-pyridin-4-ylmthyl-acetam ide trifluoroactate de N,N-Bis-(2-Mthoxy-thyl)-2-[5-Mthoxy-1-134 C25H30N405466,222,93 467,39100 DAD

mthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- I -1 H-indol-6-lox -acetamide trifluoroactate de N,N-Bis-(2-135 dithylamino-thyl)-2-[5-Mthoxy-1-C31 H44N603548,352,43 549,0290 DAD

mthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- I -1 H-indol-6-lo ]-acetamide 4-({2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 136 H-indol- C28H26N405498,543,80 499,7489 DAD

g-yloxy]-acetylamino}-mthyl)-benzoic acid mth I
ester (3aR, 6aS)-5-{2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-137 2-yl)-1 H-indol-6-yloxy]-acetyl}-2-C31 H27N505549,583,70 550,81100 DAD

phnyl-tetrahydro-pyrrolo[3,4-c rrole-1,3-dione (3aR,6aS)-2-Benzyl-5-{2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-138 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C32H29N505563,613,80 564,85100 DAD
H-indol-6-yloxy]-acetyl}-tetrahydro-rrolo 3,4-c p rrole-1,3-dione Acide 4-{2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-139 (1 H-pyrrofo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C29H26N406526,183,50 526,88100 DAD
H-indol-6-yloxy]-acetylamino}-1-benzo ran-8-carbox li ue 2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-140 p~rrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C24H21 427,202,87 428,1386 DAD
H-indol- N503 6- lox -N- ridin-2-I-acetamide ExempleNom (parent) FB /n n m~z % trace l mo m 2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-141 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C24H21 427,502,52 428,63100 DAD
H-indol- N5O3 6- lox -N- ridin-4-I-acetamide 2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-142 pYrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C30H31 509,612,68 510,75100 DAD
H-indol- N503 6-yloxy]-N-(4-pipridin-1-yl-phnyl)-acetamide Acide 4-({2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-143 (-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C27H24N405484,51- 485;3485 DAD
N- 3;8 indol-6-yloxy]-acetylamino}-mthyl)-benzoic ue N-(3-Hydroxy-pyridin-2-yl)-2-[5-144 Mthoxy-1-mthyl-3-(1 C24H21 443,46- 444;59- DAD --H- N5-04 2;68 83 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6- lox -acetamide 2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-145 pYrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-C25H23N5O3441,492,F7 442,3485 DAD

6-yloxy]-N-(3-mthyl-pyridin-2-yl)-acetamide 2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-146 pYrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1C26H24N4O4456,503,31 457,3084 DAD
H-indol-6-yloxy]-N-(3-Mthoxy-phnyl)-acetamide EXEMPLE 147 . 2-[1-Méthyl-5-méthoxy-6-(2-morpholin-4-yl-éthoxy) -1H-indol-3-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyri.dine a) Le 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-morpholin-4-yl-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,24 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-morpholin-4-yl-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 1,93 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,116 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-morpholin-4-yl-éthoxy) -1H-indol-3-yl]~-1H-pyrrblo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre' de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, 8 en ppm) . de' 2,50 2,65 (mt . 4H) ; 2,76 (t, J -Hz . 2H) 3,60 (t large,J - 5 Hz . 4H) ; 3,79 ;

(s . 3H) (s . 3H) ; 4,16 (t, J - 6 Hz .
2H) ; ; = 1, 5 . 1H) 6, 99 (dd, J =
et 5 3,87 Hz ; 8 6, 7,16 (s 1H) ; 7,42 (s . 1H) ;
73 .
(d, J
Hz .
1H) ;

7,77 (s . 1H) ; 7,82 (d large, J - 8 Hz . 1H) ;
8, 09 (dd, J = 5 et 1, 5 Hz . 1H) ; 11, 71 (s large 1H) .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 407 [M]+ (pic de base) b) Le 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-morpholin-4-yl-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine.est-.préparé de- la- manière suivante .
A une solution de 0,24 g de 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6- ( _ _ -_- - . - .----- ---- -- - - -- .2-i.odo-éthoxy).-1H-indol-3-yl] -1-(toluène-4-sulfon~rl_) ~ . _..
1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 24 cm3 d'acétonitrile, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 0,11 g de carbonate de potassium et 0,14 cm3 de morpholine. Le milieu réactionnel est chauffé
à 60°C pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite.
L'huile obtenue est reprise avec 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est- séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le rêsidu obtenu est purifié par flash-pack chroiriatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 3.0/70 en volumes comme éluants). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,24 g de 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-morpholin-4-yl-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sônt les suivantes .
Spectre de Masse (IC) . m/z= 561 [M+H]* (pic de base) c) Le 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodo-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante .
A une solution de 0, 59 g de 2- [1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-chloro-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolô [2, 3-b] pyridine dans 42 cm3 de 2-butanone, sous atmosphère inerte d'argon à . une température voisine de 20°C, est ajouté 0,260 g d'iodure de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures. Aprês refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le .
résidu obtenu est purifié par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane comme êluant). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,565 g du 2-[1-méthyl-5-10- méthoxy-6-(2-iodo-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4.-.
sulfonyl)-1H-pyrrolo(2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 601 [M]+, m/z= 446 (pic de base) d) Le 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-chloro-éthoxy)-1H-indol-3-yl] -1- (toluêne-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,94 g de 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfbnyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 22 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,101 g d'hydrure de sodium (à 60 dans l'huile). Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 15 minutes. Ensuite, 0,525 cm3 de 1-chloro-2-bromoéthane est ajouté. Après 2 heurés d'agitation à la même température, 0,1 g d'hydrure de sodium (à 60 ~ dans l'huile) et 0,525 cm3 1-chloro-2-bromoéthane sont de nouveau ajoutés. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à cette même températuré pendant 20 heures. 20 cm3 d'eau et. 20 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés, après dêcantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifiê par flash-pack chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 35/65 en volumes comme éluants): Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression rêduite. On obtient ainsi 0,596 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-chloro-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine dont les caractêristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 509 [M]+, m/z= 354 (pl.C de base) e) Le 2- [1-inéthyl-5-méthoxy-6-hydroxy) -1H-indol-3-yl] -1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante A une solution de 1,2 g de 2-[1-mêthyl-5-méthoxy-6-benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 90 cm3 d'acétonitrile, sous atmosphèrè inerte d'argon à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,798 cm3 d'iodotriméthylsilane. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 4 heures.
Après refroidissement, 60 cm3 d'eau et 60 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés, après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cycloheXane 40/60 en volumes comme éluants, argon). Les, fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,825 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 447 [M]+, m/z= 292 (pic de base) Le composé 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé sélon le procédê d'ecrit dans le brevet W003000688A1.
EX~MPLE 148 . 2-~1-Méthyl-5-mêthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est prêparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,195 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6- ('2- (4-=méthylpipérazin-4-yl-éthoxy) -1H-indol-3--yl]-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 1, 53 cm3 T d,' une _ __ .solution.. ___ aqueuse- _ d'_ hydroxyde _de . _ .
potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol~ 90/10 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,086 g du 2-~1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)aS0 d6, 8 en ppm) . 2, 18 (s . 3H) ; 2, 37 (mf . 4H) ; de 2, 50 à
2,65 (mt . 4H) ; 2,78 (t, J - 6 Hz . 2H) ; 3,83 (s . 3H) ; 3, 90 (s . 3H) ; 4, 17 (t, J - 6 Hz 2H) ; 6, 77 (d, J = 2 Hz . 1H) ; 7, 03 (dd, J = 8 et 5 Hz . 1H) ; 7,20 (s . 1H) ; 7,46 (s . 1H) ; 7,80 (s . 1H) ; 7,86 (dd large, J = 8 et 1,5 Hz . 1H) ;
8, 13 (dd, J = 5 et 1, 5 Hz . 1H) ; 11, 75 (s large 1H) .
Spectre de Masse (IE) m/z= 419 [M]+, m/z= 127 (pl.C de base) b) Le 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-(4-méthylpipêrazin-4-yl-êthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-.(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolà
[2,3'-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoiré
décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,1 cm3 de N-méthylpipêrazine et de 0,27 g du 2-[1-méthyl-5-mêthoxy-.6- (2-iodo-éthoxy) -1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,197 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-(4-méthylpipérazin-4-yl-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 573 [M]+, m/z= 127 (pic dé base) EXEMPLE 149 . 1-~2-[1-Méthyl-5-méthoxy-3--(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthyl~-pipêridin-4-ol a) Lë 1- f 2- [1-riiéthyl-5-niéthoXy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b]
pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthyl~-pipéridin-4-ol est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l' exemple 89a mais à partir de 0, 23 g du 1- ~ 2- [1-méthyl-5-méthoxy-3-(1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthyl~-pipéridin-4-ol et de 1,8 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,017 g du 1-~2-[5-1-méthyl-méthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthyl}-pipéridin-4-ol dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)aS0 d6, & en ppm) . 1,41 (mt . 2H) ; 1,72 (d très large, J = 12 Hz . 2H) ; 2, 16 (t large, J = 11 Hz . 2H) ;
2,73 (t; J - 6 Hz . 2H) ; 2,84 (mt . 2H) ; 3,45 (mt . 1H) ; 3,81 (s . 3H) ; 3,88 (s . 3H) ; 4,13 (t, J = 6 Hz . 2H) ; 4, 55 (d, J = 4 Hz . 1H) ; 6, 75 (d Targe; J ~- 2 Hz . 1H) ; 7,00 (dd, J - 8 et 5 Hz . 1H) ; 7,16 (s . 1H) ; 7,42 (s . 1H) ; 7,77 (s . 1H) ; 7,84 (d large, J = 8 Hz . 1H) ; 8,12 (dd large, J - 5 et 1,5 Hz . 1H) ; 11,73 (s large .
1H) .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 420 [M] +, m/z= 128 (pic de base) b) Le 1-~2-[1-mêthyl-5-mêthoxy-3-(1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrôlo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthyl~-pipéridin-4 est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,089 g de 4-hydroxypipéridine et de 0,265 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodo-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Après purification par flash-pack chromatôgraphie (silicé, dich7:ôrométhârië/
méthanol 90/10 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,234 g du 1-~2-[1-mêthyl-5-méthoxy-3-(1.-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthyl~-pipéridin-4-o1 dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IC) . m/z= 575 [M+H] + (pic de base) a) Le 2-[6-(2-iodo-éthoxy)-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la-maniêre suivante .
Dans un monocol de 50 cm3, on place une solution de 2-[6-(2-chloro-éthoxy)-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,660 g, 1,294 .mol) dans la méthyle éthyle cétone (10 cm3) puis on ajoute l'iodure de sodium (0,29 g ;
1, 941 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures. L'analyse par chromatographie sur couché mince~(cyclohexane/acétaté d'éthyle 50/50) montre qué là réaction est terminée. Aprês retour à 20°C, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu dans un mélangé d'eau (50 cm3) et de dichlorométhane (50 cm3) que l'on décante ; on lave l'extrait organique avec de l'eau (30 cm3) et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le composé
obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche FC-10-Si-BP-Sup, 10 g silice de granulométrie 15-35 ~,m, en éluant avec un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 2-[6-(2-iodo-éthoxy)-5-mêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0, 695 g ; 89 ~) dont les caractéristiques sônt les suivântès .
Analyse LC/MS , tr= 4,0, m/z= 601,96 [M+H]+
b) Le.2-[6-(2-'chloro-éthoxy)-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante .
Dans un ballon de 50 cm3 inerté à l'argon, on place une solution de 5-méthoxy-1-méthyl-3-[1-(toluêne-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] -1H-indol-6-0l, (O~g g ; 1,788 mmol) en solution dans le diméthylformamide (5 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,064 g ; 2,146.mmo1). Le mélange réactionnel prend une couleur marron et on ajoute le 1-bromo-2-chloroéthane (0,308 g ; 2,146 mmol). Le mélange réactionnel est agité 1, 30 minutes à 20°C puis on ajoute à nouveau de l'hydrure de sodium (0,064 g ; 2,146. mmol) et du 1-brdmo-2-chloroéthane (2 x 0,5 cm3). L'analyse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que la réaction est terminée. Le mêlange réactionnel ést, dilué. par de l'eau (150 cm3) et de l'acétate d'éthyle (50 cm3), extrait par de l'acêtate d'éthyle (2 x 50 cm3).. Les extraits organiques sont réunis, s'echés sur sulfate de magnésium, filtrês ét évaporés sous pression réduite conduisant au composé brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, FC 25 Si-BP-Sup, éluant .
cyclohexane/acétate d'éthyle 65/35 à.10 cm3/min.). Les fractions contenânt le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 2-[6-(2-chloro-éthoxy)-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine attendu, (0,66 g ; 72 %) sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ~SO d6, 8 en ppm) 2,30 (s . 3H) ; 3,75 (s . 3H) ; 3,87 (s . 3H) ;
4, 04 (t large, J = 5 Hz . 2H) ; 4, 36 (t large, J =
5 Hz . 2H) ; 6, 75 (s . 1H) ; . 6, 99 (s . 1H) ; 7, 20 (s . 1H) ; 7,26 (d large, J - 9 Hz . 2H) ; 7,30.
_. _...._~p_ ___ __. . ... . _ (.a,a ~~J __~8__e~.~__~I-z-~. _ 1H)--;~--_.7 ,-5-4_ __ _( d_,__~.--_._~ Hz-:~_._-2H) ; 7,59 (s large . 1H) ; 7,94 (dd, J = 8 et 1,5 Hz . 1H) ; 8,35 (dd, J = 5 et 1,5 Hz . 1H).
c) L'alkylation des Exemples 150 à 159 Dans 10 réacteurs en verre (1,3 x 10 cm), chaque amine du tableau ci-dessous est pesée et mise en solution dans le diméthylformamide (0, 5 cm3) . A cette solution, on ajoute le 2-[6-(2-iodo-éthoxy)-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,05 g/réacteur, 83 ~,mol/réacteur) dans le diméthylfornïamide (0, 5 cm3/réacteur) puis le carbonate de potassium (0,035 g/réacteur, 249 ~,mol)/réacteur). Les réacteurs sont fermés puis placés dans un bain d'huile à
60°C pendant 4 heures 30 minutës. Le contenu de chaque réacteur est filtré puis transféré sur une cartouche d'extraction sur phase solide (Varian Mega BondElut-SCX, ref . 12256011, lgr, 6 cm3, Lot 1728002, MFG code 3102) préalablement conditionnée au méthanol (12 cm3). Les cartouches d'extraction sur phase solide sont éluées au méthanol (2 x 6 cm3) puis par du méthanol/ammoniac 2M, (2 x 6 cm3)~. Les fractions d'élution ammoniaquéés sont réunies et évaporées pour donner les composés bruts . Les composés bruts sont purifiés par chromatographie sur gel de silice (cartouche de 24 cm3 contenant 10 g de silice 40-60 gym, gel au dichlorométhane) en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol en proportions variables mais adaptées à chaque cas (de 97/3 à 80/20).
Les fractions contenant les composés attendus sont réunies et évaporées conduisant aux composés intermédiaires correspondants que l'on engage dans l'étape de détosylation.
Naine - Formula (g ~ gq. W (mg) 1~ t 150 n-(2-hydroxythyl)piprazineC6H14N20 130;19 3,00032,470 151 3-hydroxypipridine C5H11 NO 101,15 3,00025,230 w 152- -rfrfn=trirrrthyltlryle~diamineE5Fi14N2- 1-02;1-8--3;000--25;480-153 1-(2-furoyl)piprazine C9H12N2O2 180,21 3,00044,940 154 3-(n-acetyl-n-mthylamino)pyrrolidineC7H14N20 142,2 3,00035,460 155 1-mthylhomopiprazine C6H14N2 114,19 3,00028,480 156 1-hydroxythylthoxypiprazineC8H18N2O2 174,24 3,00043,460 157 3-mthylamino-1,2-propanediolC4H11N02 105,14 3,00026,220 .

158 2-Mthox -n-mth lth lamineC4H11 NO 89,14 3,00022,230 159 4-4-mth 1 iprazino anilineC11H17N3 191,28 3,00047,710 d) La déprotection des Exemples 150 à 159 Dans 10 tubes à hémolyse (1,3 x 10 cm) contenant les composés issus des réactions décrites plus haut, on ajoute une solution de potasse méthanolique (1,5 cm3 par tube, 0,1 g de potasse/cm3 méthanol) puis on agite à 20°C
pendant 16 héures. Après évaporation sous pression réduite, on reprend les résidus dans le diméthylformamide (0,6 cm3) puis on élue les solutions ainsi obtenues sur des cartoûches d'extraction sur phase solide (Varian, l5 Mega Bond Elut, SCX, 2g, 6 cm3, Ref. 19102, prêalablement conditionnées au mêthanol (2 x 6 cm3). Après une premiêre élution au méthanol (6 cm3), les cartouches sont éluêes avec du méthanol ammoniacal 2N (5 cm3) ; l'éluat ammoniaqué est évaporé à ~ sec . Les composés ainsi obtenus sont finalement purifiés pâr chromatographie sur gel de silice (Cartouches de 2 g de gel de silice, 40-60 ~.m, dichlorométhane) en éluant , avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniaqué 2M (95/5) à

cm3/min. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression rêduite, fournissant les composés attendus. Chacun des composés est mis en solution dans le diméthylformamide (0,6 cm3) 5 puis élué sur des cartouches d'extraction sur phase solide (Varian, Mega Bond Elut, SCX, 0,5g, 3 cm3) préalablement conditionnées au méthanol (2 x 3 cm3).
Après. une première .élution au méthanol (4,8 cm3), les cartouches sont éluées avec du méthanol ammoniacal 2N
_._____.__ .__~0~(~8-em3)--;-.--1-' élut ammoniaq-ué---este--é-vaporé--à----_sec,- __ fournissant les composés attendus que l'on caractérise par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode A). Les temps de rétention et ions molêculaires sont reportés dans le tableau suivant:
ex Nom (parent) FB / n M+H+ % Trace l o m -(4-{2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-150(1 H-pyrrolo(2,3-b]pyridin-2-yl)-C25H31 449,552,28450,3285,00DAD

1 H-indol-6-yloxy]-thyl}-iprazin-1- I -thanol 1-{2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-151pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-24H28N403 420,512,40421,29100,00DAD
C

indol-6-yloxy]-thyl}-pipridin-3-o N-(2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-152pyrrolo[2,3-b]p~ridin-2-yl)-1C24H31 421,542,26422,3294,00DAD

' ' ,N
-indol-6-yloxy]-thyl}-N,N

rimth I-thane-1,2-diamine Furan-2-yl-(4-{2-(5-Mthoxy-1-153mthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-28H29N504 499,572,56500,2974,00DAD
C

b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6-yloxy]-th I - i razin-1-I -mthanone N-(1-{2-[5-Mthoicy-1-mthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1541H-indol-6-yloxy]=thyl}-C26H31N503461,572,45462,3296,00DAD

pyrrolidin-3-yl)-N-mthyl-acetamide 2-(5-Mthoxy-1-mthyl-6-[2-(4-mthyl-prhydro-1',4-diazepin-1-155 C25H31 433,56 2,26 434,31 100,00 DAD

I)_thoxy]-1 H-indol-3-yl}-1 H-~

ridine rrblo 2,3-b 2-[2-(4-(2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]p~ridin-2-yl)-D 493,612,28494,3397,00AD

1 H-indol-6-yloxy]-thyl}-i razin-1- I -thox -thanol 3-({2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-157pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1~23H28N404424,502,32425,2884,00DAD
H-mdol-6-yloxy]-thyl)-mthyl-amino - ro ane-1,2-diol (2-Mthoxy-thyl)-{2-[5-Mthoxy-1581-mthyl-3-(1 H-pyrrolo[2,3-C23H28N4O3408,502,47409,28100,00DAD

b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-6-yloxy]-th I -mth I-amine {2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-159pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-..~30H34N6O2510,642-,39511,32-100,00DAD

th -mthyl-}-[4-( y indol 6-yloxy]-i razin-1- I - hn I -amine ____. . _ ....._.__E~EI~IPLES-16-0 A 1~4 -_ __.. ._ _.... _. _ ._ ._._....~. _ ~__ ..__._____-.~ ____.______ a) Le 2-[6-(3-iodo-propoxy)-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante .
Dans un monocol de 50 cm3, on place une solution de 2-[6-(3-chloro-prôpoxy)-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,415 g ; 792 mol) dans la méthyle éthyle cétone (10 cm3) puis on ajoute l'iodure de sodium (0,178 g ;
1,18 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures. L'anaylse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que du produit de départ est toujours présent. On introduit de l'iodure de sodium supplémentaire (0,178 g ;
1,18 mmol) et on maintient le reflux pendant 3 heures.
Aprês retour â 20°C, on dissout le précipité dans le dichloromêthane (200 cm3) puis on lave avec de l'eau (50 cm3) et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le résidu est repris dans l'acêtate d'éthyle (20 cm3) ; l'insoluble est éliminé puis le filtrat est évaporé sous préssion réduite. On isolé le 2- [6- (3-iodô-propoxy)-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (0, 367 g ; 75 ~) dont les caractéristiques sont~les suivantes .
Analyse LC/MS . tr - 4,32 min. ; m/z - 615,96 [M+H] +

b) Le 2-[6-(3-chloro-propoxy)-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante .
Dans un ballon de 50 cm3 inerté à l'argon, on place une solution de 5-méthoxy-1-méthyl-3-[1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-0l, (0,45._ g ;__ 1,006 mmol) en solution dans le diméthylformamide (5 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,06 g ; 2,01 mmol). Le mélange réactionnel prend -~ 10 une cou e~ur--fôncé ~é on - â~o~~lé L=bromo-3=chloro propane (0,199 cm3, 2,01 mmo1). Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à 20°C. Le mélange réactionnel est dilué par du dichlorométhane (50 cm3) et de l'eau (100 cm3) , décanté et extrait par du dichlorométhane (2 x 50 cm3). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite conduisant à une huile. L'huile est reprise dans l'oxyde de düsopropyle (10 cm3) puis triturée, abandonnant des cristaux. Après filtration, lavage à
l'oxyde de diisopropyle et séchage sous pression réduite, on isolé le . 2- [6- (3-chloro-propoxy) -5-méthoxy-1-méth~yl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, sous forme de cristaux de couleur ocre (0,415 g ; 79 %) dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, S en ppm) .
2, 27 (mt . 2H) ; 2, 30 (s . 3H) ; 3, 75 (s . 3H) ;
3,87 (s . 3H) ; 3,89 (t, J - 6,5 Hz . 2H) ; 4,20 (t, J - 6,5 Hz . 2H) ; 6,74 (s . 1H) ; 6,97 (s .
1H) ; 7,19 (s . 1H) ; 7,26 (d large, J - 8,5 Hz .
2H) ; 7,29 (dd, J - 8 et 5 Hz . 1H) ; 7,50 (s .
1H) ; 7,57 (d, J - 8,5 Hz . 2H) ; 7,93 (dd, J = 8 et 1,5 Hz . 1H) ; 8,34 (dd, J = 5 et 1,5 Hz . 1H).
c) L'alkylation des exemples 160 à 164 Dans 5 tubes hémolyse 1,2 x10 cm, on pèse les 5 amines décrites dans le tableau ci-dessous et on les place en solution dans le diméthylformamide (0,5 cm3).
Dans 5 tubes à hémolyse (1,2 x 10 cm) on place une solution de 2-[6-(3-iodo-propoxy)-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine, (81,2 ~,mol/tube), dans le diméthylformamide (~0; 5 cm3/tubé) à laquélle on ajôûte les soliztioris d'amines décrites ci dessous. A l'aide d'une spatule, on _..10__= a'aoute _ le_ carbonate de potassium __(0~.035___g tubeL.__Lés _ réacteurs sont fermés puis chauffés sous agitation à 65°C
pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le contenu de chaque réacteur est filtré et les filtrats purifiés par chromatographie liquide en phase inverse couplée â la spectrométrie de masse (2 injections par échantillon, Méthode B). Les fractions contenant les composés attendus sont réunies puis évaporées soins pression rêduite, fournissant les composés que l'on engage dans l'étape suivante.

ex Nom Formule PM Equivalent Weight mg 160 mor holine C4H9N0 87,12 3,010 21,300 161 1-mth I i razine C5H12N2 100,163,000 24,410 162 4-(4-mthylpiprazino)C11H17N3 191,283,000 46,610 aniline 163 1-mth Ihomo i razineC6H14N2 114,193,000 27,830 164 1-hydroxythylthoxy-C8H18N2O2 174,243,000 42,460 i razine d) ~La détosylation des exemplés 160 â 164 Dans 5 tubes à hêmolyse (1,2 x 10 cm) contenant les composés obtenus précédemment, on ajoute une solution de potasse.méthanolique (1,6 cm3 par tube, solution à 0,1 g de potasse pour 1 cm3 de~méthanol) puis on agite à 20°C
pendant. 16 heures avant d'évaporer à sec. Zes rêsidus d'êvaporation sont repris dans un mélange de diméthylformamide.(0,8 cm3) et d'acide acétique (0,2 cm3);
puis purifiés par chromatographie liquide en phase inverse couplée â la spectrométrie de masse (méthode B, 2 injections par échantillon). Les fractions contenant les composés attendus sont réunies puis éluées sur des cartouches d'extraction sur phase solide (Cartouches Varian Mega BondElut-SCX, lgr, 6 cm3) préalablement conditionnées au méthanol (2 x 6 cm3). Apres élution au méthanol (2 x 6 cm3) puis élution au méthanol ammoniaquê
2M ( 2 x 6 cm3) on combine les éluats ammoniaqués qüe l'on évapore sous pression réduite. Les extraits secs ---- ~0---sort r-ep-~i s---dar-~s-- u:n- --mé-1 ange-.-de----d-~ chi o~omé-thane-et-----méthanol (90/10), puis filtrés sur des cartouches de silice (Thermoquest, Hypersep Silica, 0,1 g, #60300-494).
Les éluats sont évaporês sous pression réduite, conduisant aux composés attendus que l'on caractérise par leur temps de rétention et pic moléculaire.
exNAME FB ~ RT M+H+ Trace (g/mol) (min) 2-[5-Mthoxy-1-mthyl-6-(3-morpholin-4-yl-160ropoxy)-1H-indol-3-yl]-C24H28N403420,51 2,47 421,32DAD 96 1H-pyrrolo[2,3-b]

yridine 2-{5-Mthoxy-1-mthyl-6-[3-(4-mthyl-piprazin-1611-yl)-propoxy]-1H-indol-C25H31N5o2433,56 2,32 434,34DAD 100 3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]

yridine ~3-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]

162yridin-2-yl)-1H-indol-C31H36N6o2524,67 2,41 525,38DAD 100 6-yl.oxyl -propyl}-[4- (4-thyl-pipra:zin-1-yl)-hnyl] -amine 2-{5-Mthoxy-1-mthyl-6-[3-(4-mth~l-perhydro-1631'4-diazepin-1-yl)- C26H33N5o2447,58 2,31 448,36DAD 100 ropoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]

yridine 2- [2- (4- f 3- [5-Mthoxy-1-thyl-3-(1H-pyrrolo 164~2~3-b]pyridin-2-yl)-1H-C28H37N504507,63 2,33 508,37DAD 100 indol-6-yloxy]-propyl~-iprazin-1-yl)-thoxy]-thanol a) Le 2- ~ 6- [2- (2-chloro-éthoxy) -éthoxy] -5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl~-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparê de la manière suivante .
Dans un monocol de 50 cm3, on place une solution 2-~6-[2-(2-chloro-éthôxy)-éthoxy]-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl~-1-(toluène-4-sulfon~l)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine, (0,145 g, 261,7 ,mol) dans la méthyle éthyle _. __.._T.._.____~ eéto~;~____(3-_-_c-m3)- pv.is-on a j-ou..te-1-' io-dupe-d.e-sodium (0,118 g ; 785 ~Cmol) . Le mélange réactionnel est chauffé
à reflux pendant 16 heures. L'anaylse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que du produit de départ est touj ours présent . On introduit de l'iodure de sodium supplémentaire (0,178 g ;
1,18 mmol) et on maintient le reflux pendant 3 heures.
Après retour à 20°C, on dissout le précipité dans le dichlorométhane (30 cm3) puis on lave avec de l'eau (10 cm3) et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporàtion, le résidu est repris dans l'oxyde de düsopropyle (10 cm3) ; le solide formé est éliminé puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. On isole le 2-~6-[2-(2-chloro-êthoxy)-éthoxy]-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl~-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine, (0,137 g ; 81%) qui est utilisé tel quel.
b) Le 2-~6-[2-(2-chloro-éthoxy)-éthoxy]-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl~-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est prépàré de la manière suivante .
Dans un ballon de 10 cm3, on place une solution de 5-méthoxy-1-méthyl-3-[1-.(,toluène-4-sulfonyl)-1H-, pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2~-yl] -1H-indol-6-0l, (2, 998 g ;
670 ~Cmol) dans le diméthylformamide (3 cm3) puis on aj oute l' hydrure de sodium ( 0 , 6 03 g ; 2,, 01 mmol ) et on agite pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel prend une couleur verte, puis on ajoute le bis(2-chloroéthyl) éther (0,235 cm3 ; 2,01 mmol) . Le mélânge réactionnel est. alors agité pendant 1,5 heure â 20°C. L'analyse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que le composé de départ est consommé. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau (30 cm3) puis extrait par du dichlorométhane (20 cm3). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et.évaporés sous pression réduite pour donner lè composé brut que l'on purifie par ------------ 10--c-h-r-ornatog-r--orphie-su-r-.ge-1=de--s~-lice--(Cartouche--AIE,-.Colonne Flash Silice 20-40 gym, 25g, ref . FC-25SI-BP-SUP, 10 cm3/min, cyclohexane/acétate d' éthyle 70/30 â 50/50) . Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 2-~6-[2-(2-chloro-éthoxy)-éthoxy]-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl~-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, (0,145 g ; 39 ~) qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
c) L'alkylation des exemples 165 à 167 Dans 3 tubes à hémolyse (1,2 x l0cm) on place les amines décritës dans le tableau ci-dessous que l'on solubilise dans le diméthylformamide (1 cm3 par tube).
Dans 4 tûbes à hémolyse (1,2 x 10 cm) on place une solution de 2-{6-[2-(2-chloro-éthoxy)-éthoxy]-5-méthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl}-1-(toluènè-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]p~ridine, (0,032 g par tube, 50 ~Cmol par réacteur) puis on ajoute' chaque solution d'amine précédemment décrite ainsi què le carbonate de potassium (0,021 g ;
150 .mol par tube). Les réacteurs sont fermés puis chauffés à 65°C sous agitation pendant 6 heure,s,. Après retour à 20°C, le contenu de chaque tube est filtré puis dilué par de. l'acide âcétique (0,2 cm3). Les solutions-ainsi obtenues sont éluêes sur des cartouches d'extraction sur phase solide (Varian, Mega Bond E7.ut, SCX, 2g, 6 cm3, #19102) préalablement conditionnées au méthanol (2 x 6 cm3). Après une première élution au méthanol (6 cm3), les cartouches sont éluées avec du méthanol ammoniacal 2N (5 cm3) ; l' êluat ammoniaqué est évaporé à sec pour conduire aux composés attendus que l'on engage dans l'étape suivante.
Naine Formula Molweight quivalent Weight mg -1651-mth Ipi razine- C5H12N2 100;1-6- 3,000 - 15;020-166 4-pi ridino i ridineC10H20N2 168,28 3,000 25,240 167 1-mth Ihomo i razineC6H14N2 114,19 3,000 17,130 d) La détosylation des Exemples 165 à 167 Dans 3 tubes à hémolyse (1, 2 x 10 cm) contenant les composés obtenus précédemment, on ajoute une solution de potasse méthanolique (1,5 cm3, solution à 0,1 g de potasse par 1 cm3 de méthanol) puis on agite chaque mélange réactionnel à 20°C pendant 16 heures. Le contenu de . chaque tube est dilué par de l'acide acétique (0,2 cm3) puis déposé sur une cartouche d'extraction (Varian, Mega Bond Elut, SCX, 2g, 6 cm3, Ref . 19102, Lot 1706002) préalablement conditionnée au méthanol (2 x 6 cm3). Après une première élution au méthanol (6 cm3), les cartouches sont éluées.avec du méthanol ammoniacal 2N
(2 x 5 cm3) ; l' éluat ammoniaquê est évaporé à sec puis chaque échantillon est dilué dans .le diméthylsulfoxyde (0,5 cm3) et purifié par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrié de masse (Méthode G) .
Les fractions contenant ~le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant les composés attendus. Les fractions sont déposées sur des cartouches SCX (Cartouches Varian Mega BondElut-SCX, ref . 12256011, 1 g, 6 cm3, Lot 1728002, MFG code 3102) ~préalablemént conditionnées au méthanol (2 x 6 cm3).
Après élution au méthanol (2 x 6 cm3), les cârtouches sont êluées a.u méthanol ammoniacal 2N (2 x 6 cm3) et lés éluats ammoniaqués sont êvaporés sous pression réduite pour donner les composés attendus caractérisés par leur temps de rétention et pic (Tableau ci-dessous) ExNom (parent) (parent) ~ Rt M+H+~ trace 2-(5-Mthoxy-1-mthyl-6-{2-[2-(4-mthyl-165piprazin-1-yl)-thoxy]-thoxy}-1C26H33N5O3463,582,37464 100DAD
H-indol-3-I -1 H- rrolo[2,3-b ridine 1'-(2-{2-[5-Mthoxy-1-mthyl-3-(1 H-166pyrto-Lo_[2,3-b]pyridin-2--~)-1C31 H41 531,702,4 532 100DAD
H-indo_.I_6- N503 lox -thox -th l---1,4']bi ipridin I

2-(5-Mthoxy-1-mthyl-6-{2-[2-(4-mthyl-167perhydro-1,4-diazepin-1-yl}-thoxy]-C27H35N5O3477,612,36478 10,0DAD

__--.---..---_-------- ethaxy}=1-H--indol--3--yl)=1-H--pyr-r-olo[2,3=.--._-b p ridine EXEMPLE 168 . 2-[5-Méthoxy-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-[5-méthoxy-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,102 g du 2-[5-méthoxy-6-(2-mêthoxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine et de 0,80 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. Après pûrification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhâne/méthanol 92,5/7,5 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,033 g du 2-,[5-méthoxy-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ZSO d6, 8 en ppm) 3', 39 (s . 3H) ; 3, 76 . (mt 2H) ; 3, 83 (s . , 3H) ;
3,91 (s . 3H) ; 4,21 (mt . 2H) ; 6,78 (d, J = 2 Hz . 1H) ; 7,04 (dd, J - 8 et 5 Hz . 1H) ; 7,17 (s . 1H) ; 7,46 (s . 1H) ; 7,80 (s . 1H) ; 7,88 (dd, J = 8 et 1, 5 Hz . 1H) ; 8,13 (dd, J = 5 et 1, 5 Hz . 1H) ; 11, 75 (s large . 1H) .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 351 [M]k (pic de base) b) Le 2-(5-méthoxy-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147d mais à partir de 0,195 g 1-bromo-2-méthoxyéthane au lieu de 1-chloro-2-bromoéthane utilisé
dans l'exemple 147d et de 0,224 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy]-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyrid.ine. Après pûrification p~.r flash-pack chromatographie (silice, acêtate d'ét~.yle/
_. ---.-.-..10---cycs.ohexane--8-0-X2.0---_en.wal_umes-_comme_.
éluants_,____argon)_, on.
obtient 0,121 g du 2-(5-méthoxy-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 505 (M]+ (pic de base) EXEMPLE 169 . 2-[5-Mêthoxy-6-(2-hydroxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo(2,3-b]pyridine a) Le 2-[5-Méthoxy-6-(2-hydroxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,5 g du 2-(5-méthoxy-6-(2-acétyloxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine et de 8,43 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde dé potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométharie/
méthanol 95/05 en volumes comme éluants, argon), on obtient 0,103 g du 2-(5-méthoxy-6-(2-hydroxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm).. de 3,75 à 3,85 (mt . 2H) ; 3,82 (s . 3H) ;
3, 90 (s . 3H) ; 4, 09 (t, J = 5, 5 Hz . 2H ) ; 4, 88 (t large, J - 5 Hz . 1H) ; 6, 76 (d, J - 2 Hz 1H) ; 7, 02 (dd, J - 8 et 5 Hz . 1H) ; 7, 15 (s 1H) ; 7,44 (s . 1H) ; 7,79 (s . 1H) 7,86 (dd large, J = 8 et 1, 5 Hz . 1H) ; 8, 12 (dd, J = 5 et 1, 5 Hz . 1H) ; 12, 24 (mf . 1H) .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 337 [M]+ (pic de base) b) Le 2-[5-méthoxy-6-(2-acêtyloxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine est préparé en suivant le mode opératoire dêcrit dans l' exemple 147d~ mais â partir de 0, 24.6 cm3 2-bromo-êthylacétate et de 0,5 g du 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy]-iH-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo a ~ 10 [2,3-b]pyridine.. Après purification par flash-pack .chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme éluants), on obtient 0,506 g de 2-[5-méthoxy-6-(2-acétyloxy-éthoxy)-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 533 [M]+, m/z= 292 (pic de base) EXEMPLE 170 . 2-(5-Méthoxy-1,6-diméthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-(5-méthoxy-1,6-diméthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparé en sùivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,028 8 du 2-(5-méthoxy-1,6-diméthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-suhfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 0, 283 cm3 d'une solùtion aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,01 g du 2-(5-méthoxy-1,6-diméthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]~pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 2, 33 (s . 3H) ; 3, 83 (s . 3H) ; 3, 94 (s 3H) ; 6, 78 (d, J = 2 Hz . 1H) ; 7, 03 (dd, J = 8 et 5 Hz . ~1H) ; 7,35 (s large . 1H) ; 7,40 (s large .
1H) ; 7,84' (s . 1H) ; 7,87 (dd large, J - 8 et 1, 5 Hz . 1H) ; 8, 12 (dd, J - 5 et 1, 5 Hz . 1H) ;

11, 78 (s 'large . 1H) .
Spectre de Masse (ES+) . m/z= 292 (M+H] + (pic de base) b) Le 2-(5-méthoxy-1,6-diméthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,1 g de 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(trifluorosulfonyloxy) -1H-indol-3-yl] -1- (toluêne-4- .
-----s-~.~fon~l-)- ~-H per-r-o-o-[2-; 3----bj-p-yW c'~~né-.-dans--3-cm3 de-d-ioxane-----anhydre, sous atmosphêre inerte d'argon â une température voisine de 20°C, sont ajoutés 0,012 g d'acide méthylboronique, 0,0715 g de carbonate de potassium et 0,020 g de tetrakis(triphénylphosphine)palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 120°C pendant 24 heures.
Après refroidissement, 5 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-pack chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 30/70 en volumes comme éluants)., Les fractiôns contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,03 g de 2-(5-mêthoxy-1,6-diméthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo(2,3-b] pyridine. dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 445 (M]+, m/z =290 (pic de base).
c) Le 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(trifluorosulfonyloxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine ést préparë de la mâniêre suivante A une solution de 1 g de 2- [1-méthyl-5-niéthoxy-6-hydroxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluèné-4-sulfonyl)-1H-pyrroTo [2,3-b]pyridine, dans' 30 cm3 de dichloromêthane, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 0°C, sont ajoutés 0,451 cm3 d'anhydride triflique et 1,35 cm3 de pyridine. Le milieu réactionnel est agité à
cette même température pendant 3 heures. Le bain de glace est enlevé. Après retour à une température voisine de 20°C, 15 cm3 d'eau sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu ést purifié p~.r fl~alï-pâck chrôniâtôgra:phië (silicé, dichlorométhane comme éluant). Les fractions contenant le _ _ . _ ._.. _ .10 _ p~oduit__ .son_t ._ ..concentr_ées . .__sous __ _ pression. _._._r_éd_u_ite .... .__ _O_n___. ____ ...
obtient ainsi 1,12 g de 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(trifluorosulfonyloxy)-1-H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IC) . m/z= 580 [M+H]+ (pic de base) Le composé 2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, est préparé selon lé procédé décrit dans l'exemple 147e.
EXEMPLE 171 . 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-mêthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo [2,3-b]-pyridine a) Le 4-chloro-2-f1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipêrazin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-LH-pyrrolo[2,3-b]-pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais â partir de 0,300 g de 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-(4-méthylpipérazin-4-yl-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine et de 2,22 cm3 d'une solution aqueuse 30' d'hydrôxyde de potassium 5N. On obtient 0,169 g du 4-chlôro-2-~1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 2, 17 (s . 3H) ; 2, 36 (mf . 4H) ; de 2, 45 à
2, 60 (mt . 4H) ; 2, 77 (t, J - 6, 5 Hz . 2H) ; 3, 84 (s . 3H) ; 3,90 (s . 3H) ; 4,16 (t, J - 6,5 Hz ..
2H ) ; 6, 71 (s large . 1H) ; 7, 14 (d, J - 5 Hz . .
1H) ; 7, 21 (s . 1H) ; 7, 44 (s . 1H) ; 7, 85 (s 1H) ; 8, 08 (d, J = 5 Hz . 1H) ; 12, 16 (mf . 1H) .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 453 [M]+, m/z= 127 ~PiC- de base) ._.- b) LeV~- 4-chloro-2- [1=méthyl-5-méthoxy-6- (2-méthoxy_-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l' exemple 147b mais à partir de 0, 087. cm3 de N-méthylpipérazine et de 0,25 g de 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodo-êthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. On obtient 0,303 g du 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-.(4-méthyl-pipérazin-4-yl-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) : m/z= 607 [M] +, m/z= 127 (pic de base) c) Le 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodo-éthoxy)-1H-indol-3-girl] -1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b]
pyridine est préparé en suivant le mode opêratoire décrit dans l' exemple 147c mais à partir de 1,15 g de. 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-chloro-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluèné-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 0, 950 g d' iodure de sodium. Après purification par flash chromatogrâphie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 ën volumes comme éluants, argon), on obtient 1,21 g du 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodo-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b].
pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 635 [M]+, m/z= 480 (pic de base) d) Le 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-chloro-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147d mais à partir de 1,3 g de 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 0,675 cm3 1-bromo-2-chloroéthane. Après purification par flash chroinâtog~aphié (silice, âcétate d'éthyle/cyclôhe~arie 40/60 en volumes comme éluants, argon), on obtient 1,16 g de 4-chloro-2- [1-méthyl-5-méthoxy-.6-_(2-chloro=éthox ) -1H-_. . . _ . _ _ ___. ..________ _.. ___ . __~__-_ - __ _ ~_ __ -_ _ indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IC) , m/z= 544 [M+H] + (pic de base) e) Le 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy)-1H-indol 3-yl] -1- (toluêne-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147e mais à partir de 1,8 g de 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sûlfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 1,124 cm3 d'iodotriméthylsilane. Après purification par flash chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme éluants, argon) , on obtient 1, 3 g de 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-hydroxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IC) . m/z= 482 [M+H]+ (pic de base) f) Le 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-benzyloxy)-1H-indol- .3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine est préparé en suivant lé mode opératoire décrit dans l'exemple 89c mais à partir de 2,5 g du 4-chloro-2-(5-méthoxy-6-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrôlo[2,3-b]pyridine et de 0,335 cm3 d'iodure de méthyle. Après purification par flash-chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 4 0 / 6 0 en volumes comme éluant s , argon) , on obtient 2 ,1 g du 4-chloro-2-(1-méthyl-5-méthoxy-6-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IC) . m/z= 571 [M]f, m/z= 480 (pic de base) g) Le 4-chloro-2-(5-méthoxy-6-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-1-__ ,_ .,~___._(_tolu_ène-4_-sul.fônyl)_1H-pyrrolo[2,,3.-b]pyridine._._ _.._ .
_est-_ ___, préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 97c mais à partir de 2,75 g de l'acide 1-t-butyloxycarbonyl-5-méthoxy-6-benzyloxy-indol-3-boronique et de 3 g de 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-2-iodo-4-chloro-pyrrolo[2,3-b] pyridine. Après purification par flash-chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme éluants, argon), on obtient 2',53 g du 4-chloro-2-(5-méthoxy-6-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IE) . m/z= 557 [M]+, m/z= 466 (pic de base) Les composés 1-(tôluène-4-sulfonyl)-1H-2-iodo-4-chloro-pyrrolo[2,3-b]pyridine et l'acide 1-tert-butyloxy-carbonyl-5 méthoxy-6-benzyloxy-indol-3-boronique sont préparés selon he procédé décrit dans le brevet W003000688A1.
EXEMPLE 172 . 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-pipêridyl-pipéridin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo [2, 3=b] -pyridine a) Le , 4-chloro-2-~1-mêthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-pipéridyl-pipéridin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine_est préparé en suivant le mode opératoire,dêcrit dans l'exemple 89a; mais à partir de 0,41 g du 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-(4-pipéridyl-pipéridin-1-yl)-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine et de 2,73 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,272 g du 4-chloro-2-{5-méthoxy-1-méthyl-6-[2-(4-pipéridyl-pipéridin-1-yl)-êthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, 8 en ppm) . de 1,30 à 1,60 (mt . 8H) ; 1,70 (d large, _ ._. _ . 10_ . ..._.._ _.._ _ _ J =-1-2- I~z-= ~H ~;- 2-,-0-5--i t._ 1 a-r-ge-~_J-- =----1-1--H_z----~--2H-) 2,18 (tt large, J = 12 et 3,5 Hz . 1H) ; 2,46 (mt .
4H) ; 2, 75 (t, J = 6 Hz . 2H) ; 3, 04 (d large, J =
11 Hz . , 2H) ; 3, 83 (s . 3H) ; 3, 90 (s . 3H) ; 4, 15 (t, J - 6 Hz . 2H) ; 6,71 (s large . 1H) ; 7,15 (dd, J - 5,5 Hz . 1H) ; 7,20 (s . 1H) ; 7,44 (s .
1H) ; 7, 85 (s . 1H) ; 8, 19 (d, J = 5, 5 Hz . 1H) ;
12,14 (s large . 1H).
Spectre de Masse (IE) . m/z= 521 [M]+, m/z= 195 (p1C de base) b) Lé 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-(4-pipéridy-pipéridin-1-yl)-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,212 g de 4-pipéridinopipéridine et de 0,400 g du 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodo-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluêne-4-sulforiyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine. On obtient 0,415 g du 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-(4-pipéridyl-pipéridin-1-yl)-éthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IC) . m/z= 676 [M+H]+
EXEMPLE 173 .
4-Chloro-2-~5-Méthoxy-1-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidin-éthylamino) -éthoXy]:-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo [2, 3-b] -y . . . ;,' .: : ' pyridine a) Le 4-Chloro-2-{5-Méthoxy-1-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine est préparé en suivânt le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,22 g du 4-chloro-2-f1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pyrrolidin-éthylamino)-éthoxy] -1H-indol-3-..yl~-1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine et dé 1,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, chloroforme /
méthanol/ ammoniaque aqueux (28%) 12/3/0,5 en volumes comme éluants), on obtient 0,095 g du 4-chloro-2-~5-méthox~r-1-méthyl-6- [2- (2-pyrrolidin-éthylamino) -éthoxy] -1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 1,70 (mt . 4H) ; de 1,70 à 2,10 (mf très étalé . 1H) ; 2,45 (mt . 4H) ; de 2,45 à 2,55 (mt .
2H) ; 2,73 (t, J - 6,5 Hz . 2H) ; 2,97 (t, J - 6 Hz . 2H) ; 3,84 (s . 3H) ; 3,91 (s . 3H) ; 4,13 (t, J = 6 Hz . 2H) ; 6,72 (s large . 1H) ; 7,15 (d, J =
5, 5 Hz . 1H) ; 7,18 (s . 1H) ; 7, 45 (s . 1H) ; 7, 85 (s . 1H) ; 8, 08 (d, J - 5, 5 Hz . 1H) ; 12, 14 (s large . 1H).
Spectre de Masse (IC) . m/z= 468 [M+H]+
b) Le 4-chloro-2-{1-méthyl-5-mêthoxy-6-[2-(2-pyrrolidin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine est préparé en suivant le mode opératoire~décrit dans .l'exemple 147b mais à partir de 0,100 cm3 de N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine et de 0,3 g du 4-chloro-2-[1-méthyl-5-mêthôxy-6-(2-iôdo-éthoxy) -1H-indol-3-yl] -,1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Ow obtient 0,229 g du 4-chloro-2-. {5-méthoxy-1-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidin-éthylamino)-êthoxy]-1H-indol-3-yl~-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (IC) . m/z= 622 [M+H]+ (pic de base) EXEMPLE 174: 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl~-1H-pyrrolo [2; 3w=b] -pyridine a) Le 4-chloro-2-~1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridin-- éthylammo -éthoxy -1H-in~o'~-3-yT~ -1H-pyrro o [2, 3-~
pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,240 g du 4-chloro-2-~1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3.-yl~-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]-pyridine et de 1,7 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/
mêthanol / ammoniaque aqueux (28%) 40 / 5 / 0,5 en volumes comme éluants), on obtient 0,092 g du 4-chloro-2-~1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pyrrolidin-éthylamino)-éthox~r]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine dont les caractéristiques sont les suivântes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)~SO d6, b en ppm) . 1, 40 (mt . 2H) ; 1, 51 (mt . 4H) ; 1, 88 (mf étalé . 1H) ; 2,35 (mt . 4H) ; 2,39 (t, J - 6,5 Hz . 2H) ; 2, 71 (t, J = 6, 5 Hz . 2H) ; 2, 96 (t, J =
5, 5 Hz . 2H) ; 3, 83 (s . 3H) ; 3, 91 (s . .3H) ; 4,13 (t, J = 5,5 Hz . 2H) ; 6,71 (s large . 1H) ; 7,15 (dd, J = 5,5 Hz . ~1H) ; 7,17 (s . 1H) ; 7,45 (s .
1H).; 7,85 (s . 1H) ; 8,08 (d, J - 5,5 Hz . 1H) ;
12, 14 (s large . 1H) ~.
.Spectre.de Masse (IC) m/z= 482 [M+H]+ (pic de base) b) Le 4-chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridin-éthylamino)-êthoxy]-1H-indol-3-yl~-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais â partir de 0,135 cm3 de N-(2-aminoéthyl)pipéridine et de 0,3 g du 4-chloro-2-[1-méthyl-5-méthoxy-6-(2-iodo-ëthoxy)-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. On obtient 0,246 g du 4-chloro-2-~1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipêridin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1-(tol.uènè-4-sülfôn~l)-1H-pyrrolô
[2,3-b]-pyridine dont les caractéristiques sont les . -. . . 1-0._ _ suivantes._-: _-_ . _. . _._~ ._.._ ____...- _ . ... __ _ _ ___. _~____ -___...._ - _ _ __.__._ -_.__ Spectre de Masse (IC) .- m/z= 636 [M+H] + (pic de base) EXEMPLE 175 . 2-(5,7-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine a) Le 2-(5,7-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H
pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,31 g de 2-(5,7-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine dans 20 cm3 de méthanol sont ajoutés 3,3 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de potassium. Le mélange est chauffé au voisinage de 80°C
pendant environ l8heures. Le milieu réactionnel. est versé
sur un mélange de 100 cm3 de glace plus eau, extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate ~ d'éthyle. Les phâses 25. organiques réunies sont lavées par 100 cm3 d'eau puis-par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 ItPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne ~de silice [êluant . dichlorôméthane]. On obtient 0,073 g de 2-(5,7-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
Point de fusion . 220°C (Banc-Kôfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 3,86 (s . 3H) ; 3,90 (s . 3H) 4,01 (s 3H) ; 6, 43 (d, J = 2 Hz . 1H) ; .
1H) ; ; 6, 71 J = 2 Hz et 5 6, 99 (d, J = 1, 5 Hz . (d, (dd, J =
8 Hz 1H) ; 7, 01 8 Hz . 1H) ; 7, 76 (s . 1H) 7, 85 large, J
; (d =
. 1H) ; 8,11 (dd, J - 5 et 1,5 Hz . 1H) ;

11, 74 (mf . 1H) .

Specf r d Nfss (EI) . m/z=307 [M] + (pic de base) ; m/z=292 [M - CH3] +

~10 b) - Le 2-(5,7-dimêthox~r-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,26 g de 2-(5,7-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]
pyridine dans 11,5 cm3 de dimêthylformamide, est ajouté, pâr petites portions, 0,028 g d'hydrure de sodium à 60 dans l'huile. La suspension est agitée pendant environ 1 heure au voisinage de 20°C puis 0,04 cm3 de iodomêthane est ajouté. Après agitation pendant environ l8heures au voisinage de 20°C, le mélange est versé sur 100 cm3 d'un mélânge glace plus eau, extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate. d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchéés sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à~sec sous pression réduite. On obtient 0,3 g de 2-(5,7-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sLi.lfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d' une meringue dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de Masse (EI) . m/z=461 [M]+ (pic de base) ; .
. m/z=306, [M - C~H~OaS]+
c) . Le 2-.(5, 7-diméthoxy-1H-indol-3-yl) -1- (toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé
comme décrit dans l'exemple 105e .

Mais à partir de 2,9 g de 2-iodo-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de 2,34 g d'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-5,7-diméthoxy-1H-indole-3-boronique, 19 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium dans 63 cm3 de diméthylformamide et de 0,42 g, de palladium tétrakis (triphénylphosphine) est ajouté. On~obtient ainsi, après f7.ash èh.r~matôgraphiè sur cèlonrié ~'dé silicë [éTuânt cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)], 0,26 g .. _ . _ _ . _ 1_0___de_-.__ _ . ___._,2~(_~r_7~dimét.hox_y_-_1H-.ind_o__l_-.3_.-_yl)..-_.1-_ ~toluênev4 ~...__. _...
sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
CCM silice [éluant . cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)]
R.f = 0,51 Spectre de Masse (EI) . m/z=447 [M] + (pic de base) ;
m/z=292 [M - C~H~02S] +
La préparation du 2-iodo-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H
pyrrolo[2,3-b]pyridine est décrite dans le brevet WO 2003000688 A1.
d) L'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-5,7-diméthoxy-1H-indole-3-boronique peut être préparé de la maniêre suivante .
A une solution de 2,2 g d'ester tert-butylique de l'acide 3-iodo-5,7-diméthoxy-indole-1-carboxylique, 1,8 cm3 de tributyle borate dans 33 cm3 de tétrahydrofuranne refroidie à -100°C, sont ajoutés goutte ,à goutte 9,82 cm3 d'une solution 2,5N de n-butyllithium dans l'hèxane en maintenant la température aw voisinage de -100°C. Le bain refroidissant est retiré et quand la température du milieu réactionnel atteint environ -5°C, 2 g de glace sont aj outês . Après une heure d' agitation à
une température voisine de 20°C, le mélange est concentré

à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée â sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 2,348 d'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-5,7-diméthoxy-1H-indole-3-boronique sous formé d'ùn solide qui est utilisé~tel qûel peur l'étàpe suivante.
e) .L'ester tert-butylique de ~1'acide 3-iodo-5,7-diméthoxy-indole-1-carboxylique peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 1,18 g de 5,7-dimêthoxy-1H-indole dans 34 cm3 de diméthylformàmide est ajouté 0,94 g d'hydroxyde de potassium en poudre. Une solution de 1,71 g d'iode bi-sublimé dans 34 cm3 de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte au mélange précédent. Après agitation du mélange pendant 3 heures à une température voisine de 20°C, 0,062 g de 4-diméthylaminopyridine est ajouté, puis une solution de 1,828 de Bicarbonate de di-tert-butyle dans 10 cm3 de diméthylformamide. Après àgitation pendant environ 18 héures au voisinage de 20°C, lé~ mélange est versé sur 89 cm3 d' une solution aqueuse à
0,2 % de thiosulfate de sodium. Le mélange est extrait par trois fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées â sec sous pression réduite ~ ( 13 kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant .
cyclohexane/acétate d'éthyle (,90/10 en volumes).]. On obtient 2,2 g d'acide tert-butyliqûé de l'acide 3-iodo-5,7-diméthoXy-indole-1-carboxylique sous forme d'ùn solide dont les caractéristiques~sont les sùivantes .
CCM silice [éluant . cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)]

Rf= 0, 67 Spectre de Masse (EI) . m/z=403 [M]+ ;m/z=303 [M -C02tBu] +' (pic de base) Le 5,7-dimêthoxy-1H-indole a été préparé selon la méthode dêcrite par P.J. Milligan et S La Berge, Journal of Medicinal Chemistry, 1970, Vo1.13, N°6, 1248-1 Exemple 176 4-chloro-5-flu6ro-2-[5,6~diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-__.._____ b~ ~r~dülë~(A~Q~3-3645-03J(~P=3~2-4-7.-G=147=2-r~ __ l0 a) Le 4-chloro-5-fluoro-2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 100a mais à partir de 0,260 g du 4-chloro-5-fluoro-2-[1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine et de 0,628 d'hydroxyde de potassium à 85%.
Après purification par, cristallisation dans 11 cm3 d'acétonitrile, on obtient 0,115 g de 4-chloro-5-fluoro-2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ~SO d6, 8 en ppm) . 2;47 (m partiellement masqué, 4H) ;
. 2,71 (t large, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,57 (m, 4H) ;
3, 86 (s, 3H) ; 3, 89 (s, 3H) ; 4, 31 (t large, J
- 6, 5 Hz, 2H) ; 6, 74 (d, J = 2,~0 Hz, 1H) ; 7, 19 (s, 1H) ; 7, 42 (s, 1H) ; 7, 93 (s, 1H) ; 8, 19 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 12,2 (s large, 1H).
- Spectre de Masse (EI) . m/z=458 (M)+ (pic de ~ base) b) Le 4-chloro-5-fluoro-2-[1-(2-morpholin-4-yl-éthyl) -5, 6-dünéthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine peut être préparé en suivant le mode opératoire dêcrit dans l'exemple 100b mais à partir de 0,2808 de 4-chloro-5-fluoro-2-[1-(2-iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-5~ sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de 0,065 g de carbonate de potassium, de 0,075 g de~ morpholine. On obtient ainsi 0,2708 de 4-chloro-5-fluoro-2-[1-(2-môrphôlin-4-yl-éthyl)-5,6-diméthoxy-1.H-indd7:-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]-pyridine sous .. __~.._LQ__.~orme__d' une ~~sine o~an~g'e_e_ do_n__t_ _le__s___çaractéristi~ues_ sont __ les suivantes .
- Rf CCM silice [éluant . cyclohexane/mêthanol (95/5 en volumes )]= 0,52 - Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ZSO d6, 8 en 15 ppm) . 2,27 (s, 3H) ; de 2,45 à 2,55 (m masqué, 4H) ; 2, 77 (t, J - 6, 5 Hz, 2H) ; 3, 58 (m, 4H) ;
3,70 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,35 (t, J - 6,5 Hz, 2H) ; 6,77 (s, 1H) ; 6,84 (s, 1H) ; 7,17 (s, 1H) ; 7,20 (d large, J - 8,5 Hz, 2H) ; 7,49 (d 20 large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,60 (s, 1H) ; 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H) c) Le 4-chloro-5-fluoro-2-[1-(2-iodo-êthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé en suivant le 25 mode opératoire décrit dans l'exemple 100c mais à partir de 0,2608 de 4-chloro-5-fluoro-2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,.6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-7.-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et de 0,104 g d'iodure de sodium.
On ôbtient ainsi 0,2838 de 4-chloro-5-fluoro-2-[1-(2-30 iodo-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-p~rrôlo[2;3-b]pyridine sous fôrme d'une résine orangée dont les caractéristiques sont les suivântes .
Rf CCM silice [éluant . dichlorométhane/acétate 35 d'êthyle (95/5 en volumes )]= 0,72 - Spectre de Masse (EI) . m/z=653 (M)+ pic de base d) Le 4-chloro-5-fluoro-2- [1- (2-chloro-éthyl) -5, 6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 100d mais â partir de 0,390 g de. 4-chloro-5-fluoro-2-(5,6-diméthoxy-1H
. . indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b]
pyridine et de 0,005 g de bromure de tétrabutylammônium dans 30 cm3 de 1,2-dichloroéthane, de 0,343 g d'hydroxyde de potassium et 0,251 g de carbonate de potassium. On obtient 0,260 g de 4-chloro-5-fluoro-2-[1-(2-chloro-éthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'une résine orangée dont les caractéristiques sont les suivantes .
- CCM silice [éluant . dichloromêthane/ acétate d'êthyle (95/5 en volumes)]Rf = 0,56 - Spectre de Masse (EI) . m/z=562 (M)+
e) Le 4-chloro-5-fluoro-2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine peut' être préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 97c mais à partir de 0,750 g de 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-2-iodo-4-chloro-5-fluoro-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 0, 534 g de l' acide 1'-tert-bLi;tyloxycarbon~l-5;6-diméthoxy-indol-3-boronique et dé
0,096 g de tétrakis (triphénylphosphine)palladium. On obtient ainsi 0,390 g de 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, b en ppm) . 2, 29 (s, 3H) ; 3, 70 (s, 3H) ; 3, 82 (s, 3H) 6,79 (s, 1H) ; 6,92 (s, 1H) ; 7,00 (s, 1H) ;
7,26 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,52 (d large, J

- 8,5 Hz, 2H) ; 7,53 (s, 1H) ; 8,47 (d, J = 2,0 Hz, iH) ; 11, 3 (s large, iH) .
- Spectre de Masse (EI) . m/z=499 (M)+
L'acide 1-tert-butyloxy-carbonyl-5,6-diméthoxy-indol-3-boronïque est préparé selon le procédé décrit dans le brevet ~nT003000688A1.
f) Le 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-2-iodo-4-chloro-5-fluoro-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la _._..____m~~iè~e su~va-rrt-e : -~~ _--_.___ _.__ _- -A une solution de 0,650 g de 1-(toluène-4-sulfonyl)-iH-4-chloro-5-fluoro-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 15cm3 de têtrahydrofuranne à environ -78°C, on ajoute 1,18 cm3 de test-BuLi goutte à goutte. Après avoir agité le mïlieu réactionnel pendant 30 min à environ -78°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,018 d'iode dans 6 cm3 de têtrahydrofuranne, et on maintient la température à -78°C pendant 2h. On laisse remonter la température à environ 0°C. Après addition de 5 cm3 d'une solution aqueusé saturée en chlorure d'ammonium, le mélange réactïonnel est extrait par 80 cm3 d'acétate d.'éthylé, la phase ôrganique est ensuite lavée par 3 fois 20 cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduïte (l3KPa). On obtient ainsi 0,7508 de 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-2-iodo-4-chloro-5-fluoro-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes .
CCM silice [éluant . dichlorométhane] Rf = 0,59 - Spectre de, Masse (EI) . m/z=451 (M) +
~ ~ g) Le ~ 1- (toluène'-4-sulfonyl) -1H-4-chloro-5-fluoro-pyrrolo[2;3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
Un mélange de 1,308 de 4-chloro-5-fluoro-1H-pyrrolô [2, 3-b] p~rridine, de 1, 6 g de chlorure de 4-méthyl-benzênesulfonyle, de 3,408 d'hydroxyde de sodium. dissous dans 16cm3 d'eau, de 0,0528 d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans 200cm3 de toluène est agité
pendant environ 24 heures au voisinage de 20°C. Le mélange est dilué par 500cm3 d'acétate d'éthyle ; la phase organique est lavée par trois fois 200cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à
sëc soüs p~ës~siôn. rédüité (l3kPa) . Lé résidu ëst purifiê
par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant .
_____10 dichlorométhane] On obtient ainsi 1,908 de 4-chloro-5-fluoro-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]p~ridine sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Point de fusion . fondant â 125°C (Banc Kofler) - Spectre RMN 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, ~ en ppm) :2,, 36 (s, 3H) ; 6, 93 (d, J = 3, 0 Hz, 1H) ;
7,44 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,99 (d large, J
- 8, 0 Hz, 2H) ; 8, 12 (d, J = 3, 0 Hz, 1H) ; 8, 52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) - Spectre de Masse (EI): m/z=324 (M)+
h) Le 4-chloro-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
Une solutiôri de 1,78 de 5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3 b]pyridine-7-oxyde dans 10 cm3 d'oxychlorure de phosphore este porté au ~ reflux du POC13 pendant 8 h. Après distillation sous vide du POC13, le résidu est traité par 508 de glace, le pH de la solution obtenue est amené au voisinage de 8-~9 par addition-d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aquéuse est extraite par 5 fois 80cm3 d'acétate d'éthyle. Les ,phases organiques rassemblées sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (l3kPa). On obtient ainsi 1,38 de 4-chloro-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .

- Rf CCM silice [éluant .
dichloromméthane/méthanol (98/2 en volumes)]=
0, 19 - Spectre RMN 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) :6,56 (m, 1H) ; 7,70 (m, 1H) ; 8,35 (d, J =
2, 5 Hz, 1H) ; 12, 15 (m large, 1H) - Spectre de Masse (EI): m/z=170 (M)+
i) Le 5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-oxyde peut être préparé de la manière suivânte .
A une solution de 2, 7g de 5-fluoro-1H-pyrrôlo [2, 3-b] pyridine dans 70cm3, de diméthoxyéthane, on ajoute 6, 22g d'acide 3-chloro-perbenzoïque. On laisse agiter le milieu réactionnel au voisinage de 20°C pendant 1h30. Après ajôut d'une solution de 2g de potasse dans 20cm3 de méthanol, on extrait par 5 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite lavées par 2 fois 15 cm3 d'une solùtion saturée de chlorure d'ammonium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (l3kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sùr colonne de silice [éluant . dichlorométhane/ méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 3;6g d'un solide qui est lavé par 25.cm3 d'oxyde de diéthyle puis essoré et séché.
Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [êluant . cyclohexanne/ acétate d'éthyle (50/50 en volumes ], ôn obtient 1,708 de 5-flùoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridiné 7-oxyde sous forme d'une poudre dont les carâctéristiques sont les suivantes..
- Point de fusion . fondant à 178°C (Banc Kofler) - Spéctre IR : KBr , 3128; 3085; 2919; 2863; 2734; 2629; 2406; 1588;
1507; 1349; 1256; 1206; 1129; 1077; 990; 804; 723;
670 et 466 cm 1 j) Le 5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .

Un mélange de 3,808 de 5-fluoro-3-triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2-ylamine et de 3,408 de tert-butylate de potassium dans 100cm3 de 1-méthyl-pyrrolidin-2-one est porté au voisinage de 130°C pendant environ 4 heures . Aprês retour â une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 1000cm3 d'une solution aqueuse saturêe en chlorure de sodium et extrait par 5 fëis ~ 250cm3 d'oX~dë dè diéthylé. Les phâsës ôrgai~.iqüës sont rassemblées, lavées par 5 fois 100cm3 d'une solution .__- ___10 aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (l3kPa. On obtient 2,35g de 5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Point de fusion . fondant à 110°C (Banc-Kôfler) - spectre de masse (EI) . m/z=136 (M)+ pic de base m/z=109 (M - HCN) +
k) Le 5-fluoro-3-triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2-ylamine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de l4g de 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine dans 440cm3 de diméthylformamide, dégazée â
l'argon, sont ajoutés 12,47cm3 d'éthynyl-triméthyl-silane, 2,248 d'iodûre de cuivre, 2,748 de chlorure de lithium, 41,33cm3 dé triéthylamine et 2,15g de chlorure de [1,~1'-25. bis(diphénylphosphino)ferrocêne]palladium(II). La solution obtenue est portée à une température voisine de 55°C~ pendant environ 5 heures. Après retour à une températuré voisine de 20°C, le mélange est concentré
sous pression réduite (l3kPa) ; le résidu est repris par 300cm3 d'eau, extrait par trois fois 100cm3 d'acêtate d'éthyle. Lés phases organiques réunies sont lavées par trois fois 100cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées ët concentrées sous pression rêduite (l3kPa). On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colônne de silice (éluant . dichlorométhane), 7,918 de 5-fluoro-3-triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Point de fusion . fondant à 65°C (banc Kôfler) - Spectre de masse (EI) . m/z=208 (M)+
m/z=193 (M - CH3)+ pic de base 1) La 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine peut être préparée de la maniêre suivante .
Un mêlange de 9,98 de 5-fluoro-pyridin-3-ylamine et de 21,858 de N-iodosuccinimide dans 400cm3 d'acide acêtique est agité environ 6 heures â une température voisine de 70°C. Après concentration à sec sous pression réduite (l3kPa), le résidu est repris par 250cm3 d'eau;
le pH est amené à environ 8 par addition de d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite par cinq fois 150cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 100cm3 d'eau, puis par cinq fois 50cm3 d'une solution aqueuse à 10% de thiosulfate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (l3kPa). On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice (éluant .
dichlorométhane), 118 de 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2 ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Point de fusion . fondant à 76°C (banc Kôfler) Spectre RMN 1H ( 3 0 0 MHz , ( CD3 ) ZSO d6 ; b en ppm) 5,98 (s large, 2H) ; de 7,93 à 7,98 (m, 2H).
Spectre de masse (EI): m/z=238(M)+
Exemple 177 2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamine ((A003346712 (P-32441-067-1) ) a) Le 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,1g de 2-(1-méthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin-4-ylamine dans lOcm3 de tétrahydrofuranne, dégazée à l'argon, sont ajoutés 1,05cm3 de fluorure de tétrabutyl ammonium. La solution ôbtenue est portée au reflux pendant environ 24 heures.
Äprès retôûr à uïië ténlpérâture voisiné de 20°C, le mélange est concentrê.sous pression réduite (l3kPa) ; le ._- __10 _résidu est repris par 50cm3 d'une solution saturée d'hydrogénocarbônate de sodium, extrâit par trois fois 50cm3 d'acétate d'éthyle puis trois fois 100 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 100cm3 d'eâu, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite (l3kPa). On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant .
dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes)], 0,0158 de 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre RMN 1H (400 MHz, (CD3) ZSO d6, 8 en ppm) 3, 79 (s, 3H) ; 3~, 87 (s, 3H) ; 3, 89 (s, 3H) ; 6, 07 (s large, 2H) ; 6,13 (d, J - 5,0 Hz, 1H) ; 6,82 (s large, 1H) ; 7,09 (s, 1H) ; 7,43 (s, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7, 67 (d,, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 11, 2 (s large, 1H) Spectre~dé mâsse (EI) :m/z=322 (M)+
b) Le 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin-4-ylaminé
peut être préparé de lâ manière suivante .
A une solution de 0,7 g dé benzhydrylidèrie-[2-(1-méthyl)-5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-su:lfonyl) -1H-p~rrolo [2, 3-b] -pyridin-4-yl] amine dans 20cm3 de ~têtrahydrofuranne, sont ajoutés 5,5cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. La solution obtenue est maintenue sous agitation au voisinage de 2.0°C pendant environ 3 heures . Le mélange est concentré sous pression réduite (l3kPa) ; le résidu est repris par 50cm3 d'une solution saturêe d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait par trois fois 50cm3 d'acétate d'éthyle puis trois fois 25 ~cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 50cm3 d'eau, séchêes sur sulfate dé mâgri.ésiuin, filtréés et cdncëntrées soûl pression réduite (l3kPa). On obtient ainsi, après flash _0 c~,~o~ast~g~apesur_-_.___~o_lonne de silice éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 en volumes)], 0,31g de 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin-4-ylamine sous forme d' un solide rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes . ' - CCM silice [éluant . dichlorôméthane/méthanol (98/2 en volumes)]Rf = 0,125 - Spectre de masse (EI) . m/z=476 (M)+
c) Le benzhydrylidène-[2-(1-mëthyl)-5,6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl) 1-1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] -pjrridin-4-yl]amine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,8 g de 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 80cm3 de toluène, dégazée à
l'argon, sont ajoutés 1,7g de carbonate de césium, 0,4g de (R)-(+)-2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl et 0,3778 de benzophénone imine. La solution obtenue est maintenue soûs agitation au voisinage de 20°C pendant environ 15 min puis 0,1448 d'acétate de palladium sont ajoutés. Le mélange est porté au reflux pendant 4 heure puis, après être revenu au voisinage de' 20°C, filtré sur verre fritté colmaté à la celite. Le gâteau est lavé par .trois fois 20cm3 de dichlorométhane, le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite (l3kPa). On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant . cyclohexanne/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)], 1,3g de benzhydrylidène-[2-(1-méthyl)-5,6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H- .
pyrrolo[2,3-b]-pyridin-4-yl]amine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre RMN 1H (400 MHz; (CD3) ZSO d6, 8 en ppm) 2,31 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 6, 49 (s, 1H) ; 6, 61 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ;
-_ . _10-__ _ __-_ _._F~ ~8<8-(_s..,-_1Ii).__ _;~_2,. (Z~~ ~,__ 1H_~. _;-_ ~
,_2_0 ~d_ 1 a _r_~e_, 8 , 5 Hz, 2H) ; 7,39 (d large,,) = 8,5 Hz, 2H) ; 7,41 (s, 1H) ; de 7,05 â 7,75 (m très étalé, 10H) ; 8,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H) .
- Spectre de masse (IC) :m/z=641 (M+H)+
Le 4-chloro-2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est obtenu comme décrit à l'exemple 97b.
Exemple 178 Cyclohexyl-[2~-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-iH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine ((A003341949 (P-31916-162-1))):
a) Le cyclohexyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine peut être préparé de la.manière suivante .
A une solution de 0,14 g de cyclohexyl-[2-(5,6 diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) 1H-pyrrolo[2,3-b]p~yridin-4-ylméthyl]-amine dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajouté 1 cm3 d'une solution 1M de tétrabut~lâmmonium fluorure (TBAF) en solution dans le tétrahydrofuranne, à une température voisine de 20°C. Le milieu .réactiônnel est agité à cette même température pendant 15 heures, puis chauffé à reflux pendant 24 heurés. Après refroidissement, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. On ajoute 4 cm3 d'eau. Le solide formé est filtré sur verre fritté, lavê

avec de l'eau puis avec de l'éther éthylique. Le solide obtenu est repris à l'eau et le milieu est alcalinisé â
PH=10 avec de la soude 0,1 N. Le produit est extrait 5 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,029 g de cyclohexyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1H-pyrrélô [2, 3-b] pyridin-4-y7:inéthyl] -amine dont lés caractéristiques sont les suivantes 1 --0 ____,___~_- S~ectre_ de R.M.N. 1H (300 MHz~ (CD3) 2S0 d6, ~b en.
ppm) . 1, 05 à 1, 28 (m, 5H) ; de 1, 48 à 1, 76 (m, 3H) de 1, 85 à 2, 03 (m, 2H) ; de 3, 17 à 3, 42 (m masqué, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ;
4, 05 (s large, 2H) ; 6, 82 (d, J = 2, 0 H$, 1H) ; 7, 02 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 7, 11 (s, 1H) ; 7, 45 (s, 1H) ;
7,75 (s, 1H) ; 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 11,65 (s large, 1H) .
- Spectre de masse (EI) . m/z=418 (M)+;'m/z=321 (M - C6H11N) + p7.C de base b) Le cyclohexyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,24 g de cyclohexylamine dans 5 cm3~de dichlorométhâne, sous atmosphère inërte d'argon à
une température voisine de . 2 0 ° C, sont aj outés 0 , 16 g de 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-bjpyridin-4-çarboxaldéhyde et 0, 4 g de sulfate de sodium. L' agitation est maintenue 48 heures à la température ambiante. On ajoute 5 cm3 de méthanol et 0,023 g de borohydrure de sodüzm. Le milieu réactionnel est agité à °la même température pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 10 cm3 de dichlorométhane. Le précipitê formé ëst filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite puis purifié
par flash-chromatographie sur colonne (Si02, dichlorométhane/méthanol, 98/02 en volume comme éluants).
Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 0,143 g du. cyclohexyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-~rTméthyl] -amüi~.é.
-Spectre de masse (EI): m/z=572 (M)+; m/z=417 __ (M~ Ç~HzS02~~._.~~~ __ de___ base;_~z=320 _.Lm/z=417 -CsH2iN) +
c) Le 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 4,4 g de 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-4-(1,3-dioxolan)-2-yl-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, à une température voisine de 20°C, on ajoute 16,5 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. Le milieu rêactionnel est agitê à cette même température pendant 24 heures. On ajoute 30 cm3 d'eau et 30 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite, puis purifiée sur une colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d!acétate d'éthyle 50/50 en volume. Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées â sec sous pression réduite pour donner 2,6 g de 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde dont les ~caractéristiquessont les suivantes .
- Spectre de.masse (EI): m/z=489 (M)+ ;
m/z=334 (M - C~H~SOZ) + pic de base d) Le 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-4-(1,3-dioxolan)-2-yl-1-(toluène--4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 5 g de 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-4-(1,3-dioxolan)-2-yl-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 185 cm3 de diméthylformamide anhydre (DMF), sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 0,462 g d'h~drûré dë sôdiûm à 60% en süspènsion dâns l'huile. Zè
milieu réactionnel est agité à la même température _____10 pendant 45 minutes. On ajoute Boute à gioute 0,719 cm3 d'iodure de méthyle. Le milieu réactionnel est agité à
cette même température pendant 20 heures. On ajoute 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite, puis purifiée sur une colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et du méthanol 98/02 en volume. Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées à sec ous pression réduite pour donner 4,42 g de ~2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-4-(1,3-dioxolan)-2-yl-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de masse (EI): m/z=533 (M)+ ; m/ z=378 (M
- C~H~S02) + pic de base e) Le 2-(5,6-Diméthoxy-1H-indol-3-yl)-4-(1,3-dioxolan)-2-yl-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]p~ridine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 6,2 g de 4-(1,3-dioxolan)-2-yl-2 iodo-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, de 135 cm3 de DMF anhydre et de 7,42 g de l'acide 1-t butyloxycarbonyl-5,6-diméthoxyindol-3-boronique, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 41 çm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 0,611 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 130°C pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré. sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise avec 80 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression rêduite. Le résidu obténu ést purifié pà.r flâsh-chromât~ëgr~phië (Si02, acétate d'éthyle/cyclohexane 50/ 50 en volumes comme _1_O~é.luan_t~s_,_a~gonJ ..-Les._f~act~on__s contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 5 g de 2-(5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl)-4-(1,3-dioxolan)-2-yl-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (EI):m/z=519 (M)+;
m/z=364 (M - C~H~SO~) + pic de base L'acide 1-t-butyloxycarbonyl-5,6-diméthoxyindol-3-boronique est préparé selon le procédé décrit dans le brevet W003000688A1.
f) Le 4-(1,3-dioxolan)-2-yl-2-iodo-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 5 g de 4-(1,3-dioxolan)-2-yl-1 (toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une températurë voisine de -78°C, sont ajoutés goutte à goutte 5,81 cm3 de n-BuLi (2,5 M dans l'hexane).
Le milieu réactiônnel est agité à cette même température pendant 25 minutes, puis on ajoute goutte â goutte une solution ~ de 7,37 g d'iode dans 50 cm3 de tétrahydrofuranrie. Le milieu réactionnel est agité â -78°C pendant 15 minutes. ~Lé bain refrôidissant est retiré. La température monte à l'ambiante aprês 2 heures d'agitation. Le milieu réactionnel est agité â la température ambiante pendânt 20 heures. On ajoute 15 cm3 d'eau et 15 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifiê par flash-chromatographie (Si02, dichlorométhane comme éluant, argon). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 6,28 g de 4-(1,3-dioxolan)-2-~rl-2-iodo-1- (tolüèné-4-sül:fon~l) -1H-pyrrôlo [2, 3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
--~ 10 e___._...._.___ -- -Speçtrede m_a__sse _~E_S_~; -m%z=471-_ M+H)_'~ pic de base g) Le 4-(1,3-dioxolan)-2-yl-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 5, 8 g de 1- (toluène-4-sulfonyl) 1.H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carboxaldéhyde, dans 250 cm3 de toluène, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,15 cm3 d'éthylène glycol et 0,735 g d'acide para toluène sulfonique. Le milieu réactionnel est chauffé à
120°C pendant trois heures. Après refroidissement, on ajoute 50 cm3 d'éau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré avec l'éther éthylique. Le solide obtenu est filtré puis lavé avec 20 cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 5,3 g de 4-(1,3-dioxolan)-2-yl-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de masse (EI): m/z=344.(M)+ ; m/z=237 (M - C~H~S02) + pic de base; m/z=91 (C~H~) +
h) Le 1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b]pyridine-4-carboxaldéhyde peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 10 g de 1-(toluène-4-sulfonyl) 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile dans 400 cm3 de toluène, sous atmosphêre inerte d'argon à une température voisine de -30°C, est ajouté, goutte à goutte, 50,5 cm3 d'hydrure du düsobutylaluminium (DIBAH) en solution 20%
en poids dans le toluêne (1M). Après 40 minutes d'agitation à cette même température, le bain, refroidissant est retiré. On laisse remonter la température à 20°C. Le milieu rêactionnel est maintenu sous agitation à une température voisine de 20°C~ pendant 1 heuré. Lé miliéü réàctioïinël est refroidi à 4°C. Oie.
ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 1N
_ __ 10 '~usgu' au . PH=6 . Le précipité. formê__ est_ filtré, puis _. lavé
àvec _50 cm3 d'eau et 280 cm3 d'acétate d'éthyle. Aprês décantation du filtrat, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous pression réduite puis purifiée par flash-chromatographie sur colonne (Si02, dichlorométhane comme éluant, Ar). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 4,3 g du 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolô[2,3-b]pyridine-4-carboxaldéhyde dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (EI): m/z=300 (M)*; m/z=236 (M - SO~) * ; m/z=91 ; (C~H~*) pic de base i) Le 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 10 g de 4-chloro-1=(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 200 cm3 de N,N-diméthylacétamide, sous atmosphère inerte d'ârgon, est ajouté 6,9 g de cyanure de zinc et 1;07 g de zinc en poudre. Après 45 minâtes d'agitation à une température 2,4 g du [1,1'-voisine dé 20°C, bis(diphénylphosphino)ferrocène]pâlladium(II) (PdCl2,dppf) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chaûffé à une témpératuré voisine de 140°C pendant 1 heure et demie. Après refroidissemént, le. milieu réactionnel est filtré sur vélite puis rincé avec du dichlorométhane. 150 cm3 d'eau sont ajoutés sur le filtrat. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-s chromatographie sur colonne (Si02, cyclohexane/ acétate d'éthyle 75/25 en ,volumes comme éluant, Ar), on obtient 8,57 g de 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinë-4-carbonitrile dônt lës caractéristiques sont les suivantes .
_.___v.__ 10______.._ _....__ -_.._Spectre de_masse EI) : m~z=297_ (M)+'~V~z=233, (M - S02)'~' ; m/z=91 (C~H~) + pic de base Le composé 4-chloro-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-p~rrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé selon le procêdé
décrit dans le brevet W003000688A1.
15 Exemple 179:[2-(5,6-Diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine((A003364149 (P-32520-098-1)):
a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-20 pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine peut êtrè préparé
de la manière suivante .
A une solution de 0,04 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-riiéth~rl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-25 pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-- trifluôrométhylsulfanyl-benzyl)-amine dans 2 cm3 de méthanol, à une température voisine de 20°C, est ajoutê
0,265 cm3 d'hydroxyde '. de. potassium 5N. Le miliëu réactionnel est chauffê à reflux pendant 6 heures. Après 30 refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduité. Le résidu obtenu est repris avec 4 cm3 d' eau. le solide formé est filtré sur verre fritté, lavé
deux fois avec 3 cm3 d'eau,. puis séché sous vide pour donriér 0,030 g du [2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmthyl] - (4-trifluoromthylsulfanyl-benzyl)-amine dont les caractristiques sont les suivantes .

- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, ~ en ppm) :D 2,85 3,00 (m tal, 1H); 3,80 (s, 3H) ;

3,85 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; de 3,78 3, 90 (m msqu, 2H) ; 4,06 (s large, 2H) ; 6,79 (s large, 1H) ; 7,07 (d, J - 5,0 Hz, 1H) 7,11 (s,~ 1H)- ;

7,45 (s, 1H) ; 7,58 (d large, J - 8,5 Hz, 2H) ;

-___._._~ 10 -_____..___.~~ 68 _ .~a._ l~e_._ J__ _.8. 5 Hz..._1H) _~__u 2H) : 7, 76 (s, 8, 07 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 11, 7 (s large, 1H) -Spectre de masse (EI): m/z=526 (M)+; m/z=321 (M - C8H6SNF3 ) + pic de base b) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine peut être préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,065 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,08 cm3 du 4-trifluorométhylsulfanyl-benzylamine au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (SiO2, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme éluants), on obtient 0,044 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de masse (EI) : m/z=680 (M)+; m/z=525 (M - C~H~S02)+; ~m/z=320 (m/z=525 - C8H6SNF3)+ pic de base Exemple 180: Phényl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine ((A003390480 (P-3252 0-140-4)):

a) Le phényl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine est préparé comme décrit â l'exemple 179a à partir de 0,120 g du phényl-[2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]p~ridiri-4-ylméthyl]-(4-triflu~rométhylsulfanyl=benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,95 cm3 d'hydroxyde _ 10 de potassium 5N. On obtient _. 0~010__g du phényl~[2- (5, 6-___-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmêthyl]-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ~SO d6, ô en ~ ppm) :3,81 (s, 3H); 3,87 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ;
4, 61 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) ; 6, 43 (t, J = 6, 0 Hz, 1H) 6,49 (t large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 6,61 (d large, J
- 7, 5 Hz, 2H) ; 6, 91 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) ; de 6, 96 à 7, 05 (m, 3H) ; 7, 11 (s, 1H) ; 7, 47 (s, 1H) ; 7, 76 (s, 1H) ; 8, 02 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 11, 7 (s large, 1H) - Spectre de masse:(ES); m/z=413; (M+H)+ pic de base b) Le phényl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de.0,1 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,037, cm3 d'aniline au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/mêthanol 98/ 02 en volumes comme éluants) , on obtient 0,122 g du phényl- [2- (5, 6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine dont les caractéristiques sont les suivântes .
- Spectre de masse (ES): m/z=567 (M+H)*
Exemple 181: Benzyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine ((A003389983 (P-32520-141-1)):
a) Le benzyl- [2- (5, 6-dim'eth;ôxy-1-métlï~rl=1H-indôl~-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine est -préparé _ çomme _.déçrit _â l' exemple 179a _ à__partir de _0, 070 __g _ , du benzyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-iH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,54 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,038 g du benzyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de. R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) aS0 d6, é en ppm) :De 2,60 à 2,80 (m étalé, 1H); 3,78 (s large, 2H) ; 3;81.(s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ;
4,03 (s large, 2H) ; 6,79 (d, J - 2,0 Hz, 1H) ;
7,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,23 (t large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,31 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,41 (d large, J - 7,5 Hz, 2H) ; 7,43 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 8,06 (d, J - 5,0 Hz, 1H) 11, 65 . (s, large, 1H) - Spectre de masse.(EI): m/z=426 (M)* ;
m/z=321 (M - C8H6SNF3) * pic de base b) Le benzyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl]-aminé est préparé comme dêcrit à l'exemple 178b à partir de 0,1 g du 2-~(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0, 045 cm3 , du benzylamine au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/mêthanol 98/ 02 en volumes comme éluants), on obtient 0,071 g du benzyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2 ~ 3-b] pyrid.in=4-ylniéthyl] -amine dont lës caractêristiques sont les suivantes .
_ _ . _ . _ - ~ Spectre _ de -masse- __(ES_) : _ _m/z=581 (M+H).+ ; _ m/z=474.
(M+H - C~H9N) + pic de base Exemple 182 [2-(5,6-Diméthoxy-1.-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-phénylêthyl-amine ((A003391552 (P-32520-158-1)):
a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-phênyléthyl-amine est préparê comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,16 g du [2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -phênyléthyl-amine au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyh]-(4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 1,2 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,038 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-phényléthyl-amine dont les caractéristiques sont les suivantes:
- Spectré de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, ~ en ppm) :De 2, 10 à 2; 25 (m étalé, 1H) ; 2, 75 â 2, 86 (m, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 4,07 (s large, 2H); 6,80 (d large, J - 2,0 Hz, 1H); 699 .(d, J -5, 0 Hz, 1H) ; 7, 11 (s, 1H) ; de 7,12 à 7, 30 (m, 5H) ;
7,46 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,03 (d, J - 5,0 Hz, 1H); 11,65 (s large, 1H).
- Spectre de masse (EI): m/z=440 (M)+ ; m/z=320 (M - C$HloN) + pic de base b) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-phényléthyl-amine est préparé comme décrit à
l' exemple 178b à partir de 0,15 g du 2- (5, 6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b].pyridin-4-carboxaldéhyde e de 0,192 cm3 du.
phériylêth~lamine au lieu du cyclohexylamine utilisé à
l'exemple 178b. Après purification par flash-pack ~~~10 chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 99/ 01 puis dichlorométhane/méthanol 98,5/ 1,5 en volumes comme éluants), on obtient 0,17 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-phényléthyl-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (ES) : m/z=595 (N!+H)+ pic de base ; m/z=474 (M+H - C8HliN) +
Exemple 183: [2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-phénylpropyl-amine ((A003390226 (P-32520-144-1)):
a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-phénylpropyl-amine est préparé comme décrit à l'exeiriple 179a à partir de 0,115 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -phénylpropyl-amine au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1.H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl) amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,85 cm3 d'hydroxyde de potassium SN. On obtient 0,072 g du [2-(5,6-diméthdxy 1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmêthyl]-phénylpropyl-amine dont les caractéristiques sont les suivantes'.
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, ô en ppm) :1,78 (m, 2H); de 2,15 à 2,40 (m étalé, 1H);
2,58 (t large, J =6,5 Hz, 2H); 2,64 (t large, J -7, 5 Hz, 2H) ; 3, 78 (s, 3H) ; 3, 81 (s, 3H) ; 3, 86 (s, 3H); 4,02 (s large, 2H); 6,82 (s large, 1H); 7,00 ~ (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 7, 09 (s, 1H) ; de 7, 06 à 7, 28 (m, 5H) ; 7, 45 (s, 1H) ; 7, 75 (s, 1H) ; 8, 03 (d, J -5, 0 Hz, 1H) ; 11, 65 (s large, 1H) .
- Spéctre de misse (ES) : ~ m/z=455' (M+H) * ; m/z=320 (M+H - C9H13N) * pic de base _._.._.___----i0--~b) ~ Le [2- (5, 6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-phénylpropyl-amine est prêparé comme décrit à
l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,218 cm3 du phénylpropylamine au lieu du cyclohexylamine utilisé à
l'exemple 178b. Aprës purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichloromêthane/méthanol 98/ 02 en volumes comme éluants), on obtient 0,120 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-phénylpropyl-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (EI): m/z=608 (M)* ; m/z=453 (M .- C~H~S02) *; m/z=320 (m/z=453 - C9H11N) * pic de base Exemple 184: [2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-thiophèn-2-ylméthyl-amine ((A003391639 (P-32520-162-1)):
a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-thiophên-2-ylméthyl amine est préparé comme décrit à l'exemple 179a â partir de 0,11 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2;3-b]pyridin-4-ylméthyl]-thiophèn-2-ylméthyl-âmine au lieu du [2-(5,6-diméthôxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,85 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,056 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-.ylméthyl]-thiophèn-2-ylméthyl-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz; (CD3) ~SO d6, ô en ppm) . 2, 87 (m étalé, 1H) ; 3, 81 (s, 3H) ; 3, 87 (s, _..______v. 1~ .-_ . - .. 6H~ _ i__ 3 . 95 _-~m._ 2H)..~i 4-r ~4._.._-~~_ 2H -: _ 6. 8~-_-(d.._. J.~=___ 2, 0 Hz, 1H) ; de 6, 95 à 7, 01 (m, 2H) ; 7, 03 (d, J =
5, 0 Hz, 1H) ; 7, 11 (s, 1H) ; 7, 39 (dd, J = 2, 0 et 5,0 Hz, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ; 7,77 (s, 1H) ; 8,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 11,7 (s large, 1H).
- Spectre de masse (ES): m/z=433 (M+H)+ ;m/z=337 (M+H - CSH4S) + pic de base ; m/z=320 (M+H - C5H~NS) +
b) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-thiophèn-2-ylméthyl-amine est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-iH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-carboxaldéhyde et de -0,158 cm3 du thiophèn-2-méthylamine au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 99/
01 puis dichlorométhane/méthanol 98,5/ 1,5 en volumes comme éluants) , on obtient 0,11 g du [2- (5, 6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-thiophèn-2-ylméthyl-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (ES): m/z=587 (M+H)+ pic de base ; m/z=474 (M+H - CSH~NS) +
Exemple 185: [2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,~3-b]pyridin-4-ylméthyl]-thiophèn-2-yl-éthyl-amine ( (A003391615 (P-32520-160-7.) ) a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-thiophèn-2-yl-éthyl-amine est préparé comme décrit à l' exemple 179a à partir de 0,15 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-ïndol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméth~rl]-thiophèn-2-yl-éthyl-amine au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-p~rrôl~ [2', 3-b] p~ridin-4-~lméth~l] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple __ ___ 10 ____179a_ et _ de =1, 12 ___ cm3 d' hydro~de __ .de .__potass_ium____5N._-OOn _ obtient 0,082 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-mëthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-thiophèn-2-yl-éthyl-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)~SO d6, é en ppm) :De 2,25 à 2,38 (m étalé, 1H) ; 2,86 (t large, J = 6, 5 Hz, 2H) ; 3, 00 (t, J = 6, 5 Hz, 2H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 3, 86 (s, 6H) ; 4, 07 (s large, 2H) ; 6, 80 (d large, J = 2, 0 Hz, 1H) ; 6, 87 (d large, J = 3, 5 Hz, 1H) ; 6,91 (dd, J = 3,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 7,01 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 7, 10 (s, 1H) ; 7, 27 (d large, J - 5, 0 Hz, 1H) ; 7, 4'7 (s, 1H) ; 7, 76 (s, 1H) ;
8, 04 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 11, 65 (s large, 1H) .
- Spectre de masse (ES): m/z=447 (M+H)+ ; m/z=320 (M+H - C6H9NS) + pic de base b) Le [2-(5;6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-thiophèn-2-yl-éthyl-amine est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,179 cm3 dû thiophèn-2-éthylamine au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 99/
01 puis dichlorométhane/mêthanol 98,5/ 1,5 en volâmes comme éluants), on obtient 0,15 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]Pyridin-4-ylméthyl]-thiophèn-2-yl-éthyl-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (ES): m/z=601 (M+H)+ ; m/z=474 (MH - C6H9NS) + pic de base Exemple 186: [2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmêthyl]-(2-méthoxy-éthyl)-amine ((A003391652 (P-32520-163-1)):
a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (2-méthoxy-éthyl) -amine est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,12 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(2-méthoxy-éthyl)-amine au lieu du [2-(5,6-dimétho~y-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluèné-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,99 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,081 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl ) -1H-pyrrolo [ 2 , 3 -b] pyridin-4 -ylméthyl ] - ( 2 -méthoxy-éthyl)-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, S en ppm) :De 2,13 à 2, 29 (m étalé, 1H) ; 2, 73 (t large, J = 6,5 Hz, 2H)3,25 (s, 3H); 3,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; - 3, 81 (S, 3H) ; 3, 87. (s, 3H) ; 3, 89 (s, 3H) ; 4, 04 (s large, 2H); 6,81 (d large, J = 2,0 Hz, 1H); 7,01 (d, J - 5, 0 Hz, 1H) ; 7, 11 (s, 1H) ; 7, 47 (s, 1H) ;
7, 74 (s, 1H) ; 8, 04' (d, J - 5, 0 Hz, 1H) ; 11, 65 (s large, 1H)~.
- Spectre de masse (ES): m/z=395 (M+H)+; m/z=320 (M+H - C3H9N0) + pic de base b) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrôlo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(2-méthoxy-éthyl)-amine est préparé comme décrit â l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,134 cm3 du 2-méthoxyétylamine au lieu du cyclohexylamine utilisé
à l'exémple 178b. Après purification par flash-pâck chromatographie (SiO2, dichlorométhane/méthanol 99/ 01 10. _ puis dichloromêthane/méthanol 98, 5/ _ 1, 5 en volumes.- comme-éluants), ôw obtient 0,11 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(2-méthoxy-éthyl)-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (ES): m/z=549 (M+H)'" pic de base ; m/z=474 (M+H - C3H9N0)+
Exemple 187: 4-(f[2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amino~-méthyl)-phénylamine ((A003393788 (P-33047-027-1)): ' Le 4-(~[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amino~-méthyl)-phénylamine peut être préparê de la manière suivante .
A une solution de 0,07 g du 4-[(~[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amino~-méthyl)-phényl]-carbamic acid ter-butyl ester dans 1, 5 cm3 de dioxanne et 0, 5 cm3 de DMF, â une température voisine de 20°C, est ajouté 1,6 cm3 d'acide chlorhydrique (4N dans le dioxanne). Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 4 cm3 d'eau, puis il est neutralisé avec de la triéthylamine.
On ajoute 4 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésiùm, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 5 cm3 d'eau. Le solide formé est filtré sur verre fritté, lavé deux fois avec 3 cm3 d'eau, puis séché sous vide pour donner 0,036 g du 4-(~[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amino~-méthyl)-phénylamine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ZSO d6, S en ppm) :De 3,60 à 3,78 (m étalé; 2H) 3,81 (s, 3H) 3,87 (s, 6H) ; de 4,02 à 4,13 (m étalé, 2H) ; de __.__________ 10___. . 4.85_ à_5,.02___(m.._étalé._._2H~__ _....._6.53 ~d.
large, J =_ 8.,-5 . _..._.._ Hz, 2H) ; 6,80 (s large, 1H) ; de 7,01 â 7,10 (m, 3H) ; 7, 12 (s, 1H) ; 7, 45 (s, 1H) ; 7, 77 (s, . 1H) ;
8, 09 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 11, 7 (m étalé, 1H) .
- Spectre de masse (EI):m/z=441 (M)+ ; m/z=321 (M - C~HBN~) +' pic de base Exemple 188: 4-[(~[2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amino~-méthyl)-phényl]-carbamic acid ter-butyl ester ((A003393158 (P-33047-016-1)):
a) Le 4-[(~[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amino}-méthyl)-phényl]-carbamic acid ter-butyl ester est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,16 g du 4-[(~[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-2 5 sul f onyl ) -1H-pyrrolo [2 , 3 -b] pyrid-in-4 -ylméthyl ] -amino ~ -méthyl)-phén~l]-cârbâmic acid ter-butyl ester au lieu~du [2-(5,6-diméth.oxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfônyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple ~179a et de 1,.04 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,093 g du 4-[(f[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol -3 -girl ) -1H-pyrrolo [2 , 3 -b] pyridin-4 -ylméthyl ] -amino ~ -méthyl) -phényl]-carbamic~acid ter-butyl ester dont les caractéristiqués sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ZSO d6, ô en PPm) 1,48 (s, 9H); 2,60 (m tal, 1H); 3,69 (m, 2H) ; 3, 81 (s, 3H) 3, 86 (s, 3H) 3, 87 (s, ; ;

3H); 4,00 (m, 2H); 78 (d large, = 2,0 Hz, 6, J

1H) ; 7, 05 (d, J = 0 Hz, 1H) ; 7, (s, 1H) ;
5, 11 7,25 (d large, J - 8,5 Hz, 2H) ; 7,40 (d large, J -'8,5 Hz, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,74 (s, 1H) ; 8, 06 (d, - 5, 0 Hz, 1H) 9, 22 (s J ;

large, 1H); 11,65 (s large, 1H).

__ _ . _. _ .. 10_ .__(ES)_: m/z=542(M+H)+ p7.C _ de - . _ Spectre de mas_s_e .

base ; m/z=337 (M+H C12H15N~2) +
-b) Le 4-[(~[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amino~-méthyl)-phényl]-carbamic acid ter-butyl ~ ester est préparé comme décrit â l' exemple 178b à partir de 0,15 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,340 cm3 du (4-(aminométhyl)-phényl)-carbamic acid ter-butyl ester au lieu du cyclohexylamine~~ utilisé à l'exemple ,178b. Après purification par ,flash-pack chromatographie (Si02, 01 puis dichlorométhane/méthânol 99/
dichlorométhâne/méthanol 98,5/ 1,5 en volumes comme éluants), on obtient 0,16 g du 4-[(~[2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrôlo [2, 3-b] p~ridin-~4-ylmêthyl] -amino~-méthyl) -phényl] -carbamic acid ter-butyl ester dont les caractéristiques sont les sûivantes .
- Spèctre de masse (ES): m/z=696 (M+H)+ ; m/z=337 3 0 (M+H - C12H15N~2) + pic de base EXemple 189: [2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylm'ethyl]-(4-trifluôrométhylsulfanyl-phênyl)-amine . ((A003403451. (P-33047-052-1) ) ; . , .

a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-phényl)-amine est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,08 g du [2-(5,6-diméthoxy-i-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmêthyl]-(4-trifluorométhylsti.lfanyl-phényl) -amine au lieu du [2- (5, 6-dinïéthoxy-1-méthyl-1H-iridôl-3-yI)-1-(téTuèné-4-sûlfôn~l)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-_ 1.0_.. trifluorométhylsulfanyl-benzyl) -amine utilisé à_ l' exemple 179a et de 0,53 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,068 g du phényl-[2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrroloL2~3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-phényl)-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, é en ppm) :3,80 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ;
4, 67 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) ; 6, 70 (d large, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 6,90 (s large, 1H) ; 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,10 (s, 1H) ; 7,23 (t large, J = 6,0 Hz, 1H) 7,32 (d large, J = 8;5 Hz, 2H) ; 7,47 (s, 1H) ;
7, 77 (s, 1H) ; 8, 04 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 11, 75 (m êtalé, 1H) .
- Spectre de masse (EI): m/z=512 (M)+ ; m/z=320 (M - C~H5SNF3)+' pic de base b) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-phényl)-amine est préparé comme décrit à l' exemple 178b à partir de 0,15 g du 2-(5;6-diméthbxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,219 cm3 de 4-(trifluorométhylsulfanyl)aniline au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographié (Si02, dichlorométhane/méthanbl 98/ 02 en . volumés comme éluants), on obtient 0,084 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-phényl)-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (ES): m/z=667 (M+H)* pic de base Exemple 190: Cyclopropyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine ~~( (A0.03403453 (P-33047-058-1) ) a) Le cyclopropyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine est prêparé comme décrit â l'exemple 179a à partir de 0,06 g du cyclopropyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-triflûorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,5 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,034 g du cyclopropyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-iH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine dont les caraçtéristiques sont les suivantes ~ .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, ô en ppm) :De, 0, 30 à 0, 42 (m, 4H) ; 2,13 (m, 1H) ; de 2, 72 à 2, 86 (m étalé, 1H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 3, 86 (s, 3H) ; 3~, 88 (s, 3H) ; 4, 06 (s large, 2H) ; 6, 81 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) ; 7, 00 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 7, 11 (s, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 8,04 (d, J
- 5,0 Hz, 1H) ; 11,65 (m étalé, 1H) .
- Spectre de masse (EI): m/z=376 (M)* ; m/z=320 (M - C3H6N) * pic de base b) Le cyclopropyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-a:mine est prêparé comme décrit à
l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,107 cm3 de cyclopropylamine au lieu du cyclohexylamine utilisé à
l'exemple 178b. Aprës purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en vôlümes comme élua.nts); on obtient 0,075 g du cyclopropyl-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-.. . 10. ._Ctoluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo.[2,_3.-.b].pyridin-4- . . _ ylméthyl]-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (EI) : m/z=530 (M) + ; m/z=375 (M - C~H~S02) + pic de base; m/z=320 (m/z=375 -C3H5N)+
Exemple 191: [2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-morpholin-4-yl-phényl)-amine ((A003403814 (P-33047-056-2)):
a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl=1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmêthyl]-(4-morpholin-4-yl-phényl)-amine est préparé comme décrit à l'exemple 179a à
partir de 0,16 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl]-(4-morpholin-4-yl-phényl)-amine au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 1,08 cm3 d'hydroxyde de' potassium 5N. On obtient 0,068 g du [2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-morpholin-4-yl-phényl)-amine dont les caractéristiques' sont les suivantes:
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, ~ en ppm) :2, 83 (m, 4H) ; 3, 67 (m, 4H) ; 3, 80 (s, 3H) ;
3; 85 (s, 3H) ; 3, 89 (s, 3H) ; 4, 58 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) ; 6, 02 (t, J = 6, 0 Hz, 1H) ; '6, 56 (d large, J =
8, 5 Hz, 2H) ; 6, 70 (d large, J =~ 8, 5 Hz, 2H) ; 6, 91 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 6,98 (d, J - 5,0 Hz, 1H) ;
7,10 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 8,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 11,7 (m étalé, 1H) .
- Spectre de masse (EI): m/z=497 (M)+ ; m/z=320 (M -. C1pH13N2~) + pic de base b) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-. ylméthyl] - (4-morpholin-4~-yl-phényl) -amine est préparé
comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldêhyde et de 0,273 g de 4-morpholin-4-yl-phenylamine au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flâsh-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme éluants), on obtient 0,164 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-iH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-morpholin-4-yl-phênyl)-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (EI): m/z=651 (M)+ ;m/z=496 (M - C~H~SO~) +; m/z=177 (CioH13N2O) + pic de base Exemple 192: [2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (2-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-âmine ((A003405576 (P-33047-062-1)):
a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrroTo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(2-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-amine est préparé Gommé décrit à l'exemple 179a à
partir de 0;08, g du trifluoroacêtate du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(2-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-aminé au lieu du [2-(5,6-diméthox~i-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a~ et de 0,62 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme éluants), on obtient 0,024 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3=yl)-1H-p~irrolb[2;3-b]pyridin=4-ylméthyl]-(2-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-amine dont les _10 caractéristigues sont, les suivantes,_ _ _ ___~_ - Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ZSO d6, é en ppm) :3, 60 (s, 3H) ; 3, 81 (s, 3H) ; 3; 86 (s, 3H) ;
3, 88 (s, 3H) ; 4, 53 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) ; 5, 28 (d, J = 2, 0 Hz; 1H) ; 6, 24 (t large, J = 6, 0 Hz, 1H) ;
6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ; 7, 77 (s, 1H) ; 8, 04 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ;
11,7 (s large, 1H) .
- Spectre de masse (EI): m/z=416 (M)+ ; m/z=320 (M - C4H6N3)+ pic de base b) Le [2-(5,6-diméthdxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(2-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-amine est préparé
comme décrit à~l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,149 g de 1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl-amine au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme êluants)~,puis par chromatographie sur colonne Kromasil C8 10 um, éluants . eau/acétonitrile/TFA 70/30/0,1 en volume, on obtient 0,08 g du trifluoroacétate du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(2-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (EI): m/z=570 (M)+ ; m/z=415 (M - C~H~SOZ) ~ pic de base; m/z=320' (m/z=415 -C4H5N3)~
Exemple 193: [2-(5,6-Diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrr-olo [2,3-b]pyr-idin-4-ylméthyl] - (1-mé-thyl--pipéridin-4-yl)-amine ((A003440113 (P-33047-137-1)):
_._ .. _.____.__.__-. .._a) .Le.__[_2.-.(5.,-6~.diméthoxy-1=méthyl-__1I~-ind_ol_-_3=yl)--1H-_ , pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-amine est préparé comme décrit à l'exemple 179a. à
partir de 0,07 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(tolu'ene-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(1-méthyl-pipêridin-4-yl)-aminè au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,48 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,042 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-aminé dont les caractéristiques sont. les suivantes .
- Spectre de R.M.N: 1H (300 MHz, (CD3)~SO d6; ~ en ppm) :1, 34 (m, 2H) ; 1, 85 (m, 4H) ; 2, 11 (s, 3H) ;
2',42 (m, 1H) ; 2, 69 (m, 2H) ; 3, 81 (s, 3H) ; 3, 87 (s, 3H) ; 3, 88 (s, 3H) ; 4, 05 (s, 2H) ; 6, 81 (d, J
- 2, 0 Hz, 1H) ; 7, 02 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 7, 11 (s, 1H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 8,03 (d, J -5,0 Hz, 1H) ; 11,65 (s large, 1H) .
- Spectre dé masse (ES: m/z=434 (M+H)+ ; m/z=218 (M + 2H) 2f / 2 ; pic de base .
b) Le [2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-amine est préparé

comme décrit à l'exemple 178b â partir de 0,15 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,175 ~ g de 1-méthyl-4-aminopipéridine au lieu du cyclohexylamine utilisé â l'exemple 178b. Aprês purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 90/ 10 en volumes comme élüants) , ~n obtient 0, 070 g diï [2- (5, 6-diméth.oxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-. . 1Q.. _ _ __ _py_r_rolo [2,_3_-b] pyr~.din-4-y_1m_'e_thy_1] -..(1.-_méthyl_-pipéridin-4-"_ yl)-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre~de masse (IC): m/z=588 (M+H)+ pic de bâse Exemple 194: (2, 4-Diméthoxy-benzyl) - [2- (5, 6-dimétho~cy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine ((A003408775 (P-32989-041-1)):
a) Le (2,4-diméthoxy-benzyl)-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,05 g du (2,4-diméthoxy-benzyl)-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine au lieu du [2-(5,6=diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé â l'exemple 179a et de 0,36 cm3 d'hydroxyde de potassiùm 5N. On obtient , 0,03 g du (2,4-diméthoxy-benzyl)-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine dont les caractêristiques sont les suivantes . ' - Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, é en . ppm) :3,67 (s large, 2H) ; 3, 72 (s, 3H) ; 3, 73 (s, 3H) ; 3, 81 (s, 3H) ; 3, 85 (s, 3H) ; 3, 87 (s, 3H) ;
4,04 (s large, 2H) ; 6,49 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 6, 52 (d, J = 2, 5 Hz, 1H) ; 6, 76 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) ; 7, 0.6 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 7, 11 (s, 1H) ;

7, 28 (d,. J = 8,~5 Hz, 1H) ; 7, 42 (s, 1H) ; 7, 75 (s, 1H) ; 8,06 (d, J - 5,0 Hz, 1H) ; 11,65 (s large, 1H) - Spectre de masse (ES): m/z=487 (M+H)+ pic de base b) Le (2,4-diméthoxy-benzyl)-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H~-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine est préparé comme décrit à l'exemple 178b â partir de 2 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 3,39 g de 2,4-diméthoxybenzylamine au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash- .
pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/
02 en volumes comme éluants), on obtient 1,2 g du (2,4-diméthoxy-benzyl)-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (ES):m/z=641 (M+H)+ ; m/z=486 (M+H . - C~H~S02) +
Exemple 195: [2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-iH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-pipéridin-1-yl-phényl)-amine ((A003425429 (P-333047-107-1)):
a) Le [2-(5,6-diméthôxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-pipéridin-1-yl-phényl)-amine est préparé comme décrit à l'exemple 179a à
partir de 0,09 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmêthyl] - (4-pipéridin-1.-yl-phényl) -amine au lieu du [2-(5,6-diméthoXy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluoromêthylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,55 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,016 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-pipéridin-1-yl-phényl)-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ZSO d6, é en ppm) :1, 45 (m, 2H) ; 1, 59 (m, 4H) ; 2, 83 (m, 4H) ;
3, 82 (s,' 3H) ; 3, 88 (s, 3H) ; 3, 90 (s, 3H) ; 4, 57 (m large, 2H) ; 6,00 (m large, 1H) ; 6,55 (d large, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 6, 70 (d large, J = 8, 5 Hz, 2H) ;
,_.1_0 6, 92 (s. large,_ 1H).._ ;.. 7,.00 (.d.~large, J. _ .5, 0 Hz, 1H). . ._ 7,11 (s large, 1H) ; 7,49 (s large, 1H) ; 7,78 (s large, 1H) ; 8, 02 (d large, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 11, 7 (s large, 1H) .
- Spectre dé mâsse (EI): m/z=495 (M)+ ; m/z=320 (M - C11H15N2) + ; m/z=175 (C11H1sN'~+) pic de base b) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-pipéridin-1-yl-phênyl)-amine est préparé
comme décrit â l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-p~rrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,27 g de (4-pipêridin-1-yl-phényl)-amine au lieu du cyclohexylamine utilisé â l'exemple 178b. Après purification pa.r flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 99/ 01 en volumes comme éluants), on obtient 0,12 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmêthyl]-(4-pipêridin-1-yl-phén~l)-amine en mélange (60/40) avec [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-pipéridin-1-yl-phényl)-imine.
Ce mélange est mis en solution dans dans 7 cm3 d'éthanol, à une température voisine de 20°C. On ajoute 0,016 g borohydrure de~sodium. Le~milieu réactionnel est agité à

la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 3 cm3 d'eau et 4 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-pack chromatogrâphie (Si02, dichloromêthane/méthanol 99,5/0,5 en volumes comme éluants), on obtient 0,095 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-_ . .~.0--.méthyl-1H-indoL-3.-_yl).-1- (toluène-4-s_ulfonyl) -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-pipéridin-1-yl-phényl)-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (EI):m/z=649 (M)+ ; m/z=175 (C11H15N2+) P1c de base Exemple 196: [2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - [4- (2, 6-dimêthyl-morpholin-4-yl-phényl)-amine ((A003425496 (P-333047-113-1) ) a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - [4- (2, 6-diméthyl-morpholin-4-yl-phényl)-amine. est préparé comme décrit à
l'exemple 179a à partir de 0,08 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - [4- (2, 6-diméthyl-morpholin-4-yl-phényl)-amine au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [ 2 , 3 -b] pyridin-4 -ylméthyl ] - ( 4 -trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemplé
179a et de 1 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,017 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-[4-(2,6-diméthyl-morpholin-4-yl-phényl)-amine dont les caractéristiques sont les suivantes . ' - Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, b en ppm) :1,09 (d, J - 7,0 Hz, 6H) ; 2,08 (m, 2H) ;
3, 21~ (m, 2H') ; 3, 63 (m, 2H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 3, 87 (s, 3H) ; 3, 89 (s, 3H) ; 4, 56 (d large, J = 6, 0 Hz, 2H) ; 6,00 (t large, J - 6,0 Hz, 1H) ; 6,55 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 6,69 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 6,91 (s large, 1H) ; 6,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H) 7, 11 (s, 1H) ; 7, 47 (s, 1H) ; 7, 75 (s, 1H) ; 8, Ol (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 11,65 (s largè, 1H).
- Spectre de masse (EI): m/z=525 (M)+ ; m/z=320 . (M _ _ _.- C1~H1~N20)+.-pic de .base. ; .m/.z_=206 (C~2H1~N~Q)+ _ b) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-[4-(2,6-diméthyl-morpholin-4-yl-phényl)-amine est préparé comme décrit â l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,316 g de 4-(2,6-diméthyl-morpholin-4-yl-phényl)amine au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 99/
01 en volumes comme éluants), on obtient 0,1 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfônyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - [4- (2, 6-diméthyl-morpholin-4-yl-phényl)-amine en mélange (50/50) avec [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmêthyl]-[4-(2,6-diméthyl-morpholin-4-yl-phényl)-imine.
Ce mélange ,est mis en solution dans dans 7 cm3 d'éthanol, à .une température voisine de 20°C. On ajoute 0,016 g borohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à
la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentrê sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 3 çm3 d'eau et 4 cm3 de dichlorométhane. Aprês décantation, la phase~organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée soûs pression réduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/déthanol 99/01 en volumes comme éluants), on. obtient 0,08 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmëthyl]-[4-(2,6-diméthyl-morpholin-4-yl-phényl)-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spëctrë dë mâsse (EI) : itï/z=679 (M)+ ; m/z=206 (C12H18N2O+) ; m/z=120 (C~H8N2+) pic de base ~10 Exemple 197: [2- (~5, 6-Diméthoxy-1.-méthyl-1H-indol-3-yl) -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-méthanol ((A003377259 (P-32520-113-1)):
a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-méthanol est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,08 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-méthanol au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,55 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,036 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-méthanol dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, ô en ppm) :Dè 3, 72 à 3, 97 (m large, 9H) ; 4, 85 (s large, 2H) ; 5, 32 (s large, 1H) ; 6, 75 (s large, 1H) ;
7,03 (s large, 1H) ; 7,11 (s large, 1H) ; 7,45 (s large, 1H) ; 7,75 (s large, 1H) ; 8,08 (s large, 1H) ; 11,65 (s large, 1H) .
- Spectre de masse (EI): m/z=337 (M)+ pic de base b) Le ~[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl] -méthanol peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,47 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde dans l0 cm3 de méthanol, à une température voisine de 20°C, est ajouté
0,054 mg borohydrure de sodium. Le miliéu réactioi~.riel est agité à la température ambiante pendant 4 heures.' Le . _ _ _ . _ _.1.0__ milieu... ~éactionnel_.._est. concentré . sous. _ pression .. r_éduite-__ Le rêsidu obtenu est repris avec 10 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Après dêcantation, la phase organique est séchêe sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression rêduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants), on obtient 0,45 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl]-méthanol dont les, caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (ES): m/z=492 (M+H)+ pic de base Exemple 198: 1'-[2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -[1,4']bipipéridinyl: ((A003408597 (P-33047-074-1)) a) Le 1'-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridiri-4-ylméthyl]-[1,4']bipipéridinyl est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,025 g du 1'-[2-(5,6-diméthoxy-1.-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-[1,4']bipipéridinyl au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolô[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,17 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,01 g du 1'-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3 -yl ) -1H-pyrrolo [2 , 3 -b] pyridin-4 -ylmthyl ] -[1,4']bipipridinyl dont les caractristiques sont les suivantes .

- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, ~ en ppm) :De 1, 30 1, 56 (m, 8H) ; 1, 71 (m, 2H) ; 2, 01 (m, 2H) ; 2,17 (m, 1H) ; 2,42 (m, 4H) ; 2,94 (m, 2H) ; 3, 78 (s, 2H) ; 3, 8 0 (s, 3H) ; 3, 86 (s, 3H) ;

3, 88 (s, 3H) ; 6, 87 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) ; 6, 93 (d, J - 5,0 Hz, 1H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,41 (s, 1H) . _ . ____._..____.1~0__... ._ 7_,_7_6-_(_s_,__J _-..5.,_O..Hz.r ._1H_~._ ;
1H)~ __;_ ..8_,..0_x_ (d,. _ _ 11,_.'ZQ ~s._. _..... _.

large, 1H).

- Spectre de masse (EI): m/z=487 (M)+ ; m/z=320 (M - CloH~9N2) + pic de base b) Le 1'-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-[1,4']bipipéridinyl peut être préparê de la manière suivante .
A une solution de 0,008 g du 4-pipéridino pipéridine dans 0,5 cm3 de THF, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,003 g d'hydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 20 minutes. On ajoute 0,04 g de methanesulfonic acid 2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sûlfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl ester. Le milieu réactionnel est chauffê â 60°C pendant 3 heures.
Après refroidissement, le milieu rëactionnel est concentré sous pression réduite.. Le rêsidu obtenu est repris avec 2 cm3 d'eau et 3 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est Bêchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite.
Après purificâtion par flash-pack chrômatogrâphie (Si02, dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes comme éluants), on obtient 0,026 g du 1'-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl]-[1,4']bipipéridinyl dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (ES): m/z=642 (M+H)+ ; m/z=244 ( (M+H - C~H~S02 + H) 2+ / 2 pic de base c) Le methanesulfonic acid 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl ester peut être préparé
de la manière suivante .
A une solution de 0,13 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-yl] -méthanol dans 5 cm3 de dichlorométhane, à une température voisine de -10°C, est ajouté 0,064 g de pyridine et 0,092 g d'anhydride méthanesulfonique. Le milieu réactionnel est agité à
cette même température pendant une heure, puis à la température ambiante pendant 24 heures. On ajoute de la glace et 15 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrêe sous pression réduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants), on obtient 0,044 g du methanesulfonic acid 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl ester dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (ES): m/z=570 (M+H)+ pic de base Exemple 199: [2-(5,6-Diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1H-p~yrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-diéthyl-amine ((A003416358 (P-33047-091-1)) .
a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-diéthyl-amine est préparé comme décrit à' l'exemple 179a à partir de 0,060 g du [2-(5,6-diméthoXy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-diêthyl-amine au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3--yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,44 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,034 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-diéthyl-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
_ _ _ _ _ _1~0_ _4 . . ... ._._ _ Spectre _. .
de- R~. M_. N ._ _ ~-H.. (_3 0_0 MHz ,_ (_CD3_) 2SQ_ d6_.,.
.

_ _en___ _.
_.
._ ppm) :1,06 (t, J - 7,0 Hz, 6H) ; 2,53 (m partiellement masqu, 4H) ; 3,81(s, 3H) ; 3,83 (s, 2H) ; 3,87 (s, 6H) ; 6,86 (d, J - 2,0 Hz, 1H) ;

6, 99 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 7, (s, 1H) ; 7, 41 (s, 1H) ; 7,74 (s, 1H) ; 8,03 (d, J - 5,0 Hz, 1H) ;

11, 65 (s large, 1H) - Spectre de masse (EI): m/z=392 M+ ; m/z=321 (M - C4H9N) + pic de base b) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-diéth~rl-amine peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,15 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-iH-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-méthanol dans 3 cm3 de dichlorométhane, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,022 cin3 de chlorure de thionyle, puis deux gouttes ,de DMF. Le milieu réactionnel est agité â cette même température pendant 4 heures.
Ensuite, on ajoute 8 cm3 d'acétonitrile, 0,160 cm3 de diéthylamine, 0,211 g de carbonate de potassium et 0,1 g d'iodure de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à
50°C pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritté et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est . repris avec 3 cm3 d'eau et 4 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite.
Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, 5. dichlorométhane/acétate d'éthyle 80/20 en volumes comme éluants), on obtient 0,036 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sixlfonyl) -1H-pyrrolo[2,3=b]pyridin-4'-ylméthyl]-diéth~rl-amine dont les caractéristiques sont les suivantes .
__ _ __10_ ,_. _ . .----Spectre-- _ de_ --masse.- (ES)_: ____m/z=547. _ _(M+H) + piç de ___~ _.
base ; m/z=474 ( (M+H) - C4HliN) +
Exemple 200: [2-(5,6-Dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-pipéridin-4-ol ((A003435835 (P-33047-129-1)) .
15 a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-pipéridin-4-ol est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,045 g du [2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylniéthyl] -20 pipéridin-4-ol au lieu du [2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indo7.-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-bei~.zyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,44 cm3 d'hydroxyde de potassium SN. On obtient 0,03.1 g du [2-(5,6-diméthoxy-25 1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-pipéridin-4-ol 'dont .les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, ô en ppm) . 1, 46 (m, 2H) ; 1, 74 (m, 2H) ; 2, 13 (m, 2H) ;
30 2, 78 (m, 2H) ~ ; 3, 48 (m; 1H) ; 3, 78 (s, 2H) ; 3, 81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,56 (m étalé, 1H) ; 6, 89 (s large, 1H) ; 6, 93 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 7,12 (s, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,76 (s, 1H) ; 8, 03 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 11, 7 (s large, 1H) 35 Spectre de masse (EI): m/z=420 M+ ; m/z=321 (M - C5H9N0) ~ pic de base b) Le [2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmêthyl]-pipéridin-4-ôl peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,055 g de 4-chlorométhyl-2-(5,6-dimethoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 3 em3 d'acétonitrile, à
une température voisine de 20°C, est ajouté 0,027 g de pipéridin-4-ol; 0,075 g de-' carbonates de potassium et .
0,016 g d'iodure de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C pendant une heure. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritté et le filtrat ést concentré sous pression réduite. Le résidu obténu est repris avec 3 cm3 d'eau et 4 cm3 d'acétaté
d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient.0,049 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-pipéridin-4-ol dont les caractéristiques sbnt les suivantes .
- Spectre de masse (ES): m/z=575 (M+H)+ pic de base c) Le 4-chloromêthyl-2-(5,6-dimethoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante:
A uné , solution de 0, 4 g du [2- (5, 6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl] -méthanol dans 4 cm3 de dichlorométhane, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,089 cm3 de chlorure de thionyle et cinq gouttes de DMF. Le milieu réactiônnel est agité à cette même tempérâture pendant 4 heures. On ajoute de la glace, pui le milieu réactionnel est neutralisé avec une solution satùrée d'hydrogénocarbônate de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite.
Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhaüe/acétate d'éthyle 97,5/2,5 en volumes comme éluants), on obtient 0,234 g du 4-chlorométhyl-2-(5,6-dimethoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-p~rrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiqûès sont 7.es.suivantés .
- Spectre de masse (EI): m/z=509 M+ ; m/z=354 .___ ._ ._._...._ __._1.0_.__ . .. M. -_ C~H~.SOz_)_.+. pi.c .._de.. base . ._ . _. _ . . ___.
Exemple 201: 1-[2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-ylamine ((A003453957 (P-33047-148-1)):
Le 1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-ylaminé peut être préparé de la maniêre suivante:
A une solution de 0, 051 g du ~1- [2- (5, 6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-yl~-carbamic acid ter-butyl ester dans 3 cm3 de méthanol et 0,5 cm3 de dichlorométhane, à
une température voisine de 20°C, est ajouté 0,27 cm3 d'acide chlorhydrique (4N dans le dioxanne). Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante péndant 24 heures. Le miliew réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 4 cm3 d'eau , puis il est neutralisé avec de la soude 1N
jusqu'au PH=10. On ajoute 12 cm3 de dichlorométhane.
Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduité. On obtient 0,008 g du 1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol6[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-ylamine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, S en ppm) : 2, 73 (m, 2H) ; 3, 44 (m, 1H) ; 3, 59 (m, 2H) ;

3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 5H) ; 3,89 (s, 3H) ; 6,73 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) ; 6, 92 (d, J = 5, 0 Hz, 1H ) ;
7,11 (s, 1H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7,73 (s, 1H) ; 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 11,65 (s large, 1H) .
- Spectre de masse (ES): m/z=392 (M+H)+
Exemple 202: fl-[2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)w=1H-pyrrolo[2,3=b]pyridin=4=ylmét-hyl]-azétidin-3-yl~-carbamic acid ter-butyl ester ((A003452988 (P-33047-143-1) ) .
a) Le ~l-[2-(5,5-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[.2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-yl~-carbamic acid ter-butyl ester est préparé comme décrit à
l'exemple 179a à partir de 0,13 g du ~1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-yl~-carbamic acid ter-butyl ester au lieu du (2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé â l'exemple 179a et de 0,805 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,07 g du ~1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3~-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -azétidin-3-yl~-carbamic acid ter-butyl ester dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, ô en ppm) :1,37 (s, 9H) ; 2,97 (t, J - 7,O Hz, 2H) ;
3, 58 (t, J = 7, 0 Hz, 2H) ; 3, 81 (s, 3H) ; 3, 88 (s, 3H) ; 3,90 (s, 5H) ; 4,10 (m, 1H) ; 6,73 (d, J -2,O Hz, 1H) ; 6,91 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,11 (s, iH) ; 7, 31 (d large, J = 7, 0 Hz, 1H) ; 7, 44 (s, 1H) 7, 74 (s, 1H) ; 8, 03 (d, J = ~5, 0 Hz, 1H) ; 11, 7 (s large, 1H) Spectre de masse (ES): m/z=492 (M+H)+
pic de base ; m/z=436 (MH - C~H8) +
b) Le ~1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridiri-4-ylméthyl]-azétidin-3-yl~-carbamic acid ter-butyl ester est préparé comme décrit à l'exemple 200b à partir de 0,14 g du 4-chlorométhyl-2-(5,6-dimethoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluèné-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et du 0,118 g d'azétidin-3-yl-carbamic acid ter-butyl ester au lieu du pipéridin-4-ol utilisé à
l'exemple 200b. Après purification par flash-pack chromatôgràphie (Si02, dichloroiriéthane/inéthânol 95/5 en volumés comme êluants) , on obtient 0, 135 g du ~1- [2- (5, 6-__._10_ ,diméthoxy-1_-méthyl.-iH-indol-3_-yl).-1H-p~rrolo [2, 3- _ _ _ __.
b]pyridin-4-ylméthyl]-azêtidin-3-yl~-carbamic acid ter-butyl ester dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de masse (ES): m/z=646 (M+H)+ pic de base ;
m/z=590 (MH - C4H$)+
Exemple 203: Dichlorhydrate dû ~1-[2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-yl}-méthylamine ((A003453945A (P-33047-150-1)):
a) Le dichlorhydrate du ~1-[2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azêtidin-3-yl~-méthylamine est prêparé comme décrit à l'exemple 201 à partir de 0,027 g du f1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-ylmêthyl~-carbamic acid ter-butyl ester au lieu du {1-[2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-yl~-carbamic acid ter-butyl ester utilisé à l'exemple 201 et~ de 1,35 cm3 d'acide chlorhydrique (4N dans le dioxanne). d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,005 g du dichlorhydrate du {1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-yl~-méthylamine dont les caractêristiques sont les suivantes .

- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ZSO d6, ô en ppm) :3, 83 (s, 3H) ; 3, 88 (s, 3H) ; 3, 92 (s large , 3H) ; de 2,90 â 4,35 (m très étalé partiellement masqué, 7H en totalité) ; 4, 75 (m, 2H) ; de 7, 05 à
7,10 (m, 3H) ; 7,60 (s, 1H) ; 7,81 (s, 1H) ; de 7, 85 à 8, 03 (m étalé, 3H) ; 8, 17 (d large, J = 5, 0 Hz, 1H) ; de 140,7 â 11,2 (m très étalé, 1H) ; 12,0 (m large, 1H) - Spectre de masse (ES): m/z=406 (M+H)+ pic de _ . ._ __ _10 _. _.___ . . base . . ~. _ _ _ ._ __ _ _ _ . . _ __ __ _ .. ._ .._ _ . .._ _ __ Exemple 204: ~1-[2-(5,6-Dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-ylméthyl~-carbamic acid ter-butyl ester ((A003453144 (P-33047-145-1)):
a) Le ~1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-carbamic acid ter-butyl ester est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,15 g du ~1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-ylméthyl~-carbamic acid ter-butyl ester au lieu du [2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-p~rrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmêthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,909 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 95/5 en volumes comme éluants), on obtient 0,037 g du ~1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-~rlméthyl~-carbamic acid ter-butyl ester , dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 b en d6, ppm) :1,36 (s, 9H) ; 2,97 (t, - 7,0 Hz, 2H) J ;

3,14 (m, 3H) ; de 3,19 3,35 (m masque, 2H) ;

3, 81 (s, 3H) ; 3, 87 (s, 5H) ; 3, 89 (s, 3H) ; 6, 75 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) ; 6, 90 (m étalê, 1H) ; 6, 92 (d, J - 5,0 Hz, 1H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,44 (s, 1H) ;
7,74 (s, 1H) ; 8,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 11,65 (s large, 1H) .
- Spectre de masse (EI): m/z=505 M+ ; m/z=321 (M - C9H16N2O2) +' pic de base b) Le ~1-[2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-_ _ _ __1-(toluène-4-sulfonyl)_-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-- 10 ylméthyl]~-azétidin-.3-ylméthyl~-carbamicT acid ter-butyl -~.
ester est préparé comme décrit à l' exemple 200b à partir de 0,14 g du 4-chlorométhyl-2-(5,6-dimethoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b]pyridine et du 0,123 g d'azétidin-3-ylméthyl-carbamic acid ter-butyl ester au lieu du pipéridin-4-ol utilisé à
l'exemple 200b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 95/5 en volumes comme éluants), on obtient 0,154 g du ~1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-azétidin-3-ylméthyl~-carbamic acid ter-butyl ester dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (EI): m/z=659 M+ ; m/z=505 (M - C~H6S02)+ ; m/z=320 (m/z=505 - C9H1~N20a)+ pic de base Exemple 205: [2-(5,6-Diméthôxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-4-(4-méthylpiperazin-1-ylméthyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ((A003438870 (P-33047-131-2)):~
a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-4-(4-inéthylpiperazin-1-ylmêthyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé comme décrit. à l'exemple 179a à partir de 0,040 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-4-(4-méthylpiperazin-1-ylmêthyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- ' . ' trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple ' 179a et de 0,28 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,014 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-4-(4-méthylpiperazin-1-ylméthyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]p~ridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M~.N. 1H (300 MHz, (CD3) 250 d6, b en ppm) :2, 15 (s, 3H) ; de 2,30 à 2, 54 (m - -10- - par-tiellernent masqué;- 8H) ,~ 3-,-79 -(-s;~ 2-H) ,~-~- 3-,-8.1 (-s~
----3H) . ; 3, 87 (s, 3H) ; 3, 89 (s, 3H) ; 6, 89 (d, J -2,0 Hz, 1H) ; 6,93 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 8,03 (d, J -5,0 Hz, 1H) ; 11,7 (s large, 1H) .
- Spectre de masse (EI): m/z=419 M+ ; m/z=320 (M - C5H~1N2) + pic de base b) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-4-(4-méthylpiperazin-1-ylmêthyl)-1H-p~rrolo[2,3-b]pyridine est préparé comme décrit à
l'exemple 200b à partir de 0,055 g du 4-chlorbméthyl-2-(5,6-dimethoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine et du 0,03 cm3 de 1-.
méthylpiperazine au lieu du pipéridin-4-ol utilisé â
l'exemple 200b. On obtient 0,043 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-4-.(4-méthylpiperazin-1-ylméthyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (ES):m/z=574 (M+H)+; m/z=308 (M + acétonitrile + 2H)2+ / 2 ; m/z=231 (MH + acétonitrile - C~H~S02 + H) z+ / 2 pic de base Exemple 206: [2-(5,6-Dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-phênylmêthanôl ((A003403794 (P-32989-031-1)):
a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-phénylméthanol est préparé
comme décrit à l' exemple 179a â partir de 0,105 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-mê.thyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-phénylméthanol au lieu du [2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'éxëmpTe 179a et de 0,85 cm3 d'h~drôx~de de potassium 5N. On obtient 0,070 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-. A _.10_, méthyl- 1H-indol-3_-yl) -1H-p r~rrolo,[2, 3-b] pyridin-4-Vil.]_-_ _ . _ phénylméthanol dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, ô en ppm) :3, 80 (s, 3H) ; 3, 86 (s, 3H) ; 3, 89 (s, 3H) ;
6, 11 (s, 1H) ; 6, 69 (s large,. 1H) ; 7, 10 (s, 1H) ;
de 7,15 à 7,24 (m, 2H) ; de 7,26 à 7,33 (m, 3H) ;
7,53 (d large, J - 7,5 Hz, 2H) ; 7,70 (s, 1H) ;
8, 09 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 11, 65 (m étalé, 1H) - Spectre de masse (EI)(IC): m/z=413 M+pic de base b) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-phénylméthanol peut être préparé de la maniêre suivante:
A une solution de 0,1 de [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-4-carboxaldéhyde dans 5 cm3 de THF, à~ une température voisine de 6°C, est ajouté
0, 45 cm3 de brômure de phénhylmagnésium, 1M dans le THF.
Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 30~ minutes puis 24 heures â la température ambiante. On ajoute 5 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 10 cm3 de dichlorométane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite.
On obtient 0,105 g- du [2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-phênylméthanol dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (EI) : m/z=567 M+ ; m/z=412 (M - C~H~S02) + pic de base Exemple 207: [2-(5,6-Dimêthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo(2,3-b]pyridin-4-yl]-propan-1-ol ((A003408773 (P-32989-039-1)) .
a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H--~ ~ ~pyr-r-olo-~2 ~ 3--b]-pyr-idin--4-yl]= p-r-opan=1.--0l - est-p-r-êpar-é-comme------..-décrit à l'exemple 179a à partir de 0,090 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-propan-1-ol au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-. sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,80 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,060 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-propan-1-ol dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, é en ppm) : 0, 90 (t, J - 7, 0 Hz, 3H) ; 1, 80 (m, 2H) ;
3, 81 (s, 3H) ; 3, 87 (s, 3H) ; 3, 88 (s, 3H) ; 4, 96 (m, 1H) ; 5,25 (d, J= 5,0 Hz, 1H) ; 6,75 (d, J -2,0 Hz, 1H) ; 7,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7,74 (s, 1H) ; 8,07 (d, J -5,0 Hz, 1H) ; 11,65 (s large, 1H) .
- Spectre de masse (ES): m/z=366 (M+H)+ pic de base b) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-propan-1-ol peut être préparé de la manière s~u.ivante:
A une .solution de 0,1 de [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid'in-4-ylméthyl]-4-Carboxaldéhyde dans 5 cm3 de THF, à une température voisine de 6 ° C, est aj outé
0,45 cm3 de bromure d'éthylmagnésium, 1M dans le THF. Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 30 minutes puis 24 heures à la température ambiante. On ajoute 5 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 10 cm3 de dichlorométane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de m~:griésiûin, filtrée puis côncéritrée s~izs préssiôn rédizité .
Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, . ._. _10_. ,diçhlorométhane/acétate _d' éthyle- $..0/20__ e_n_ . volumes.
comme _. _ .
éluants), on obtient 0,154 g On obtient 0,90 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-propan-1-ol dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (EI): m/z=519 M+ ; m/z=364 (M - C~H~SO~) + pic de base Exemple 208: [2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo(2,3-b]pyridin-4-yl]-méthylamine ((A003435888 (P-32989-101-2)):
a) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-méthylamine est prêparé comme décrit.à l'exemple 179a à partir de 0,080 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl] -méthylamine au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,80 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 95/05 en volumes comme éluants), on obtient 0,015 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-méthylamine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, ~ en ppm) :3, 80 (s, 3H) ; 3, 86 (s, 3H) ; 3, 88 (s, 3H) ;

4, 04 (s, 2H) ; 6, 79 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) ; 7, 07 (d, J - 5,0 Hz, 1H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ;
7, 75 (s, 1H) . ; 8, 06 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 11, 65 (s large, 1H) - Spectre de masse (EI): m/z=336 M+' pic de base b) Le [2-(5,6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(.toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b]~pyridin-4-yl]--méthylamine peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 0,1 de [2-(5,6-diméthoxy-1-~~10 ~imêthyl-1H-undol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carbaldêhyde oxime dans 6 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'eau, à une température voisine de 20°C, ést ajouté 0,040 g de zinc et 2 cm3 d'acide formique concentré. Le milieu réactionnel est agité à
cette même température pendant 24 heures à la température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur vélite et le filtrat est concentré sous pression réduite. On ajoute 5 cm3 d'eau et 10 cm3 de dichlorométane. Le milieu réactionnel est alcalinisé jusqu'au PH=10 avec de la soudé 1N. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous. pression réduite. On obtient 0,06 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-méthylamine dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de masse (EI): m/z=490 M+ ; m/z=335 (M - C~H~S02) + pic de base c) Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carbaldéhyde oxime peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 0,5 de. [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhydé dans 25 cm3 de pyridine, à une température vôisiné de 20°C; est ajouté

0,207 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le milieu réactionnel 'est chauffé à 50 °C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite.
Le résidu obtenu est repris avec 10 cm3 d'eau et 10 cm3 de dichlorométane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient 0,510 g du 2-(5,6-düriéthoX~r-1-~iéth~rl-1H-irïdol--3-~l) -1- (toluêne-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carbaldéhyde oxime dont les .._ _10,._çaractêristiq_ues _sont..les._suivantes __ _._._ _ _ ,_ _ . _. __ _____ - Spectre de masse (EI): m/z=350 M+ pic de base ;
m/z=332 (M - H20)+ ; m/z=306 (M - CH2N0)+
Exemple 209: [2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carbaldéhyde oxime ((A003425653 (P-32989-091-2)):
Le [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carbaldéhydè oxime est préparé
comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,060 g du 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carbaldéhyde oxime au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,60 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N.~ Après purification par flash=pack chromatographie (Si02, dichloromêthane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants), on obtient 0,010 g du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carbaldéhyde oxime dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, ~ en ppm) :3, 82 (s, 3H) ; 3, 87 (s, 3H) ; 3, 89 (s, 3H) ;
7, 07 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) ; 7;12 (s, 1H) ; 7, 09 (d, J - 5,0 Hz, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,80 (s, 1H) ;

8,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 8,54 (s, 1H) ; 11,58 (s, 1H) ; 11,9 (s large, 1H) - Spectre de masse (EI): m/z=350 M+ pic de base ;
m/z=332 (M - H20) + ; m/z=306 (M - CH2N0) +
Exemple 210: N-[2-(5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-4-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide(.(A003453139. (p-32989-120-2)):
Le N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-__pyrrolo [2, 3-b] p.~ridin-4-ylméthyl]_-4-_trifluoromêthoxy-_ _ ,____ __,. _.
benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 0,050 g de N-(2,4-diméthoxy-benzyl)-N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-4-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide dans 2 cm3 de dichlorométhane et 5 cm3 dé toluène, à une tempêrature voisine de 20°C, est ajouté
0,053 g d'acide para-toluènésulfonique. Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 24 heures à la température ambiante puis chauffé à une température voisine de 60°C pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduité. On ajoute 5 cm3 d'eau et 10 cm3 de dichlorométane. Le milieu réactionnel est alcalinisé
jusqu'au PH=9 avec de la soude 1N. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrêe sous pression réduite. Le résidu obtenu est 'purifié sur LC/MS préparative.
(eau/acétonitrile/TFä). Le solide obtenu est repris dans 5 cm3 de dichlorométhane et 2 cm3 d' eau, puis alcalinisé
avec dé la soûde 1N jusqu'au PH=9. On obtient 0,008 g du N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-4-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide dont les caractéristiques sont les suivantes 35. - Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, ô en ppm) :3,82 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ;

4,38 (s large, 2H) 7 (d, - 5,0 Hz, 1H) ; 6,8 J ;

6, 95 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) ; 7, 13 (s, 1H) ; 7, 50 (s, 1H) ; 7,55 (d large, J =8,5 Hz, 2H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7, 96 (d large, J 5 Hz, ; 8, 00 (d, J
=8, 2H) =

5,0 Hz, 1H) ; 8,50 (m, 1H) ; 11,75 (s large, 1H) .

- Spectre de masse m/z=560 M+ pic de base (EI): ;

m/z=335 (M - C~H4SO3F3)+

Exemple 211: N-(2,4-Diméthoxy-benzyl)-N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-' b]pyridin-4-ylméthyl]-4-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide (((A003423534 (P-32989-083-2)) a) Le N-(2,4-diméthoxy-benzyl)-N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-4-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,070 g du N-(2,4-diméthoxy-benzyl)-N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-4-trifluorométhoxy-benzênesulfonamide au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 0,40 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0, 030 g du N- (2, 4-diméthoxy-benzyl)-N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-~l)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-4-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ~SO d6, b en ppm) :3,46 (s, 3H) ; 3, 63 (s, 3H) ; 3, 83 (s, 3H) ;
3, 87 (s,. 6H) ; 4, 28 (s large, 2H) ; 4, 79 (s large;
2H) ; de 6, 20 à 6, 26 (m, 2H) ; 6, 78 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 6, 88 (d, J = 8, 5 . Hz, 1H) ; 6, 99 (s large, 1H) 7,12 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,50 (d large, J =
8,5 Hz, 2H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,88 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7, 98 (d, J - 5, 0 Hz, 1H) ; 11, 75 (s large, 1H) - Spectre de masse (ES): m/z=711 (M+H)+ pic de base b ) Le N- ( 2 , 4 -diméthoxy-bénzyl ) -N- [ 2 - ( 5 , 6 - diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo.[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-4-trifluorométhoxy- .
bénzènesulfonamide pe~.t êtré préparé de la maniêre suivante:
. 10_~ ~~ A une solution de 0,200 g de (2,4-diméthoxy-benzyl)-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine dans 6 cm3 de dichlorométhane, sous une atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,052 cm3 de triêth~lamie et 0,265 cm3 de chlorure de 4-(trifluorométhoxy)benzènesulfonyle. Le milieu rëactionnel est agité à cette même température pendant 24 heures. On ajoute 2 cm3 d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnêsium, filtrée puis concentréé sous pression réduite.
Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants), on obtient 0,210 g du N-(2,4-diméthoxy-benzyl)-N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-4-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide dont les caractéristiques sont les suivantes -~ Spectre de masse (ES) :m/z=865 (M+H) ~ pic de base Exemple 212: Thiophène-2-sulfonic acid [2-(5,6-Diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amide ((A003453971 (P-32989-122-3)):
a) Le thiophène-2-sulfonic acid [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméth~l]-amide est préparé comme décrit à l'exemple 210 à partir de 0,1 g du thiophène-2-sulfonic acid (2,4-diméthoxy-benzyl)-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -amide au lieu du N-(2,4-diméthoxy-benzyl)-N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-4-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide utilisé à l'exemple 210 et de 0;110 g d'acide para-toluènesulfonique. On obtient 0,025 g dü thidphênë-2-sulfonic acid [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-_ _.. _ 1.0 b]pyridin,-4-y_lméthyl] -amide.. dont les _ _caractérist.ig_ues._.___.___ sont les suivantes - Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ZSO d6, ~ en ppm) :3, 81 (s, 3H) ; 3, 87 (s, 3H) ; 3, 89 (s, 3H) ;
4,40 (s large, 2H) ; 6,89 (d, J - 5,0 Hz, 1H) ;
6, 91 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) ; 7, 11 (s, 1H) ; 7, 19 (dd, J = 3,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,66 (dd, J
- 1, 0 et 3, 5 Hz, 1H) ; 7, 77 (s, 1H) ; 7, 92 (dd, J =
1,0 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,02 (d, J - 5,0 Hz, 1H) ;
8,51 (m étalé, 1H) ; 11,75 (s large, 1H) .
- Spectre de masse (EI): m/z=482 M+ ; m/z=320 (M - C4H4N02Sa) + pic de base b) Le thiophène-2-sulfonic acid (2,4-diméthoxy-benzyl)-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridiri-4-ylméthyl]-amide est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,150 g du thiophène-2-sulfonic acid (2,4-diméthoxy-benzyl)-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo [2, 3-b] p~rridin-4-ylméthyl] -amide au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé â l'exemple 179a et de l cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,100 g du thiophène-2-sulfonic acid (2,4-diméthoxy-benzyl)-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amide dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (ES): m/z=633 (M+H)+ pic de base c) Le thiophène-2-sulfonic acid (2,4-diméthoxy-benzyl)-[2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H.-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl] -amide est préparé comme décrit â. l' exemple 211b à partir dé 0, 80 g ~ du (2, 4-diméthoxy-benzyl) - [2- (5, 6-d.iméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -~~
1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amine et de 0,114 g du 2-thiophènesulfonyl chloride au lieu de 4-(trifluorométhoxy)benzènesulfonyle chloride utilisé à
l'exemple 211b. On obtient 0,150 g du thiophène-2-sulfonic acid (2,4-diméthoxy-benzyl)-(2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-amide dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de masse (EI) : m/z=786 M+ ; m/z=631 (M - C~H~SO~) + pic de base; m/z=320 (m/z=631 -C13H13N~4S2) +
Exemple 213: Trifluoroacétate de N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-p~rrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-benzènsulphonainide ((A003454170A (P-32989-126-3)):
a) Le trifluoroacétate de N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-benzènsulphonamide est préparé comme décrit à
l'exemple 210 à partir de 0,04 g du N-(2,4-diméthoxy-benzyl)-N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-benzènesulfonamide au lieu dü N-(2,4-diméthoxy-benzyl)-N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméth~l]-4-trifluorométhoxy-benzênesulfonamide utilisé à

l'exemple 210 et de 0,045 g d'acide para-toluènesulfonique. On obtient 0,011 g du trifluoroacétate de N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-benzênsulphonamide dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, S en ppm) . 3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ;
4, 33 (d, J = 6, 5 Hz, 2H) ; 6, 91 (d, J = ~ 5, 0 Hz, 1H) 6,93 (d, J - 2,0 Hz, 1H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,49 . .. _ _ .1~ _ _ . (s._.__1H).. :._ de 7, 52 à_ _7, 68. _(m,_ , 3H)_ _:_.. ~.
7$ _~s_._ . 1H). .'_ _ ....
7, 87 (d large, J = 7, 5 Hz, 2H) ; 8, 01 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 8, 31 (t large, J = 6, 5 Hz, 1H) ; 11, 8 (s large, 1H) .
- Spectre de màsse (ES): m/z=477 ; (M+H)+
b ) Le N- ( 2 , 4 -diméthoxy-benzyl ) -N- [ 2 - ( 5 , 6 -diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-benzènesulfonamide est préparé comme décrit à
l'exemple 179a à partir de 0,090 g du N-(2,4-diméthoxy-benzyl)-N-(2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-benzènesulfonamide au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-mêthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé â l'exemple 179a et de ~0,6 cm3 d'hydroxydè de potassium 5N. On obtient 0,100 g du N-(2,4-diméthoxy-benzyl)-N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-ben~ènesulfonamide dont les caractéristiques sont les suivantes . v - Spectre de masse (ES): m/z=627 (M+H)+ pic de base c ) Le N- ( 2 , 4 =diméthoxy-benzyl ) -N- [ 2 = ( 5 , 6 -diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylm'ethyl]-benzènesulfonamide est préparé comme décrit à l' exemple 211b à partir de 0, 80 g du (2,4-diméthoxy-benzyl)-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-4~-ylméthyl] -amine et de 0,110 g du benzènsulfonyl chloride au lieu de 4-(trifluorométhoxy)benzènesulfonyle chloride utilisé à
l'exemple 211b. On obtient 0,060 g du N-(2,4-diméthoxy-.
benzyl)-N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yI)-1-(tbTüèrie-4'-sulfonyl) -1H-p~rrolo [2, 3-b]-p~ridin-4=
ylméthyl]-benzènesulfonamide dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (ES): m/z=781 (M+H)'" pic de base Exemple 214: Trifluoroacétate de 1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-3-(4-trifluorométhoxy-phényl)-urée ((A003454230A (P-32989-128-2)) a) Le trifluoroacétate de 1-(2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-3-(4-trifluorométhoxy-phényl)-urée est préparé
comme décrit à l'exemple 210 à partir de 0,04 g du 1-(2,4-diméthoxy-benzyl)-1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -3- (4-trifluorométhoxy-phényl)-urée au lieu du N-(2,4-diméthoxy-benzyl)-N-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-4- .
trifluorométhoxy-benzènesulfonamide utilisé à l'exemple 210 et de 0,045 g d'acide para-toluènesulfoniqüe. On obtient 0,0015 g. du trifluoroacétate de 1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-3-(4-trifluorométhoxy-phényl)-urée dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de R..M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ~SO d6, b en ppm) :3, 78 (s, 3H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 3, 86 (s, 3H) ;
4,63 (d làrge, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,78 (t large, J =
6, 5 Hz, 1H) ; 6, 83 (s làrge, 1H) ; 6, 93 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 7, 10 (s, 1H) ; 7, 22 (d large, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 7, 43 (s, 1H) ; 7, 52 (d large, J = 8, 5 Hz, 2H) 7,77 (s, 1H) ; 8,06 (d, J - 5,0 Hz, 1H) ; 8,82 (s, 1H) ; 11, 75 (s large, 1H) - Spectre de masse (ES): m/z=540 (M+H)+ pic de base b) Le 1- (2, 4-diméthoxy-benzyl) -1- [2- (5, 6-diméthoxy-1-méth~rl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-3-(4-trifluorométhoxy-phényl)-urée est préparé
T10 comme décrit à l'exemple 179a à partir"de 0,150~g du 1- y (2,4-diméthoxy-benzyl)-1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluêne-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-3-(4-trifluorométhoxy-phényl)-urêe au lieu du [2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-(4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl)-amine utilisé à l'exemple 179a et de 1 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,040 g du 1-(2,4-diméthoxy-benzyl)-1-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-3-(4-trifluoromêthoxy-phényl)-urée dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse (ES): m/z=690 (M+H)+ pic de base c) Le 1- (2, 4-diméthoxy-benzyl) -1-.[2- (5, 6-diméthoxy-1--méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl]-3-(4-trifluorométhoxy-phényl)-urée peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,080 g de (2,4-diméthoxy-benzyl)-[2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmêthyl]-amine dans 6 cm3 de dichlorométhane, sous ûne atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, est. ajouté 0, 094 cm3 de 4-(trifl.uorométhoxy)phénylisocyanâte. Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 24 heurés. On ajoute 2 cm3 d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02;
dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme éluants), on obtient 0,150 g du 1-(2,4-diméthoxy-benzyl)-1-[2-(5,6-dünétYiô~~r-1-méthyT-1H-ü~.dôl-3-yl) -1- (tôluèrié-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -3- (4-_.,_ __10__ trifluorométhoxy_phényl) -urée dont. les, _ çaractéristigues _"
__.
sont les suivantes .
- Spectre de masse (EI): m/z=843 (M)+ ; m/z=640 (M - C8H4NOZF3) + ; m/z=485 (m/z=640 - C~H~S02) +;
m/z=203 (CBH4NO2F3+) pic de base Exemple 215: 2-[5,6-Diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-4-méthyl-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine ((A003338710 (P-31376-043-1) ) a) Le 2-[5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-4 méthyl-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparê de la manière suivante .
A une solution de 0,13 g de 2-[5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-4-méthyl-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine dans 15 cm3 de méthanol on ajoute 1,3 cm3 d'âne solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N à une température vôisine de 20°C. Le milieu réactionnel est agité au' reflux pendant environ 18 heures. Le mélange réactionnel est êvaporé sous pression réduite, le résidu ainsi obtenu est dissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, transfêré dans une ampoule à décanter et lavé par 50 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est à nouveau extraite par 2 fois 50 cm3 d' acétate d' éthyle, les phases organiques.réunies sont lavées successivement par 50 cm3 d' une solution aqueuse saturêe en chlorure de sodium et 50 cm3 d'eaü. distillée. L'extrait organique est séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé sous pression réduite pour condu~.re au composé brut qu.e l'on purifie par chromatographie sur une cartouche Flash Chromabond RS 6 SiOH (3 g de silice). L'élution a été
effectuée à un débit de 10 cm3/min. avec un mélange heptane/isopropanol (70/30 en volumes). Les fractions contenant le composé attendu sont combinées et évaporées pour fournir le 2-[5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-4~-inéth~l-1H-p~rrbTo [2, 3-b] p~rïdirië sôLis - foriïié d'~ü.ri solide jaune pâteux (0,008 g, 8%) dont les ___~__ __ 10 _ caractêristiques sont. les _suïvantes _____-_~~___-___e___-~,_ - Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, S en ppm) :2,55 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ;
3, 89 (s, 3H) ; 6, 73 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) ; 6, 82 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 7, 10 (s, 1H) ; 7, 47 (s, 1H) ;
7, 75 (s, 1H) ; 7, 98 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 11, 65 (s large, 1H) .
- Spectre de masse (ES): m/z=322 (M+H)+
b) Le 2-[5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl]-1-(toluêne-4-sulfonyl)-4-méthyl-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,17 g de 2-[5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-4-méthyl-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine dans 7 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,017 g d'hydrure de sodium (à 60 %).
On ajoute 0,025 cm3 d'iodure de méthyle après 1 heure d'agitation â la même température. L'agitation est poursuivie à cette température pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est repris par 50 cm3 d'eau puis extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase aqueuse est extraite à nouveau par 2x5.0- cm3 d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium; puis pâr 50 cm3 d'eau distillée: Après dêcantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite.
Le résidu obtenu est purifié sur cartouche Flash Chromabond RS 6 Si.OH (3 g de silice). L'élution a été
effectuée à un débit de 10 cm3/min. avec un mélange dichloromêthane/methanol (95/05 en volumes). Les fractions contenant le composé attendu sont combinées et évaporées pour fournir le 2-[5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indbl-3-yl]-1-(tolüèrië=4=sulforiyl)=4-méth~l-1H-pyrrol~
[2,3-b]pyridine sous forme d'un solide beige (0,130 g, _10 _72%) dont les caractéristiques sont les suivantes -~,___ - Spectre de masse (ES) . m/z=476 (M+H)+
c) Le 2-[5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-4-méthyl-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine est préparé
de la manière suivante .
A une solution de 0,61 g de 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-2-iodo-4-méthyl-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans l4 cm3 de diméthylformamide anhydre on rajoute successivement 0,475 g d'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-5,6-dimêthoxyindol-3-boronique et 4,5 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Le mélange réactionnel est purgé'à
l'argon à l'aide d'un tube bârboteur pendant 30 minutes, on charge 0,085 g de tetrakis (triphénylphosphine)palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 120°C pendant 4 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur celite, le filtrat est concentré soûs pression réduite. L'huile obtenue est reprise avec 100 cm3 d'eau et extraite par 2X100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée successivement par 2X 50cm3 d'eau distillée, 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium.en présence de noir animal, filtrée sur celite puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche Flash Chromabond RS 70 SiOH (35 g de silice) . L' élution a été effectuée à

un débit de 10 cm3/min. avec un mélange heptane/isopropanol (90/10 en volumes. Les fractions contenant le composé attendu sont combinées et évaporées sous pression .réduite. On obtient ainsi le 2-[5,6-diméthoxy-1H-indol-3-yl]-1-(toluène-4-sulfonyl)-4-méthyl-7.H-pyrrolo [2,3-b]pyridine sous forme de poudre beige (0,17 g, 25%) dont les caractéristiques sont les suivân.tes - Spectre de masse (ES) . m/z=462 (M+H)+
L'acide 1-tert-butyloxy-carbonyl-5,6-dimêthoxyindol-3-boronique est préparé selon le procédé décrit dans le brevet W003000688A1.
d) Le 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-2-iodo-4-méthyl pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante .
A une solution de 0,5 g de 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-4-méthyl-pyrrolo[2,3-b]pyridine, dans 8 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, sous atmosphêre inerte d'argon à une température voisine de -70°C, sont ajoutés goutte à
goutte 1,1 cm3 de n-BuLi (2,5 M dans l'hexane). Le milieu réactionnel est agité à cette même température pendant 1 héure, puis on ajoute goutte à goutte üne solution de 0,8 g d'iode dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à -78°C pendant 15 minutes. Le milieu réactionnel ést agité pendant 20 heures. On ajoute 50 cm3 d'eau et le milieu réactionnél est extrait avec 3X100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par 100 cm3 d' eau distillée, , 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est. purifié sur cartouche Macherey-nagel (15 g de silice). L'élution a été effectuée à un débit de 10 cm3/min. avec un mélange (cyclohexane/acétate d'éthyle), (75/25), (V/V) Les fractions contenant le composé attendu sont combinées et évaporêes sous pression réduite. On obtient ainsi le 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-2-iodo-4-méthyl-pyrrolo[2,3-b]pyridine sous forme d'une huile brune (0,61 g, 43%) dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse(EI):m/z=412 (M)+ ; m/z=348 (M - S02) + ; m/z=221 (m/z=348 - I) + ; ni/z=91;
( C~H~ ) +
pic de base e) Le 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-4-méthyl-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante .
A une solution de 10 g de 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-4-iodo-pyrrolo[2,3-b]pyridine, dans 120 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 4,020 g de triphénylphosphine, 5,4 g de chlorure de lithium, 2,115 g de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) et 18,19 g de tétraméthylétain. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 120°C pendant 20 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle et extraite par 2X50 cm3.d'eau. La phase organique La phase organique est séchée sur sulfate de magnêsium en présence de noir animal, filtrée sur celite puis concentrêe sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 50 ml de méthanol. Le solide obtenu est filtré sur verre fritté.
On obtient ainsi 5,1 g- du 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-4,-méthyl-pyrrolo [2, 3-b] p~rridine sous forme de solide jaûne dont les câractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse(EI): m/z=286 '(M)+ ; m/z=222 (M - S02) + pic de base; m/z=91; (C~H~) +

f) Le 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-4-iodo-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé de la manière suivante .
A une solution de 12 g de 1H-4-iodo-pyrrolo[2,3 b]pyridine, dans 425 cm3 de toluène, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 10,6 g de para-toluènesulfonylchlorure, 0,331 g de l~hydrogénosulfate du têtrabutylammonium, et goutte à
gbutte, urie solutiôn d' h~rdr~~cydé de sôdium 3 , 7. N. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de -- 10 20°C pendant 16 heures. A: rès _décantation,A la phase organique est séchée sûr sulfate de sôdium, filtrêe puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 19,3 g de 1-(toluène-4-sulfonyl)-1H-4-iodo-pyrrolo[2,3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes .
- Spectre de masse(EI): m/z=398; (M)+ ; m/z=334 (M - S02)+ pic de base; m/z=91 (C~H~)''~
Le composé 1H-4-iodo-pyrrolo[2,3-b]pyridine est préparé
selon le procêdé décrit dans Synlett, 2001, 5, 609-612.
EXEMPLE 216 . COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante .
Produit de l~exemple 94........ . " " . " " , 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l~excipient . lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
EXEMPLE 217 . COMPOSITION, PHARMACEUTIQUE
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante .
Produit de l~exemple 101. ...:..... " " " " " ,. 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l~excipient : lactose,. talc, amidon, stéarate de magnêsium).
EXEMPLE.218 . COMPOSITION PHARMACEUTIQUE

On a préparé des comprimés rêpondant à la formule suivante .
Produit de l~exemple 193........ ........... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l~excipient . lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Claims (62)

1) Produits de formule (I):
dans laquelle :
R représente hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R2 et R3, R1 représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué
par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy libre ou estérifié
ou phényle lui-même éventuellement substitué, R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino, alcoxy ou alkyle éventuellement substitué, R4 pouvant de plus être choisi parmi les valeurs suivantes: carboxaldéhyde -CH=O, formaldoxime -CH=N-OH et méthylhydroxylamine -CH2NHOH;
R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle, et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé
ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renférmant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocyclique formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, oxo, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle arylalkyle, hétéroarylalkyle, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=O)-R9, -N(R11)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=O)-NR12R13, -N(R11)-C(=O)-NR12R13, -S(O)n-R9, -N(R11)-S(O)n-R9, -S(O)n-NR12R13 et -N(R11)-S(O)n-NR12R13, n représente un entier de 0 à 2, ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle;
R9 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, et hétéroarylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, R10 représente les valeurs de R9 et hydrogène, R11 représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13, identiques. ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, SO2-hétéroaryle, -SO2-alkyle, -SO2-phényle, -CO-NH-phényle et phényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, R14 représente les valeurs de R9 et hydrogène, acyle et carboxy libre et estérifié, les radicaux R9, R10, R11, R12, R13 et R14 ci-dessus ainsi que le radical cyclique que peuvent former R12 et R13 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alkyl-NH2, alkyl-NHCO2alkyle, NH2, NHCO2alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCF3, OCHF2, SO2CF3, nitro, cyano, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, ces derniers radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCF3, OCHF2; SO2CF3, NH2, NHCO2alkyle, nitro et cyano, tous les radicaux aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle ci-dessus étant de plus événtuellement substitués par un radical alkylènedioxy, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou -O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle :
R représente hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R2 et R3, R1 représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué
par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy libre ou estérifié
ou phényle lui-même éventuellement substitué, R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino, alcoxy ou alkyle éventuellement substitué, R4 pouvant de plus être choisi parmi les valeurs suivantes : carboxaldéhyde -CH=O, formaldoxime -CH=N-OH et méthylhydroxylamine -CH2NHOH ;
R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle, et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé
ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué;

tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocyclique formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, oxo, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle arylalkyle, hétéroarylalkyle, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=O)-R9, -N(R11)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=O)-NR12R13, -N(R11)-C(=O)-NR12R13, -S(O)n-R9, -N(R11)-S(O)n-R9, -S(O)n-NR12R13 et -N(R11)-S(O)n-NR12R13, n représente un entier de 0 à 2, ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle ;
R9 représente alkyle, alkényle, c~cloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocloalkylalkyle, arylalkyle, et hétéroarylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, R10 représenté les valeurs de R9 et hydrogène, R11 représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle, pipéridyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle , pyrazolyle, pyridyle, imidazolyle, pyrimidyle, thiazolyle, thiazolidinyle, -SO2-thiényle, -SO2-pyridyle, -SO2-alkyle, -SO2-phényle, -CO-NH-phényle et phényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, R14 représente les valeurs de R9 et hydrogène, acyle et carboxy libre et estérifié, les radicaux R9, R10, R11, R12, R13 et R14 ci-dessus ainsi que le radical cyclique que peuvent former R12 et R13 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, -CH2-NH2, -CH2-NHCO2alkyle, NH2, NHCO2alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCF3, OCHF2, SO2CF3, nitro, cyano, pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, thiényle, pyridyle, imidazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle et phényle, ces derniers radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCF3, OCHF2, SO2CF3, NH2, NHCO2alkyle, nitro et cyano, tous les radicaux aryle, hétéêroaryle et hétérocycloalkyle ci-déssus étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylènedioxy, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou -O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques désdits produits de formule (I).
3) Produits de formule (I):
telle que définie à la revendication 1 ou 2 dans laquelle :
R représente hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R2 et R3, R1 représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué
par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy libre ou estérifié
ou phényle lui-même éventuellement substitué, R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino, alcoxy ou alkyle éventuellement substitué, R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé
ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus àlkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocyclique formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, vitro, oxo, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N (R11)-C (=O)-R9, -N(R11)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=O)-NR12R13, -N(R11)-C(=O)-NR12R13, -S(O)n-R9, -N(R11)-S(O)n-R9, -S(O)n-NR12R13 et -N(R11)-S(O)n-NR12R13, n représente un entier de 0 à 2, ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano, pyrrolidinyle, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle;
R9 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, et hétéroarylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, R10 représente les valeurs de R9 et hydrogène, R11 représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle et phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, R14 représente les valeurs de R9 et hydrogène, acyle et carboxy libre et estérifié, les radicaux R9, R10, R11, R12, R13 et R14 ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes' d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et phényle lui-même éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro et cyano, tous les radicaux aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylènedioxy, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou -O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carboné, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8 ou carboxy libre ou estérifié, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
5) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits, de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères; ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6)Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d,addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
7) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R1 représente alkyle,éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
8) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des .autres revendications dans laquelle R1 représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié ou hydroxyle, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
9) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R1 représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8 ou hydroxyle, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
10) Produits de formule (I) telle, que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R1 représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres révendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
11) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R1 représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
12) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que l'un représente hydrogène et les autres, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino ou alkyle éventuellement substitué, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
13) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que R5 et R6, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les atomes d'halogène, et R4, identique ou différent de R5 et R6, est choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux amino, carboxaldéhyde -CH=O, formaldoxime -CH=N-OH, méthylhydroxylamine -CH2NHOH et alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alcoxy, , cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, hétéroaryle et -NR12R13;
R, R1, R2, R3, R12 et R13 ayant les valeurs définies à
l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
14)Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 représentent hydrogène ou sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
15) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 représentent hydrogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
16) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
17) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
18) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome de chlore ou de fluor, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
19) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
20) Produits Produits de formule (I) telle que définie à
l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R6 représente hydrogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
21) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R5 et R6 représentent hydrogène et R4 représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
22) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4 et R6 représentent hydrogène et R5 représente un atome de fluor, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
23) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 desdits produits de formule (I) ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, dans lesquelles le radical -NR12R13 est tel que R12 et R13, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ; et les radicaux acyle, alkyle, cycloalkyle, pipéridyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle, pyrazolyle, pyridyle, imidazolyle, pyrimidyle, thiazolyle, thiazolidinyle, -SO2-thiényle, -SO2-pyridyle, -SO2-alkyle, -SO2-phényle, -CO-NH-phényle et phényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ; CH2-NH2 ; CH2-NHCO2alkyle ; NH2 ; NHCO2alkyle ; hydroxyle ;
alcoxy ; hydroxyalcoxy ; carboxy libre ou estérifié ;
CF3 ; SCF3 ; OCF3 ; OCHF2 ; SO2CF3 ; nitro ; cyano ;
thiényle ; pipéridyle ; morpholino lui-éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ; et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCH3, OCHF2, SO2CF3, NH2, NHCO2alkyle, nitro et cyano ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chalnons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR11, ce radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ; -CH2-NH2 ; CH2-NHCO2alkyle ; NH2 ; NHCO2alkyle ; hydroxyle ; alcoxy ;
hydroxyalcoxy ; carboxy libre ou estérifié ; CF3 ; SCF3 ;
OCF3 ; OCHF2 ; SO2CF3 ; nitro ; cyano ; et les radicaux pipéridyle ; morpholinyle ; pipérazinyle; thiényle ;
pyridyle, imidazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle et phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, NH2, NHCO2alkyle, nitro et cyano, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
24) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, phényle, hétérocyclo-alkyle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocyclique formé
par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, nitro, alkyle, alcoxy, alkylthio, cycloalkyle, phényle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=O)-R9, -N(R11)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=O)-NR12R13 et -N(R11)-C(=O)-NR12R13, ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, phényle. hétérocycloalkyle et hétéroaryle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, pyrrolidinyle, phényle et phénylalkyle dans lesquels le radical phényle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle, R9 représente alkyle, cycloalkyle, phényle, hétérocyclo-alkyle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, R10 représente les valeurs de R9 et hydrogène, R11 représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle et phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N et NR11, ce radical étant éventuellement substitué, R14 représente hydrogène, acyle, carboxy libre et estérifié, alkyle, cycloalkyle et phényle, éventuellement substitués , les radicaux R9, R10, R11, R12, R13 et R14 ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et phényle lui-même éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro et cyano, tous les radicaux phényle et hétéroaryle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou -O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone, fous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus hétéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
25) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiqués ou différents sont choisis parmi hydrogène, cycloalkyle, alkyle éventuellement substitué, phényle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle et hétéroaryle monocyclique ou bicyclique éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes et éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phényle et hétérocycliques, ainsi que le radical hétérocyclique que peuvent former R7 et R8 avec l'atope d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; oxo ; nitro ; cycloalkyle ;
alcoxy ; OCF3 ; hydroxyalcoxy ; alkylthio ; acyle ;
carboxy libre ou estérifié ; phényle éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué; alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle; alcoxy, pyrrolidinyle, phényle et amino eux-mêmes éventuellement substitués; et pyrrolidinyle, pipéridyle, pyridyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, phényle et phénylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux amino étant éventuellement substitués par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, acyle, phényle et phénylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux phényle et phénylalkyle étant éventuellement substitués par un plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
26) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle et hétérocycliques tels que pyrrolidinyle, pipéridyle, pyrimidinyle, thiényle, thiazolyle, pyranne, furyle, tétrahydrofuryle, tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrole, benzopyranne, quinolyle, pyridyle, purinyle et morpholinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, imidazolyle, morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, thiazolyle, diazépine, spiro [4.5]decane, pyrrolyle, dihydropyrrolyle, tétrahydro-pyrrolyle, tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolyle, pipéridinyle, indolinyle, pyrindolinyle, tétrahydro-quinoléinyle, thiazolidinyle, naphtyridyle, azétidine ou quinazolinyle, ces radicaux étant tous éventuellement substitués, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phényle et hétérocycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; oxo ; nitro ; cycloalkyle ;
alcoxy ; OCF3 ; hydroxyalcoxy ; alkylthio ; acyle ;
carboxy libre ou estérifié ; phényle, éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué; alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phényle et amino eux-mêmes éventuellement substitués ; et pyrrolidinyle, pipéridyle, pyridyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, phényle et phénylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux amino étant éventuellement substitués par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkylé, alcoxyalkyle, acyle, phényle et phénylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux phényle et phénylalkyle étant éventuellement substitués par un plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
27) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène les radicaux cycloalkyle, et les radicaux alkyle phényle et hétérocycliques tels que pyrrolidinyle, pipéridyle, furyle, tétrahydrofuryle, tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrolyle, benzopyrannyle, benzopyran-8-carboxylique, pyridyle, purinyle et morpholinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, imidazolyle, morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, thiazolyle, diazépine, spiro [4.5]decane, pyrrolyle, dihydropyrrolyle, tétrahydro-pyrrolyle, tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolyle, tous ces radicaux étant tous éventuellement substitués, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phényle et hétérocycliques que représentent R7 et R8 ou que peuvent former R7 et R8 avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo ; cycloalkyle ;
CO-alkyle ; -CO-furyle ; hydroxyle ; alcoxy ;
hydroxyalcoxy ; alkylthio ; carboxy libre ou estérifié ;
phényle éventuellement substitué ; alkylé éventuellement substitué par un radical choisi parmi hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phényle éventuellement substitué et amino éventuellement substitué par. un ou deux radicaux choisis parmi alkyle et phényle éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CO-alkyle et phényle lui-même éventuellement substitué; pyrrolidinyle, pipéridyle, pyridyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi carboxy libre ou estérifié, alkyle, alcoxy, hydroxyle, phénylalkyle et phênyle éventuellement substitué, tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents.
choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
28) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux suivants :
- hydrogène ;
- benzopyranne ;
- pyridyle lui-même éventuellement substitué par hydroxyle ;
- pipéridyle éventuellement substitué par alkyle lui-même éventuellement susbtitué par phényle ;
- purinyle ;
- alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle ; alcoxy ;
alkylthio ; pyridyle ; imidazolinyle ; indolyle ;
pyrrolyle ; furyle ; tétrahydrofuryle ; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle et phényle lui-même éventuellement substitué par alkyle ; pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle ; pipéridyle lui-même éventuellement substitué par alkyle ou phénylalkyle ; pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par alkyle ;
phényle éventuellement substitué par dioxol ou carboxy libre ou estérifié ;
- phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alcoxy, pipéridyle ou pipérazyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle ;
ou bien, R7 et R8 forment avec l'atome d'azote"auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique choisis parmi les radicaux suivants:
- imidazolyle ;
- dihydropyrrolyle ;
- 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane ;
- thiazolyle ;
- tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-one ;
- tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-1,3-dione ;
- pyrrolidinyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi pyridyle ; amino lui-mêmé éventuellement substitué par un radical alkyle et un radical acyle - et alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical choisi parmi hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle et amino lui-même éventuellement substitué par un radical phényle ;
- morpholinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle;
- pipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo ; cycloalkyle ; acyle ;
carboxy ; pyridyle ; alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué
par un radical hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone et phényle lui-même éventuellement substitué par un radical dioxol ; phényle lui-même êventuellement substitué

par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et CF3;
- pipéridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxyle, alkyle, hydroxyalkyle et pipéridyle ;
- diazépine ou perhydro-1,4-diazépine éventuellement substitué pàr un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par pyrrolidinyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
29) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux hydrogène, alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical pyrrolidinyle ou pipéridyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un radical âlkyle, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux suivants : morpholinyle ; thiazolyle ; diazépine ou pérhydro-1,4-diazépine éventuellement substitué par un radical alkyle ; 1-tetrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-one ; pipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo et alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy ou hydroxyalcoxy ; pipéridyle éventuellement substitué par hydroxyle, alkyle, hydroxyalkyle ou pipéridyle ;

les radicaux alkyle, et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
30) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication précédente dans lactuelle:
R et R6 représentent un atome d'hydrogène, R1 représente alkyle renfermant au plus 2 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 3 atomes de carbone éventuellement substitués par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, R4 et R5 sont tels que l'un représente hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène ou un radical cyano, R7 et R8 ayant les significations indiquées à la revendication 22 ou 23, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
31) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, étant entendu que R7 et R8 ne représentent pas tous deux hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides. minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
32) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, èt R7 et R8 sont téls que soit l'un de R7 et R8 représente hydrogène ou alkyle et l'autre est choisi parmi les valeurs de R7 et R8 telles que définies à l'une quelconque des autres revendications soit R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycliqué tel que défini à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
33) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dont les noms suivent:
2-{5,6-Diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(4-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl}-pipérazin-1-yl)-éthanol 2-(1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol 1'-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl}-[1,4']bipipéridinyl 1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl}-pipéridin-3-ol 2-{5,6-Diméthoxy-l-[2-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl)-éthanone 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-thiazolidin-3-yl-éthanone 4-{[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-acetyl}-1-méthyl-pipérazin-2-one 4-Chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 4-chloro-2-[5, 6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(1-{2-[3-(4-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-5,6-diméthoxy-indol-1-yl]-éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol 4-chloro-2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine 2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-1-morpholin-4-yl-éthanone 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-1-(4-méthyl-[1,4]diazepan-1-yl)-éthanone 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-N-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-acetamide 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-1-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthanone 1-{4-[2-(2-Hydroxy-éthoxy)-éthyl]-pipérazin-1-yl}-2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthanone Trifluoroacétate de (3aS,6aS)-5-{2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acetyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1-one 2-{5-Méthoxy-1-méthyl-6-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b] -pyrridine 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-pipéridyl-pipéridin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-{5-Méthoxy-1-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I)
34) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dont les noms suivent :
2-{5,6-Diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(4-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl}-pipérazin-1-yl)-éthanol 2-(1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol 1'-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl}-[1,4']bipipéridinyl 1-{2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-éthyl}-pipéridin-3-ol 2-{5,6-Diméthoxy-1-(2-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo(2,3-b] pyridine 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl)-éthanone 2-[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-1-thiazolidin-3-yl-éthanone 4-{[5,6-Diméthoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-1-yl]-acetyl}-1-méthyl-pipérazin-2-one 4-Chloro-2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 4-chloro-2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-(1-{2-[3-(4-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-5,6-diméthoxy-indol-1-yl]-éthyl}-pipéridin-4-yl)-éthanol 4-chloro-2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine 2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 2-(5,6-diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl)-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5,6-diméthoxy-1-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-1H-indol-3-yl]-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-{5,6-diméthoxy-1-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthyl]-1H-indol-3-yl}-5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-1-morpholin-4-yl-éthanone 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-1-(4-méthyl-[1,4]diazépan-1-yl)-éthanone 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo(2,3-b] pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-N-[4-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-phényl]-acetamide 2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin.-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-1-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthanone 1-{4-[2-(2-Hydroxy-éthoxy)-éthyl]-pipérazin-1-yl}-2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-éthanone Trifluoroacétate de (3aS,6aS)-5-{2-[5-Méthoxy-1-méthyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-6-yloxy]-acétyl}-héxahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolo-1-one 2-{5-Méthoxy-1-méthyl-6-[3-(4-méthyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-propoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-{l-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(4-pipéridyl-pipéridin-1-yl)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-{5-Méthoxy-1-méthyl-6-[2-(2-pyrrolidin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine 4-Chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6-[2-(2-pipéridin-éthylamino)-éthoxy]-1H-indol-3-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
35 - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 32, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
36 - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 33 et 34, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
37 - Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 35 et 36.
38 - Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 36.
39 - Compositions pharmaceutiques telles que définies aux autres revendications contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
40 - Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des autres revendications caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
41 - Utilisation de produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'une protéine kinase.
42 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à la revendication précédente ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
43 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables. desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant:
IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Flt1-3, FAK, Src, Ab1, cKit, cdk1-9, Auroral-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2
44 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant: IGF1, cdc7, Auroral-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2
45 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGF1R.
46 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
47 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
48 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
49 - Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à
prévenir ou traiter est chez un mammifère.
50 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordres fibrotiques, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathies, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabètes, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
51 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie.
52 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
53 - Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à
traiter est un cancer de tumeurs solides.
54 - Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à
traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques.
55 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cerveau, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroide, du tractus uro-génital, du tractus incluant vésicule et prostate, du cancer des os, du pancréas, les mélanomes.
56 - Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à
traiter est un cancer du sein, du colon ou des poumons.
57 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
58 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association.
59 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
60 - Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
61 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications comme inhibiteurs de protéines kinases, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
62 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications comme inhibiteurs de IGF1R.
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