CA2362480A1 - Compositions pharmaceutiques pour l'administration orale comprenant un benzamide et au moins un promoteur d'absorption - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprena nt un principe actif de la famille des benzamides ainsi qu'au moins un promoteu r d'absorption, pouvant être un inhibiteur de la P-glycoprotéine.

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES POUR L'ADMINISTRATION ORALE
COMPRENANT UN BENZAMIDE ET AU MOINS UN PROMOTEUR
D'ABSORPTION
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale comprenant un principe actif de la famille des benzamides ainsi qu'au moins un promoteur d'absorption.
Les benzamides sont des composés chimiques dont la structure comprend le motif suivant .
CONHCHZ-Ces benzamides peuvent être administrés par voie orale.
Toutefois la demanderesse a pu constater que l'administration par voie orale de certains benzamides pouvait conduire à une absorption de l'ordre de 30 à 65~, correspondant à une absorption incomplète. On entend ici par le terme "absorption", la fraction du principe actif qui franchit la barrière intestinale.
Cette absorption incomplète peut être le résultat de plusieurs facteurs parmi lesquels on peut citer . une faible solubilité ou une dissolution très lente du principe actif ; l'instabilité du principe actif, soit sur toute la longueur du tractus gastro-intestinal, soit dans une de ses parties seulement ; la dégradation enzymatique dans la muqueuse du principe actif ; l'absorption lente ou incomplète du principe actif en raison d'une diffusion passive lente à travers l'intestin ou, dans le cas d'un mécanisme actif, d'une saturation du système de transport.
Depuis quelques années il est connu que le phénomène de l'absorption intestinale est la résultante, pour un temps donné, de deux composantes qui s'opposent . la perméabilité
et le flux sécrétoire qui se définissent comme suit dans le

2 cadre de la présente invention .
- la perméabilité se définit comme étant la fraction de dose du principe actif ayant franchi la barrière intestinale dans le sens lumière intestinale vers l'espace intercellulaire et les cellules.
- le flux sécrétoire se définit comme étant la fraction de dose du principe actif ayant franchi la barrière intestinale dans le sens inverse.
Ces deux composantes sont des phénomènes complexes qui dépendent des propriétés physico-chimiques du principe actif, mais aussi du système de transport spécifique à ce principe actif.
La demanderesse a envisagé d'améliorer l'absorption des benzamides en les associant avec un promoteur d'absorption.
L'invention consiste en une composition pharmaceutique pour l'administration orale comprenant un principe actif consistant en un benzamide ou un sel pharmacologiquement de ce benzamide et au moins un promoteur d'absorption.
D'une façon générale, la composition selon l'invention permet de diminuer les doses administrées en benzamides, pour une dose efficace donnée. Cette composition permet également de réduire le nombre de prises quotidiennes.
En outre, du fait de la meilleure absorption du principe actif, la composition selon l'invention permet de réduire la variabilité interindividuelle des taux circulants du principe actif, pour une dose donnée.
La demanderesse a établi que les benzamides sont des substrats du système d'efflux actif P-glycoprotéine.
Ce système d'efflux actif P-glycoprotéine peut être à
l'origine, pour certains principes actifs, d'une faible absorption intestinale, car contribuant à un flux sécrétoire élevé. La P-glycoprotéine (Pgp), impliquée dans le transport membranaire, se situe notamment dans la paroi

3 PCT/FR00/00504 de l'intestin (épithélium avec bordure en brosse). Elle a notamment pour rôle d'empêcher la pénétration intracellulaire de ses substrats en les rejetant dans l'intestin. Ces substrats sont donc soumis à un flux sécrétoire qui les empêche de traverser la muqueuse intestinale et par conséquent affecte leur absorption.
A titre de promoteur d'absorption convient toute substance permettant d'augmenter la perméabilité et/ou d'inhiber le flux sécrétoire, son action pouvant se limiter à augmenter la perméabilité ou à diminuer le flux sécrétoire ou bien son action pouvant être mixte.
Entre autres, au vu du rôle du système d'efflux de la P-glycoprotéine dans l'absorption des benzamides à travers 1a paroi intestinale, les inhibiteurs de la P-glycoprotéine peuvent être utilisés, dans le cadre de la présente invention, comme promoteurs d'absorption.
Parmi les promoteurs d'absorption utiles pour les compositions de la présente invention, on peut citer les esters de saccharose en particulier le stéarate-palmitate de saccharose, le monopalmitate de saccharose tel que le Sucroester~ 15, le monostéarate de saccharose ; les esters alkyles de polyoxyéthylène sorbitan, en particulier le monooléate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 80) tel que le Tween~ 80, le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 20) et le monostéarate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 60) ; les huiles de ricin polyéthoxylées, hydrogénées ou non, en particulier les huiles de ricin hydrogénée polyéthoxylée-40 tel que le Cremophor~ RH 40 et -60 tel que le Cremophor~ RH 60 ; les huiles de ricin polyéthoxylées, en particulier l'huile de ricin polyéthoxylée-35 tel que le Cremophor~ EL ; le d-a-tocophérol polyéthylène glycol succinate (TPGS ou vitamine E TPGS) ; les poloxamères, en particulier le poloxamer 188 tel que le Lutrol~ F68 ; le nonoxynol ;
l'octoxynol ; les glycérides polyéthoxylés, en particulier le Gélucire~ 44/14 (Gattefossé) ou le Labrafil~

4 (Gattefossé) ; les terpènes, en particulier le t-anethole, le carvacrol, le carvone, le 1-8-cineol, l'eugenol, le d-limonène, le L-menthol, la menthone, le terpinène et le thymol et d'autres composantes des huiles essentielles, en particulier le carveol, le nerolidol et le linalool.
L'invention convient plus particulièrement aux principes actifs qui sont le sulpiride, l'amisulpride, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères et les sels de ces énantiomères.
Outre ces benzamides, d'autres benzamides peuvent être mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention tels que le lintopride, le bromopride, l'alizapride, le R-zacopride, le tiapride, le sultopride, le remoxipride et le veralipride.
Certains benzamides sont utiles comme principe actif de médicaments destinés au traitement, notamment, des troubles du système nerveux central.
L'invention convient tout particulièrement pour l'amisulpride per se, c'est à dire le 4-amino-N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-5-(éthylsulfonyl)-2-méthoxybenzamide, ses énantiomères lévogyre ((S)(-)-amisulpride) et dextrogyre ((R)(+)-amisulpride), des mélanges de ces énantiomères, les tartrates de l'amisulpride per se et de ses énantiomères, ainsi que des mélanges de ces tartratès. Le tartrate préféré est le D-(-)-tartrate du (S)(-)-amisulpride, autrement dit le [S-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutanedioate du (S)-(-)-4-amino-N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-5-(éthylsulfonyl)-2-méthoxybenzamide.
L'amisulpride est un neuroleptique utilisé dans le traitement des psychoses, plus particulièrement dans le traitement des schizophrénies paranoïdes et productives, des psychoses délirantes aiguës, ainsi que dans le traitement des états déficitaires des schizophrénies, des évolutions psychotiques résiduelles et des états d'inhibition avec ralentissement.
L'amisulpride est également utile dans le traitement de la dysthymie, de l'autisme, de la dyskinésie tardive induite par les neuroleptiques, de la maladie de Gilles de la Tourette, des symptômes maniaques ou dépressifs chez les patients souffrant de psychose maniaco-dépressive (PMD),

5 des bouffées délirantes aiguës, de la migraine et de la toxicomanie.
D'une façon générale, les compositions selon l'invention permettent d'augmenter l'absorption des benzamides à
travers les muqueuses intestinales d'au moins 10~.
Les compositions selon l'invention peuvent être mises en oeuvre dans toute formulation galénique.
Ainsi, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de solutions, suspensions, émulsions, microémulsions, capsules, gélules, sachets, comprimés, comprimés effervescents, comprimés multicouches etc, ces compositions pouvant être à libération immédiate ou modifiée.
Par exemple, une composition selon l'invention peut consister en une gélule comprenant l'association promoteur d'absorption et principe actif.
Pour préparer un comprimé à libération immédiate selon la présente invention, on peut procéder à la compression de granulés comprenant le principe actif, les excipients usuels de type diluants, lubrifiants, désagrégants, liants etc et un ou plusieurs promoteurs d'absorption.
Alternativement, on peut placer ces granulés dans des sachets ou gélules.
Egalement à titre d'exemple de formulations à libération immédiate on peut citer les formulations galéniques décrites dans la demande de brevet WO 98/11881 dont l'enseignement est intégralement rapporté dans la présente invention. Il s'agit des compositions pharmaceutiques destinées à la voie orale, caractérisées en ce qu'elles comprennént outre le principe actif, une phase lipophile.

6 Ces compositions pharmaceutiques peuvent notamment prendre la forme (1) d'une solution lipidique, (2) d'une émulsion ou microémulsion et (3) d'un mélange auto-émulsionable.
Le ou les promoteurs d'absorption sont alors par exemple intégrés à ces compositions pharmaceutiques selon l'une des alternatives suivantes .
(1) Dans le cas d'une solution lipidique ou d'une suspension lipidique, le ou les promoteurs d'absorption sont dissous dans l'huile ou le mélange lipidique.
(2) Dans le cas d'une émulsion ou microémulsion, le ou les promoteurs d'absorption sont dissous dans la phase huileuse et font partie de la phase huileuse. Ils peuvent s'ajouter aux composants huileux ou agents tensioactifs de la composition.
(3) Dans le cas d'un mélange auto-émulsionable le ou les promoteurs d'absorption sont dissous dans le mélange auto-émulsionable. Ils peuvent s'ajouter aux composants huileux ou agents tensioactifs de la composition.
Les modes de réalisation de ces compositions et en particulier de la phase lipophile sont décrits plus précisément ci-après.
Dans tous les cas (1), (2) ou (3), la phase lipo hile peut être solide ou, de préférence, liquide à la température ambiante.
La phase lipophile peut consister en (i) un ou plusieurs acides gras, (ii) une ou plusieures huiles ou triglycérides, telles des huiles, animales, végétales, végétales transestérifiées et/ou polyéthoxylées ou synthétiques ou (iii) un mélange comprenant deux ou plus des composés mentionnés sous les points (i) et (ii) en particulier, un mélange comprenant un acide gras et une huile.

7 A titre d'acides gras (i) on peut citer ceux comprenant de

8 à 22 atomes de carbone, en particulier les acides caprique, caprylique, laurique, oléique, arachidonique, linolénique, linoléïque ou ricinoléïque.
A titre d'huiles végétales (ii), on peut citer les huiles d'olive, d'arachide, de soja, de colza, de palme, de sésame, de pépin de raisins, de maïs, de noix ou de tournesol.
A titre de triglycérides (ii), on peut citer les triglycérides caprique, caprylique tel que Captex commercialisé par Abitec ou Mygliol~ commercialisé par Hüls.
A titre d'huiles végétales transestérifiées et/ou polyéthoxylées (ii), on peut citer les huiles d'olive polyéthoxylées, de tournesol polyéthoxylées, de palme polyéthoxylées ou de ricin polyéthoxylées.
A titre d'huiles animales (ii), on peut citer les huiles de foie, notamment les huiles de foie de morue ou de flétan.
Une phase lipophile préférée consiste en des acides gras ou esters d'acides gras à chaîne moyenne en Cg-C12 tels que les acides capriques, capriliques ou lauriques ou leurs combinaisons.
(1) Solution lipidique Lorsque la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous la forme d'une solution lipidique (1), elle comprend essentiellement une phase lipophile, consistant généralement en au moins un acide gras et/ou au moins une huile, telle que définie plus haut pour la phase lipophile, le principe actif étant dissous dans cette phase lipophile.
Une telle solution lipidique est substantiellement exempte de phase hydrophile. La phase lipophile de la solution lipidique peut par exemple consister en des acides gras ou esters d'acides gras à chaîne moyenne en Cg-C12 tels que les acides capriques, capriliques ou lauriques ou leurs combinaisons et l'acide gras peut être l'acide oléïque.
(2) Émulsion ou micro-émulsion Outre la phase lipophile, une émulsion ou micro-émulsion, comprend une phase hydrophile et au moins un agent tensioactif. L'émulsion peut être du type eau dans huile (E/H) ou, de préférence, huile dans eau (H/E). L'émulsion peut être du type émulsion submicronique. Une telle émulsion présente une phase discontinue sous forme de particules de diamètre moyen inférieur à 1 um, généralement compris entre 0,3 et 0,7 um.
On préfère la microémulsion, qui est définie comme présentant une phase discontinue généralement sous forme de particules de diamètre moyen compris entre 0,02 et 0,250 um.
Dans le cadre de la présente invention, la phase discontinue ou dispersée est constituée de ces particules ou gouttelettes.
La phase hydrophile peut contenir et/ou être constituée d'un ou plusieurs composés choisis parmi les alcools tels que le glycérol, le propylène glycol, les polyéthylène glycols dont le poids moléculaire est compris entre 100 et 3000, et l'eau. A titre de phase hydrophile, on préfère l'eau.
La phase dispersée d'une émulsion ainsi décrite peut représenter de 5 à 30 ~ en poids, généralement de 10 à 20 en poids du poids total de l'émulsion.
L'agent tensioactif est choisi en fonction de la nature de l'émulsion. L'homme du métier sait, notamment en fonction de son HLB (Hydrophile-Lipophile Balance), quel agent tensioactif choisir pour obtenir une émulsion E/H, H/E ou

9 une micro-émulsion.
A titre d'agent tensioactif pouvant convenir pour toute émulsion, on peut citer les esters de sorbitane et les esters de sorbitane polyoxyéthylénés, tels que ceux commercialisés sous les marques Tween~ et Span~, en particulier le polysorbate 80.
les lécithines d'origine animales ou végétales, les huiles de ricin polyoxyéthylénées, telles celles commercialisées sous la marque Cremophor~, les esters de saccharose et d'acides gras (ou sucroesters), les esters d'alcools gras et de polyéthylène glycol, les esters d'acides gras et de polyéthylène glycol, les acides biliaires, les monoglycérides, diglycérides ou dérivés acétylés ou polyéthoxylés de ces composés peuvent encore être utilisés à titre de d'agents tensioactifs, seuls ou en mélange.
Parmi les monoglycérides, diglycérides ou dérivés acétylés ou polyéthoxylés de ces composés, on peut notamment citer ceux comprenant, respectivement, une ou deux chaînes grasses comprenant de 8 à 24 atomes de carbone, et plus particulièrement, ceux commercialisés par les sociétés Abitec et Eastman sous les marques Capmul~ et Myvacet~, en particulier le mono caprylate de glycérol, le mono stéarate de glycérol, les monoglycérides monoacétylés et les monoglycérides diacétylés Une émulsion selon l'invention peut comprendre de 0,01 à 5~
en poids d'agents tensioactifs par rapport à la phase dispersée.
Dans le cas de la microémulsion, la proportion d'eau dans la formulation est ajustée de façon à assurer la solubilisation du principe actif.
De façon préférentielle dans une microémulsion, la quantité
totale en poids de promoteur d'absorption et d'agent tensioactif est de 2 à 15 fois supérieure par rapport à la phase dispersée (qu'elle soit l'eau ou l'huile).
Par ailleurs, également de façon préférentielle, la quantité de promoteur d'absorption peut représenter de 0,5 à 10 fois la quantité en poids d'agent tensioactif.
(3) mélange auto-émulsionnable 5 Au sens de la présente invention, on entend par le terme "mélange auto-émulsionnable", également appelée pré-émulsion ou pré-microémulsion un mélange constitué
d'une phase lipophile avec au moins un agent tensioactif, ce mélange pouvant former une émulsion par simple agitation

10 mécanique avec une phase aqueuse. Un mélange auto-émulsionnable selon l'invention peut, après administration par voie orale, former des émulsions avec les phases hydrophiles de l'organisme.
Les agents tensioactifs constitutifs d'un tel mélange auto-émulsionnable peuvent être choisis parmi les mêmes agents tensioactifs que ceux adaptés pour les émulsions ou microémulsions (2).
Une phase lipophile préférée consiste en des acides gras ou esters d'acides gras à chaîne moyenne en Cg-C12 tels que les acides capriques, capriliques ou lauriques ou leurs combinaisons.
De façon préférentielle, la quantité totale en poids de promoteur d'absorption et d'agent tensioactif du mélange auto-émulsionnable peut être entre 0,5 et 6 fois supérieure par rapport à la phase dispersée (qu'elle soit l'eau ou l'huile).
Par ailleurs, également de façon préférentielle, la quantité en promoteur d'absorption peut représenter de 0,5 à 10 fois la quantité en poids d'agent tensioactif.
Ces compositions pharmaceutiques selon l'invention (1), (2) ou (3), peuvent en outre comprendre des excipients pharmaceutiquement acceptables, tels des diluants, des agents conservateurs, des agents osmotiques, des anti-oxydants, des agents épaississants, des agents

11 stabilisants, des agents diminuant la viscosité tels l'éthanol, des agents gélifiants et des tampons du pH.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées de manière conventionnelle pour l'homme du métier.
Ainsi, une solution l~idic~ue (1), peut être préparée en dissolvant sous agitation le principe actif dans la phase lipophile. Le cas échéant, on peut alors ajouter d'autres excipients, tels ceux mentionnés plus haut.
En vue de la préparation d'une émulsion (2), on peut introduire sous agitation, la phase lipophile contenant le promoteur d'absorption dans la phase hydrophile dans laquelle on a préalablement ajouté le ou (les) agents tensioactifs) et, le cas échéant, des excipients hydrophiles. Le principe actif est préalablement ajouté
dans l'une des deux phases en fonction de son affinité
hydrophile ou lipophile. L'agitation peut être réalisée au moyen d'un dispositif du type Ultra-Turrax~.
En vue de la préparation d'une émulsion submicroni ue, on peut affiner l'émulsion ainsi obtenue au moyen d'une filière à très haute pression, par exemple du type APV-Gaulin~.
En vue de la préparation d'une microémulsion, on mélange la phase huileuse, le promoteur d'absorption et le tensioactif avec l'eau par agitation simple, le principe actif étant préalablement introduit dans la phase avec laquelle il présente le plus d'affinité.
Un mélange auto-émulsionnable (3) peut être préparé
classiquement, en introduisant, sous agitation, le (ou les) tensioactifs) et le promoteur d'absorption requis dans une phase lipophile contenant le principe actif.
Ces compositions (1), (2) ou (3) peuvent être présentées sous forme liquide, divisée ou non, accompagnée ou non d'un

12 dispositif de dosage comme une cuillère, sous forme gélifiée, sous forme de capsules molles, de globules ou, de préférence, sous forme de gélules. Ces gélules peuvent être constituées de gélatine ou d'amidon et sont habituellement scellées de manière conventionnelle.
Dans ces compositions pharmaceutiques comprenant une phase lipophile, le promoteur d'absorption pourra avantageusement être la vitamine E TPGS ou un mélange TPGS et monopalmitate de saccharose tel que le sucroester~ 15.
Par exemple, de telles compositions comprennent de 1 à 30~
en poids de principe actif et de 10 à 80~ en poids de promoteur(S) d'absorption cités) ci-dessus.
On préfère, parmi ces 3 types de compositions (1), (2) et (3), les mélanges auto-émulsionnables conduisant à une microémulsion pour les principes actifs base ou une microémulsion dans le cas des sels de principe actif.
L'association à un benzamide d'un promoteur d'absorption selon la présente invention convient aussi aux formes galéniques destinées à une libération modifiée.
On peut citer les formulations galéniques décrites dans la demande de brevet WO 98/47506 dont l'enseignement est intégralement rapporté dans la présente invention qui conviennent pour les benzamides ou leurs énantiomères ainsi que leurs sels, tels que définis plus haut. Il s'agit de compositions pharmaceutiques effervescentes à libération modifiée.
L'inclusion d'un promoteur d'absorption à ce type de compositions pharmaceutiques peut alors être envisagée par le simple ajout d'une proportion en promoteur d'absorption n'excédant pas 20~ du total des composants de ladite composition. Alternativement, le promoteur d'absorption peut être incorporé dans une phase distincte de la composition pharmaceutique, par exemple dans le cas d'un comprimé, dans une couche supplémentaire.

13 A titre de compositions à libération prolongées convenant pour la mise en oeuvre de la présente invention, on peut aussi citer une gélule composée de deux types de sphéroïdes différents (i) et (ii), (i) comprenant le principe actif et (ii) comprenant un promoteur d'absorption. (i) et (ii) sont enrobés de façon à contrôler la diffusion. Cet enrobage peut notamment être formé de polymères tels que l'éthylcellulose, les copolymères de méthylméthacrylate tels que Eudragit~ RS, Eudragit~ RL, Eudragit~ NE
commercialisé par R~hm Pharma. De façon avantageuse, l'enrobage de chaque type de sphéroïde est choisi de telle sorte que les vitesses de libération du principe actif et du promoteur d'absorption soient similaires.
L'enrobage peut être effectué selon les méthodes connues de l'homme du métier, grâce à l'utilisation, par exemple, d'un appareil à lit d'air fluidisé (tel que Glatt GPCG3) ou d'une turbine (telle que Accelacota).
De la même façon, un comprimé bicouche à libération prolongée est adapté à la mise en oeuvre des compositions selon la présente invention, où une première couche comprend le principe actif et un excipient modifiant la libération et où la deuxième couche comprend le promoteur d'absorption et un excipient modifiant la libération, identique ou différent de celui de la première couche. Cet excipient modifiant la libération peut être un polymère hydrophile ou un excipiént lipidique. Parmi ces polymères hydrophiles on peut citer les dérivés de la cellulose comme la méthylhydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et ses sels tels que la carboxyméthycellulose sodique ou la carboxyméthylcellulose calcique, et préférablement, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et les mélanges d'hydroxypropylcellulose et d'hydroxypropylméthylcellulose ; les polysaccharides naturels comme les alginates, la gomme de xanthane, la gomme de guar, la gomme arabique ou la gomme de caroube ;
et les polymères hydrophiles synthétiques comme les polyvinylpyrrolidones, les polymères dérivés des acides acrylique et méthylacrylique et leurs sels tels que les

14 polyacrylates, notamment ceux commercialisés sous la marque Carbopol~ ou les polymères d'acides aminés comme les polylysines. Parmi ces excipients lipidiques on peut citer l'huile de ricin hydrogénée, la cire d'abeille, la cire de carnauba, le trimyristate de glycérol, le trilaurate de glycérol, le tristéarate de glycérol, le palmitate de cétyle et le béhénate de glycérol. Avantageusement on choisit une formulation qui tende vers des vitesses de libération du principe actif et du promoteur d'absorption approchantes.
Les compositions selon l'invention comprennent de 5 à 90%
en poids de principe actif et de 5 à 80~ en poids, de préférence de 10 à 50~ en poids de promoteur d'absorption.
Dans le cas où le principe actif est l'amisulpride, la quantité en équivalent amisulpride base, se situe entre 20 et 400 mg, de préférence entre 100 et 400 mg.
Par exemple, pour le (S)(-)-amisulpride, la quantité en équivalent (S)(-)-amisulpride base, se situe entre 10 et 400 mg, de préférence entre 50 et 300 mg.
Pour le sulpiride, la quantité en équivalent sulpiride base se situe entre 50 et 500 mg, de préférence entre 100 et 500 mg.
L'effet de divers promoteurs d'absorption sur l'absorption de l'amisulpride et du D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride a été testé sur le modèle expérimental suivant .
Modèle expérimental L'absorption de l'amisulpride et du D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride a été étudiée par leur passage transmembranaire sur le modèle Caco2-TC7. Cette lignée provient de cellules intestinales coloniques humaines [Characterisation of newly isolated Caco2 clone (TC-7), as a model of transport processes and biotransformation of drugs. I. Caro and al, International Journal of Pharmaceutics, 116 (1995), 147-157]
L'absorption est la résultante du flux dirigé de l'intestin vers la circulation systémique et du flux inverse éventuel.
L'effet de promoteurs d'absorption a été mesuré avec le modèle Caco2-TC7 par l'augmentation du passage transmembranaire du côté apical vers le côté basal, 5 représentant le flux normal d'absorption, et la diminution du flux basal vers apical, témoin du flux sécrétoire.
Résultats 10 Les promoteurs d'absorption, indiqués dans le tableau 1 et 2 et testés à la concentration de 0,16 mg/ml, augmentent la perméabilité de l'amisulpride et du D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride dans le sens apical vers basal d'un facteur 2 à 3 et diminuent le flux sécrétoire d'un facteur

15 3 à 4. La diminution du flux sécrétoire est d'un degré
moindre pour le Sucroester~ 15. Les résultats sont similaires pour des concentrations de promoteurs 10 fois inférieures ou supérieures.
Tableau 1 Effets des promoteurs d'absorption (0,16 mg/ml) sur le transport in vitro de l'amisulpride (20 uM) Les perméabilités sont relativisées par rapport au témoin et exprimées en pourcentage.
Promoteurs transport apical transport basal d'absorption vers basal vers apical Tmoin 100 100 Glucire~ 44/14 287 37 Vitamine E TPGS 275 23 Sucroester~ 15 355 61 Tableau 2 Effets des promoteurs d'absorption ( 0,16 mg/ml) sur le transport in vitro du D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride (20 uM) Les résultats sont relativisés par rapport au témoin et

16 exprimés en pourcentage.
Promoteurs transport apical transport basal d'absorption vers basal vers apical Tmoin 100 100 Vitamine E TPGS 190 25 Sucroester~ 15 290 99 La figure 1 représente le profil de dissolution d'une gélule contenant 140 mg de D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride de l'exemple 3, à pH 2.
La figure 2 représente le profil de dissolution d'une gélule contenant 200 mg d'amisulpride de l'exemple 4, à
pH 2 et pH 7,5.
La figure 3 représente le profil de dissolution d'une gélule contenant 140 mg de D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride de l'exemple 5, à pH 2.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la portée.

17 Exemples de formulations Exemple 1 . granulés de D-(-)-tartrate de (S) (-) -amisulpride Constituants Contenu Contenu (mg ) D-(-)-Tartrate de 20,0 140,0 (S) (-) -amisulpride Hydroxypropylméthylcellulose 1 3,0 21,0 Carboxyméthylcellulose de sodium 2 4,0 28,0 Cellulose microcristalline 3 20,0 140,0 Lactose 150 mesh 41,8 292,0 ester de saccharose 4 10,0 70,0 Silice colloïdale 0,2 1,4 Stéarate de magnésium 1,0 7,0 100,0 700,0 1 Pharmacoat~ 606 commercialisé par Shin-Etsu 2 Primojel~ commercialisé par Avebe 3 Avicel~ commercialisé par FMC
4 Sucroester~ 15 commercialisé par Gattefossé
On mélange tous les composants sauf les 2 derniers composants et la moitié de la carboxyméthylcellulose de sodium et forme des granulés par addition d'eau. On sèche le mélange obtenu à 55°C, et le calibre (0,8 mm grille). On ajoute le reste de la carboxyméthylcellulose de sodium et mélange. On lubrifie ensuite le mélange par l'addition du stéarate de magnésium et de la silice colloïdale en mélangeant dans un mélangeur Turbula~.
On peut ensuite répartir les granulés en sachet pour une libération immédiate.
Les mêmes granulés peuvent être répartis en gélule pour une dose de 70 mg de D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride (c'est à dire 50 mg de (S)(-)-amisulpride base) pour une libération immédiate.

18 On peut encore préparer des comprimés pour une libération modifiée, contenant 70 mg de D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride, par compression avec une machine rotative en format 888.
Exemple 2 . Comprimé effervescent à libération modifiée de D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride Constituants Contenu Contenu (mg) D-(-)-Tartrate de 26,13 140,00 (S)(-)-amisulpride Acide tartrique 8,68 46,50 Hydroxypropylméthylcellulose 1 28,29 151,55 Lactose 150 mesh 12,91 69,14 ester de saccharose 2 13,07 70,00 Bicarbonate de sodium 9,72 52,08 Silice colloïdale 0,20 1,07 Stéarate de magnésium 1,00 5,36 100, 00 535, 70 1 Metolose~ 90SH4000 commercialisé par Shin-Etsu 2 Sucroester~ 15 commercialisé par Gattefossé
On mélange le principe actif, l'acide tartrique, l'hydroxyprolpylméthylcellulose, le lactose et l'ester de saccharose et forme des granulés. On sèche les granulés à
l'étuve à 55°C, on les calibre ensuite sur une grille de 0,8 mm. On ajoute le bicarbonate de sodium au granulé et mélange le tout au mélangeur Turbula~ pendant 10 min. La silice colloïdale et le stéarate de magnésium sont ajoutés, pour lubrifier le granulé. Ils sont mélangés en Turbula~
pendant 10 min. Le mélange est comprimé en format 11811.

19 Exemple 3 . Microémulsion huile dans l'eau contenant du D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride Constituants Fonction Quantit Quantit en ~ en mg D-(-)-tartrate de Substance 21,88 140,0 (S)(-)-amisulpride active Triglycrides caprique, Huile 3,91 25,0 caprylique 1 Polyoxoyl 40 huile de promoteur 46,88 300,0 ricin hydrogne 2 d'absorption Mono- et di-glycrides Agent 11,72 75,0 d'acides caprique, tensioactif caprilique 3 Eau purifie Phase aqueuse 15,63 100,0 Glule Enveloppe 100,0 640,0 1 Captex~ 355, commercialisé par Abitec, USA
2 Crémophor~ RH40, commercialisé par BASF
3 Capmul~ MCM , commercialisé par Abitec, USA
On prépare le mélange promoteur d'absorption / agent tensioactif / huile sous agitation magnétique. On dissout le D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride dans la quantité
d'eau entrant dans la composition, et ajoute la solution aqueuse au mélange initial sous agitation. Le mélange obtenu est pâteux.
On ajoute 0,64 g de ce mélange à 250 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M à 37°C, agité à 50 tpm. La taille des gouttelettes est mesuré par un appareil laser Zetasizer~
(Malvern Instruments) . Elle est égale à 19 nm.
On mesure le profil de dissolution de la formulation obtenue dans 1000 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M en utilisant l'appareil à palettes tournantes décrit dans la pharmacopée européenne. L'agitation est de 50 tpm et la température de 37°C. La quantité de D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride dissous est déterminée par mesure de la densité optique de la solution à 254 nm. La dissolution est rapide (figure 1).
5 Exemple 4 . Pré-microémulsion contenant de l'amisulpride Constituants Fonction Quantit Quantit en ~ en mg Amisulpride Principe 40,0 200,0 actif Triglycrides caprique, Huile 20,0 100,0 10 capryliquel Polyoxoyl 40 huile de promoteur 32,0 160,0 ricin hydrogn 2 d'absorption Mono et di-glycrides Agent 8,0 40,0 d'acide caprique, tensioactif 15 caprilique 3 Glule Enveloppe 100, 0 500, 0 1 Captex~ 355, commercialisé par Abitec, USA

20 2 Crémophor~ RH40, commercialisé par BASE
3 Capmul~ MCM , commercialisé par Abitec, USA
On prépare le mélange promoteur d'absorption / agent tensioactif / huile sous agitation magnétique. On ajoute l'amisulpride au mélange sous agitation magnétique de façon à mettre le principe actif en suspension.
On ajoute 1,2 g du mélange obtenu à 1000 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M à 37°C, agité à 50 tpm. La taille des gouttelettes a été mesuré par un appareil laser Zetasizer~
(Malvern Instruments) . elle est égale à 36 nm.
Le profil de dissolution de la formulation à été mesuré
utilisant l'appareil à palettes tournantes décrit dans la pharmacopée européenne, l'agitation étant de 50 tpm. Le milieu de dissolution est l'acide chlorhydrique 0,01 M et un tampon phosphate pH 7,5, concentration 0,015 M. Dans les

21 deux cas, on utilise un volume d'acide chlorhydrique de 1000 ml. La quantité d'amisulpride dissous est déterminée par mesure de la densité optique de la solution à 254 nm.
La dissolution est rapide aux deux pH (figure 2).
Exemple 5 . Microémulsion eau dans l'huile contenant du D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride Constituants Fonction Quantits Quantits en ~ en mg D-(-)-tartrate de Substance 12,28 140 (S)(-)-amisulpride active Propylne glycol Huile 17,54 300 dicaprate, dicaprylatel TPGS 2 promoteur 26,32 300 d'absorption Mono et di-glycrides Agent 26,32 200 d'acide caprique, tensioactif caprilique 3 Eau purifie Phase aqueuse 17,54 200 Glule Enveloppe 100,00 1140 1 Capter' 200, commercialisé par Abitec, USA
2 TPGS (d-a-tocophérol-polyéthylèneglycol 1000 succinate), commercialisé par Eastman 3 Capmul~ MCM, commercialisé par Abitec, USA
On prépare le mélange promoteur d'absorption / agent tensioactif / huile sous agitation magnétique. On dissout le D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride dans la quantité
d'eau entrant dans la composition, et ajoute la solution aqueuse au mélange initial sous agitation magnétique. Un liquide limpide est obtenu.
On ajoute 1,14 g du liquide obtenu (sans capsule) à 250 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M à 37°C, agité à 50 tpm. La taille des gouttelettes a été mesuré par un appareil laser Nanosizer (Malvern Instruments) . Elle est égale à 75 nm.

22 On mesure le profil de dissolution à partir de 1,14 g de la formulation obtenue dans de l'acide chlorhydrique. La méthode utilisée est la même que celle de l'exemple 5, à
l'exception de la correction effectuée sur les excipients tel que décrit dans la pharmacopée américaine. La dissolution est très rapide (figure 3).
Exem lp e 6 . mélange auto-émulsionnable conduisant à une microémulsion huile dans eau contenant du (S)(-)-amisulpride base sous forme de gélule .
Constituants Fonction Quantités Quantités en en ~ mg (S)-amisulpride principe 25 150 actif TPGS promoteur 41 246 d'absorption Mono et di- Agent 22 132 glycérides tensioactif d'acidecaprique, capriliquel Triglycérides Huile 12 72 d' acide caprique, caprilique2 lCapmul~ MCM, commercialisé par Abitec,USA
2Captex~ 355, commercialisé par Abitec,USA
On prépare le mélange d'excipients sous agitation magnétique en maintenant au bain-marie à 50°C. Le principe actif est ajouté, et le mélange est mis en gélule.
La gélule est introduite dans 500 ml d'acide chlorhydrique O,O1M à 37°C, agité à 50 tpm.La taille des gouttelettes a été mesurée par un appareil laser Nanosizer (Malvern Instruments) . elle est égale à 23 nm.

23 La dissolution effectuée dans les conditions précédentes est rapide . 63~ du principe actif est dissous en 10 min.
Exem lp e 7 . mélange auto-émulsionable conduisant à une microémulsion huile dans eau contenant du (S)(-)-amisulpride base sous forme de gélule .
Constituants Fonction Quantits Quantits en en ~ mg (S)-amisulpride principe 25 150 actif Vitamine E TPGS promoteur 34 204 d'absorption Ester de promoteur 10 60 sacharrosel d'absorption Mono-di- Agent 18 108 glycrides tensioactif d'acide caprique, caprilique2 Triglycrides Huile 13 78 d'acide caprique caprilique3 lSucroester~ 15, commercialisé par Gattefossé
2Capmul~' MCM, commercialisé par Abitec,USA
3Miglyol~ 812N, commercialisé par Hüls Le mélange est préparé à l'identique de l'exemple précédent, le sucroester~ 15 étant introduit juste avant le principe actif. Une suspension est obtenue et mise en gélule.
La dissolution est effectuée comme dans l'exemple précédent, 60~ du principe actif est dissous en 10 min et la taille des gouttelettes est égale à 15 nm.

24 Exemple 8 . mélange auto-émulsionable conduisant à une microémulsion huile dans eau contenant du (S)(-)-amisulpride base sous forme de gélule .
Constituants Fonction Quantits Quantits en en ~ mg (S)-amisulpride principe 25 100 actif Mono- Agent 10 10 diiglycrides tensioactif acide caprique, capriliquel Triglycrides huile 25 100 acide caprique, caprylique2 Polyoxyol 40 promoteur 40 160 huile de ricin d'absorption hydrogne3 lCapmul~ MCM, commercialisé par Abitec, USA
2Captex~ 355, commercialisé par Abitec, USA
3Crémophor~ RH40, commercialisé par BASF
Cet exemple est comparable à l'exemple 4 réalisé avec le R,S amisulpride, dans les mêmes conditions de dissolution à
pH2, 65~ du principe actif est dissous en 10 min.
Exemple 9 . suspension semi-solide contenant du (S)(-)-amisulpride (D)tartrate, et conduisant à une solution, sous forme de gélule .
(S)-amisulpride tartrate 20~ 100 mg TPGS 80~ 400 mg Le principe actif est introduit sous agitation dans le promoteur d'absorption liquide à 50°C. Le mélange est mis en gélule. La dissolution est rapide et totale.

Claims (21)

Revendications

1. Composition pharmaceutique pour l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend un principe actif de la famille des benzamides ainsi qu'au moins un promoteur d'absorption.

2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi l'amisulpride, le sulpiride, le lintopride, le bromopride, l'alizapride, le R-zacopride, le tiapride, le sultopride, le remoxipride, le veralipride, leurs énantiomères, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et les sels pharmaceutiquement acceptables d'énantiomères.

3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif est l'amisulpride.

4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif est le (S)(-)-amisulpride.

5. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif est le D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride.

6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le promoteur d'absorption est choisi parmi les esters de saccharose, les esters alkyles de polyoxyéthylène sorbitan, les huiles de ricin polyéthoxylées, hydrogénées ou non, le d-.alpha.-tocophérol polyéthylène glycol succinate (TPGS), les poloxamères, le nonoxynol, l'octoxynol, les glycérides polyéthoxylés, les terpènes, le carveol, le nerolidol ou le linalool.

7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que le promoteur d'absorption est choisi parmi le monooléate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 80), le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 20), le monostéarate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 60), les huiles de ricin hydrogénée polyéthoxylée-40, l'huile de ricin polyéthoxylée-35, le t-anethole, le carvacrol, le carvone, le 1-8-cineol, l'eugenol, le d-limonène, le L-menthol, la menthone, le terpinène et le thymol.

8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution, d'une suspension, d'une émulsion, d'une microémulsion, d'une capsule, d'une gélule, d'un sachet, d'un comprimé, d'un comprimé
effervescent ou d'un comprimé multicouche, ces compositions pouvant être à libération immédiate ou modifiée.

9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une gélule consistant en l'association promoteur d'absorption et principe actif.

10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend une phase lipophile.

11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que la phase lipophile consiste en (i) un ou plusieurs acides gras, (ii) une ou plusieures huiles ou triglycérides, telles des huiles animales, végétales, végétales transestérifiées et/ou polyéthoxylées ou synthétiques ou (iii) un mélange comprenant deux ou plus des composés mentionnés sous les points (i) et (ii).

12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou 11, caractérisée en ce qu'elle prend la forme d'une solution ou suspension lipidique.

13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que la phase lipophile consiste en des acides gras ou esters d'acides gras à chaîne moyenne en

14. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle prend la forme d'une émulsion ou microémulsion.

15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que la phase hydrophile peut contenir et/ou être constituée d'un ou plusieurs composés choissi parmi les alcools et l'eau.

16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce que l'agent tensioactif est choisi parmi les esters de sorbitane, les esters de sorbitane polyéthoxylénés, les lécithines d'origine animales ou végétales, les huiles de ricin polyoxyéthylénées, les esters de saccharose et d'acides gras, les esters d'alcools gras et de polyéthylène glycol, les esters d'acides gras et de polyéthylène glycol, les acides biliaires, les monoglycérides, diglycérides ou dérivés acétylés ou polyéthoxylés de ces composés utilisés seuls ou en mélanges.

17. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle prend la forme d'un mélange auto-émuslionnable.

18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que l'agent tensioactif est choisi parmi les agents tensioactifs cités dans la revendication 16.

19. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé effervescent à
libération modifiée.

20. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une gélule composée de deux types de sphéroïdes, l'un comprenant le principe actif et l'autre comprenant le promoteur d'absorption.

21. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé bicouche à libération prolongée où une première couche comprend le principe actif et un excipient modifiant la libération et où la deuxième couche comprend le promoteur d'absorption et un excipient modifiant la libération, identique ou différent de celui de la première couche.