CA1126730A

CA1126730A - Process for the preparation and therapeutic applications of 3 alkoxycarbonyl-benzodiazepines

Info

Publication number: CA1126730A
Application number: CA319,406A
Authority: CA
Inventors: Henri Demarne; Jean-Charles Molimard
Original assignee: CM Industries SA
Current assignee: CM Industries SA
Priority date: 1978-01-10
Filing date: 1979-01-10
Publication date: 1982-06-29
Also published as: DE2900017A1; FR2414043A1; IT1118271B; IT7967037A0; CH637644A5; FR2414043B1; NL7900192A; BE877567A; JPS54151992A

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés alcoxycarbonyl-3 benzodiazépines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule chimique générale: (I) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 désigne un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 3 à 10 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le fluor, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence le chlore ou un groupe nitro, et les médicaments comportant au moins un desdits nouveaux dérivés. Ces composés présentent une activité sur le système nerveux central.The present invention relates to new 3-alkoxycarbonyl benzodiazepine derivatives, characterized in that they correspond to the general chemical formula: (I) in which: R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R2 denotes a straight alkyl group or branched comprising from 3 to 10 carbon atoms, R3 represents a hydrogen atom or a halogen atom, preferably chlorine or fluorine, and R4 represents a hydrogen atom or a halogen atom, preferably chlorine or a nitro group, and drugs containing at least one of said new derivatives. These compounds have activity on the central nervous system.

Description

La présente invention concerne un procédé
de préparatlon de produits industriels nouveaux qui sont des bsn20dia-zépines 1-4 portant en 3 un substituant alco~ycarbonyle.
Les dérivés obtenus dans la présente inventlon sont représentés par la formule gsn~rale :

R D

C _;

_ R3 ~0 dans laquslle :

Rl représ0nte un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférisur, R d~signe un groups alkyle droit ou rami-fié comportant de 3 à 10 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence chlore ou fluor, R$ représente un atome d'hydrogene ou un atome d'halogène, en particulier 18 chlors ou un groups nitro.

7~

CescOmposés présentent Uhe activité notable sur le système nerveux central. Leur intér~t réside en particulier dans leur cinétique d'actlon permettant une prolongation de leur activité.
C~s composés sont obtenus 3 p~rtir des composes (I) dans lesquels R2 représente un groupe méthyle ou éthyle, composés dont la pr~paration a été indiquée dans nos brevets antérieurs et en particulier dans le brevet français n 1.497~456 au nom des Etablissements Clin-Byla.
io A partir des compos~s I, R = CH3 ou C2H5, on prépa~e l'amide correspondant 2 par action de l'ammoniac en solution alcoolique.

~ \ CH-C-o-tCH2)n CH3 ~ \ CH-C~NH
15 R ~ = N O R ~ ~ C = N O

3 ~ ~3 n = O ou 1 2 A partir de l'amide 2, on peut obtenir les esters (I) selon diverses variantes :

ZO Procédé A
Lorsque R4 est autre que nitro, on peut transformer l'amide 2 dans le nitrile correspondant 3 par déshydratation et particu-lièrement par chauffage avec de la t~iphénylphosphine au sein d'un solvant approprié. Le nitrile~ par action de l'alcool R20H en présence d'a~ide chlorhydrique en Milieu anhydre,conduit au chlorhydrate de l'i~inoéther 4.
~elui-ci est isole puis traité à chaud par l'acide acétique aqueux pour conduire ~ l'ester (I).

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~ ~9 ~ ~

Rl ~

~ \ CH-C--N ~ ~ N - C \ ~ 2 1-4 C - N / HCl R4 ~ C - N OR2 ~ R

I 1 ~
~ / C-C-OR2 (I) R4 C c N O
-~ R3 Procédé B
Quel que soit R4, il est possible de passer directement . de l'amide 2 à l'ester (I) par action de l'alcool R20H en présence d'acide 15 chlorhydrique sec au sein d'un solvant anhydre qui peut être l'alcool lui- -~
même utilisé en excès ou encore un solvant inerte comme le.chloroforme.

Procédé C
On peut passer des composés (I) où R4 représente l'hydrogène aux composés (I) où R4 est h2 par nitration obtenue par ~:
action d~l nitrate de potassium au sein de l'acide sul~urique à basse ~empérature.
~es exemp'es suivants illustren~ l'invention sans en limiter la port;~e. ~:

:, .:. ,: :: ,,,, " :
.. .:

~L2~571,~

Méthode A
a) Carboxamido-3 (chloro-2 phenyl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzodia~épine-1,4 (CM 7196) Dans 200 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac contenan~ 13,6 g d'ammoniac dans 100 ml de méthanol, on dissou~ lO g d'éthoxycarbonyl-3 (chloro~2 pllényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzo-diazépine-1,4 et agite pendant 24 h à ternyéra~ure ambiante. On évayore le solvant et reprend le résidu solide dans le métilanol et essore.
On obtient des cristaux (7 g), Flc : 269C.

b) Cyano-3 (chloro-2 phényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2!3 benzDdiaæépine 1~4 (CM 7197) On chauffe 3 h ~ 80C le mélange de 5,5 g de l'amide ob~enu précéde~nent et 8,3 g de triyhénylphosyhine dans le mélange de solvan~s comprenant 30 ml de dioxanne et 27 ml de tétrachlorure de carbone.
On évapore a siccité sous vide et chromatographie le r~sidu sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylene/étller de pétrole.
On obtient des cristaux (2,5 g), Fk : 254C.

c) Néopentyloxycarbonyl-3 (chloro-2 phényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2~3 benzodia~'yine-1~4 (CM 7303) -( 1 ~ R2 CH3 C C~2 -, R3 = 2 - Cl, R~ = Cl) C~
On dissout 4 g du nitrile préparé selon b) dans 60 ml de di~né~hyl-2,2 yropanol-l. On refroidit ~ 0C et fait barboter du ga~
chlorhydrique pendant 30 min On laisse ensuite 48 h 3 te~pérature ambiante, puis on ajoute 300 ml d'éther anhydre. On essore le chlorhydrate de l'iminoéther et lave avec de l'éther flnhydre. On reprend le resldu dans 150 ml d'acide acétique aqueux à 50% et laisse 1 h sous agitation. On 0 essore le solide que l'on recristallise dan~ l'étller.
Poids : 2 g~ Fk : 190C.

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` ` ~.3 Z6~31(D
s Méthode B
l~éopentyloxycarbonyl~3 phényl-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2~3 benzodiaæépine-l,4 (FJ 429) (I R = H, R2 = ~ CH3 - C CH2 , 3 , On dissout 10 g de carboxamido-3 phényl-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 ben~odia~epine-1,4 dans 400 ml de chloro~orme sec~ On ajoute 100 ml d'alcool neopentylique et sature la solution par barbotage d'acide chlorhydrique sec. On laisse 60 h à températurP ambiante, puis on verse le mélange réactionnel dans l'eau ~lacée. On extrait ayec du chloroforme, lave la solution organique avec de l"eau et sèche sur suifate de sodium. On évapore ~ siccité et chromatographie sur silice.
lS On obtient un solide qu'on recristallise dans l'éthanol.
Poids : 5 g, Fk : 185C.

~XEMPLE 3 éthode C
Néol)enLyloxycarbonyl-3 (fluoro-2 ph~nyl)-5 nitro-7 oxo-2 dihydro-2 3 ben~odia~épine-1~4 (C~ 7362) , 3 (I Rl = H~ R2 ~ ~ CH3 - C ~ CH2 ~, R3 = 2 - F~ R4 = N2 On dissout 5 g de néopentyloxycarbonyl-3 (fluoro-2 phényl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 ben~odiazépine-1,4 dans 20 ml d'acide sulfurique concentré et re~roldit le mélange réactionnel à -6C. On a~oute, a cette température, une solution de 2 ~ de nitrate de potassium dans lO ml d'acide sulfurique concentré. On n~intierlt ensuite la température pendant 10 min a +5C et verse dans l'eau. On extrait avec de l'éther et sèche la phase organique sur sulEate de sodium. On evapore le solvant ~ sicci~é et recristallise le résidu dans l'éthanol absolu. Fk : 180C.
Dlautres composés selon l'inven~ion qui ont ét~
préparés par l'une des trois ~néthodes A, B ou C son~ rassembl~s dans le tableau I ci-dessous.

: - . . ~ ~ , . ......................... . , .. " ;;, , ; ~ . - . , . - ,:

,, ~26~3g;9 :~ 6 T B L E A U

_ _ meOde Rl 2 3 4 Fk C recristal- ¦ de pre-lisation paration _ _ ~ ~
CM 7306 H n c4ll9 2-F Cl 150 Ether iso- A .
CH propylique CM 7307 H -CH2-CH 2-F Cl 165 l A

CM 7308 H -CH2-C(CH3)3 2-F Cl 185 ll A
FJ 414 H -CH2-C(CH3)3 2-F H 191 ! Precipité A
CM 7244 H n C4Hg 2-Cl Cl 120 ,- A
CM 7302 -CH2-CH~CH3)2 2-Cl Cl 170 ., A
CM 7303 H -CH2-C(CH3)3 2-Cl Cl 190 Ether A
FJ 432 H CH(CH3)2 H Cl 230 Précipite B
FJ 429 H -CH2-C(CH3)3 H Cl 185 Ethanol B
CM 7361 H -CH2-C(CH3)3 2-Cl No2 138 ,l C

CM 7363 H ~ CH3 2-Cl Cl 152 Méthanol A

CM 7426 H -CH / 2-F Cl 208 Précipité A
CH3 .
CM 7428 M -(CH2)7-CH3 2-F CI 131 Méthanol A
CM 7438 H -(CH2)7-CH3 2-Cl Cl 114 Préripité A
CM 7609 H CH-CH3CH3 2-F Cl 174 Ethanol A
C~13 CM 7610 H -CH-CH -CH / 3 2-F Cl 165 E~hanol A
_ _ __ _~ ~
_ .

-.` ' ' ''' ~, ., .~; ' ' .,',.' . ' ~ ';' .

, ' ' , ~' . "' 73~

Les composés I, objets du présent brevet~ possèdentd'intéressantes actions sur le systèlne nerveux central et en particulier des actions séda~ives et/ou anxiolytiques et/ou hypnotiques. Le choix des xadicaux R2 des alcools estérifiant la fonction carbo~ylique en 3 permet en outre une prolongation de la durée d'action de ces composés.
Les produits selon l'invention ont été soumis ~ des essais pharmacologiques en vue de déterminer leur activité sur le système nerveux central.
On indiquera ci-dessous les diverses épreuves auxquelles ont été soumis les produits.
Dans tous les cas, les produits ~ étudier ont éte administrés par voie orale.

1) ACrOGRAPHIE SPONTA~EE
.
Les animaux sont placés dans des cages individuelles traversces par deux rayons qui viennent frapper deux cellules photo-électrlques. Au cours de leurs déplacements, les animaux ~souris) inter-ceptent les rayons et entrainent un enregistrement sur des compteurs à
impulsions.
Pour une dose donnée d'un produit à étudier, les variations de la motilité des animaux traités s'expriment en pour cent (%) par rapport aux témoins.
On calcule la dose efficace 50 (DE50), c'est-a-dire la dose qui entraine une augmentation de 50% de la motilité spontanée des animaux. The present invention relates to a method for the preparation of new industrial products which are bsn20dia-zepines 1-4 bearing in 3 an alco ~ ycarbonyl substituent.
The derivatives obtained in the present inventlon are represented by the formula gsn ~ rale:

RD

VS _;

_ R3 ~ 0 in what:

Rl represents a hydrogen atom or an lower alkyl radical, R d ~ sign a straight or branched alkyl group having 3 to 10 atoms of carbon, R3 represents a hydrogen atom or a halogen atom, preferably chlorine or fluorine, R $ represents a hydrogen atom or a halogen atom, in particular 18 chlors or a nitro group.

7 ~

CescOmposés present Uhe notable activity on the central nervous system. Their interest resides in particular in their actlon kinetics allowing an extension of their activity.
C ~ s compounds are obtained 3 p ~ rtir compounds (I) in which R2 represents a methyl or ethyl group, compounds whose preparation has been indicated in our earlier patents and in particular in French Patent No. 1,497 ~ 456 in the name of Clin-Byla establishments.
io From the compounds ~ s I, R = CH3 or C2H5, we prepare ~ e the corresponding amide 2 by the action of ammonia in alcoholic solution.

~ \ CH-Co-tCH2) n CH3 ~ \ CH-C ~ NH
15 R ~ = NOR ~ ~ C = NO

3 ~ ~ 3 n = O or 1 2 From amide 2, the esters (I) can be obtained according to various variants:

ZO Method A
When R4 is other than nitro, we can transform amide 2 in the corresponding nitrile 3 by dehydration and particularly by heating with t ~ iphenylphosphine in a solvent appropriate. Nitrile ~ by action of alcohol R20H in the presence of aide hydrochloric anhydrous medium, leads to the hydrochloride of i ~ inoether 4.
~ this is isolated and then treated hot with aqueous acetic acid to lead ~ the ester (I).

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~ ~ 9 ~ ~

Rl ~

~ \ CH-C - N ~ ~ N - C \ ~ 2 1-4 C - N / HCl R4 ~ C - N OR2 ~ R

I 1 ~
~ / CC-OR2 (I) R4 C c NO
- ~ R3 Method B
Whatever R4, it is possible to pass directly . from amide 2 to ester (I) by the action of alcohol R20H in the presence of acid 15 dry hydrochloric acid in an anhydrous solvent which can be alcohol itself - - ~
even used in excess or an inert solvent such as chloroform.

Method C
We can pass compounds (I) where R4 represents hydrogen with compounds (I) where R4 is h2 by nitration obtained by ~:
action of potassium nitrate in sul uric acid at low ~ temperature.
~ es following examples illustren ~ the invention without limit the port; ~ e. ~:

:,.:. ,: :: ,,,, ":
..:

~ L2 ~ 571, ~

Method A
a) Carboxamido-3 (chloro-2 phenyl) -5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzodia ~ thorn-1,4 (CM 7196) In 200 ml of a methanolic ammonia solution content ~ 13.6 g of ammonia in 100 ml of methanol, we dissolve ~ 10 g ethoxycarbonyl-3 (chloro ~ 2 pllényl) -5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzo-1,4-diazepine and stirred for 24 h at ambient ternyera. We flee the solvent and take up the solid residue in metilanol and drain.
Crystals (7 g), Flc: 269C, are obtained.

b) Cyano-3 (chloro-2 phenyl) -5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2! 3 benzDdiaæépine 1 ~ 4 (CM 7197) The mixture of 5.5 g of the amide is heated for 3 h ~ 80C
ob ~ enu precedé ~ nent and 8.3 g of triyhenylphosyhine in the mixture of solvan ~ s comprising 30 ml of dioxane and 27 ml of carbon tetrachloride.
It is evaporated to dryness under vacuum and the r ~ sidu is chromatographed on silica in eluting with a methylene chloride / petroleum mixture.
Crystals (2.5 g), Fk: 254C, are obtained.

c) Neopentyloxycarbonyl-3 (2-chloro-phenyl) -5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2 ~ 3 benzodia ~ 'yine-1 ~ 4 (CM 7303) -(1 ~ R2 CH3 CC ~ 2 -, R3 = 2 - Cl, R ~ = Cl) C ~
4 g of the nitrile prepared according to b) are dissolved in 60 ml of di ~ born ~ hyl-2,2 yropanol-l. We cool ~ 0C and bubbled ga ~
hydrochloric acid for 30 min. We then leave 48 h 3 te ~ temperature ambient, then 300 ml of anhydrous ether are added. We spin the hydrochloride iminoether and wash with hydrous ether. We resume the resldu in 150 ml of 50% aqueous acetic acid and left stirring for 1 hour. 0 the solid is drained and recrystallized from dan ~ the Eller.
Weight: 2 g ~ Fk: 190C.

.,, "

`` ~ .3 Z6 ~ 31 (D
s Method B
l ~ eopentyloxycarbonyl ~ 3 phenyl-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2 ~ 3 benzodiaæépine-l, 4 (FJ 429) (IR = H, R2 = ~ CH3 - C CH2, 3, 10 g of carboxamido-3 phenyl-5 chloro-7 oxo-2 are dissolved 2,3-dihydro ben ~ odia ~ thorn-1,4 in 400 ml of chloro ~ dry elm ~ We add 100 ml of neopentyl alcohol and saturate the solution by bubbling acid dry hydrochloric. We leave 60 h at room temperature, then pour the reaction mixture in water ~ laced. Extract with chloroform, wash the organic solution with water and dry over sodium sulfate.
evaporates ~ dryness and chromatography on silica.
lS A solid is obtained which is recrystallized from ethanol.
Weight: 5 g, Fk: 185C.

~ XAMPLE 3 method C
Neol) en Lyloxycarbonyl-3 (fluoro-2 ph ~ nyl) -5 nitro-7 oxo-2 dihydro-2 3 ben ~ odia ~ thorn-1 ~ 4 (C ~ 7362) , 3 (I Rl = H ~ R2 ~ ~ CH3 - C ~ CH2 ~, R3 = 2 - F ~ R4 = N2 5 g of neopentyloxycarbonyl-3 (fluoro-2) are dissolved phenyl) -5 oxo-2 dihydro-2,3 ben ~ odiazepine-1,4 in 20 ml of sulfuric acid concentrated and re ~ roldit the reaction mixture at -6C. We have ~ all, at this temperature, a solution of 2 ~ potassium nitrate in 10 ml of acid concentrated sulfuric. We then intierlt the temperature for 10 min a + 5C and pour into the water. Extracted with ether and dried the phase organic on sodium sulEate. The solvent is evaporated ~ sicci ~ é and recrystallizes the residue from absolute ethanol. Fk: 180C.
Other compounds according to the invention ~ ion which have been ~
prepared by one of the three methods A, B or C are collected in the table I below.

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,, ~ 26 ~ 3g; 9 : ~ 6 TBLEAU

_ _ meOde Rl 2 3 4 Fk C recrystal- ¦ of pre-read paration _ _ ~ ~
CM 7306 H n c4ll9 2-F Cl 150 Ether iso- A.
Propyl CH
CM 7307 H -CH2-CH 2-F Cl 165 l A

CM 7308 H -CH2-C (CH3) 3 2-F Cl 185 ll A
FJ 414 H -CH2-C (CH3) 3 2-FH 191! Precipity A
CM 7244 H n C4Hg 2-Cl Cl 120, - A
CM 7302 -CH2-CH ~ CH3) 2 2-Cl Cl 170., A
CM 7303 H -CH2-C (CH3) 3 2-Cl Cl 190 Ether A
FJ 432 H CH (CH3) 2 H Cl 230 Precipitate B
FJ 429 H -CH2-C (CH3) 3 H Cl 185 Ethanol B
CM 7361 H -CH2-C (CH3) 3 2-Cl No2 138, l C

CM 7363 H ~ CH3 2-Cl Cl 152 Methanol A

CM 7426 H -CH / 2-F Cl 208 Precipitate A
CH3.
CM 7428 M - (CH2) 7-CH3 2-F CI 131 Methanol A
CM 7438 H - (CH2) 7-CH3 2-Cl Cl 114 Prime A
CM 7609 H CH-CH3CH3 2-F Cl 174 Ethanol A
C ~ 13 CM 7610 H -CH-CH -CH / 3 2-F Cl 165 E ~ hanol A
_ _ __ _ ~ ~
_.

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, '', ~ '. "' 73 ~

The compounds I which are the subject of this patent ~ have interesting actions on the central nervous system and in particular sedative actions and / or anxiolytics and / or hypnotics. The choice of xadical R2 alcohols esterifying the carbo ~ ylique function in 3 allows in addition an extension of the duration of action of these compounds.
The products according to the invention have been subjected to ~
pharmacological tests to determine their activity on the system central nervous.
We will indicate below the various tests to which have been submitted products.
In all cases, the products to be studied have been administered orally.

1) SPONTA ~ EE ACROGRAPHY
.
Animals are placed in individual cages traversed by two rays which strike two photocells electrical. During their movements, animals (mice) inter-catch the rays and lead to a recording on counters at impulses.
For a given dose of a product to be studied, the variations in motility of treated animals expressed in percent (%) compared to witnesses.
The effective dose 50 (ED50) is calculated, i.e.
the dose which causes a 50% increase in the spontaneous motility of animals.

2) ACTIVITE ANTICONVULSIVANTE A L'EGARD DU PENTETRAZOL
Admlnistré par voie intrapérltonéale a la dose dé
125 m~/k~, le pentétra~ol entra~ne che~ 100% des souris traitées l'apparltion de convulsions mortelles. Les produits ~ essayer sont administrés par voie orale 45 r,~in avant l'injection du pentétra~ol. Les produits actifs s'opposent a l'apparition~des convulsions et perlettent, ëven~uellement, la survie des animaux d'expérience.
Les resul~ats sont exprimés en DE50, c'es~ dire en dose proté~eant 50% des animaux.

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6~ 2) ANTI-CONVULSIVE ACTIVITY WITH RESPECT TO PENTETRAZOL
Administered intraperitoneally at the correct dose 125 m ~ / k ~, the pentetra ~ ol entered ~ does not che ~ 100% of the mice treated the appearance of fatal convulsions. ~ Try products are administered by the oral 45 r, ~ in before the injection of pentetra ~ ol. Active products oppose the appearance ~ convulsions and pearl, even ~ uely, the survival of experimental animals.
The results are expressed in DE50, that is to say in protected dose ~ eant 50% of animals.

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6 ~

3) ACTIVITE ANXIOLYTIQUE : Test des 4 plaques Le dispositif est constitué par une enceinte parallelé-pipédique dont le plancher est formé de 4 plaques mé~alliques de surface égale. Entre chaque plaque, l'expérimentateur peut créer une Jifférence de potentiel qui correspond ~ un courant d'intensité 0,35 m~ d'une durée de 0,2 s. Chaque fois qu'une souris passe d'une plaque sur l'autre, elle re~oit un choc électrique.
Les anxiolytiques provoquent une différence vis-a-vis de ces chocs électriques et, par suite, les souris traitées franchissent io plus souvent les plaques que les souris témoins. Les souris, 45 min après administration du produit a étudier, sont placées pendant 1 min dans l'enceinte et on mesure le nombre de chocs reçus que l'on compare à celui des chocs reçus par les témoins.
Les résul~ats sont exprimés en dose seuil, c'est-~-dire la dose minimale qui produi~ une augmentation significative du nombre de chocs électriques supportés par les animaux.
Les résultats obtenus dans ces test avec les produits de ].'invention sont rassemblés dans le tableau II ci-dessous; on donne dans ce tableau, ~ titre coml~aratif, les résultats obtenus avec un produit de l'art 20 antérieur : le produit portant le numéro de code 4279 (dans lequel Rl = R3 = H, 3) ANXIOLYTIC ACTIVITY: Test of the 4 plates The device consists of a parallel enclosure pipedic whose floor is formed by 4 me ~ surface allic plates equal. Between each plate, the experimenter can create a difference of potential which corresponds to a current of intensity 0.35 m of a duration 0.2 s. Each time a mouse passes from one plate to another, it re ~ receives an electric shock.
Anxiolytics make a difference of these electric shocks and, as a result, the treated mice cross io plaques more often than control mice. The mice, 45 min later administration of the product to be studied, are placed for 1 min in the enclosure and we measure the number of shocks received which we compare to that shock received by witnesses.
The results are expressed in threshold dose, that is to say the minimum dose which produced a significant increase in the number of electric shock borne by animals.
The results obtained in these tests with the products of ]. The invention are collated in Table II below; we give in this table, ~ title coml ~ arative, the results obtained with a product of art Previous 20: the product bearing the code number 4279 (in which R1 = R3 = H,

4) ~ARCOSE
Le pouvoir hypnogène des produits est estimé par leur pouvoir de potentialisation de la narcose barbiturique.
Le produit à étudier est administré per os 60 min avant une dose infrahypnogène de pentobarbital (20 mg/kg par voie intra-péritonéale) ~ des lo~s de souris. Les animaux sont observés et la narcose est estimée par le nombre de souris qui perdent le "righting reflex".
On détermine ainsi pour chaque produit la dose efficace 100, c'est-~-dixe la dose qui entra ne la perte du righting re~lex chez 100% des animau~ traités.
Les rèsultats obtenus sont ~galemen~ indiqués dans le ta~leau II ci-dessous.

i , . . .... . .

~z~

T A B L E A ~ II .
.

_ _ _ Actographie Antipentétrazole Quatre Potentialisa-Code ~E50 D~sQplaques tion de la n mg/kg mg/kg dose seull narcose ~:
de 100 mg/kg _ __ _ _~
7244 1 0,75 > 4 _ 7302 0,8 0,7~> 30 _ 7303 1 3,3 0,5 _ 7306 ~ 1,1 2 _ ~ :
7307 ~ 0,8 ~ 4 _ 7308 32 1,5 > 4 _ 7361 < 50 0,2 0,2S S 10 7362 32 0,2 8 2,5 :
7363 2 0,7 0~12 10 7426 . 3 2 ~> 2 40 ~:
7428 30 4 3 > 40 :~
7438 2 l,S ~> 4 . 40 7609 50 1,5 lS 20 7610 _ 14 1 > 40 _. ~ _ ~ __ _. _. I
4279 > 50 ~ 3~ 10 .
_ _ _ ~

~' i7~ ~ 4) ~ ARCOSE
The hypnogenic power of the products is estimated by their potentiation power of barbiturate narcosis.
The product to be studied is administered per os 60 min before an infra-hypnogenic dose of pentobarbital (20 mg / kg intravenously peritoneal) ~ lo ~ s of mice. Animals are observed and narcosis is estimated by the number of mice that lose the "righting reflex".
The effective dose is thus determined for each product.
100, that is, ~ -dixe the dose which led to the loss of righting re ~ lex in 100% of animals treated.
The results obtained are ~ galemen ~ indicated in the ta ~ water II below.

i,. . ..... .

~ z ~

TABLEA ~ II.
.

_ _ _ Antipentetrazole Acts Four Potentialisa-Code ~ E50 D ~ sQplaques tion of the n mg / kg mg / kg seull narcosis dose ~:
from 100 mg / kg _ __ _ _ ~
7244 1 0.75> 4 _ 7302 0.8 0.7 ~> 30 _ 7303 1 3.3 0.5 _ 7306 ~ 1.1 2 _ ~:
7307 ~ 0.8 ~ 4 _ 7308 32 1.5> 4 _ 7361 <50 0.2 0.2S S 10 7362 32 0.2 8 2.5:
7363 2 0.7 0 ~ 12 10 7426. 3 2 ~> 2 40 ~:
7428 30 4 3> 40: ~
7438 2 l, S ~> 4. 40 7609 50 1.5 lS 20 7610 _ 14 1> 40 _. ~ _ ~ __ _. _. I
4279> 50 ~ 3 ~ 10.
_ _ _ ~

~ ' i7 ~ ~

5~ ETUDE DE LA D~REE D'ACTION DES PRODUITS
Pour etudier la durée d'action des produits, le test d'activité anticonw lsivante a l'égard du pentétrazol a été r~pét~ en faisant varier la temps séparant l'ad~inistration du produi~ a étudier de l'injection du pentétrazol.
Pour chacun de ces temps, on détermine la DE50 et on peut ainsi déterminer l'activité du produit en fonction du temps.
Les résultats obtenus (DE50) avec divers produits de l'invention fi~urent dans le tableau III ci-dessous; ~ titre comparatif, on fournit dans ce même tableau les résultats obtenus ave~ un produit de l'art antérieur portant le numéro de code 4279 (pour lequel Rl = R3 = H~
R4 ~ Cl et R2 = C2H5).

TABLEAU III

Code n Temps l heure Temps 3 heures Temps 6 heures D~, 50 - mg/kg DE 50 - mg/k~ DE 50 mg/kg ~ _ _ . _ _ .
7302 0,3 0,4 0,7 7303 : O ~ . 0,7 0,7 7306 0,8 0,7 0,7 7308 1,5 1,25 1,15 7361 0,125 0,125 0,25 7362 0,35 0,35 0,75 7363 1 1,5 1 ___________________ _____..-______ ___ _ ___________________ _________________ ~279 30 12 7 .
. _ _ _ _____ Ces résultats indiquent que les COll~pOS~S étudiés présentent ~ la fois une activité yrolon~ée et un ce~ain retard dans l'apparition de l'effet m~xillial puisque la DE50 ~ 6 h est presque toujours inférieure ~ la DE50 a 1 h.

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- . . : . : : , : ,, ' ~', :, :

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i ~ Z ~ 7a De plus, les composés selon l'invention sont en général peu toxiques. Aussi, ces produits peuvent être utiLises en médecine humaine pour le traitement des troubles neuropsychiques, tels que l'an~iété, les états dépressifs réac~ionnels et les neuroses anxieuses.
Ils peuvent être ~galement utilisés dans le traitemen~ des insomnies.
Le principe actif sera présenté sous les forMes appropriées à l'administration orale, parentérale ou endorectale, par exeMple gouttes, sirops, granulés, cachets, gélules, suppositoires ou solutions injectables.
La posologie, variable suivan~ les affections à traiter, pourra se situer entre 5 et 150 mg par jour.
A titre d'exemple, on pourra préparer des gélules contenant :
- CM 7306 10 mg - Talc lO0 mg ou encore des comprimés comprenant :
- CM 7307 10 mg - Lactose 125 mg - Stéarate de magnésiunl 5 mg - Polyméthscrylate de potassium S mg - Talc 5 mg pour un comprimé termi~e ~ 150 mg ,. . . ::
. ~ : - ., : ; 5 ~ STUDY OF THE D ~ REE OF ACTION OF THE PRODUCTS
To study the duration of action of the products, the test anticonw lsivante activity with respect to pentetrazol was r ~ pét ~ en varying the time between the administration of the product to be studied injection of pentetrazol.
For each of these times, the ED50 is determined and can thus determine the activity of the product as a function of time.
The results obtained (ED50) with various products of the invention fi ~ urent in Table III below; ~ comparison, the results obtained with a product of the prior art bearing the code number 4279 (for which Rl = R3 = H ~
R4 ~ Cl and R2 = C2H5).

TABLE III

Code n Time l hour Time 3 hours Time 6 hours D ~, 50 - mg / kg DE 50 - mg / k ~ DE 50 mg / kg ~ _ _. _ _.
7302 0.3 0.4 0.7 7303: O ~. 0.7 0.7 7306 0.8 0.7 0.7 7308 1.5 1.25 1.15 7361 0.125 0.125 0.25 7362 0.35 0.35 0.75 7363 1 1.5 1 ___________________ _____..-______ ___ _ ___________________ _________________ ~ 279 30 12 7.
. _ _ _ _____ These results indicate that the COll ~ pOS ~ S studied present ~ both yrolon activity ~ ée and a ce ~ ain delay in the appearance of the m ~ xillial effect since the ED50 ~ 6 h is almost always lower ~ the ED50 at 1 h.

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i ~ Z ~ 7a In addition, the compounds according to the invention are in generally not very toxic. Also, these products can be used in human medicine for the treatment of neuropsychic disorders, such that the year, the depressive reactionary states and the anxious neuroses.
They can also be used in the treatment of insomnia.
The active ingredient will be presented in the form suitable for oral, parenteral or endorectal administration, for example example drops, syrups, granules, cachets, capsules, suppositories or injectable solutions.
The dosage, variable depending on the conditions to be treated, may be between 5 and 150 mg per day.
For example, we can prepare capsules containing:
- CM 7306 10 mg - Talc 10 mg or tablets comprising:
- CM 7307 10 mg - Lactose 125 mg - Magnesium stearate 5 mg - Potassium polymethscrylate S mg - Talc 5 mg for a finished tablet ~ e ~ 150 mg ,. . . ::
. ~: -.,:;

Claims

The realizations of the invention on the subject of-which an exclusive property right or privilege is claimed, are defined as follows:

1. Process for the preparation of new 3-alkoxycarbonyl benzodiazepine derivatives of formula general chemical:
in which:
R1 represents a hydrogen atom, R2 denotes a straight or branched alkyl group comprising from 3 to 10 carbon atoms, R3 represents a hydrogen atom or a halo atom gene, and R4 represents a hydrogen atom or a halo atom gene, or a nitro group, characterized in that it is used as a starting material a product of formula:

- 12a - in which:
R1, R3 and R4 have the above meaning and R is a methyl or ethyl radical, said product is transformed starting amide by action of ammonia in solution alcoholic and then transforming said amide in ester .

2. Method according to claim 1, character-laughed at that the transformation of the amide into an ester is carried out by action on said amide of alcohol R2OH
in the presence of dry hydrochloric acid within a anhydrous medium.

3. Method according to claim 1, characterized in what, when the radical R4 of the starting product is not a nitro group, the transformation of amide into ester is carried out by first transforming the amide in the corresponding nitrile by dehydration, that said nitrile is transformed into the corresponding iminoether hydrochloride by action of alcohol R2OH and that. by action of acetic acid, iminoether is transformed into an ester of formula (I).

4. Method according to claim 1, characterized in that that, after obtaining a product of formula (I) in which the radical R4 is H, the product is nitrated by the action of an alkaline nitrate in sulfuric acid at low temperature so as to obtain the product correspondent in which R4 is NO2.

5. Method according to claim 1 in which R3 is a chlorine or fluorine atom.

6. Method according to claim 1 in which R4 is a chlorine atom.

7. Method according to claims 1, 2 or 3 in which R2 is a straight or branched alkyl group having 5 to 10 carbon atoms.

8. The method of claim 4 wherein nitration is carried out on neopentyloxycarbonyl-3 (2-fluoro-phenyl) -5 2-oxo-2,3-dihydro-benzodiazepine-1,4 and we get neopentyloxycarbonyl-3 (fluoro-2 phenyl) -5 nitro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzodiazepine-1,4.