[go: up one dir, main page]

CA2423259A1 - Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

Info

Publication number
CA2423259A1
CA2423259A1 CA002423259A CA2423259A CA2423259A1 CA 2423259 A1 CA2423259 A1 CA 2423259A1 CA 002423259 A CA002423259 A CA 002423259A CA 2423259 A CA2423259 A CA 2423259A CA 2423259 A1 CA2423259 A1 CA 2423259A1
Authority
CA
Canada
Prior art keywords
formula
compound
group
preparation
quinazolinedione
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
CA002423259A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Pierre
Gordon Tucker
Nathalie Kucharczyk
John Hickman
Alain Dhainaut
Andre Tizot
Laurence Kraus-Berthier
Jean-Luc Fauchere
Solo Goldstein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of CA2423259A1 publication Critical patent/CA2423259A1/fr
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Composés de formule (I): (voir formule I) dans laquelle A, B, D, x, R1, R2, m et n sont tels que définis dans la description, leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Médicaments.

Description

-t-La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la quinazoline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de l'invention sont utiles comme inhibiteurs de farnésvltransférase.
De nombreuses protéines subissent des altérations post-traductionnelles qui altèrent leur localisation et leur fonction. En particulier, des modifications de type lipidique permettent l'aneraUe dans la membrane plasmique de certaines protéines inactives sous leur forme libre, une étape cruciale pour assurer leur fonction. C'est le cas de la prénylation (Curr.
Opin. C'ell. Biol., 4, 199?, IOOf-1010 qui est catalysée par plusieurs enzymes: la farnésyltransférase (FTase) et les deux géranylgéranyltransférases (GGTase-I
et GGTase-1o II) qui accrochent un ~~roupe prényle à 15 (trans,tra~rs-farnésyl) ou ?0 carbones (all-trans-géranylgéranyl) sur la partie carboxyterminale des protéines substrats (J.
Biol. Ch~~m., Z71, 1996, X289-~?9? : Cctrr. Opin. Strz~ct. Biol., 7, 199î. 87_3-880). La FTase catalyse ce transfert à partir de farnésyl pyrophasphate pour fornier un lien thioéther sur la cystéine de la séquence tétrapeptidique terminale consensus CA,A,X retrouvée sur les substrats t 5 protéines, où C désigne la cystéine, A, et A~ un acide aminé aliphatique et X une sérine, une alanine ou une méthionine. La GGTase-I utilise du géranylgéranyl pyrophosphate comme substrat donneur pour effectuer un transfert similaire, mais cette fois la séquence consensus CA.AX se termine par une leucine ou une phénylalanine. Ces deux enzymes hétérodimériques partagent une sous-unité alpha de 48 kDa, et possèdent deux chaînes bêta 2o distinctes, quoique présentant 30"~~ d'homologie de séquence en acides aminés. La GGTase-II agit sur des séquences terminales de types XXCC et XCXC et possède des sous-unités alpha et bêta différentes de celles des enzymes précédentes.
L'intérêt d'inhiber une de ces enzymes, la FTase a pour origine l'implication de l'oncogène prénylé Ras dans la progression tumorale (.-lYlitu. Reu. BIOChent., ~6, 1987, 779-25 8'7). Les protéines Ras existent sous quatre formes majoritaires, Han~ey ou H-Ras, N-Ras et Kirsten ou K-Ras A et B. Ces protéines sont exprimées sous une forme mutée dans au moins un quart des cancers avec une incidence encore plus forte pour certains types histologiques de turr~eurs et selon la forme de Ras. I'ar exemple, des mutations de K-Ras B
sont retrouvées dans 80 à 90"~~ des carcinomes pancréatiques et 30 à 60% des cancers du _7_ côlon (Int. ,I. Oncol.. 7, 1995, 413-4?I). De nombreuses données précliniques ont démontré le rôle de cet oncogène dans la progression tumorale, plus particulièrement dans les phénomènes de croissance cellulaire. Il s'agit d'un lien essentiel dans la transmission des signaux extracellulaires - comme ceux activés par les facteurs de croissance - vers diverses kinases cytosoliques puis vers le noyau, pour une intégration en terme de prolifération, mort cellulaire et survie cellulaire (Cancer Met. Rev., 13.
1994, 67-89 : Cnrr.
Opin. Genetics c~ Develop., 8. 1998, 49-54 ; J. Biol. Chem. ~ 73, 1998, 1992-19928), ou de régulation avec l'environnement tumoral - angiogenèse en particulier (Cancer Res., 55, 199, 4 ~ 7S-4580}.
1o La recherche d'inhibiteurs de la FTase présente donc un intérêt majeur en oncologie (Curr.
Opin. Clrenr. Biol., .1998, 40-48). Comme 0.5°,'o des protéines animales sont vraisemblablement prénylées et en majorité géranyl~~éranylées, des inhibiteurs spécifiques de la FTase par rapport aux GGTases, et plus particulièrement la GGTase-I, proche en structure de la FTase, sont d'un intérêt majeur. Les premiers travaux avec de tels inhibiteurs, des analogues peptidomimétiques de la séquence consensus de famésylation, et les suivants avec des molécules issues de criblage de chimiothèques ont validé
cette stratégie antitumorale lors d'expérimentations in vitro et chez l'animal (Arrrru. Rev.
Pharntacol. Toxicol., 37. 1997, 143-l66 ; Biochim. Biophos. .~Icta, 14?3.
1999, C19-C30 ,~
Cancer Res., 58, 1998. 4947-496). Des fibroblastes spécialement transfectés avec le gène de la protéine H-Ras mutée et implantés chez l'animal développent une masse tumorale dont la croissance est diminuée en fonction de la dose d'inhibiteur de FTase reçue par l'animal. Pour des animaux transgéniques qui expriment une forme mutée de H-Ras sous le contrôle d'un promoteur approprié assurant l'apparition aléatoire de tumeurs salivaires ou mammaires spontanées. ces mêmes inhibiteurs entraïnent la régression des tumeurs ~5 établies et bloquent l'apparition de nouvelles pendant la durée du traitement. Enfin, ces produits sont aussi actifs pour diminuer la croissance de xénogreffes humaine;; chez la souris, avec un effet possible d'augmentation de la sun~ie, selon le modèle.
La protéine Ras mutée n'est pas la seule cible indirecte de ces inhibiteurs dans la pathologie tumorale (The Gancet Oncologt°. ~ ?001, Ib'-~'6 ; Cell. Mol. Lije Sci., 58, ?001, 1636-1649). L'étude de 0 multiples modèles tumoraux a permis de constater une inhibition de la croissance tumorale indépendamment de la présence de protéines Ras mutées. Cet effet pourrait être en partie lié à une activité directe antiangiogénique et donc indépendante du profil oncogénique de la tumeur (Eur. J. Cancer, 3 ?, 1999, 1394-1401 ). Cette observation renforce et élargit le potentiel d'utilisation antitumorale de cette classe d'inhibiteurs et l'absence d'effet secondaire rédhibitoire sur les fonctions cellulaires normales est aussi favorable à
l'inhibition de la FTase dans toute pathologie associée à des mécanismes altérés ou amplifiés par une ou des protéines farnésylées. C'est notamment le cas, par exemple, en dehors du cancer, de la resténose après angioplastie ou chirurgïe vasculaire, et de la neurofibromatose de type I (t>wTol. Ccll. Biol., 17, 1991, 862-87').
Les composés de l'inventïon présentent une structure originale et ont le pouvoir d'inhiber to sélectivement la FTase vis à vis des GGTases. Ils seront donc utiles dans le traitement de toutes les pathologies associées à une signalisation intracellulaire passant par les protéines Ras ou d'autres protéines farnésylées, et dans les pathologies associées à une amplification de l'an~iogenèse. Ainsi ils seront utiles dans le traitement du cancer, mais aussi de la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire, et de la neurofibromatose de t~rpe I.
La présente invention concerne plus partïculiérement les composés de formule (I) X
/ , iA-B
~R~Im ~ N 1I) \ i~
N- ' X
I
DAN , N~~R~y, dans laquelle A représente une liaison, un groupement alkylène, alkénylène, alkynylène, T, *-A~-T-, *-T-Al-, *-A,-T-A'~- ou *-A,-T-.A',-T'- (dans lesquels T et T', identiques ou différents, représentent un groupement carbonyle, carbonyloxy, thio, suif nyle, sulfonyle, oxy, amino, aminoalkyle , aminoaryle,carbonylamino, carbonylaminoalkyle, carbonylaminoaryle, oxycarbonyle,aminocarbonyle,aminoalkylcarbonyle, aminoarylcarbonyle, sulfcmylamino,sulfonylaminoalkyle,sulfonylaminoaryle, aminosulfonyle, aminoalkylsulfonyle aminoarvlsulfonyle ou ; A~ et A'i, identiques ou diffrents, reprsententun groupementalkylne, alknylneou alkynylne ; et le symbole "*" représente le point de rattachement à l'atome d'azote N~ du cycle quinazoline), B représente un groupement alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, s hétérocycloalkyle éventuellement substitué, arylaminoaryIe éventuellement substitué
ou arylalkylaryle éventuellement substitué, r D représente un groupement alkylène dont un atome de carbone de la chaîne hydrocarbonée peut être substitué par un groupement alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, cycloalkyle 1o éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué ou cycloalkylalkyle éventuellement substitué, r ?~ représente un atome d'oxygène ou de soufre, ~~ R' représente un atome d'halogéne, un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, rnercapto, 1 ~ cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, vitro, perhalogénoalkyle, carboxy, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle, dialkylaminocarbonyle, carbamoyle ou alkoxycarbonylamino, R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétéroeycloalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, cycloalkylalkyle ou 2o hétérocycloalkylakyle, tous ces groupements pouvant éventuellement être substitués par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, vitro, perhalogénoalkyle, carboxy, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle, dialkylamino-carbonyle, carbamoyle, alkoxycarbonylamino, arylamino éventuellement substitué
ou
2> arylalkyle éventuellement substitué, m représente un entier compris inclusivement entre 0 et 4, r n représente un entier compris inclusivement entre 0 et 3, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, 3o étant entendu que 1 _ - pour m supérieur à 1, les groupements R' peuvent être identiques ou différents les uns des autres, - pour n supérieur à 1. les groupements R' peuvent être identiques ou différents les uns des autres, s - lorsque les deux atomes d'azote du groupement imidazolyle sont substitués, le groupement imidazolyle devient un groupement cationique imidazolinium, - le terme alkyle désigne une chaïne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy, linéaire ou ramifié, contenant de 1 1o à 6 atomes de carbone, - le terne alkylène désigne une draine hydrocarbonée bivalente, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkénylène dési;~ne une chaïne hydrocarbonée bivalente linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 doubles liaisons et de ~-'_ à 6 atomes de carbone.
1 s - le terme alkvnylène désigne une chaîne hydrocarbonée bivalente linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 triples liaisons et de 2 à G atomes de carbone, - le terme cycloalkyle désigne un groupement mono ou polycyclique, saturé ou partiellement saturé, contenant de 3 à 10 atomes de carbone, - le ternie hétérocycloalkyle désïgne un g~roupernent morio ou polycyclique saturé ou 2o partiellement insaturé de 5 à 7 chaînons contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, - le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, - le terme hétéroaryle désigne t.~n ~~roupement morio ou bicyclique, aromatique ou contenant au moins un cycle ~rromatique, de 5 à 1l chaînons, contenant <le 1 à
3 hétéroatomes choisis parnti l'azote, l'oxygène ou le soufre, - le terne éventuellement substitué, affecté à l'expression alkyle, signifie qu'un à trois atomes de carbone de la chaîne hydrocarbonée peuvent être substitués par un à
trois substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogëne, un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto. cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, 3o perhalogénoalkyle, carboxy, alkoxycarbonyle, arninocarbonvle, alkylaminoc<irbonyle, dialkylaminocarbonvle, carbamoyle ou alkoxycarbonylamino, - le terme éventuellement substitué, sauf indication contraire, affecté aux expressions aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, arylalkylaryle et arylaminoaryle, signifie que la ou les parties cycliques de ces groupements peuvent être substituées par un à trois substituants, identiques ou diffërents, choisi parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, vitro, perhalogénoalkyle, carboxy, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle, dialkylaminocarbonyle, carbamoyle ou alkoxycarbonylarnino, - le terme perhalogénoalkyle désigne un groupement méthyle, éthyle, propyle ou butyle substitué par de 1 à 9 atomes d'halogènes.
Parmi les groupements cycloalkyle, on peut citer les groupements cyclopropyle, 1o cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, bicyclo[?,2,1 ]heptyle, adamantyle, . ..
Parmi les groupements hëtéroaryle, on peut citer les groupements pyridyle, furyle, thiénvle, indolyle, ...
Parmi les groupements hétérocyclc~alkyle, on peut citer les groupements pipér-idinyle, pipérazinyle, morpholino, ...
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer l'hydroxyde de sodium, 2o l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A
représente une liaison, un groupement sulfonyle ou alkylène.
De façon avantageuse, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels B
représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement 2s substitué.

,, De façon préférentielle, dans les connposés de formule (I), m vaut 0.
Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X représente un atome d'oxygène.
Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels D représente un groupement alkylène substitué par un ;groupement aryle éventuellement substitué ou arylalkyle éventuellement substitué.
D'autres composés préférés de formule (1) sont ceux pour lesquels R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, ou arylakyle éventuellement substitué.
Dans les composés préférés de formule (1), n vaut 0, 1 ou 2.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels m vaut U, X représente un atome d'oxygène, A représente une liaison, un groupement sulfonyle ou alkylène, B représente un groupement phényle éventuellement substitué, benzylphényle, pyrïdyle, anilinophényle ou tiényle, D représente un groupement alkylène substitué ou non par un groupement phényle éventuellement substitué
ou phénylméthyle éventuellement substitué, n vaut 0, 1 ou 2 et R' représente un groupement alkyle ou arylalkyle éventuellement substitué.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels m vaut 0, X représente un atome d'oxygène, A représente une liaison, un groupement sulfonyle ou alkylène, B représente un groupement phényle éventuellement substitué, benzylphényle, pyridyle, anilinophényle ou tiényle, D représente un groupement alkylène substitué ou non par un groupement phényle éventuellement substitué
ou phénylméthyle éventuellement substitué, relié à un des atomes d'azote de I'imidazolyle, n vaut 0, 1 ou 2 et R' représente un groupement alkvle ou arylalkyle éventuellement substitué.

_g_ L'invention concerne tout particuliérement tes composé suivants : 4-(1-[2-benzyl-3-(1H
imidazol-1-yl)propyl]-2,4-dioxo-1,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl)phényl-carbamate de tert-butyle, 1-[2-benzyl-3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-3-(3-bromophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione, bis trifluoroacétate de 1-[2-benzyl-3-(1-méthyl-1H-imidazol-S-yl) s propyl]-3-phényl-2,4( IH,3H)-quinazolinedione, 3-(3-bromophényl)-I-(3-[1-(4-c yanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]propyl } -2,4( 1 H,3H)-quinazolinedione.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (1) caractérisé on ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (1I) O
~A~B
[R~] , r ' \N (II) N- 'O
1o B
dans laquelle R', A, B et m sont tels que définis dans la formule (I) qui se condense avec le dérivé alcoolique de formule (IIl) H()-D
[Ar;e]~ ~N (û1) ~[lz'1q dans laquelle Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué, q est un 15 entier compris inclusivement entre 0 et 2, R' et D sont tels que définis dans la formule (I) et p est un entier compris inclusivement entre 0 et 1, pour conduire, en présence de dialkylazodicarboxylate et de triarylphosphine, au composé
de formule (1V) O
N~A__ [R~~m \~ (IV) N O
I
DAN
[Ar~cl~; N~~R']q 20 dans laquelle Ar, R', R~, A, B, D, m, p et q sont tels que définis précédemment, qui est soumis à l'action d'agent de thionation de fonctions cétones, pour conduire au composé de formule (V) ,A-B
[R~]~ N
(V) S
D',~C~ N
[Ar.C]4~ N~[R']y dans laquelle Ar, R', R'', A, B, D, m, p et q sont tels que définis précédemment, s les composés de formules (IV) et (V) sont représentés par la formule (VI) ,A-B
[R~]~ (VI) X
DAN
[ArîC]~ Ny[R'] ~
dans laquelle Ar, R', R', A, B, D, m, p, q sont tels que définis précédemment et X est tel que défini dans la formule (I).
* composé de formule (VI), lorsque D est relié au groupement imidazolyle par l'atome d'azote 1o N,~ (où p vaut 0) correspond au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) X
/ NsA-B
[R']m ( (I/a) N X
I
D\N~N
[Rz]a dans laquelle R', R', A, B, D, X, m et q sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis au réactif suivant : Hal-R' dans lequel Hal représente un atome 1 ç d'halogène et R' peut prendre toutes les valeurs de R' à l'exception du groupement aryle et - to-hétéroaryle, pour conduire au composé cationique (Ilb), cas particulier des composés de formule (I) / NIA-B
~R~~m \ ~ ~ . (Ilb) N h DvN~N
R;
~~R~~q Hal dans laquelle R', R', R', A, B. D, X, m, q sont tels que définis précédemment et Hal~~~
représente l'anion correspondant à l'atome d'halogène Hal, * composé de formule (VI), lorsque D est relié au groupement imidazolyle par les atomes de carbone C~~, C.~~ et Cç~ (où p vaut I ) correspond au composé de formule (VII) ~~A-B
~R~ ~n (VII) 'X
N~ N
Ar;C \ ~
~~Rz)y dans laquelle Ar, R', R2, A, B, D, X, m et q sont tels que définis précédemment, 1 o qut peut -i soit être soumis à l'action d'un acide tel que l'acide chlorhydrique par exemple pour obtenir le composé déprotégé (I/e), cas particulier des composés de formule (I) NIA-B
~ R' (L~c) N X
I
Due' ~
HN, ~-'' [R ]y dans laquelle R', R', A, B, D, X, m et q sont tels que définis précédemment, X
1~ dont l'atome d'azote N~ du groupement irnidazoly-le peut être substitué, en présence éventuellement d'un catalyseur approprié, par le réactif suivant : Hal-R'', dans lequel Hal est tel que défini précédemment et R' peut prendre toutes les valeurs de R' à
l'exception de l'atome d'hydrogène, des groupements aryle et hétéroaryle, pour conduire en milieu alcalin au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) -B
~R'~~ (I/d) D
R~N~~R-~y S
dans laquelle R', R', R4, A, B, D, X, m et q sont tels que définis précédemment, ~ soit réagir avec l'agent alkylant suivant : Hal-R5. dans lequel Hal représente un atome d'halogène et R' peut prendre toutes les valeurs de R~ à l'exception de l'atome d'hydrogène, des groupements aryle et hétéroarvle, pour conduire au composé cationique de formule lci (VIII) X
_ ,A-B
~Ri~m N
( VIII) N X
I
D s /N~N,.-R_ Ar~C, ~~Rz~( Hale ~
dans laquelle Ar, R', Rz, R', A, B, D, X, m, Hal~-' et q sont tels que définis précédemment, qui est déprotégé, en chauffant dans le méthanol, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) X
/ NIA-B
~R~~~, \ I (I/e) N X
I
D~N~R;
~~-~RZJ

dans laquelle R', R'', R', A, B, D, X, m et q sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (I/a) à (I/e) formant l'ensemble des composés de formule (I), - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, s - dont les isomères (diastéréoisomères, énantiomères et isomères géométriques) sont éventuellement séparés par une technique classique de séparation, - dont les intermédiaires peuvent être le cas échéant, protégés et déprotégés au cours de la synthèse pour faciliter l'accès aux produits recherchés, que l'on transforme. si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base 1o pharmaceutïquement acceptable.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptable.
15 Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, transdermique, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crémer, pommades, gels dermiques, etc...
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de 20 l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques et 2s spectrométriques usuelles.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes - l3-opératoires connus.
PREPARATION 1 : 3-(3-Bromophényl)-2,4(1H,3H}-quinazolinedione Un mélange de 10 g d'anhydride isatoïque de 6 g de 3-bromoaniline et de 20 g de carbonyldümidazole est agité à 120 °C pendant 1 h. 30 min.. Après retour à température ambiante, 100 ml. d'eau sont ajoutés au résidu solide, les insolubles sont récupérés par filtration et lavés avec un minïmum d'éthanol. Les 15 g de solide brut obtenus sont purifiés par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle :
95/5). 10 g du produit attendu sont obtenus.
Point de fusion : (Cap) >250 °C
1o Microanalyses élémentaires C H N Br r Calculé : 53,02 2,86 8,83 5,1 ~
°i~ Trouvé : 52,73 2,84 8,60 4,90 PREPARATION 2 : 4-(2,4-Dioxo-1,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl)phénylcarbamate ~ 5 de rert-butyle Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par le 4-anilinocarbamate de tert-butyle.
Microanalyses élémentaires C H N
20 % Calculé : 64,58 5,42 11,89 Trouvé : 64,22 5,37 I 1,62 PREPARATION 3 : 3-(Phénylsulfonyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant selon le mode opératoire décrit dans la demande de 25 brevet WO 00/10982.
PREPARATION 4 : 3-(3-Thiènylsulfonyl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione -t4-Le produit est obtenuen procdant dans la Prparation 3 mais comme partir du 3-thiophnesulfonamide.

Microanaly ses lmentaires C H N S

s % Calcul 46,74 2,62 9,09 20,80 :

Trouv : 47,35 2,89 9,53 21,22 PRÉPARATION S : 3-Méthy~l-2,4(1H,3H)-quinazolinedione A une solution de 10 g de 2-amino-N-méthylbenzamide dans 500 ml. de dichlorométhane est ajoutée une solution de 6,6 g de triphos,gène dans 100 ml. de dichlorométhane en 30 to min.. Le milieu réactionnel est agité 1 h. à 60°C, le solvant est évaporé. Les 10,5 g de produit brut obtenus sont purifiés par chromatographie sur gel de silice toluène/méthanol %NH~ : 95/5/0,1 ). 2,2 g de produit sont obtenus.
Point de fusion : (Cap) 205-2()9 °C
Microanalyses élémentaires t~ C H N
% Calculé : 61,36 4,58 15,90 °r~ Trouvé : 61,66 4,38 15,00 PRÉPARATION 6 : 3-(IH Imidazol-1-vl)-1-propanol A une suspension de 68 g d'imidazole et de 43 g de soude dans 100 ml. de butanol, 100 ml 2o de bromopropanol sont ajoutés goutte à goutte en I h. Le milieu réactionnel est agité à
140°C pendant ~z heure. Après retour à température ambiante, les insolubles sont éliminés par filtration et lavés avec de l'éthanol. Après évaporation du solvant, l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/NH~ :
95/5/0,1).
95 g de produit sous forme d'huile sont obtenus.
2~ Microanalyses élémentaires C H N
°,% Calculé : 57,12 7,94 22,20 °,% Trouvé : 57,35 7,42 21,80 - IS -PRÉPARATION 7 : 3-(1H-Imidazol-I-yl)-2-phényl-1-propanol Stade a : 3-(1H-Imidazol-1-vl)-2-phénvlpropanoate d'éthyle A une solution de 10 g d'atropate d'éthyle (Helvetica Chimica Acta , 69, 2048 (1986)]
dans 100 ml. d'éthanol, 10 g d'imictazole sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 24 h.
à température ambiante et le solvant est évaporé sous pression réduite. Les 20 g d'huile obtenus sont purifiés par chromato~-aphie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/NH~ : °)5!5%0,1). I 1 g de produit sous forme d'huile sont obtenus.
Microanalyses élémentaires 1o C H N
Calculé : 68,83 6,60 1 1,47 '% Trouvé : 68,38 6,76 l 1,18 Stade b : 3-(1H-Imidazol-1-vl)-2-phénol-1-propanol 2.2 g d'hydrure de lithiumaluminium (LiAIH~) sont ajoutés en 30 min. sous atmosphère t5 inerte à une solution de I1 ~ de 3-(1H-imidazol-I-yl)-2-phénylpropanoate d'éthyle dans 300 ml. de THF à 0°C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 16 h. à température ambiante. Après hydrolyse par du sulfate de sodium (NaZSO.~) humide, les insolubles sont éliminés par filtration. Le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris avec du dichlorométhane, lavé à l'eau et la phase organique est séchée sur sulfate de 2u magnésïum. 6 ~ de produit sont obtenus.
Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 71,76 6,48 13,85 °/~ Trouvé : 72,67 7,00 12,49 25 PRÉPARATION 8 : 4-[2-Hydroxy-1-(1H imidazol-1-ylméthyl)éthyl]benzonitrile Le 2-(4-bromophényl)-3-imidazol-1-yl-1-propanol est préparé selon les mêmes conditions opératoires que dans la Préparation ''.
A une solution de 5,5 g de 2-(4-bromophényl)-3-imidazol-1-yl-1-propanol dans 30 ml. de DMF dégazé sont ajoutés S g de cyanure de zinc (ZnCN~) et 1,5 g de tétrakis(trïphénylphosphine) (Pd(PPh;)a). Le milieu rëactionnel est agité 15 min. au micro-onde à la puissance de 300 W. Les insolubles sont éliminés par filtration. Les 7,5 g de produit brut récupérés après évaporation du solvant sont purifiés par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhanclméthanol/NH3 : 95/5/0,1 ). 4.2 g de produit sont obtenus.
Point de fusion : (Cap) 140-143 °C
1o Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 68,71 5,77 18,49 °,% Trouvé 67,95 5,58 18,10 PRÉPARATION 9 : 2-Benzyl-3-(IH-imidazol-1-y°I)-I-propanol t 5 Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 7 en partant du 2-benzylacrylate d'éthyle [Sonthetio C'onrrrmnication, 18, 11, 1213 (1988) à
la place de l'atropate d'éthyle. 6,5 g de produit sont obtenus sous forme d'huile.
Microanalyses élémentaires C H N
20 % Calculé : 72,19 7,16 I 2,95 Trouvé : 71,85 7,01 12,65 PRÉPARATION 10 : 3-(1H-Imidazol-I-yl)-I-phényl-1-propanol Stade a : 3-(1H Imidazol-1-vl)-1-phénol-1-propanone Une suspension de 1,7 g de 3-chloropropiophénone, de 0,1 g de l'iodure de potassium (-KI) 25 et de 2 g d'imidazole est chauffée à 150 °C pendant 16h.. Après retour à température ambiante, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éthanol : 98.'2}. 0,9 g de produit est obtenu.

-1¿-Microanalyses élémentaires C' H N
Calculé : 71,98 6,04 13,99 Trouvé : 71,97 6,06 1 3,86 Stade b : 3-(1H-lmidazol-1-vl)-1-phénol-1-propanol A 4 g de composé préparé au stade précédent en solution dans 60 ml. de méthanol, 2 g de de borohydrure de sodium sont ajoutés en 30 min.. Le milieu réactionnel est agité 2 h. à
température ambiante. Après évaporation du solvant, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichloromeahane/méthanol : 95/5). 1,6 g de produit est obtenu.
Point de fusion : (Cap) 108-110 "C
Microanalyses élémentaires :
C H N
Calculé : 71.26 6,98 13,85 % Trouvé : 70,55 6,86 13,48 PRÉPARATION 11 : 4-(1-Hydroxv-3-(IH imidazol-1-yl)propvl]benzonitrile Le 1-(4-bromophényl)-3-imidazol-1-yl-1-propanol est synthétisé comme dans la préparation 10 en partant de la 1-[(4-bromophényl)-3-imidazol-1-yl]phényl-1-propanone.
La substitution du brome par un groupement cyano est réalisée dans les mêmes conditions zo opératoires que dans la préparation 8 4,5 g de produit sont obtenus.
Point de fusion : (Cap) 94-97 °C
Microanalyses élémentaires C: H N
% Calculé : 68,71 5,77 18,49 Trouvé : 67.83 5,45 18,02 _ ig _ PRÉPARATION 12 : 3-(1H-Imidazol-I-yl)-3-phényl-1-propanol Une suspension de 1,6 ~ de 3-(1H-imidazol-1-yl)-3-phénylacrylate d'éthyle [Tetrahedron Letters, 37, 40, 7249 (1996) et de 0,6 g de palladium sur graphite (Pd/C) à 5 % dans 10 ml d'éthanol est agitée sous 60 psi d'hydrogëne, maintenue pendant 24 h à
température ambiante. Le catalyseur est éliminé par filtration. Après évaporation du solvant 1.,1 g de 3-(1H-imîdazol-1-yl)-3-phénylpropanoate d'éthyle est obtenu. Ce dernier est réduit dans les mëmes conditions opératoires que celles utilisées dans la Préparation 7. 0,4 g de produit est obtenu.
Point de fusion : (Cap) 63-66 °C
1o Microanalyses élémentaires C H N
% Calculé : 71,26 6,98 13,85 Trouvé : 70,82 6,51 13,63 PRÉPARATION 13 : 3-(1-Trityl-IH-imidazol-2-yl)-1-propanol t~ Stade a : 3-(IH-Imidazol-2-vl)acrvlate d'éthyle Une suspension de 10,9 g de l H-imidazole-2-carbaldéhyde, 47 g de KZCO~ et 28 ml. de triéthoxyphosphonoacétate d'éthyle dans 550 ml. d'éthanol est agitée à 70 °C pendant 1 h..
Les insolubles sont éliminés par filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite.
L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice 20 (dichlorométhane/méthanol : 95/5). 12,7 g de produit sont obtenus.
Microanalyses élémentaires C H N
% Calculé : 57,82 6,()7 16,86 Trouvé : 57,61 6,06 16,87 25 Stade b : 3-(1H-Imidazol-2-vl)propanoate d'éthyle Une suspension de 12,5 g de composé préparé au stade précédent et de 1,5 ~; de Pd/C
(10%) dans 500 ml d'éthanol est agitée sous 60 psi d'hydrogéne à température ambiante pendant 16 h.. Le catalyseur est éliminé par filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite. 12,5 g de produit sont obtenus.
a Point de fusion : (Cap) 107-109 °C
Microanalyses élémentaires C H N
% Calculé : 57,13 7,19 16,66 Trouvé : 57,06 7,18 16,55 1o Stade c : 3-(1-Triri~l-1H-imidazol-2-vl)propanoate d'éthyle Une solution de 8,4 g de composé préparé au stade précédant, de 15 ml. de triéthylamine, de 15 ~ de chlorure de trityle dans 50 ml de diméthvlforniamide (DMF) est agitée 16 h. à
température ambiante. 150 ml d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. 21 g de produit sont récupérés après filtration.
15 Point de fusion : (Cap) 222-225 °C
Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 79,00 6,38 6,82 °~~ Trouvé : 79,06 6,42 (i,44 2o Stade d : 3-(1-Tritvl-1H-imidazol-2-yl)-1-propanol L'ester préparé au stade précédent est réduit avec l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH.~) dans les mêmes conditions opératoires que celles utilisées dans la Préparation 7.
Point de fusion : (Cap) 138-1401 "C
Microanalyses élémentaires 2~ C H N
'% Calculé : 81,49 6,56 7,60 % Trouvé : 80,85 6,23 7,41 -2~-PRÉPARATION 14 : 3-(1-Trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol Le composé est synthétisé à partir du 3-(1H-imidazol-4-yl)acrylate de méthyle selon les modes opératoires des Stades a-d décrits précédemment dans la Préparation 13.
Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 81,49 6,56 7.60 '% Trouvé : 81,'Z6 6,59 6,55 PRÉPARATION 15 : 3-(4-C'hlorophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione I_e produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo 1o aniline par la 4-chloroaniline.
PRÉPARATION 16 : 3-(2-h'Iéthoxyphényl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 2-méthotyaniline.
PRÉPARATION 17 : 3-(2-Fluorophényl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione 15 Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation I en remplaçant la ,-bromo aniline par la ?-fluoroaniline.
PRÉPARATION 18 : 3-(2-Chlorophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la ~-chloroaniline.
2o PRÉPARATION 19 : 3-(2-Bromophényl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la ~-bromo aniline par la 2-bromoaniline.
PRÉPARATION 20 : 3-(2-Tritluorométhyphényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 2-trifluorométhylaniline.
PRÉPARATION 21 : 3-(2-Nitrophényl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 2-nitroaniline.
PRÉPARATION 22 : 3-(2-Anilinophényl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione 1o Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation I en remplaçant la 3-bromo aniline par la 2-anilinoaniline.
PRÉPARATION 23 : 3-(2-Benzylphényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 2-benzylaniline.
~5 PRÉPARATION 24 : 3-(3-Fluorophényl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la .3-bromo aniline par la 3-fluoroaniline.
PRÉPARATION 25 : 3-(3-Chlorophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo ?o aniline par la 3-chloroaniline.

. z7 _ PRÉPARATION 26 : 3-(3-Trifluorométhylphény1~2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 3-trifluorométhylaniline.
PRÉPARATION 27 : 3-(3-Nitrophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedïone Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 3-nitroaniline.
PRÉPARATION 28 : 3-(3-Cyanophéyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 3-cyanoaniline.
1o PRÉPARATION 29 : 3-(3-l~téthoxyphény)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 3-méthoxyaniline.
PRÉPARATION 30 : 3-(3-Diméthylaminophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo 15 aniline par la 3-diméthylaminoaniline.
PRÉPARATION 31 : 3-(3,5-dichlorophény)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 3.5-dichloroaniline.
PRÉPARATION 32 : 3-[3,5-Bis(trifluorométhyl)phényl)-2,4(1H,3H)-20 quinazolinedione -?3 Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 3,5-di(trifluorométhyl)aniline.
PRÉPARATION 33 : 3-(2,3-Diméthylphényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 2,3-diméthylanïline.
PRÉPARATION 34 : 3-(4-Fluorophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 4-fluoroaniline.
PREPARàTION 35 : 3-(4-Bromophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione 1o Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 4-bromoaniline.
PRÉPARATION 36 : 3-(4-Trifluorométhylphényl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 4-trifluorométhylaniline_ n PRÉPARATION 37 : 3-(4-Nitrophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 4-nitroaniline.
PRÉPARATION 38 : 3-(4-Cyanophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la ~-bromo 20 aniline par la 4-cyanoaniline.

..
PRÉPARATION 39 : 3-(4-Méthylphényl)-2,4(1H,3H~quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation I en remplaçant la 3-bromo aniline par la 4-méthylaniline.
PRÉPARATION 40 : 3-(4-Méthoxyphényl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 4-méthoxyaniline.
PRÉPARATION 41 : 3-(4-Diméthylaminophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 4-diméthylaminoaniline.
to PRÉPARATION 42 : 3-(4-Anilinophényl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromoaniline par la 4-anilinophénylamine .
PRÉPARATION 43 : 3-(2-Pyridyl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 2-aminopyridine.
PRÉPARATION 44 : 3-(3-Pyridyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 3-aminopvridine.
PRÉPARATION 45 : 3-(4-Pyridyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione _21_ Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation I en remplaçant la 3-bromo aniline par la 4-aminopyridine.
PRÉPARATION 46 : 3-Cyclohexyl-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation I en remplaçant la 3-bromo s aniline par la cyclohexanamine.
PRÉPARATION 47 : 3-Bicyclo[2.2.IJhept-2-yl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation I en remplaçant la 3-bromo aniline par la bicyclo[2.2.1 ]hept-2-vlamine.
PRÉPARATION 48 : 3-(1,3-Benzodioxol-~-yl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione 1o Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 1.3-benzodioxol-S-ylamine.
PRÉPARATION 49 : 3-(1-Naphthyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 1-naphtylamine.
1~ PRÉPARATION 50 : 3-Benzvl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la benzylamine.
PRÉPARATION 51 : 3-(2-Phénéthyl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo 20 aniline par la 2-phénéthylamine.

PRÉPARATION 52 : 3-(2-Phénylpropyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 2-phénylpropylamine.
PRÉPARATION 53 : 3-(2-Phénylbutyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 2-phénylbutylamine.
PRÉPARATION 54 : 3-(2-Pyridylméthyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 2-pyridylméthylamine.
1o PRÉPARATION 55 : 3-(3-Pyridylméthyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 3-pyridylméthylamine_ PRÉPARATION 56 : 3-(Cyclopropylméthyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo 1s aniline par la cyclopropylméthylamine.
PRÉPARATION 57 : 3-(I-Adamantylméthyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 1-adamantylméthylamine.
PRÉPARATION 58 : 3-(2-Oxo-2-phénéthyl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione _ ') ~ _ Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 en remplaçant la 3-bromo aniline par la 2-oxophénéthylamine.
PRÉPARATION 59 : 3-(3,4-Dichlorophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation I en remplaçant la 3-bromo aniline par la 3,4-dichloroaniline.
PRÉPARATION 60 : 3-(2-Cyanophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le produit est obtenu en procédant comme dans la Préparation I en remplaçant la 3-bromo aniline par la 2-cyanoaniline.
PRÉPARATION 61 : 2-(4-Bromobenzyl)-3-(1H-imidazol-1-yl)-1-propanol Stade a : 2-(4-Bromobenzyl)-3-(1H-imidazol-1-yl)propanoate d'éthyle Une suspension de 60 ml d'éthylbenzoylacétate, 100 g de 4-bromobenzylbromide., 84 g de carbonate de potassium et 16 g d'iodure de sodium dans 200 ml de THF est agitée 4 heures à 60°C. 56 g de carbonate de potassium, 20 g de paraformaldéhyde et 400 ml de THF sont ajoutés au milieu réactionnel, le mélange est agité 20 heures à 60°C.
Le solvant est évaporé. Le produit est extrait avec de l'éther. Les 12S g d'huile sont repris par I litre d'éthanol, 12S g d'imidazole sont ajoutés à la solution. Le mélange est agité
20 heures à
70°C. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol-NH~ : 9S/5). 208 g de produit sont obtenus.
2o Stade b : 2-(4-Bromobenzyl)-3-(1H-imidazol-1-yl)-1-propanol 6,5 g d'hydrure de lithiumaluminium (LiAIH.~) sont ajoutés en 30 minutes à une solution du composé du stade a précédent dans 800 ml d'éther. Le milieu réactionnel est agité 2 heures à 25°C. 50 g de sulfate de sodium humide sont ajoutés au milieu réactionnel en 20 minutes.

Les insolubles sont éliminés par filtration. Le solvant est évaporé sous pression réduite.
23 g de produit sont obtenus par cristallisation dans l'éther.
PRÉPARATION 62 : 2-(4-Cvanobenzyl~3-(1H-imidazol-1-yl~l-propanol Une suspension de 5 g du composé de la préparation 61, 4,5 g de Zn(CN)z, 1,2 g de s Pd(PPh3)~ dans 25 ml de diméthylformamide est agitée 15 minutes au micro-ondes. Les insolubles sont éliminés par filtration. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5). 4,.5 g de produit sont obtenus.
EXEMPLE I : Fumarate de I-[3-(IH imidazol-I-yl)propyl]-3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione to A une suspension de 2 g du produit commercial 3-phényl-2,4(IH,3H)-quinazolinedione, 1.2 g du produit de la Préparation 6 et 5 g de triphénylphosphine sur résine dans 100 ml de tétrahydrofurane (THF), est ajoutée goutte à goutte une solution de 1,5 ml de diéthylazodicarboxylate dans 10 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité
pendant 16 h., les insolubles sont éliminés par filtration. Les 5 g de produit récupérés après évaporation 15 du solvant sont purifiés par chromatographie sur gel de silice (toluène/méthanol : 95/5), le produit obtenu est transformé en son sel de fumarate par addition d'acide fumarique dans l'éthanol.
Point de fusion : (Cap) 174-176 °C
Microanalyses élémentaires 2o C H N
Calculé : 62,33 4,79 12,11 Trouvé : 61,60 4,8 ( I I ,63 EXEMPLE 2 : 4-(I-[2-Benzyl-3-(IH imidazol-1-yl)propyl[-2,4-dioxo-1,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl)phénylcarbamate de tert-butyle 25 Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 2 et à la place du produit de la Préparation 6 celui de la Préparation 9.
Microanalyses élémentaires C H N
°r~ Calculé : 69,67 6,03 12,70 % Trouvé : 68,49 6,22 11,98 La séparation des énantiomères de l'Exemple 2 a été effectuée sur colonne chirale permettant ainsï d'obtenir les deux énantiomères (R) et (.S~ optiquement purs à plus de 99%
Enantiomère I
1c) Point de fusion : (Cap) déc.>l50 °C
Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 69,67 6,03 12,70 Trouvé : 68,56 5,89 12,19 1 ~ Enantiomère 2 Point de fusion : (Cap) déc.>I50 °C
Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 69,67 6,03 12,70 20 % Trouvé : 68,38 6,09 12,33 EXEMPLE 3 : 1-[2-Benzyl-3-(1H imidazol-1-yl)propyl]-3-(3-bromopbényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 1 et à la place du 25 produit de la Préparation 6 celui de la Préparation 9.
Microanalyses élémentaires C H N Br °~ Calculé : 62,92 4,50 10,87 15,50 Trouvé : 62,31 4,72 10,34 15,21 EXEMPLE 4 : 1-[3-(1H Imidazol-1-yl)-2-phénylpropyl]-3-(phénylsulfonyl)-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(IH,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 3 et à la place du produit de la Préparation 6 celui de la Préparation 7.
Microanalyses élémentaires C H N S
°rô Calculé : 64,18 4,56 11,5? 6 ,59 °iu Trouvé : 64,04 4,68 I 1,12 6,38 1o EXEMPLE 5 : I-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-2-phénylpropyl]-3-(3-thiènylsulfonyl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4( 1 H,3f~-quinazolinedione le composé de la Préparation 4 et à la place du produit de la Préparation 6 celui de la Préparation 7.
Microanalyses élémentaires C H N S
Calculé : 58,5? 4,(?9 11,37 13,02 % Trouvé : 58,44 4,47 I 0,96 I 3,18 EXEMPLE 6 : 4-(I-[2-(4-Cyanophényl)-3-(1H imidazol-1-yl)propyl]-2,4-dioxo-l,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl)phénylcarbamate de tert-butyle Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-?,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 2 et à la place du produit de la Préparation 6 celui de la Préparation 8.
Point de fusion : (Cap) déc.>220 °C
Microanalyses élémentaires C H N
°i° Calculé : 68,31 5,37 14,94 °iô Trouvé : 67,9? 5,46 14,64 - 3t -EXEMPLE 7 : 4-(1-[1-(4-Gyanophénylr3-(IH imidazol-1-yl)propyl]-2,4-dioxo-l,4-dihydro-3(2H}-quinazolinyl)phénylcarbamate de tert-butyle Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 2 et à la place du produit de la Préparation 6 celui de la Préparation 11.
Microanalyses élémentaires :
C H N
°i~ Calculé : 68,31 5,.37 14,94 °'ô Trouvé : 67.94 5,46 14,51 EXEMPLE 8 : 1-[2-Benzyl-3-(IH-imidazol-I-yl)propyl]-3-phényl-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place du produit de la Préparation 6 celui de la Préparation 9.
Microanalyses élémentaires t5 C H N
Calculé : 74,29 5,54 12,84 Trouvé : 73,49 6,30 10,89 La séparation des énantiomères de l'Exemple 8 a été effectuée sur colonne chirale permettant ainsi d'obtenir les deux énantiomères (R) et (S~ optiquement purs à
plus de 99%
Enantiomère 1 C H N
% Calculé : 74,29 5,54 12.84 °rb Trouvé : 73,20 5,85 12.25 Enantiomère 2 C H N
Calculé : 74,29 5,54 12,84 °r° Trouvé : 73,10 5,41 12,25 EXEMPLE 9 : 4-(I-[3-(1H-Imidazol-1-yl)-2-phénylpropyl]-2,4-dioxo-1,4-dihydro 3(2H)-quinazolinyl)phënylcarbamate de tert-butyle Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4( 1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 2 et à la place du s produit de la Préparation 6 celui de 1a Préparation 7.
Point de fusion : (Cap) 178-191 °C
Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 69,26 5,81 13,03 t0 °i~ Trouvé : 67,46 5,88 12,11 EXEMPLE 10 : 3-(3-Bromophényl)-1-[3-(IH-imidazol-I-yl)-2-phénylpropyl]-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composë de la Préparation 1 et à la place du t ~ produit de la Préparation 6 celui de la Préparation 7.
Microanalyses élémentaires C H N Br Calculé : 62,29 4,22 11,17 15,94 Trouvé : 63,00 4,22 10,80 1 x,54 2o EXEMPLE II : 4-[1-(3-(3-Bromophényl)-2,4-dioxo-3,4-dihydro-I(2H)-quinazolinyl)-3-(IH-imidazol-1-yl)propyl]benzonitrile Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 1 et à la place du produit de la Préparation 6 celui de la Préparation I I .
25 Microanalyses élémentaires C H N Br °~ô Calculé : fi 1,61 3,8 , 13,30 I 5,18 Trouvé : 61,13 4,2() 12,65 14,65 EXEMPLE 12 : 1-(3-(1H-Imidazol-1-yl)-1-phénylpropylJ-3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place du produit de la Préparation 6 celui de la Préparation 10.
Point de fusion : >230 °C
Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 73,92 5,25 13,26 °,~« Trouvé : 73,47 5,43 13,02 1o EXEMPLE 13 : 1-(3-(1H-Imidazol-1-yl)-3-phénylpropyl]-3-p6ényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place du produit de la Préparation 6 celui de la Préparation 12.
Point de fusion : (Cap) 202-205 °C
Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 73,92 5,25 13,26 % Trouvé : 73,69 5,36 13,29 EXEMPLE 14 : 3-(3,4-Dichlorophényl)-1-(3-(1H imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-2o quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le cornposé de la Préparation 59.
Point de fusion : (Cap) 188-192 °C
Microanalyses élémentaires 2s C H N CI
Calculé : 57,85 3,88 13,49 17,07 °r~ Trouvé : 57,56 4.10 13,07 16,76 EXEMPLE 15 : 1-[3-(1H-Imïdazol-1-yl)-~-phénylpropylJ-3-phényl-2,4(1H,3H~-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place du produit de la Préparation 6 celui de la Préparation 7.
Point de fusion : (Cap) 111-11 S °C
Microanalyses élémentaires ' C H N
° ô Calculé : 73,92 5,25 13,26 °r~ Trouvé : 73,52 5,49 12,39 t o La séparation des énantiomères de l'Exemple 15 a été effectuée sur colonne chirale permettant ainsi d'obtenir les deux énantiomères (R) et (,S~ optiquement purs à plus de 98°,%
Enantiomère 1 Point de fusion : (Cap) 132-135 °C
1 ~ Microanalyses élémentaïres C H N
Calculé : 73,92 5,25 13,26 °r~ Trouvé : 73,31 5,16 13,00 Enantiomère 2 2o Point de fusion : (Cap) 133-136 °C
Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 73,92 5,25 13,26 Trouvé : 72,72 5,12 12,88 Za EXEMPLE 16 : 1-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propylJ-3-(2-méthoxyphényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione _ ~1 _ Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 16.
Microanalyses élémentaires C H N
s °i~ Calculé : 67,01 5,36 14,88 Trouvé : 6S,SS 5,42 14,53 EXEMPLE 17 : 4-(1-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]-2,4-dioxo-1,4-dihydro-3(21~-quinazolinyl) phénylcarbamate de tert-butyle Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la l0 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 2.
Point de fusion : (Cap) déc.>228 °C
Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 65,06 5,90 15,17 I ~ '% Trouvé : 6 3,04 5,89 14,51 EXEMPLE 18 : 3-(3-Bromophényl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilïsant à
la place de la 3-phényl-2,4( I H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 1.
20 Microanalyses élémentaires C H N Br Calculé : 56,48 4,03 13,17 18,79 Trouvé : 55,64 4,13 12.57 18,26 EXEMPLE 19 : Fumarate de 1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-3-méthyl-2,4(1H,3H)-2~ quinazolinedione . ~ (~ _ Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedïone le composé de la Préparation 5.
Point de fusion : (Cap) 212-213 °C
Microanalyses élémentaires _ C H N
°'° Calculé : 54,54 5,30 13,39 Trouvé : 53,92 5,17 13,02 EXEMPLE 20 : 3-(2,3-Dimethylphényl)-1-[3-(1H-imidazol-I-yl)propy°1]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione 1o Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utilisant à la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 33.
Spectrométrie de masse : m ;'z - 375.1 EXEMPLE Z1 : Chlorhydrate de I-[3-(IH-imidazol-4-yl)propyl]-3-phényl-2,4(IH,3H)-quinazolinedione 15 Stade a : 3-Phénol-I-13-(1-tritvl-IH-imidazol-4-yl)propvll-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le composé a été synthétisé selon le même mode opératoire que celui de l'Exemple 1 à
partir du produit commercial 3-phényl-2,4(1H.3H)-quinazolinedione et du produit de la Préparation 14.
Stade b : 1-13-(1H-Imidazol-4-vl)propvl~-3-phénol-2,4(IH,3H)-puinazolinedione A une solution de 300 mg du composé préparé au stade précédent dans 3 ml de méthanol sont ajoutés 2 ml d'acide chlorhydrique 4N. Le milieu réactionnel est agité
16h. à 50 °C.
Le solvant est évaporé sous pressïon réduite, le produit obtenu est cristallisé dans un mélange éthanol/éther et 180 mg de produit sont isolés.
2~ Point de fusion : (Cap) 235-238 °C

_ i, _ Microanalyses élémentaires C H N C.'1 Calculé : 62,74 5,01 14,64 9.26 °rô Trouvé : 62,12 4,97 14,62 9,95 s EXEMPLE 22 : 1-[3-(1-Benzyl-1H imidazol-4-yl)propyl]-3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione A une suspension de 150 mg du composé préparé dans l'Exemple 21, 100 mg de carbonate de potassium (K~CO~) dans 2 ml d'acétonitrile sont ajoutés 60 ~l de bromure de benzyle.
Le milieu réactionnel est agité pendant 16h. à température ambiante. Les insolubles sont 1o éliminés par filtration. après évaporation du solvant, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (toluène/méthanol : 97/3) pour isoler 50 m~
de produit.
Microanal~es élémentaires C H N
°,~ Calculé : 74,29 S,s4 12,84 15 °io Trouvé . 74,13 6,04 I 1,68 EXEMPLE 22' : 1-[3-(1-Benzyl-1H-imidazol-5-yl)propyl]-3-phényl-2,4-(1H,3H)-quinazolinedione Stade a : 3-Phénol-1-[3-(1-tritvl-1H-imidazol-4-vl)propvll-2,4(1H,3H)-20 quinazolinedione Le composé a été synthétisé selon le même mode opératoire que celui de l'Exemple 1 à
partir du produit commercial 3-phényl-2,4( 1 H,3H)-quinazolinedione et du produit de la Préparation 14.
Stade b : 1-(3-(1-Benzol-1H imidazol-5-vl)propvll-3-phénol-2,4-(1H,3H)-2~ guinazolinedione A une solution du composé synthétisé au stade précédent (300 mg) dans 3 ml de méthyléthylcétone, sont ajoutés 80 p1 de bromure de benzyle. Après avoir laissé le milieu réactionnel sous agitation pendant 2h à 55°C, le solvant est éliminé
sous pression réduite.
Le résidu solide est repris par 3 ml de méthanol et le mélange est chauffé 2h à 70"C.
Le solvant est ensuite évaporé et le solide brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5).
Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 74,29 5,54 12,84 Trouvé : 74,42 5,94 I 1,85 1o EXEMPLE 23 : 1-[3-(1-Méthyl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-3-phényl-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 22 en utilisant de l'iodure de méthyle à la place du bromure de benzyle.
Microanalyses élémentaires 1~ C H N
Calculé : 69,98 5.59 15,55 Trouvé : 69,25 5,87 15,58 EXEMPLE 24 : 1-[3-(1H-Imidazol-2-yl)propyl]-3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione 2o Stade a : 3-Phénol-I-13-(1-tritvl-1H-imidazol-2-vl)propvll-2,4(IH,3H)-puinazolinedione Le composé a été synthétisé selon le même mode opératoire que celui de l'Exemple 1 à
partir du produit commercial 3-phényl-2,4(1H,3H)-quïnazolinedione et le produit de la Préparation 13.
25 Stade b : I-[3-(IH-Imidazol-2-vl)propvlj-3-phénol-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 21 au Stade b en utilisant le composé préparé au stade précédent comme réactif de départ.
Point de fusion : (Cap) 230-232 °C
Microanalyses élémentaires :
s C H N
Calculé : 69.35 5,24 16,17 Trouvé : 68,89 5,24 15,94 EXEMPLE 25 : 1-[3-(1-Méthyl-1H imidazol-2-yl)propyl]-3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 23 en utilisant comme produit départ le cc7mposé de l'Exemple 24.
Point de fusion : (Cap) 232-235 °C
Microanalyses élémentaires C H N
1 s % Calculé : 69,98 5,59 I 5,55 °~~ Trouvé : 70,09 5,60 15,34 EXEMPLE 26 : 1-[3-(1-Benzyl-1H imidazol-2-yl)propyl]-3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 22 en 2o utilisant comme produit dëpart le composë de l'Exemple 24.
Point de fusion : (Cap) 182-185 °C
Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 74,29 5,54 12,84 25 % Trouvé : 72,72 5,50 12.50 EXEMPLE 27 : Iodure de 2-[3-(2,4-Dioxo-3-phényl-3,4-dihydro-1(2H)-quinazolinyl) propyl)-1,3-diméthy'1-1H-imidazol-3-ium Le composë est préparé dans les mëmes conditions opératoires que pour l'Exemple 25 en utilisant un large excès d'iodure de méthyle.
Poïnt de fusion : (Cap) >240 °C
Microanalyses élémentaires :
C H N I
°r~ Calculé : 52,60 4,61 1 1,15 25,26 Trouvé : 50,53 4,55 10,53 22,98 lt:~ EXEMPLE 28 : 4-(1-[3-(1H-lmidazol-5-yl)propylj-2,4-dioxo-1,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl) phénylcarbamate de tert-butyle Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 1 en partant du composé de la Préparation 2 avec le composé de la Préparation 14 "détritylé" au préalable par de l'acide chlorhydrique.
t ~ Spectrométrie de masse : [M+H]~= 462 EXEMPLE 29 : 4-(1-[3-(1-Méthyl-1H-imidazol-5-yl)propyl]-2,4-dioxo-1,4-dihydro 3(2H)-quinazolinyl)phénylcarbamate de tert-butyle Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 22' en partant au Stade a des composés des Préparations 2 et 14 et en ajoutant au Stade b à la 20 place du bromure de benzyle l'iodure de méthyle.
Spectrométrie de masse : [M-+H~'= 476 EXEMPLE 30 : 4-(1-[3-(1-Benzyl-1H-imidazol-5-yl)propyl]-2,4-dioxo-1,4-dihydro-3(2Fl)-quinazolinyl)phéaylcarbamate de tert-butyle Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 22' en 2s partant au Stade a des composés des Préparations 2 et 14.

-~ 41 -Spectrométrie de masse : [M+H]+= 552 EXEMPLE 31 : 4-(1-{3-[1-(4-Chlorobenzyl)-IH-imidazol-5-yl]propyl}-2,4-dioxo-1,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl)phénylcarbamate de tert-butyle Le composé est préparé dans les mëmes conditions opératoires que pour l'Exemple 30 en s utilisant comme réactif de départ, à la place du bromobenzyle, le 1-bromométhyl-4-chlorobenzène.
~ectrométrie de masse : [M+H]+= 586 EXEMPLE 32 : 4-(1-{3-[I-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]propyl}-2,4-dioxo-l,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl)phénylcarbamate de tert-butyle to Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 30 en utilisant comme réactif de départ., à la place du bromobenzyle, le 1-bromométhyl-4-cyanobenzène.
Spectrométrie de masse : [M+f~] = 577 EXEMPLE 33 : 4-(1-{3-]1-(4-l~~'Iéthoxybenzyl)-1H-imidazol-S-y~1]propyl}-2,4-dioxo-t5 1,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl)phénylcarbamate de tert-butyle Le composé est préparé dans les mëmes conditions opératoires que pour l'Exemple 30 en utilisant comme réactif' de départ, à la place du bromobenzyle, le 1-chlorométhyl-4-méthoxvbenzène.
20 ~ectrométrie de masse : [M+H]+= 582 EXEMPLE 34 : 4-(1-{3-[I-(4-Méthylbenzyl)-1H-imidazol-S-yl]propyl}-2,4-dioxo-1,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl)phénylcarbamate de tert-butyle Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 3U en utilisant comme réactif de départ. à la place du bromobenzyle, le 1-bromométhyl-4-2s toluène.

.t2 Spectrométrie de masse : [M+H]~= 566 EXEMPLE 35 : 3-(4-Aminophénylrl-{3-[1-(4-méthylbenzyl)-IH-imidazol-5-ylJ
propyl}-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé à partir de la déprotection classique du groupement Boc du produit de l'Exemple 34 (acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle).
EXEMPLE 36 : Dichlorhydrate de 3-(4-aminophényl)-I-[3-(IX imidazol-1-yl) propylJ-2,4( 1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé à partir de la déprotection classique du groupement Boc du produit de l'Exemple 17 (acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle?.
1o Point de fusion : (Cap) Déc_ =2 30 °(..' Microanalyses élémentaires C H N Cl Calculé : 55,30 4,88 16,13 16,32 Trouvé : 55,68 4,53 15.90 16,98 EXEMPLE 37 : 3-(4-Chlorophényl)-1-[3-(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)propylJ-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 29 en remplaçant le composé de la Préparation 2 par celui de la Préparation 15.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 395 2o EXEMPLE 38 : I-[3-(1-Benzyl-IH-imidazol-5-yl)propylJ-3-(4-chlorophényl}-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 30 en remplaçant le composé de la Préparation 2 par celui de la Préparation 15.
Spectrométrie de masse : [M+H]a= 471 EXEMPLE 39 : 3-(4-Chlorophényl)-1-{3-[1-(4-méthylbenzyl)-1H imidazoi-5-ylj propyl}-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 34 en remplaçant le composé de la Préparation 2 par celui de la Préparation 15.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 485 EXEMPLE 40 : 3-(4-Chlorophényl)-1-{3-[1-(4-méthoxybenzyl)-1H-imidazol-5-ylj propyl}-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mëmes conditions opératoires que pour l'Exemple 33 en remplaçant le composé de la Préparation 2 par celui de la Préparation I S
1o Spectrométrie de masse : [M+H]+= 501,1 EXEMPLE 41 : 3-(4-Chlorophényl)-1-{3-[I-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazol-5-ylj propyl}-2,4( I H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mëmes conditions opératoires que pour l'Exemple 31 en remplaçant le composé de la Préparation 2 par celui de la Préparation I S.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 505 EXEMPLE 42 : 3-(4-Chlorophényl)-I-{3-(1-(4-cyanobenzyl)-IH-imidazol-5-yl]
propyl}-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mëmes conditions opératoires que pour l'Exemple 32 en remplaçant le composé de la Préparation 2 par celui de la Préparation 15 2o Spectrométrie de masse : [M+H]+= 496 EXEMPLE 43 : 3-(3-Bromophényl)-1-[3-(1H-imidazol-5-yl)propylj-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 21 en partant au Stade a du composé de la Préparation I .
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 425 EXEMPLE 44 : 3-(3-Bromophényl)-1-[3-(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mëmes conditions opératoires que pour l'Exemple 22' en partant au Stade a des composés des Préparations 1 et 14 et en ajoutant au Stade b à la place du bromure de benzyle l'iodure de méthyle.
Spectrométrie de masse . [M+H]+= 439 EXEMPLE 45 : 3-(3-Bromophényl)-1-{3-[1-(4-méthylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]
to propyl}-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoïres que pour l'Exemple 44 en utilisant comme réactif de départ, à la place de l'iodure de méthyle, le I-bromométhyl-4-toluène.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 529 1a EXEMPLE 46 : 3-(3-Bromophényl)-1-{3-[1-(4-chlorobenzyl)-1H imidazol-5-yl]
propyl}-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 44 en utilisant à la place de l'iodure de méthyle, le I -bromométhyl-4-chlorobenzène.
Spectrométrie de masse : [M-~-H]+= 548,9 2o EXEMPLE 47 : 3-(3-Bromophényl)-1-{3-[1-(4-cvanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]
propyl}-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mëmes conditions opératoires que pour l'Exemple 44 en utilisant à la place de l'iodure de méthyle. le I-bromométhyl-4-cyanobenzène.
Spectrométrie de masse : [M+H]~= s40 EXEMPLE 48 : 1-[3-(1-Benzyl-1H imidazol-5-yl)propyl]-3-(3-bromophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 44 en utilisant comme réactif de départ à la place de l'iodure de méthyle, le bromobenzyle.
Spectrométrie de masse : [M+HJ+= 51 ~
EXEMPLE 49 : 3-(3-Bromophényl)-1-]3-[1-(4-méthoxybenzyl)-1H-imidazol-5-yl]
propyl}-2,4( 1H,3~~-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 44 en utilisant comme réactif de départ à la place de l'iodure de méthyle, le 1-chlorométhyl-4-to méthoxvbenzène.
Spectrométrie de masse : [M+HJ~= ~4~,1 EXEMPLE 50 : 3-(2-Méthoxyphényl)-1-[3-(1H-imidazol-5-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mëmes conditions opératoires que pour l'Exemple 22' en partant au Stade a, des composés des Préparations 14 et 16 et en procédant au Stade b comme dans l'Exemple 21, Stade b.
Spectrométrie de masse : [M-~-HJ+= 377,1 EXEMPLE 51 : 3-(2-Méthoxyphényl)-1-[3-(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione 2o Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 22' en partant au Stade a, des composés des Préparations 14 et 16 et en utilisant au Stade b, à la place du bromure de benzyle l'iodure de méthyle.
Spectrométrie de masse : [M+HJ+= 591,1 EXEMPLE 52 : 1-[3-(1-Benzyl-1H imidazol-5-yl)propylJ-3-(2-méthoxyphényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mèmes conditions opératoires que pour l'Exemple 51 en utilisant à la place de l'iodure de méthyle, le bromure de benzyle.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 466,7 EXEMPLE 53 : 3-(2-Méthoxyphényl)-1-{3-[1-(4-méthylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]
propyl}-2,4(1H,3H~quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 51 en utilisant à la place de l'iodure de méthyle, le 1-bromométhyl-4-toluène.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 481.1 EXEMPLE 54 : 3-(2-Méthoxyphényl)-1-{3-[1-(4-méthoxybenzyl)-1H-imidazol-5-yl]propyl}-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mëmes conditions opératoires que pour l'Exemple 51 en utilisant à la place de l'iodure de méthyle, le 1-chlorométhyl-4-méthoxybenzène.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 497,1 EXEMPLE 55 : 3-(2-Méthoxyphényl)-1-{3-[1-(4-chlorobenzyl)-IH imidazol-S-yl) propyl}-2,4(1 H,3H)-quinazalinedione Le composé est préparé dans les mémos conditions opératoires que pour l'Exemple 51 en utilisant à la place de l'iodure de méthyle, le 1-bromométhyl-4-chlorobenzène.
2o Spectrométrie de masse : [M+H]+= 501,1 EXEMPLE 56 : 3-(2-Méthoxyphényl)-1-{3-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]
propyl}-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans Ies mërnes conditions opératoires que pour l'Exemple 51 en utilisant à la place de l'iodure de méthyle, le 1-bromométhyl-4-cyanobenzène.
Spectrométrie de masse : [M+H]~= 492,1 EXEMPLE 57 : 3-(4-Chlorophényl)-1-[3-(1H-imidazol-5-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple 22' en partant au Stade a, des composés des Préparations 14 et 1 S et en procédant au Stade b comme dans l'Exemple 21, Stade b.
Spectrométrie de masse : [M-+H]+= 381 EXEMPLE 58 : 1-{3-[1-(4-Méthylbenzyl)-1H-imidazol-5-yl]propyl}-3-phényl-t o 2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mémes conditions opératoires que pour l'Exemple 22' en utilisant au Stade b, à la place du bromure de benzyle, du 1-bromométhyl-4-toluène.
Spectrométrie de masse : [M+H]'= 4S 1,1 EXEMPLE 59 : l-{3-[1-(4-Méthorybenzyl)-1H-imidazol-5-ylJpropyl}-3-phényl-t s 2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple S8 en en utilisant à la place du 1-bromométhyl-4-toluène, du 1-chlorométhyl-4-méthoxybenzène.
Spectrométrie de masse : [M-+-H]+= 467,1 2o EXEMPLE 60 : 1-{3-[1-(4-Chlorobenzyl)-1H-imidazol-5-ylJpropyl)-3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mêmes conditions opératoires que pour l'Exemple S8 en utilisant à la place du 1-bromométhyl-4-toluène, du 1-bromométhyl-4-chlorobenzène.
Spectrométrie de masse : [M+H]T= 471 EXEMPLE 61 : 1-{3-[1-(4-Cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl]propyl}-3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le composé est préparé dans les mémes conditions opératoires que pour l'Exemple 58 en utilisant à la place du 1-bromométhyl-4-toluène, le 1-bromométhyl-4-cyanobenzène.
a Spectrométrie de masse : [M-+H]+-- 462,1 EXEMPLE 62 : 3-(2-Fluorophényl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 17.
1o Spectrométrie de masse : (M-+H]+= 365,1 EXEMPLE 63 : 3-(2-Chlorophényl)-1-(3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4( 1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 18.
t5 Spectrométrie de masse : [M+H]+= 381,1 EXEMPLE 64 : 3-(2-Bromophényl)-1-[3-(1H imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3~~-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 19.
2o Spectrométrie de masse : [M+H]+= 425 EXEMPLE 65 : 3-(2-Tritluorométhylp6ényl)-1-[3-(1H imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1 H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 20.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 41 _5 EXEMPLE 66 : 3-(2-Nitrophényl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 21.
SQectrométrie de masse : [M+H]+= 392 EXEMPLE 67 : 3-(2-Anilinophénylrl-[3-(1H imidazol-1-yl)propylJ-2,4(1H,3H)-quinazolinedione to Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 22.
Spectrométrie de masse : [M+1-1]Y= 438 EXEMPLE 68 : 3-(2-Benzylphényl)-I-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3~~-quinazolinedione 1ç Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 23.
Spectrométrie de masse : [M+H]~= 437, I
EXEMPLE 69 : 3-(2-Cyanophényl)-I-[3-(1H-imidazol-I-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione 2o Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 60.
Spectrométrie de masse : [M+H]'= 372,1 ->o-EXEMPLE 70 : 3-(3-Fluorophényl)-I-[3-(1H imidazol-I-yl)propylJ-2,4(lH,3t~-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényi-2,4( 1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 24.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 365,1 EXEMPLE 71 : 3-(3-Chlorophényl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propylJ-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4( 1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 2~.
to Spectrométrie de masse : [MwH]+= 381 EXEMPLE 72 : 3-(3-Trüluorométhylphényl)-1-[3-(1H imidazol-I-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 26.
1 ~ ~ectrométrie de masse : [M+H]+= 415 EXEMPLE 73 : 3-(3-Nitrophényl)-I-[3-(1H imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utilisant à
1a place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 27.
2o Spectrométrie de masse : [M-~H]+= 392,1 EXEMPLE 74 : 3-(3-Cyanophényl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la _.ij _ 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 28.
Spectrométrie de masse : [M~-H]~= .372,1 EXEMPLE 75 : 3-(3-Méthoxyphényl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4( 1 H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 29.
~ectrométrie de masse : [M-~-H]+= 377,1 EXEMPLE 76 : 3-(3-Diméthylaminophényl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérïmental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4( 1 H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 30.
Spectrométrie de masse : [M~-H];= 390,1 EXEMPLE 77 : 3-(3,5-Dichlorophényl)-1-[3-(IH-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione 1 ~ Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 31.
Spectrométrie de masse : [M+H]~= 415 EXEMPLE 78 : 3-[3,5-Bis(trifluorométhyl)phénylJ-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione 2o Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 32.
Spectrométrie de masse : [M+H] ~= 483 _j2_ EXEMPLE 79 : 3-(4-Fluorophényl)-I-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl)-2,4(1H,3H}-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 34.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 365,1 EXEMPLE 80 : 3-(4-Chlorophényl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-?,4(1H,3H)-quïnazolinedione le composé de la Préparation 15.
~o Spectrométrie de masse : [M+H]'= 381 EXEMPLE 81 : 3-(4-Bromophényl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(lH,3t~-quinazolinedione Le protocole expérimental est identïque à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 35.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 425 EXEMPLE 82 : 3-(4-Triiluorométhylphényl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4( 1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 36.
2o Spectrométrie de masse : [M+H]+= 41 ~, I
EXEMPLE 83 : 3-(4-Nitrophényl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 37.
Spectrométrie de masse : [M-+H]+= 392,1 EXEMPLE 84 : 3-(4-Cyanop6ényl)-1-[3-(1H imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phënyl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 38.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 372,1 EXEMPLE 85 : 3-(4-Méthylphényl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-to quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utïlisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazoIinedione le composé de la Préparation 39.
Spectrométrie de masse : [M-H];= .361 EXEMPLE 86 : 3-(4-Méthoxypbényl)-1-[3-(1H imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-15 quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 40.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 377 EXEMPLE 87 : 3-(4-Diméthylaminophényl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-20 2,4(IH,3H)-quïnazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 41.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 390, I

_ S.~ _ EXEMPLE 88 : 3-(4-Anilinop6ényl)-1-[3-(IH-imidazol-I-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 42.
Spectrométrie de masse : [M-+HJ+= 438,1 EXEMPLE 89 : 3-(2-Pyridyl)-1-(3-(IH-imidazol-I-yl)propyl]-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de 1°Exemple I en utilisant à la place de la 3-phényl-'?,4(IH,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 43.
1o Spectrométrie de masse : [M-+HJ+= 348,1 EXEMPLE 90 : 3-(3-Pyridyl)-I-[3-(IH-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(IH,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4( I H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 44.
la ~ectrométrie de masse : [M+H]t= 348,1 EXEMPLE 91 : 3-(4-Pyridyl)-I-(3-(1H-imïdazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utilisant à
la place de la 20 3-phényl-2,4(IH,3H)-quinazolinedü>ne le composé de la Préparation 45.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 348,1 EXEMPLE 92 : 3-Cyclo6exyl-I-[3-(IH-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(IH,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 46.
~ectrométrie de masse : [M+H]y= 353 EXEMPLE 93 : 3-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-I-[3-(1H imidazol-1-yl)propyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-'?,4(IH,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 47.
Spectrométrie de masse : [M+H]+= 3E~~
EXEMPLE 94 : 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4(IH,3H)-1 o quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(IH,37-~-quinazolinedione le composé de la Préparation 48.
Spectrométrie de masse : [M+H];= 391, I
EXEMPLE 95 : 3-(1-Naphtyl)-1-[3-(1H-imidazol-l-yl)propylJ-2,4(1H,3H)-1 ~ quinazolinedione Le protocole expérïmental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 49.
Spectrométrie de masse : [M+HJ '= 397, I
EXEMPLE 96 : 3-Benzyl-I-[3-(1H-îmidazol-1-yl)propylJ-2,4(IH,3H)-2o quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 50.
Spectrométrie de masse : [M+H]~= ;61,1 EXEMPLE 97 : 3-(2-Phénéthyl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl] -2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparatïon 51.
Spectrométrïe de masse : [M+H]f= 375,2 EXEMPLE 98 : 3-(3-Phénylpropyl)-I-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl] -2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4( 1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 52.
1o Spectrométrie de masse : [M+H]+= 389,2 EXEMPLE 99 : 3-(4-Phénylbutyl)-1-[3-(1H-imidazol-I-yl)propyl] -2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 53.
1, ~ectrométrie de masse : [M+H]+= 403,3 EXEMPLE 100 : 3-(2-Pyridylméthyl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl] -2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(IH,3H)-quïnazolinedione le composé de la Préparation 54.
2o Spectrométrie de masse : [M+H]~= 362,1 EXEMPLE 101 : 3-(3-Pyridylméthyl)-1-[3-(1H-imidazol-I-yl)propyl] -2,4(1H,3H)-quinazolinedione _ 1'j _ Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple I en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 55.
Spectrométrie de masse : [M+H)+= 362, I
EXEMPLE 102 : 3-(Cyciopropylméthyi~l-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl) -2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 56.
Spectrométrïe de masse : [M+H]'= 325,2 EXEMPLE 103 : 3-(Adamanh'Iméthyl)-1-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl) -2,4(1H,3H)-1u quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(IH,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 57.
Spectrométrie de masse : [M+H)'= :~ 19 EXEMPLE 104 : 3-(2-Oxo-2-phénéthyl)-1-[3-(1H imidazol-1-yl)propyl) -i 5 2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en utilisant à
Ia place de la 3-phényl-2,4(IH,3H)-quinazolinedione le composé de la Préparation 58.
Spectrométrie de masse : [M+H)T= 389, I
EXEMPLE 105 : Bis trifluoroacétate de 1-[2-Benzvl-3-(1-méthyl-IH imidazol-5-yl) 2o propyl]-3-phény-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 21 en utilisant au Stade a à la place du produit de la préparation 14 le ?-benzyl-3-(1-trityl-IH-imidazol-5-yl)-1-propanol, l'acidification au Stade b a été réalisée avec l'acide trifluoroacétique à la place de l'acide chlorhydrique suivie de la méthylation de l'imidazole suivant les mêmes conditions -ss-opératoires que celles de l'Exemple 23.
Microana~ses élémentaires C H N
Calculé : 56,64 4,16 8,26 % Trouvé : 55,11 4,15 7,94 EXEMPLE 106 : 1-[2-Phényl-3-(1-méthyl-IH-imidazol-5-yl)propyl)-3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione Le protocole expérimental est identique à celui de l'Exemple 21 en utilisant au Stade a à la place du produit de la préparation 14 le 2-phényl-3-(1-trityl-1H-imidazol-5-yl)-I--propanol 1o suivi après le Stade b d'une méthylation de l'imidazole suivant les mêmes conditions opératoires que celles de l'Exemple 23.
Microanalyses élémentaires C H N
Calculé : 74,29 5,54 12,84 1~ % Trouvé : 73,94 5,34 12,70 EXEMPLE 107 : 4-(1-[2-(4-Bromobenzyl)-3-(1N-imidazol-1-yl)propyl]-2,4-dioxo-1,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl)phénylcarbamate de tert-butylN
Le protocole expérimental est identique à celui de l'exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la préparation 2 et à la place du 20 produit de la préparation 6 celui de la préparation 61.
Spectrométrie de masse : [M+H]+ = 630 EXEMPLE 108 : 4-[3-(3-Bromophényl)-2,4-dioxo-3,4-dihydro-1(2H)-quinazolinyl)-2-(1H-imidazol-1-ylméthyl)propyl]cyanophényle Le protocole expérimental est identique à celui de l'exemple 1 en utilisant â
la place de la 25 3-phénol-2,4(1H,3H)-quinazolinedione le composé de la préparation 1 et à la place du produit de la préparation 6 celui de la préparation 62.
Spectrométrie de masse : [M+H]+ = 540 EXEMPLE 109 : 4-(1-(2-(4-Cyanobenzyl)-3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4-dioxo.-1,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl)phénylcarbamate de tert-butyle Le protocole expérimental est identique à celui de l'exemple 1 en utilisant à
la place de la 3-phényl-2,4(1H,3F~-quinazolinedione le composé de la préparation 2 et à la place du produit de la préparation 6 celui de 1a préparation 62.
Spectrométrie de masse : [M+H]+ _ 577 ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Tests enzymatiques Les deux enzymes FTase et GGTase-I ont été purifiées à partir de cen~eaux de rat. Après 1o broyage et centrifugation, le surnageant est précipïté au sulfate d'ammonium à 30°~° et le surnageant correspondant soumis à une autre précipitation au sulfate d'ammonium à 50%.
Le culot est alors passé sur une colonne de phényl agarose et les fractions collectées après élution au chlorure de sodium sont évaluées pour leur teneur enzymatique selon la méthode de "scintillation proximïty assay" décrite ci-dessous. Les fractions correspondant à l'une ou 1~ l'autre des deux enzymes sont alors regroupées et congelées à -80°C
jusqu'à utilisation.
Le dosage de l'activité enzymatique de la FTase est réalisé en plaques de 96 puïts par la méthode radioactive de scintillation proximity assay. Le substrat accepteur composé de la séquence carboxytermïnale de la Lamine B (YRASNRSCAIM) couplée à la biotine est incubé en présence du substrat dormeur radiomarqué (le ['H]farnésyl pyrophosphate), et de 2o diverses concentrations de composés à tester dans le diméthylsulfoxyde (DMSO). La réaction est initiée à 37°C en ajoutant l'enzyme FTase pour une durée d'une heure, puis stoppée avec un tampon approprié contenant une suspension de billes imprégnées de scintillant. Ces billes sont de plus couplées à la streptavidine pour piéger, par couplage à la biotine, le peptide susceptible d'être farnésylé et mettre ainsi en contact le farnésyl 2s radiomarqué avec le scintillant. Les plaques sont lues dans un compteur pour radioactivité
et les données converties en pourcentages du contrôle pour exprimer les résultats sous forme de concentration du produit testé entraînant 50°r~ d'inhibition de la farnésylation (IC50).
Pour la GGTase-I, un test équivalent a été utilisé en remplaçant le substrat accepteur par la séquence biotinylée TKCVIL et le substrat donneur par du [3H]géranylgéranyl pyrophosphate.
a Résultats :
Les composés de la présente invention possèdent des ICSO inférieures au micromolaire vis à vis de la FTase, révélant leur caractère de puissant inhibiteur de cet enzyme, et présentent une sélectivité importante par rapport à la GGTase-I, les ICSO
étant alors supérieures au micromolaire.
1o A titre d'exemple, le composé de l'exemple 2 présente un IC50 de 19 rtM vis-à-vis de la FTase.
EXEMPLE B :Tests de prolifération cellulaire :
a) La lunée RAT2 de fibroblastes de rat et un transfectant correspondant à
l'insertion du gène v-H-ras ont été utilisés pour tester la puissance cellulaire des produits 1 > revendiqués. Les cellules RAT2 permettent de caractériser la toxicité
intrinsèque du produit testé, alors que les cellules transfectécs qui exhibent une morphologie altérée et une vitesse de croissance plus rapide, sergent à mesurer l'effet spécifique recherché sur la FTase intracellulaire.
Les cellules parentales et transfectées sont ensemencées en plaques 96 puits pour la 2o culture cellulaire en présence de milieu contenant 10% de sérum. Vingt-quatre heures après, les produits à tester sont ajoutés dans le même milieu sur une période de quatre jours et la quantité finale de cellules est estimée indirectement par la méthode de viabilité cellulaire au bromure de s-(4,~-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltétrazolium (MTT).
2, Résultats Un ralentissement de la croissance des cellules transfectées par v-H-ras est observé
pour les composés de l'invention dans la gamme des dizaines de nanomolaire.
Cet effet traduisant le retour des cellules transfectées aux caractéristiques de croissance de la lignée parentale, s'accompagne aussi d'une réversion de la morphologie des transfectants vers le phénotype parental (étalement et perte de réfringence).
Plusieurs unités logarithmiques séparent cet effet spécifique de l'effet cytotoxique observé sur les cellules RAT2 dans la gamme des mïcromolaires, le différentiel le plus favorable étant d'au moins quatre unités pour les produits les plus actifs.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 2 présente un ICSO d'inhibition de croissance de cellules transfectées par l'encogène v-H-ras de 9 nM.
b) Des tests complémentaires sur des lignées de carcinomes humains issues de biopsies 1o cliniques sont effectués. Les lignées utilisées proviennent toutes de l'ATCC (Arnerican Type Culture Collection) et le test est réalisé en plaques 96 puits sur une durée de contact avec le produit correspondant à quatre temps de doublement.
Résultats I1n dénombrement indirect par la méthode du MTT a permis de mettre en évidence 15 une activité anti-proliférative avec des IC50s de 1°ordre du micromolaire pour les composés de l'invention.
EXEMPLE C : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 2..............................................................................
...10 g 2o Hydroxypropylcellulose.........................................................
..........................2 g Amidon de blé
...............................................................................
.................10 g Lactose ...............................................................................
.......................... 100 g Stéarate de magnésium......................................................................
...............3 g Talc ...............................................................................
.................................... 3 g

Claims (18)

1- Composé de formule (I):

dans laquelle:
~ A représente une liaison, un groupement alkylène, alkénylène, alkynylène, T, *-A1-T-, *-T-A1-, *-A1-T-A'1- ou *-A1-T-A'1-T'- (dans lesquels T et T', identiques ou différents, représentent un groupement carbonyle, carbonyloxy, thio, sulfinyle, sulfonyle, oxy, amino, aminoalkyle, aminoaryle, carbonylamino, carbonylaminoalkyle, carbonylaminoaryle, oxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylcarbonyle, aminoarylcarbonyle, sulfonylamino, sulfonylaminoalkyle, sulfonylaminoaryle, aminosulfonyle, aminoalkylsulfonyle ou aminoarylsulfonyle ; A1 et A'1, identiques ou différents, représentent un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylène ; et le symbole "*" représente le point de rattachement à l'atome d'azote N3 du cycle quinazoline), ~ B représente un groupement alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, arylaminoaryle éventuellement substitué
ou arylalkylaryle éventuellement substitué, ~ D représente un groupement alkylène dont un atome de carbone de la chaîne hydrocarbonée peut être substitué par un groupement alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué ou cycloalkylalkyle éventuellement substitué, ~ X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ~ R1 représente un atome d'halogène, un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, perhalogénoalkyle, carboxy, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle, dialkylaminocarbonyle, carbamoyle ou alkoxycarbonylamino, ~ R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, cycloalkylalkyle ou hétérocycloalkylakyle, tous ces groupements pouvant éventuellement être substitués par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, perhalogénoalkyle, carboxy, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle, dialkylamino-carbonyle, carbamoyle, alkoxycarbonylamino, arylamino éventuellement substitué
ou arylalkyle éventuellement substitué, ~ m représente un entier compris inclusivement entre 0 et 4, ~ n représente un entier compris inclusivement entre 0 et 3, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que:
- pour m supérieur à 1, les groupements R1 peuvent être identiques ou différents les uns des autres, - pour n supérieur à l, les groupements R2 peuvent être identiques ou différents les uns des autres, - lorsque les deux atomes d'azote du groupement imidazolyle sont substitués, le groupement imidazolyle devient un groupement cationique imidazolinium, - le terme alkyle désigne une chaine hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkylène désigne une chaîne hydrocarbonée bivalente, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkénylène désigne une chaîne hydrocarbonée bivalente linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 doubles liaisons et de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme alkynylène désigne une chaîne hydrocarbonée bivalente linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 triples liaisons et de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme cycloalkyle désigne un groupement mono ou polycyclique, saturé ou partiellement saturé, contenant de 3 à 10 atomes de carbone, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou polycyclique saturé
ou partiellement insaturé de 5 à 7 chaînons contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, - le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique, aromatique ou contenant au moins un cycle aromatique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, - le terme éventuellement substitué, affecté à l'expression alkyle, signifie qu'un à trois atomes de carbone de la chaîne hydrocarbonée peuvent être substitués par un à
trois substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogène, un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, perhalogénoalkyle, carboxy, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle, dialkylaminocarbonyle, carbamoyle ou alkoxycarbonylamino, - le terme éventuellement substitué, sauf indication contraire, affecté aux expressions aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, arylalkylaryle et arylaminoaryle, signifie que la ou les parties cycliques de ces groupements peuvent être substituées par un à trois substituants, identiques ou différents, choisi parmi un atome d'halogène, un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, perhalogénoalkyle, carboxy, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle, dialkylaminocarbonyle, carbamoyle ou alkoxycarbonylamino, - le terme perhalogénoalkyle désigne un groupement méthyle, éthyle, propyle ou butyle substitué par de 1 à 9 atomes d'halogènes.
2- Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels A
représente une liaison, un groupement sulfonyle ou alkylène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3- Composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, pour lesquels B représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4- Composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels m vaut 0, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5- Composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour lesquels X représente un atome d'oxygène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6- Composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels D représente un groupement alkylène substitué par un groupement aryle éventuellement substitué ou arylalkyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un aide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7- Composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou arylalkyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8- Composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour lesquels n vaut 0, 1 ou 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9- Composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour lesquels m vaut 0, X représente un atome d'oxygène, A représente une liaison, un groupement sulfonyle ou alkylène, B représente un groupement phényle éventuellement substitué, benzylphényle, pyridyle, anilinophényle ou tiényle, D représente un groupement alkylène substitué ou non par un groupement phényle éventuellement substitué ou phénylméthyle éventuellement substitué, n vaut 0, 1 ou 2 et R2 représente un groupement alkyle ou arylalkyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10- Composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour lesquels m vaut 0, X représente un atome d'oxygène, A représente une liaison, un groupement sulfonyle ou alkylène, B représente un groupement phényle éventuellement substitué, benzylphényle, pyridyle, anilinophényle ou tiényle, D représente un groupement alkylène, substitué ou non par un groupement phényle éventuellement substitué
ou phénylméthyle éventuellement substitué, relié à un des atomes d'azote de l'imidazolyle, n vaut 0, 1 ou 2 et R2 représente un groupement alkyle ou arylalkyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11- Composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 qui est le 4-(1-[2-benzyl-3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-2,4-dioxo-1,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl) phénylcarbamate de tert-butyle.
12- Composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 qui est le 1-[2-benzyl-3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-3-(3-bromophényl)-2,4(1H,3H)-quinazolinedione.
13- Composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 qui est le 3-(3-bromophényl)-1-{3-[1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl] propyl}-2,4(1H,3H)-quinazolinedione.
14- Composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 qui est le bis trifluoroacétate de 1-[2-benzyl-3-(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)propyl]-3-phényl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione.
15- Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que nous utilisons comme produit de départ un composé de formule (II):

dans laquelle R1, A, B et m sont tels que définis dans la formule (I) qui se condense avec le dérivé alcoolique de formule (III):

dans laquelle Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué, q est un entier compris inclusivement entre 0 et 2, R2 et D sont tels que définis dans la formule (I) et p est un entier compris inclusivement entre 0 et 1, pour conduire, en présence de dialkvlazodicarboxylate et de triarylphosphine, au composé
de formule (IV):

dans laquelle Ar, R1, R2, A, B, D, m, p et q sont tels que définis précédemment, qui est soumis à l'action d'agent de thionation de fonctions cétones, pour conduire au composé de formule (V):

dans laquelle Ar, R1, R2, A, B, D, m, p et q sont tels que définis précédemment, les composés de formules (IV) et (V) sont représentés par la formule (VI):
(VI) dans laquelle Ar, R1, R2, A, B, D, m, p, q sont tels que définis précédemment et X est tel que défini dans la formule (I), * composé de formule (VI), lorsque D est relié au groupement imidazolyle par l'atome d'azote N1, (où p vaut 0) correspond au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I):

dans laquelle R1, R2, A, B, D, X, m et q sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis au réactif suivant : Hal-R3 dans lequel Hal représente un atome d'halogène et R3 peut prendre toutes les valeurs de R2 à l'exception du groupement aryle et hétéroaryle, pour conduire au composé cationique (I/b), cas particulier des composés de formule: (I) dans laquelle R1, R2, R3, A, B, D, X, m, q sont tels que définis précédemment et Hal(-) représente l'anion correspondant à l'atome d'halogène Hal, composé de formule (VI), lorsque D est relié au groupement imidazolyle par les atomes de carbone C2, C4 et C5 (où p vaut 1) correspond au composé de formule (VII):
dans laquelle Ar, R1, R2, A, B, D, X. m et q sont tels que définis précédemment, qui peut:
~ soit être soumis à l'action d'un acide tel que l'acide chlorhydrique par exemple pour obtenir le composé déprotégé (I'c), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, A, B, D, X, m et q sont tels que définis précédemment, dont l'atome d'azote N1, du groupement imidazolyle peut être substitué, en présence éventuellement d'un catalyseur approprié, par le réactif suivant: Hal-R4, dans lequel Hal est tel que défini précédemment et R4 peut prendre toutes les valeurs de R2 à
l'exception de l'atome d'hydrogène, des groupements aryle et hétéroaryle, pour conduire en milieu alcalin au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R4, A, B, D, X, m et q sont tels que définis précédemment, .fwdarw. soit réagir avec l'agent alkylant suivant : Hal-R5, dans lequel Hal représente un atome d'halogène et R5 peut prendre toutes les valeurs de R2 à l'exception de l'atome d'hydrogène, des groupements aryle et hétéroaryle, pour conduire au composé cationique de formule (VIII) :
dans laquelle Ar, R1, R2, R5, A, B, D, X, m, Hal(-) et q sont tels que définis précédemment, qui est déprotégé, en chauffant dans le méthanol, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R5, A, B, D, X, m et q sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (I/a) à (I/e) formant l'ensemble des composés de formule (I), - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont les isomères (diastéréoisomères, énantiomères et isomères géométriques) sont éventuellement séparés par une technique classique de séparation, - dont les intermédiaires peuvent être le cas échéant, protégés et déprotégés au cours de la synthèse pour faciliter l'accès aux produits recherchés, - que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
16- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé
selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
17- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications à 1 à 14 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cancéreuses.
18- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement de la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire, et de la neurofibromatose de type I.
CA002423259A 2002-03-18 2003-03-18 Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Abandoned CA2423259A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0203299A FR2837201A1 (fr) 2002-03-18 2002-03-18 Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR02.03299 2002-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CA2423259A1 true CA2423259A1 (fr) 2003-09-18

Family

ID=8871501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CA002423259A Abandoned CA2423259A1 (fr) 2002-03-18 2003-03-18 Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20030199530A1 (fr)
EP (1) EP1346992A1 (fr)
JP (1) JP2003292491A (fr)
KR (1) KR20030076350A (fr)
CN (1) CN1445226A (fr)
AR (1) AR038988A1 (fr)
AU (1) AU2003201326A1 (fr)
BR (1) BR0300698A (fr)
CA (1) CA2423259A1 (fr)
EA (1) EA200300272A1 (fr)
FR (1) FR2837201A1 (fr)
MX (1) MXPA03002088A (fr)
NO (1) NO20031219L (fr)
NZ (1) NZ524771A (fr)
PL (1) PL359208A1 (fr)
ZA (1) ZA200302159B (fr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1621539A1 (fr) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Dérivées d'urée cyclique substitués par un heterocycle, leur prépration et leur utilisation pharmaceutique comee inhibiteurs de kinases
EP1741709A1 (fr) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Amides heterocycliques substitués contenant un linker saturé, et leur utilisation comme agent pharmaceutique
US7834023B2 (en) * 2006-09-20 2010-11-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted dihydroquinazolines as platelet ADP receptor inhibitors
CN102898416A (zh) * 2006-09-26 2013-01-30 细胞基因公司 作为抗肿瘤剂的5-取代的喹唑酮衍生物
US8377949B2 (en) * 2007-08-16 2013-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazolinedione chymase inhibitors
CN103288761B (zh) * 2012-02-25 2017-08-11 浙江华海药业股份有限公司 一种合成1，2，3，4‑喹唑啉‑2，4‑二酮衍生物的新方法
CN102993105B (zh) * 2012-12-19 2014-06-11 西南大学 1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其制备方法和应用
TW201623257A (zh) * 2014-05-09 2016-07-01 奧利安公司 藥理活性之喹唑啉二酮衍生物
RU2692774C2 (ru) 2014-08-29 2019-06-27 Дайсел Корпорэйшн Имидазольное соединение, жидкость для обработки металлической поверхности, способ обработки металлической поверхности и способ изготовления ламината
WO2023158845A1 (fr) * 2022-02-18 2023-08-24 Musc Foundation For Researchdevelopment Petites molécules ciblant la poche de liaison au nadh vdac pour moduler le métabolisme du cancer
EP4608817A1 (fr) * 2022-10-24 2025-09-03 The Regents Of The University Of California Composés et méthodes de traitement du cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0293500A1 (fr) * 1987-06-01 1988-12-07 American Cyanamid Company 3-Hétéroalkyl-2,4-quinazoline-diones, 3-hétéroaryl-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ones, 3-hétéroarylalkyl-4-quinazolinone
NZ336233A (en) * 1997-04-25 2001-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted quinazolines on 4-position and 2-quinazolinone moiety bearing a carbon or nitrogen-linked imidazolyl moiety

Also Published As

Publication number Publication date
NO20031219L (no) 2003-09-19
MXPA03002088A (es) 2004-12-07
AU2003201326A1 (en) 2003-10-02
NZ524771A (en) 2003-08-29
PL359208A1 (en) 2003-09-22
EA200300272A1 (ru) 2003-10-30
KR20030076350A (ko) 2003-09-26
AR038988A1 (es) 2005-02-02
EP1346992A1 (fr) 2003-09-24
NO20031219D0 (no) 2003-03-17
US20030199530A1 (en) 2003-10-23
JP2003292491A (ja) 2003-10-15
CN1445226A (zh) 2003-10-01
ZA200302159B (en) 2003-09-23
BR0300698A (pt) 2004-09-08
FR2837201A1 (fr) 2003-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2274639C2 (ru) Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
EP3626699A1 (fr) Inhibiteur de ssao
EP1395581A2 (fr) Derives de benzothienyle ou d&#39;indole et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
EP1324999A1 (fr) Derives d&#39;aminophenyle piperazine ou d&#39;amino phenyle piperidine inhibiteurs de proteines prenyl transferase
EP0551048B1 (fr) Dérivés de 2-imidazoline-5-one et 2-imidazoline-5-thiones fongicides
FR2850652A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
NO320313B1 (no) Tienylazolylalkoksyetanaminer, deres fremstilling og deres anvendelse som medikamenter, samt farmasoytisk sammensetning som innbefatter dem
EP3168217A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PL185959B1 (pl) Nowe związki, pochodne benzocykloalkiloazolotionowe, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania pochodnej benzocykloalkiloazolotionowej, pochodna tetrahydronaftalenu, sposób wytwarzania enancjomeru-(S) pochodnej tetrahydronaftalenu
HUT75697A (en) Use of imidazole derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating disorders involving angiotensin receptors at1 and at2, certain such products and pharmaceutical compositions containing same
CA2423259A1 (fr) Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1638943B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES D&amp;rsquo;IMIDAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENT
HUT76484A (en) Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same
KR100701457B1 (ko) Ｒ-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[ｂ]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1Ｈ-이미다졸
FR3001967A1 (fr) Procede de fabrication de pyrazoles, nouveaux pyrazoles et leurs applications
CA2321218A1 (fr) Derives de systemes heterocycliques condenses, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2003099812A1 (fr) Derives de phenyl-furane ou de phenyl-thiophene, leur preparation et leur application a titre de medicament
NZ527163A (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
FR2819511A1 (fr) Nouveaux composes azepane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2367306C (fr) Nouveaux composes cycloheptene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002057258A1 (fr) Derives de cyclo`d!azepane, utiles comme inhibiteurs de farnesyltransferase ainsi que leur procede de preparation
FR2819510A1 (fr) Nouveaux composes cyclo[c] azepane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
KR100373993B1 (ko) 도파민베타-하이드록실라제억제제로서의벤조사이클로알킬아조레티온유도체
WO2001009127A1 (fr) Derives de benzoxazines, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
NZ225561A (en) 2,2&#39;-bi-1h-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
EEER Examination request
FZDE Discontinued