CA2253377A1 - Compositions pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principes actifs insolubles - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une composition pharmaceutique à base de polymères biodégradables pour la libération contrôlée d'au moins un principe actif insoluble dans l'eau, caractérisée par le fait qu'elle comprend un homopolymère de l'acide D,L-lactique ou de l'acide L-lactique de bas poids moléculaire associé avec ledit principe actif.
Description
CA 022~3377 1998-10-30 w 097/41836 PCT~Pg7/02187 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES POUR LA LIBERA~ION PROLONGEE DE PRINCIPES ACTIFS
INSOLUBLES
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques à base de polymères biodégradables pour la libération contrôlée de principes actifs insolubles dans l'eau.
Les compositions pharmaceutiques à libération contrôlée contenant des polymères biodégradables sont extrêmement utiles pour la distribution de produits médicaux et pharmaceutiques et trouvent une grande variété d'applica-tions dans lesquelles elles offrent de nombreux avantages par rapport aux formulations de médicaments standards.
Une simple administration d'une formulation à
libération controlée assure une libération lente du principe actif au cours d'une durée prolongée.
Une des premières applications de ce type de formulation à libération contralée s'est située dans le domaine de la toxicomanie. Le traitement de patients qui s'adonnent à l'usage des drogues est rendu délicat et difficile dans la mesure où, avec des formulations stan-dards, il n'est pas toujours facile d'obtenir la coopération du patient. Ainsi, avec les formulations standards, il existe toujours le risque que le patient refuse de suivre le traitement nécessaire au moment voulu. Avec les formulations à libération contralée, une simple administration assure par contre un traitement effectif pour une certaine durée, supérieure à ce que l'on peut obtenir à partir d'une dose unique.
Les formulations à libération contralée sont également particulièrement utiles dans des applications telles que la thérapie anti-cancéreuse où des traitements à
long-terme sont souvent nécessaires.
Une autre application importante de ces formulations se situe dans le domaine de la thérapie hormonale, par .. . . . . ..
CA 022~3377 1998-10-30 W O97/41836 PCT~EP97/02187 exemple concernant les contraceptifs, où une libération continue du principe actif à une concentration relativement constante est nécessaire pendant une certaine durée.
Des compositions pharmaceutiques à libération contrôlee peuvent être proposées dans une variété de formulations galéniques. Ainsi, il existe des formulations d'implants, ainsi que des formulations permettant l'adminis-tration orale ou parentérale Les formulations orales se présentent normalement sous la forme de comprimés ou de gélules pouvant etre facilement avalées ou ingérées.
Les formulations parentérales peuvent se présenter notamment sous la forme de microgranules, de microsphères ou de microcapsules.
Selon le but et les circonstances de la forme souhaitée de thérapie, les implants peuvent parfois être préférés aux formulations parentérales. Cette préférence existe notamment dans le cas où l'on souhaite une certaine flexibilité par rapport au protocole thérapeutique. Par rapport aux formulations parentérales, les implants présen-tent l'avantage de pouvoir etre enlevés chirurgicalement, sibesoin est, pour une raison quelconque, pour arreter le traitement avant que n'ait eu lieu la libération complète du principe actif.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent se présenter notamment sous la forme d'implants, de microgranules et/ou de microsphères.
La découverte de polymeres facilement biodégradables a fait considérablement progresser la technologie du domaine des compositions pharmaceutiques à libération controlée. Il est bien entendu avantageux de pouvoir introduire une composition pharmaceutique à base de polymère dans le corps humain ou animal en sachant que le polymère va se dégrader au cours d'un certain laps de temps, autorisant ainsi une lente libération du principe actif sans laisser subsister de matières étrangères dans le corps du patient.
En ce qui concerne les polymères biodégradables, les CA 022~3377 1998-10-30 W O 97/41836 PCT~EP97tO2187 copolymères et homopolymères de polylactide et de polyglyco-lide sont particulierement préférés dans les formulations à
libération contrôlée car ils sont facilement dégradables, se décomposant en produits inoffensifs tels que dioxyde de carbone et eau, et ne laissant donc aucun résidu au cours du temps après la libération du principe actif.
Le brevet US 3,773,919 décrit des formulations polymères de médicaments, à base de polylactides. Il y est mentionné que l'invention présente un intéret particulier pour les médicaments qui nécessitent une administration prolongée ou une libération lente soutenue, par exemple pour certains médicaments de régulation de la fécondité ou les hormones utilisées en thérapeutique de substitution hormona-le.
Il convient de noter que les implants, ainsi que les microgranules, peuvent être préparés selon un "procédé à
sec", qui évite l'utilisation des solvants pour la dissolu-tion préalable des principes actifs et/ou des polymères.
Ceci évite l'inconvénient des procédés tels que la microen-capsulation, où on rencontre toujours le problème des traces de solvant résiduel qui peuvent compromettre l'utilisation des compositions à titre thérapeutique. La Société Demande-resse a mis au point ce "procédé à sec" pour la préparation de microgranules et d'implants. Ce procédé est décrit dans le brevet Suisse 679 207 dont la Société Demanderesse est propriétaire. Des microgranules issues de ce procédé
permettent une libération régulière de la substance active sur une période d'environ l mois.
Cependant, il existe toujours un besoin de composi-tions pharmaceutiques permettant une libération prolongée de principes actifs insolubles dans l'eau sur une durée plus importante, telle que deux, voire trois ou quatre mois.
Or, de facon totalement surprenante et inattendue, la Société Demanderesse a pu mettre au point un nouveau tye de compositions pharmaceutiques permettant une libération controlée de principes actifs insolubles dans l'eau, sur une CA 022~3377 1998-10-30 période supérieure à un mois, et en particulier de deux à
trois mois, voire au-delà.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont caractérisées par le fait qu'elles compren-nent un homopolymère de l'acide lactique de bas poidsmoléculaire.
Le polymère peut etre un homopolymère de l'acide D, L-lactique ou de l'acide L-lactique.
La Société Demanderesse a découvert que l'utilisa-tion de ce polymère permet d'obtenir une libération lente etréguliere d'un principe actif pendant deux à trois mois, voire au-delà.
Ce résultat est d'autant plus surprenant que le polymère utilisé dans le cas présent est un polymère ayant un bas poids moléculaire. En effet, on pouvait penser que plus le poids moléculaire du polymère serait faible, plus sa vitesse de dégradation serait importante. La Société
Demanderesse a découvert qu'il n'en était rien pour les homopolymères de l'acide D,L-lactique et de l'acide L-lactique En pratique, le poids moleculaire de l'homopolymèrede l'acide L-lactique est avantageusement choisi entre environ 1.000 et 30.000, de préférence entre environ 3.000 et 15.000, et étant plus préférentiellement encore d'environ 4.000.
Le poids moléculaire de l'homopolymère de l'acide D, L-lactique est avantageusement choisi entre environ 1.000 et 30.000, de préférence entre environ 2.000 et 20.000, et plus préférentiellement encore entre environ 2.000 et 6.000.
Le pourcentage de polymère dans la composition pharmaceutique selon l'invention est compris entre 98 et 70 %, de préférence entre 95 et 75 %, et plus préférentielle-ment encore entre 85 et 75 %~
L'utilisation de ce type de polymère permet donc d'obtenir des libérations lentes et progressives de princi-pes actifs rendus insolubles dans l'eau.
CA 022~3377 1998-10-30 Selon l'invention, on entend par "principes actifs insolubles dans l'eau" des principes actifs qui peuvent eux-mêmes être solubles en solution aqueuse, mais qui sont rendus insolubles par transformation en un sel insoluble du principe actif.
Dans le contexte de la présente invention, on entend par le terme "insoluble dans l'eau", une solubilité dans l'eau qui n'excède pas 100 ,ug/ml (définition de l'USP, United States Pharmacopea) dans des conditions de tempéra-ture ambiante et d'agitation lente.
Le principe actif rendu insoluble dans l'eau selon la présente invention peut être choisi parmi les protéines, les polypeptides, les hormones. Plus particulièrement, le principe actif peut etre choisi parmi les sels pharmaceuti-quement acceptables de l'oxytocine, la vasopressine, l'ACTH, la calcitonine, la LH-RH ou ses analogues, le facteur de croissance épidermique, la prolactine, l'inhibine, l'inter-féron, la somatostatine ou ses analogues tels que le pamoate de vapréotide, l'insuline, le glucagon, le facteur natriuré-tique atrial, l'endorphine, un inhibiteur peptidique de la rénine, le facteur de libération de l'hormone de croissance, le peptide T ainsl que leurs analogues synthétiques.
Les sels insolubles pharmaceutiquement acceptables du principe actif peuvent être avantageusement choisis parmi le pamoate, le tannate, le stéarate ou le palmitate.
La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique pour la libération contrôlée d'au moins un principe actif insoluble dans l'eau, comprenant un homopoly-mère de l'acide D,L-lactique ou de l'acide L-lactique ayant un bas poids moléculaire et étant intimement associé avec ledit principe actif.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous forme d'implants, de microgranules ou de microsphères.
Les implants et les microgranules selon l'invention peuvent être préparés selon des procédés connus, notamment CA 022~3377 l998-l0-30 W O 97/41836 PCT~P97/02187 celui qui est décrit dans le brevet Suisse 679 207.
Ainsi, le prlncipe actif et le polymère, tous deux sous forme pulvérulente, sont mélangés à sec dans un appareil approprié, tel qu'un moulin à boules, à température ambiante (environ 25~ C) voire à une température inférieure, par exemple 5 à 10~ C.
Une fois que le mélange est dument homogénéisé, il est soumis à une compression progressive et, simultanément, à un chauffage progressif avant d'etre extrudé.
Le mélange ainsi précomprimé et préchauffé est alors soumis à une extrusion, à une température le plus générale-ment comprise entre environ 80 et 100~ C. L'extrusion peut s'opérer sous une pression variant entre 50 et 500 ~g/cm2.
Les fils ainsi extrudés sont refroidis puis coupés en batônnets ou autres formes en ce qui concerne ~es implants.
Une méthode alternative de préparation des implants selon l'invention est décrite à l'Exemple l.
En ce qui concerne les microgranules, le produit d'extrusion est refroidi et alors pulvérisé à basse tempéra-ture, comprise entre 0 et -30~ C. Les microgranules peuvent alors etre triées en fonction de leurs dimensions.
Dans le cadre de la présente invention, la taille des microgranules se situe avantageusement autour de 15 ,um.
Les microsphères selon la présente invention peuvent être préparées selon la méthode décrite dans le brevet US
3,773,919, entre autres.
Selon ce brevet, le principe actif est dispersé dans une solution de polymère dans un solvant organique. On ajoute un agent incompatible avec le système polymère solvant, où l'on fait varier la température et la pression.
Ceci provoque un phénomène qui s'appelle la "coacervation"
c'est-à-dire la précipitation du polymère avec le principe actif dispersé, ce qui donne des microsphères qui consistent en une matrice de polymère dans laquelle sont dispersées les molécules du principe actif.
., .. ,, I . ..
CA 022~3377 1998-10-30 WO 97/41836 PCT~EP97/02187 Les microsphères ainsi obtenues sont séparées par filtration puis séchées.
La taille des microsphères selon l'invention est avantageusement comprise autour des 40 ,um.
Selon une réalisation avantageuse de l'invention, le pourcentage du principe actif par rapport au poids total est compris entre environ 1 et 45 %, de préférence entre environ 5 et 10 % quand il s'agit de microgranules ou de microsphè-res, et entre en~iron 2 et 30 %, de préférence entre environ 5 et 25 %, et plus préférentiellement encore entre environ 15 et 25 % quand il s'aglt des implants.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, une quantité efficace du principe actif est libérée pendant une période d'au moins 1 mois, de préférence d'au moins 2 mois, et plus préférentiellement encore de plus de 3 mois.
Les profils de libération selon l'invention peuvent montrer un "burst effect" c'est-à-dire une libération immédiate importante, suivie d'une libération lente et régulière sur une longue période.
Les figures 1, 2 et 3 montrent des profils de libérations obtenus à partir des implants selon l'invention avec des pourcentages différents de principe actif.
Les exemples qui suivent ont pour but de mieux illustrer des aspects particuliers de l'invention mais ne peuvent en aucune manière etre considérés comme limita-tifs.
Exemple 1 On mélange, à l'aide d'un mélangeur tridimensionnel, un polymère appelé L104, qui est un acide L-polylactique ayant une masse moléculaire d'environ 4.000 et qui est commercialisé par la Société BOEHRINGER INGELHElM, avec du Pamoate de Vapréotide (un analogue de la Somatostatine vendu CA 022~3377 1998-10-30 W O97/41836 PCT~EP97/02187 par NOVA ~IOCHEM en Suisse).
On homogénéise le mélange dans un mortier en agate et puis on le déionise.
On effectue l'extrusion du mélange obtenu à une température d'environ 80~ C sur une extrudeuse à piston.
Le filament ainsi obtenu est ensuite tronconné en implants cylindriques de 15 mm de longueur à l'aide d'un scalpel.
Exemple 2 : Préparation de micro~ranules selon l'invention On procède comme à l'exemple 1 jusqu'à l'obtention de filaments qui sont refroidis à température ambiante.
Puis, ils sont coupés en petites portions et finalement broyés a -30~ C. Après tamisage, on recueille les microgra-nules de dimension moyenne de 15 ,u ou moins.
L'analyse chimique effectuée sur des échantillons de produit extrudé et broyé confirme la parfaite homogénéité de la dispersion de la substance active au sein de la masse de copolymère.
Exemple 3 : Implantation chez l t animal et courbe de libéra-tion Des implants sont préparés comme à l'exemple 1 en utilisant des pourcentages de principe actif de 15, 20 et 25 %.
Chaque implant est stérilisé par gamma radiation, à
la dose de 2,5 M rads.
Chaque type d'implant est ensuite injecté dans le tissu sous-cutané de la peau du cou d'un rat albinos mâle de souche Spragne Dawleu, les rats étant âgés de 8 à 9 semaines et ayant un poids moyen entre 330 et 340 g. L'injection se fait grace à un trocard dont le prototype est fourni par S.F.M. en Allemagne Des prélevements sanguins sont ensuite effectués W O97/41836 PCTA~P97/02187 pour determiner, par dosage RIA, la liberation du principe actif.
Les figures 1, 2 et 3 montrent les courbes de libération pour les différents pourcentages de principe actif (15, 20 et 25 % respectivement). Il est a noter qu'une liberation prolongee est constatée au-delà de 4 mois (120 jours).
INSOLUBLES
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques à base de polymères biodégradables pour la libération contrôlée de principes actifs insolubles dans l'eau.
Les compositions pharmaceutiques à libération contrôlée contenant des polymères biodégradables sont extrêmement utiles pour la distribution de produits médicaux et pharmaceutiques et trouvent une grande variété d'applica-tions dans lesquelles elles offrent de nombreux avantages par rapport aux formulations de médicaments standards.
Une simple administration d'une formulation à
libération controlée assure une libération lente du principe actif au cours d'une durée prolongée.
Une des premières applications de ce type de formulation à libération contralée s'est située dans le domaine de la toxicomanie. Le traitement de patients qui s'adonnent à l'usage des drogues est rendu délicat et difficile dans la mesure où, avec des formulations stan-dards, il n'est pas toujours facile d'obtenir la coopération du patient. Ainsi, avec les formulations standards, il existe toujours le risque que le patient refuse de suivre le traitement nécessaire au moment voulu. Avec les formulations à libération contralée, une simple administration assure par contre un traitement effectif pour une certaine durée, supérieure à ce que l'on peut obtenir à partir d'une dose unique.
Les formulations à libération contralée sont également particulièrement utiles dans des applications telles que la thérapie anti-cancéreuse où des traitements à
long-terme sont souvent nécessaires.
Une autre application importante de ces formulations se situe dans le domaine de la thérapie hormonale, par .. . . . . ..
CA 022~3377 1998-10-30 W O97/41836 PCT~EP97/02187 exemple concernant les contraceptifs, où une libération continue du principe actif à une concentration relativement constante est nécessaire pendant une certaine durée.
Des compositions pharmaceutiques à libération contrôlee peuvent être proposées dans une variété de formulations galéniques. Ainsi, il existe des formulations d'implants, ainsi que des formulations permettant l'adminis-tration orale ou parentérale Les formulations orales se présentent normalement sous la forme de comprimés ou de gélules pouvant etre facilement avalées ou ingérées.
Les formulations parentérales peuvent se présenter notamment sous la forme de microgranules, de microsphères ou de microcapsules.
Selon le but et les circonstances de la forme souhaitée de thérapie, les implants peuvent parfois être préférés aux formulations parentérales. Cette préférence existe notamment dans le cas où l'on souhaite une certaine flexibilité par rapport au protocole thérapeutique. Par rapport aux formulations parentérales, les implants présen-tent l'avantage de pouvoir etre enlevés chirurgicalement, sibesoin est, pour une raison quelconque, pour arreter le traitement avant que n'ait eu lieu la libération complète du principe actif.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent se présenter notamment sous la forme d'implants, de microgranules et/ou de microsphères.
La découverte de polymeres facilement biodégradables a fait considérablement progresser la technologie du domaine des compositions pharmaceutiques à libération controlée. Il est bien entendu avantageux de pouvoir introduire une composition pharmaceutique à base de polymère dans le corps humain ou animal en sachant que le polymère va se dégrader au cours d'un certain laps de temps, autorisant ainsi une lente libération du principe actif sans laisser subsister de matières étrangères dans le corps du patient.
En ce qui concerne les polymères biodégradables, les CA 022~3377 1998-10-30 W O 97/41836 PCT~EP97tO2187 copolymères et homopolymères de polylactide et de polyglyco-lide sont particulierement préférés dans les formulations à
libération contrôlée car ils sont facilement dégradables, se décomposant en produits inoffensifs tels que dioxyde de carbone et eau, et ne laissant donc aucun résidu au cours du temps après la libération du principe actif.
Le brevet US 3,773,919 décrit des formulations polymères de médicaments, à base de polylactides. Il y est mentionné que l'invention présente un intéret particulier pour les médicaments qui nécessitent une administration prolongée ou une libération lente soutenue, par exemple pour certains médicaments de régulation de la fécondité ou les hormones utilisées en thérapeutique de substitution hormona-le.
Il convient de noter que les implants, ainsi que les microgranules, peuvent être préparés selon un "procédé à
sec", qui évite l'utilisation des solvants pour la dissolu-tion préalable des principes actifs et/ou des polymères.
Ceci évite l'inconvénient des procédés tels que la microen-capsulation, où on rencontre toujours le problème des traces de solvant résiduel qui peuvent compromettre l'utilisation des compositions à titre thérapeutique. La Société Demande-resse a mis au point ce "procédé à sec" pour la préparation de microgranules et d'implants. Ce procédé est décrit dans le brevet Suisse 679 207 dont la Société Demanderesse est propriétaire. Des microgranules issues de ce procédé
permettent une libération régulière de la substance active sur une période d'environ l mois.
Cependant, il existe toujours un besoin de composi-tions pharmaceutiques permettant une libération prolongée de principes actifs insolubles dans l'eau sur une durée plus importante, telle que deux, voire trois ou quatre mois.
Or, de facon totalement surprenante et inattendue, la Société Demanderesse a pu mettre au point un nouveau tye de compositions pharmaceutiques permettant une libération controlée de principes actifs insolubles dans l'eau, sur une CA 022~3377 1998-10-30 période supérieure à un mois, et en particulier de deux à
trois mois, voire au-delà.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont caractérisées par le fait qu'elles compren-nent un homopolymère de l'acide lactique de bas poidsmoléculaire.
Le polymère peut etre un homopolymère de l'acide D, L-lactique ou de l'acide L-lactique.
La Société Demanderesse a découvert que l'utilisa-tion de ce polymère permet d'obtenir une libération lente etréguliere d'un principe actif pendant deux à trois mois, voire au-delà.
Ce résultat est d'autant plus surprenant que le polymère utilisé dans le cas présent est un polymère ayant un bas poids moléculaire. En effet, on pouvait penser que plus le poids moléculaire du polymère serait faible, plus sa vitesse de dégradation serait importante. La Société
Demanderesse a découvert qu'il n'en était rien pour les homopolymères de l'acide D,L-lactique et de l'acide L-lactique En pratique, le poids moleculaire de l'homopolymèrede l'acide L-lactique est avantageusement choisi entre environ 1.000 et 30.000, de préférence entre environ 3.000 et 15.000, et étant plus préférentiellement encore d'environ 4.000.
Le poids moléculaire de l'homopolymère de l'acide D, L-lactique est avantageusement choisi entre environ 1.000 et 30.000, de préférence entre environ 2.000 et 20.000, et plus préférentiellement encore entre environ 2.000 et 6.000.
Le pourcentage de polymère dans la composition pharmaceutique selon l'invention est compris entre 98 et 70 %, de préférence entre 95 et 75 %, et plus préférentielle-ment encore entre 85 et 75 %~
L'utilisation de ce type de polymère permet donc d'obtenir des libérations lentes et progressives de princi-pes actifs rendus insolubles dans l'eau.
CA 022~3377 1998-10-30 Selon l'invention, on entend par "principes actifs insolubles dans l'eau" des principes actifs qui peuvent eux-mêmes être solubles en solution aqueuse, mais qui sont rendus insolubles par transformation en un sel insoluble du principe actif.
Dans le contexte de la présente invention, on entend par le terme "insoluble dans l'eau", une solubilité dans l'eau qui n'excède pas 100 ,ug/ml (définition de l'USP, United States Pharmacopea) dans des conditions de tempéra-ture ambiante et d'agitation lente.
Le principe actif rendu insoluble dans l'eau selon la présente invention peut être choisi parmi les protéines, les polypeptides, les hormones. Plus particulièrement, le principe actif peut etre choisi parmi les sels pharmaceuti-quement acceptables de l'oxytocine, la vasopressine, l'ACTH, la calcitonine, la LH-RH ou ses analogues, le facteur de croissance épidermique, la prolactine, l'inhibine, l'inter-féron, la somatostatine ou ses analogues tels que le pamoate de vapréotide, l'insuline, le glucagon, le facteur natriuré-tique atrial, l'endorphine, un inhibiteur peptidique de la rénine, le facteur de libération de l'hormone de croissance, le peptide T ainsl que leurs analogues synthétiques.
Les sels insolubles pharmaceutiquement acceptables du principe actif peuvent être avantageusement choisis parmi le pamoate, le tannate, le stéarate ou le palmitate.
La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique pour la libération contrôlée d'au moins un principe actif insoluble dans l'eau, comprenant un homopoly-mère de l'acide D,L-lactique ou de l'acide L-lactique ayant un bas poids moléculaire et étant intimement associé avec ledit principe actif.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous forme d'implants, de microgranules ou de microsphères.
Les implants et les microgranules selon l'invention peuvent être préparés selon des procédés connus, notamment CA 022~3377 l998-l0-30 W O 97/41836 PCT~P97/02187 celui qui est décrit dans le brevet Suisse 679 207.
Ainsi, le prlncipe actif et le polymère, tous deux sous forme pulvérulente, sont mélangés à sec dans un appareil approprié, tel qu'un moulin à boules, à température ambiante (environ 25~ C) voire à une température inférieure, par exemple 5 à 10~ C.
Une fois que le mélange est dument homogénéisé, il est soumis à une compression progressive et, simultanément, à un chauffage progressif avant d'etre extrudé.
Le mélange ainsi précomprimé et préchauffé est alors soumis à une extrusion, à une température le plus générale-ment comprise entre environ 80 et 100~ C. L'extrusion peut s'opérer sous une pression variant entre 50 et 500 ~g/cm2.
Les fils ainsi extrudés sont refroidis puis coupés en batônnets ou autres formes en ce qui concerne ~es implants.
Une méthode alternative de préparation des implants selon l'invention est décrite à l'Exemple l.
En ce qui concerne les microgranules, le produit d'extrusion est refroidi et alors pulvérisé à basse tempéra-ture, comprise entre 0 et -30~ C. Les microgranules peuvent alors etre triées en fonction de leurs dimensions.
Dans le cadre de la présente invention, la taille des microgranules se situe avantageusement autour de 15 ,um.
Les microsphères selon la présente invention peuvent être préparées selon la méthode décrite dans le brevet US
3,773,919, entre autres.
Selon ce brevet, le principe actif est dispersé dans une solution de polymère dans un solvant organique. On ajoute un agent incompatible avec le système polymère solvant, où l'on fait varier la température et la pression.
Ceci provoque un phénomène qui s'appelle la "coacervation"
c'est-à-dire la précipitation du polymère avec le principe actif dispersé, ce qui donne des microsphères qui consistent en une matrice de polymère dans laquelle sont dispersées les molécules du principe actif.
., .. ,, I . ..
CA 022~3377 1998-10-30 WO 97/41836 PCT~EP97/02187 Les microsphères ainsi obtenues sont séparées par filtration puis séchées.
La taille des microsphères selon l'invention est avantageusement comprise autour des 40 ,um.
Selon une réalisation avantageuse de l'invention, le pourcentage du principe actif par rapport au poids total est compris entre environ 1 et 45 %, de préférence entre environ 5 et 10 % quand il s'agit de microgranules ou de microsphè-res, et entre en~iron 2 et 30 %, de préférence entre environ 5 et 25 %, et plus préférentiellement encore entre environ 15 et 25 % quand il s'aglt des implants.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, une quantité efficace du principe actif est libérée pendant une période d'au moins 1 mois, de préférence d'au moins 2 mois, et plus préférentiellement encore de plus de 3 mois.
Les profils de libération selon l'invention peuvent montrer un "burst effect" c'est-à-dire une libération immédiate importante, suivie d'une libération lente et régulière sur une longue période.
Les figures 1, 2 et 3 montrent des profils de libérations obtenus à partir des implants selon l'invention avec des pourcentages différents de principe actif.
Les exemples qui suivent ont pour but de mieux illustrer des aspects particuliers de l'invention mais ne peuvent en aucune manière etre considérés comme limita-tifs.
Exemple 1 On mélange, à l'aide d'un mélangeur tridimensionnel, un polymère appelé L104, qui est un acide L-polylactique ayant une masse moléculaire d'environ 4.000 et qui est commercialisé par la Société BOEHRINGER INGELHElM, avec du Pamoate de Vapréotide (un analogue de la Somatostatine vendu CA 022~3377 1998-10-30 W O97/41836 PCT~EP97/02187 par NOVA ~IOCHEM en Suisse).
On homogénéise le mélange dans un mortier en agate et puis on le déionise.
On effectue l'extrusion du mélange obtenu à une température d'environ 80~ C sur une extrudeuse à piston.
Le filament ainsi obtenu est ensuite tronconné en implants cylindriques de 15 mm de longueur à l'aide d'un scalpel.
Exemple 2 : Préparation de micro~ranules selon l'invention On procède comme à l'exemple 1 jusqu'à l'obtention de filaments qui sont refroidis à température ambiante.
Puis, ils sont coupés en petites portions et finalement broyés a -30~ C. Après tamisage, on recueille les microgra-nules de dimension moyenne de 15 ,u ou moins.
L'analyse chimique effectuée sur des échantillons de produit extrudé et broyé confirme la parfaite homogénéité de la dispersion de la substance active au sein de la masse de copolymère.
Exemple 3 : Implantation chez l t animal et courbe de libéra-tion Des implants sont préparés comme à l'exemple 1 en utilisant des pourcentages de principe actif de 15, 20 et 25 %.
Chaque implant est stérilisé par gamma radiation, à
la dose de 2,5 M rads.
Chaque type d'implant est ensuite injecté dans le tissu sous-cutané de la peau du cou d'un rat albinos mâle de souche Spragne Dawleu, les rats étant âgés de 8 à 9 semaines et ayant un poids moyen entre 330 et 340 g. L'injection se fait grace à un trocard dont le prototype est fourni par S.F.M. en Allemagne Des prélevements sanguins sont ensuite effectués W O97/41836 PCTA~P97/02187 pour determiner, par dosage RIA, la liberation du principe actif.
Les figures 1, 2 et 3 montrent les courbes de libération pour les différents pourcentages de principe actif (15, 20 et 25 % respectivement). Il est a noter qu'une liberation prolongee est constatée au-delà de 4 mois (120 jours).
Claims (14)
1. Composition pharmaceutique pour la libération contrôlée d'au moins un principe actif insoluble dans l'eau, caractérisée par le fait qu'elle comprend un homopolymère de l'acide D, L-lactique ou de l'acide L-lactique de bas poids moléculaire associé avec ledit principe actif.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le poids moléculaire de l'homopolymère de l'acide D, L-lactique est compris entre environ 1.000 et 30.000, de préférence entre environ 2.000 et 20.000, et plus préférentiellement encore entre environ 2.000 et 6.000.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le poids moléculaire de l'homopolymère de l'acide L-lactique est compris entre environ 1.000 et 30.000, de préférence entre 3.000 et 15.000, et étant plus préférentiellement d'environ 4.000.
4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le pourcentage de polymère est compris entre 98 % et 70 %, de préférence entre 95 % et 75 %, et plus préférentiellement encore entre 85 % et 75 %.
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revedications 1 à 4, caractérisée par le fait que le principe actif insoluble dans l'eau est choisi parmi les sels pharmaceutiquement acceptables de l'oxytocine, la vasopressine, l'ACTH, la calcitonine, la LH-RH ou ses analogues, le facteur de croissance épidermique, la prolactine, l'inhibine, l'interféron, la somatostatine ou un de ses analogues tels que le vapréotide, l'insuline, le glucagon, le facteur natriurétique atrial, l'endorphine, un inhibiteur peptidique de la rénine, le facteur de libération de l'hormone de croissance, le peptide T ainsi que leurs analogues synthétiques.
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que les sels pharmaceutiquement acceptables du principe actif sont choisis parmi le pamoate, le tannate, le stéarate ou le palmitate.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que le principe actif est le pamoate de vapréotide.
8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que le pourcentage du principe actif par rapport au poids total est compris entre environ 1 et 45 %.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'implants.
10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de microgranules.
11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de microsphères.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée par le fait que le pourcentage du principe actif par rapport au poids total est compris entre environ 2 et 30 %, de préférence entre environ 5 et 25 %, et plus préférentiellement encore entre 15 et 25 %.
13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 10 et 11, caractérisée par le fait que le pourcentage du principe actif par rapport au poids total est compris entre environ 1 et 45 %, de préférence entre 5 et 10 %.
14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée par le fait qu'une quantité efficace du principe actif est libérée pendant une période d'au moins 1 mois, de préférence d'au moins 2 mois, et plus préférentiellement encore de plus de 3 mois.
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| US7942867B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-05-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Remotely controlled substance delivery device |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EEER | Examination request | ||
| FZDE | Discontinued |