BRPI1001528A2

BRPI1001528A2 - antiviral pharmaceutical composition for controlled release and its preparation process

Info

Publication number: BRPI1001528A2
Application number: BRPI1001528-0A
Authority: BR
Inventors: Maria Oliveira Simões Cláudia; Machado De Campos Angela; Lucia Gomes Dos Santos Ana; Sonaglio Diva; Anita Savi Luciana; Del Pizzol Carine; Scherer Koester Letícia
Original assignee: Universidade Federal De Santa Catarina
Priority date: 2010-05-04
Filing date: 2010-05-04
Publication date: 2011-12-27

Abstract

Composição farmacêutica antiviral para liberação controlada e seu processo de preparação A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica mucoadesiva bucal para liberação controlada e o processo para a preparação de tal composição. A composição compreende extrato vegetal como ingrediente ativo, preferivelmente extrato padronizado de Achyrocline satureioides, o qual possui ação antiviral (HSV-1 e HSV-2). A composição para liberação controlada compreende pelo menos um ingrediente ativo e um sistema de polímeros, os quais retardam a liberação do ingrediente ativo na cavidade oral, bem como provêem propriedades mucoadesivas, além de incluir, opcionalmente, outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição fornece níveis terapeuticamente eficazes do ingrediente ativo durante o período de tempo no qual a composição mantém suas propriedades mucoadesivas.Antiviral pharmaceutical composition for controlled release and its preparation process The present invention relates to a buccal mucoadhesive pharmaceutical composition for controlled release and the process for preparing such a composition. The composition comprises plant extract as an active ingredient, preferably standardized extract of Achyrocline satureioides, which has antiviral action (HSV-1 and HSV-2). The controlled release composition comprises at least one active ingredient and a system of polymers, which delay the release of the active ingredient in the oral cavity, as well as providing mucoadhesive properties, in addition to optionally including other pharmaceutically acceptable excipients. The composition provides therapeutically effective levels of the active ingredient during the period of time in which the composition maintains its mucoadhesive properties.

Description

TÍTULO DA INVENÇÃOTITLE OF THE INVENTION

"Composição farmacêutica antiviral para liberação controlada e seu"Antiviral controlled release pharmaceutical composition and its

processo de preparação"preparation process "

Campo da InvençãoField of the Invention

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica adesiva em mucosa, especialmente em mucosa bucal, preparada de forma a apresentar uma liberação regular e prolongada do ingrediente ativo, local ou sistemicamente, que pode se desintegrar, e o processo para a preparação de tal composição. A composição compreende agente antiviral como ingrediente ativo.The present invention relates to a mucosal, especially buccal mucosal, pharmaceutical composition prepared to exhibit a regular and prolonged release of the locally or systemically disintegrating active ingredient, and the process for the preparation of such an ingredient. composition. The composition comprises antiviral agent as active ingredient.

Antecedentes da InvençãoBackground of the Invention

Tradicionalmente, os medicamentos são administrados principalmente através da via oral, via nasal ou por injeções (via intramuscular, intradérmica e endovenosa). Porém, estes métodos são pouco confortáveis e eficazes para pacientes que precisam de um suprimento prolongado e constante de ingrediente ativo. Particularmente, essa dificuldade é maior ainda em pacientes que precisam receber a medicação durante o sono. Para estes, medicamentos injetáveis, supositórios, adesivos transdérmicos e comprimidos ou cápsulas de liberação lenta são normalmente utilizados. Porém, a inconveniência e o grande desconforto das formas injetáveis, a baixa meia vida de alguns fármacos, o metabolismo de primeira passagem e a inviabilidade de muitos fármacos serem utilizados em formas confortáveis trazem a necessidade de novos métodos.Traditionally, medications are mainly administered orally, nasally or by injections (intramuscular, intradermal and intravenous). However, these methods are uncomfortable and effective for patients who need a prolonged and constant supply of active ingredient. Particularly, this difficulty is even greater in patients who need to receive medication while sleeping. For these, injectable medications, suppositories, transdermal patches and slow release tablets or capsules are commonly used. However, the inconvenience and great discomfort of the injectable forms, the low half life of some drugs, the first pass metabolism and the unfeasibility of many drugs to be used in comfortable forms bring about the need for new methods.

A via bucal é considerada uma via alternativa para a administração de fármacos, devido a diversas vantagens, como por exemplo: evita o efeito de primeira passagem hepática da via oral, além da atividade enzimática ser significativamente menor que em outras vias mucosas; evita a instabilidade em ambiente ácido; fácil acesso, possibilitando uma colocação precisa do dispositivo de liberação do fármaco, além de permitir sua retirada quando necessário; permite a modificação da permeabilidade local do tecido ou, inclusive, a inibição da atividade proteásica; boa aceitação por parte do paciente; é considerada menos suscetível que outras mucosas a irritações ou danos importantes, já que está habitualmente exposta a uma grande quantidade de substâncias exógenas, além de possuir renovação celular extremamente rápida, o que permite o emprego de promotores de absorção, quando necessário; é uma mucosa altamente vascularizada, permitindo que, após a penetração, o fármaco chegue rapidamente à circulação sangüínea (HARRIS; ROBINSON, 1992; SUNDHAKAR; KUOTSU; BANDYOPADHAYAY, 2006; ROSSI; SANDRI; CARAMELLA, 2005; ANDREWS; LAVERTY; JONES, 2008).The buccal route is considered an alternative route for drug administration, due to several advantages, such as: it avoids the first pass hepatic effect of the oral route, besides the enzymatic activity being significantly lower than in other mucous pathways; prevents instability in acidic environment; easy access, allowing precise placement of the drug delivery device, and allowing its removal when necessary; allows modification of local tissue permeability or even inhibition of protein activity; good acceptance by the patient; It is considered less susceptible than other mucous membranes to major irritation or damage, as it is usually exposed to a large amount of exogenous substances, and has extremely rapid cell turnover, allowing the use of absorption promoters when necessary; It is a highly vascularized mucosa, allowing, after penetration, the drug to quickly reach the bloodstream (HARRIS; ROBINSON, 1992; SUNDHAKAR; KUOTSU; BANDYOPADHAYAY, 2006; ROSSI; SANDRI; CARAMELLA, 2005; ANDREWS; LAVERTY; JONES, 2008 ).

A via bucal tem sido descrita como a mais apropriada via mucosa para a liberação de fármacos contidos em sistemas de liberação bioadesivos, tal como os comprimidos mucoadesivos, visto que estes são preferencialmente aplicados entre os lábios e a gengiva e expostos à baixa quantidade de saliva, ao contrário da região sublingual (PARK1 MUNDAY, 2002). Quando o substrato é um epitélio de mucosa, o sistema bioadesivo adere e interage primariamente com a camada mucosa e este fenômeno é definido como mucoadesão (PARK, MUNDAY, 2002).The buccal route has been described as the most appropriate mucosal route for the release of drugs contained in bioadhesive release systems, such as mucoadhesive tablets, as they are preferably applied between the lips and gums and exposed to low saliva, unlike the sublingual region (PARK1 MUNDAY, 2002). When the substrate is a mucosal epithelium, the bioadhesive system adheres and interacts primarily with the mucosal layer and this phenomenon is defined as mucoadhesion (PARK, MUNDAY, 2002).

As formulações mucoadesivas são preparadas para adesão em mucosa, sendo que as formas farmacêuticas mais comuns pastas, pomadas, comprimidos, patches e gel. Cada formulação é utilizada para melhorar a ação sistêmica ou local do fármaco para o tratamento de doenças, como aquelas causadas por vírus.Mucoadhesive formulations are prepared for mucosal adhesion, with the most common pharmaceutical forms being pastes, ointments, tablets, patches and gel. Each formulation is used to improve the systemic or local action of the drug to treat diseases such as those caused by viruses.

Os comprimidos mucoadesivos bucais são formas farmacêuticas sólidas preparadas pela compressão de uma mistura de polímeros que quando colocados em contato com a mucosa oral e na presença de saliva permanecem aderidos à mucosa. São utilizados na terapia local ou sistêmica e podem liberar fármacos unidirecionalmente na mucosa bucal ou multidirecionalmente pela saliva. A formulação bioadesiva consiste num polímero bioadesivo, único ou combinado, numa matriz contendo a substância ativa e excipientes, além de poder conter uma segunda camada impermeável, a qual permite a liberação unidirecional quando necessário (SUDHAKAR; KUOTSU; BANDYOPADHYAY, 2004; SMART, 2005). Embora existam muitos estudos acerca das formas mucoadesivas bucais, poucos produtos estão disponíveis comercialmente (SALAMAT-MILLER; CHITTCHANG; JOHNSTON, 2005).Oral mucoadhesive tablets are solid pharmaceutical forms prepared by compressing a mixture of polymers which when placed in contact with the oral mucosa and in the presence of saliva remain adhered to the mucosa. They are used in local or systemic therapy and can release drugs either unidirectionally into the buccal mucosa or multidirectionally through saliva. The bioadhesive formulation consists of a single or combined bioadhesive polymer in a matrix containing the active substance and excipients, and may contain a second impermeable layer, which allows unidirectional release when necessary (SUDHAKAR; KUOTSU; BANDYOPADHYAY, 2004; SMART, 2005 ). Although there are many studies on oral mucoadhesive forms, few products are commercially available (SALAMAT-MILLER; CHITTCHANG; JOHNSTON, 2005).

O tratamento de infecções causadas pelos Herpes Simplex Virus (HSV) representa uma importante meta a ser alcançada, visto que essas infecções não são controladas por vacinação. Diversos agentes terapêuticos têm sido desenvolvidos e utilizados no combate as infecções causadas pelo HSV1 sendo a grande parte deles análogos de nucleosídeos, tal como o aciclovir e seus similares. Porém, o surgimento de cepas virais resistentes ao aciclovir tem estimulado a pesquisa por novos fármacos, tanto sintéticos como de origem natural (SUPERTI; AMMENDOLIA; MARCHETTI, 2008).Treating Herpes Simplex Virus (HSV) infections represents an important goal to achieve, as these infections are not controlled by vaccination. Several therapeutic agents have been developed and used to combat infections caused by HSV1, most of them being nucleoside analogues, such as acyclovir and the like. However, the emergence of acyclovir-resistant viral strains has stimulated the search for new drugs, both synthetic and natural in origin (SUPERTI; AMMENDOLIA; MARCHETTI, 2008).

Atualmente, os fármacos usados contra lesões herpéticas causadas tanto pelo Herpes Simplex Virus do Tipo 1 (HSV-1) como pelo Herpes Simplex Virus do Tipo 2 (HSV-2) estão disponíveis para uso oral, tópico ou em soluções injetáveis. No entanto, nestas formulações ocorrem algumas desvantagens como a passagem do fármaco pelo metabolismo pré-sistêmico e a instabilidade em ambiente ácido (caso de cápsulas e comprimidos), pouca absorção da substância ativa pela pele (caso de pomadas e cremes), e o desconforto gerado pelo método invasivo das formas injetáveis (SMART, 2006; SUDHAKAR; KUOTSU; BANDYOPADHYAY, 2006).Currently, drugs used against herpetic lesions caused by both Herpes Simplex Virus Type 1 (HSV-1) and Herpes Simplex Virus Type 2 (HSV-2) are available for oral, topical or injectable solutions. However, in these formulations there are some disadvantages such as the passage of the drug through presystemic metabolism and instability in an acidic environment (case of capsules and tablets), poor absorption of the active substance through the skin (case of ointments and creams), and discomfort. generated by the invasive method of injectable forms (SMART, 2006; SUDHAKAR; KUOTSU; BANDYOPADHYAY, 2006).

A planta Achyrocline satureioides é conhecida por sua variada gama de propriedades farmacológicas, tal como a antiviral. Seu gênero Achyrocline (Less.) DC. pertence à tribo Inuleae e à família Asteraceae (BREMER, 1994). No Brasil, Achyrocline satureioides é popularmente conhecida como marcela, macela, macela-do-campo e marcela-da-mata (CHIRIANI, 1974). É uma planta Possui em sua composição compostos fenólicos, em grande parte flavonóides, especialmente quercetina, Iuteolina e 3-O-metilquercetina, além de ácidos caféico, clorogênico, isoclorogênico e seus ésteres; terpenos; compostos acetilênicos; polissacarídeos e outros compostos diversos (HÂNSEL OHLENDORF, 1971; WAGNER et al., 1971; BOHLMANN; BURKHARDT ZDERO, 1973; FERRARO; NORBEDO; COUSSIO, 1981; KALOGA; HÀNSEL CYBULSKI, 1983; SIMÕES; BAUER, 1983; HIRSCHMANN, 1984; WAGNER et al., 1985; MESQUITAet al., 1986; SIMÕES; BAUER; PETROVICK; BASSANI, 1988b; BROUSSALIS et al., 1988; BROUSSALIS et al., 1989; LIMA, 1990, PUHLMANN et al., 1992; CARNEY et al., 2002).Achyrocline satureioides is known for its wide range of pharmacological properties, such as antiviral. Your genre Achyrocline (Less.) DC. belongs to the Inuleae tribe and the Asteraceae family (BREMER, 1994). In Brazil, Achyrocline satureioides is popularly known as marcela, macela, field macela and forest marcela (CHIRIANI, 1974). It is a plant It has in its composition phenolic compounds, mostly flavonoids, especially quercetin, Iuteoline and 3-O-methylquercetin, in addition to caffeic, chlorogenic, isochlorogenic acids and their esters; terpenes; acetylenic compounds; polysaccharides and other miscellaneous compounds (HANSEL OHLENDORF, 1971; WAGNER et al., 1971; BOHLMANN; BURKHARDT ZDERO, 1973; FERRARO; NORBEDO; COUSSIO, 1981; KALOGA; HÀNSEL CYBULSKI, 1983; SIMÃO; BAUER, 1983N; WAGNER et al., 1985; MESQUITAet al., 1986; SIMÃO; BAUER; PETROVICK; BASSANI, 1988b; BROUSSALIS et al., 1988; BROUSSALIS et al., 1989; LIMA, 1990, PUHLMANN et al., 1992; CARNEY et al. al., 2002).

Extratos aquosos e alcoólicos preparados a partir de diferentes partes de Achyrocline satureioides, especialmente das inflorescências secas, vêm sendo avaliados quanto à sua atividade farmacológica. Por meio de estudos in vitro, foram identificadas as atividades antiespasmódica (SIMÕES et al., 1988a), antimicrobiana (CALVO et a!., 2006), antioxidante (GUGLIUCCI; MENINI1 2002, POLYDORO et al., 2004;), citoprotetora (ARREDONDO et al., 2004), imunomodulatória (SANTOS et al., 1999; COSENTINO et al., 2008), hipoglicemiante (CARNEY et al., 2002) e anti-herpética (BETTEGA et al., 2004). Em estudos in vivo foram identificadas atividades sedativa (SIMÕES et al., 1988a), anti-inflamatória (SIMÕES et al., 1988b), hepatoprotetora (KADARIAN et al., 2002), relaxante muscular (HNATYSZUN et al., 2004), fotoprotetora (MORQUIO; RIVERA-MEGRET; DAJAS, 2005) e gástrica (SIMÕES et al., 1988a). O extrato de Achyrocline satureioides, utilizado como ingrediente ativo da formulação em questão apresenta sua descrição na íntegra e processo de preparo no pedido de patente brasileiro Pl 0103468-5.Aqueous and alcoholic extracts prepared from different parts of Achyrocline satureioides, especially from dry inflorescences, have been evaluated for their pharmacological activity. Through in vitro studies, antispasmodic (SIMÃO et al., 1988a), antimicrobial (CALVO et al., 2006), antioxidant (GUGLIUCCI; MENINI1 2002, POLYDORO et al., 2004;), cytoprotective activities ( ARREDONDO et al., 2004), immunomodulatory (SANTOS et al., 1999; COSENTINO et al., 2008), hypoglycemic (CARNEY et al., 2002) and anti-herpetic (BETTEGA et al., 2004). Sedative (SIMÃO et al., 1988a), anti-inflammatory (SIMÃO et al., 1988b), hepatoprotective (KADARIAN et al., 2002), muscle relaxant (HNATYSZUN et al., 2004) activities have been identified in in vivo studies. photoprotective (MORQUIO; RIVERA-MEGRET; DAJAS, 2005) and gastric (SIMÃO et al., 1988a). Achyrocline satureioides extract, used as active ingredient of the formulation in question, presents its full description and preparation process in the Brazilian patent application Pl 0103468-5.

Em uma avaliação do estado da técnica, poucas patentes de invenção aproximam-se do processo e produto propostos. Abaixo estão relatados alguns documentos pertinentes.In a prior art assessment, few patents come close to the proposed process and product. Below are some relevant documents.

As formas farmacêuticas sólidas mucoadesivas são descritas, por exemplo, na patente GB 2042888. Essas formulações compreendem um ingrediente ativo, 50-95% de éter de celulose e 5-50% de ácido poliacrílico. Estão comercialmente disponíveis em alguns países, apresentando preparações com dupla camada, sendo uma delas não adesiva (exemplo: Aftach®, comprimido bioadesivo de triancinolona).Mucoadhesive solid dosage forms are described, for example, in GB 2042888. Such formulations comprise an active ingredient, 50-95% cellulose ether and 5-50% polyacrylic acid. They are commercially available in some countries, featuring double-layer preparations, one of which is non-adhesive (eg Aftach®, triamcinolone bioadhesive tablet).

A patente US 6.399.086 descreve uma composição farmacêutica onde 50% do ingrediente ativo (antibiótico beta-lactâmico) é liberado dentro de 3-4 horas. Esta composição é baseada nos polímeros hidrofílicos que podem sofrer erosão.US 6,399,086 describes a pharmaceutical composition wherein 50% of the active ingredient (beta-lactam antibiotic) is released within 3-4 hours. This composition is based on hydrophilic polymers that may be eroded.

A patente US 6.368.635 relata uma composição com matriz sólida, que é sólida à temperatura ambiente, e que compreende um agente viscogênico, tal como um polímero de ácido acrílico que é capaz de desenvolver viscosidade em contato com a água. Tal composição pode se aderir ao trato digestivo e ali permanecer durante um período de tempo prolongado, aumentando desse modo a biodisponibilidade do ingrediente ativo, embora que de maneira variável.US 6,368,635 discloses a solid matrix composition which is solid at room temperature and which comprises a viscogenic agent such as an acrylic acid polymer which is capable of developing viscosity in contact with water. Such a composition may adhere to the digestive tract and remain there for a prolonged period of time, thereby increasing the bioavailability of the active ingredient, albeit in a variable manner.

A patente brasileira Pl 0506715-4 descreve composições farmacêuticas bioadesivas para liberação oral controlada que se desintegram rapidamente e que compreendem antibiótico(s) como ingrediente(s) ativo(s) e um sistema de polímeros, contendo pelo menos dois polímeros, que retardam a liberação do ingrediente ativo no estômago e aceleram a liberação deste ingrediente no intestino delgado.Brazilian patent Pl 0506715-4 describes rapidly disintegrating controlled oral release bioadhesive pharmaceutical compositions comprising antibiotic (s) as active ingredient (s) and a polymer system containing at least two polymers which retard the release of the active ingredient in the stomach and accelerate the release of this ingredient in the small intestine.

O documento US 0160668 relata um sistema bioadesivo de liberação prolongada que contém pelo menos um princípio ativo, o qual apresenta dissolução maior que 70% em 8 horas. Este sistema compreende pelo menos 50% de proteínas naturais por peso do princípio ativo; pelo menos 20% do peso do comprimido, entre 10-20% de um polímero hidrofílico e excipientes; 4- 10% de alquil sulfato para reforçar a disponibilidade local do princípio ativo e 0,1-1% de açúcar monohidratado.US 0160668 reports a bioadhesive sustained release system containing at least one active ingredient which has a dissolution greater than 70% within 8 hours. This system comprises at least 50% natural protein by weight of the active ingredient; at least 20% of the weight of the tablet, between 10-20% of a hydrophilic polymer and excipients; 4- 10% alkyl sulfate to enhance local availability of the active ingredient and 0.1-1% sugar monohydrate.

O documento americano US 6916485 descreve sistemas terapêuticos de liberação prolongada para o tratamento local de infecções em mucosas do tipo mucite e candidíase. A invenção também relata os métodos de tratamento de cada sintoma e as formas de liberação que melhoram sua eficácia. Esses sistemas bioadesivos podem ser usados para tratar ou prevenir as infecções citadas.US 6916485 describes prolonged release therapeutic systems for the local treatment of mucitis and candidiasis-type mucosal infections. The invention also relates the methods of treating each symptom and the release forms that improve its effectiveness. These bioadhesive systems can be used to treat or prevent the infections mentioned.

Os documentos US 6303147 e WO/1997/024109 relatam uma composição mucoadesiva sólida de liberação prolongada para uso oral, nasal, retal e vaginal e seu modo de preparo. Esta formulação contém o ingrediente ativo na proporção de 80-98,8% (p/p) em amido pré-gelatinizado e 1-10% (p/p) de polímero hidrofílico, caracterizado numa composição que compreende 0,2- 5% (p/p) de álcaliCi6-22alquil fumarato como lubrificante.US 6303147 and WO / 1997/024109 report a sustained release solid mucoadhesive composition for oral, nasal, rectal and vaginal use and its mode of preparation. This formulation contains the active ingredient 80-98.8% (w / w) in pregelatinized starch and 1-10% (w / w) hydrophilic polymer, characterized in a composition comprising 0.2-5% (w / w) C 1-6 alkalkyl fumarate as lubricant.

O documento US 5578315 se refere a um comprimido mucoadesivo para ser usado na cavidade oral como terapia contra infecções. A formulação pode combinar agentes antimicrobianos, como antifúngicos, antinflamatórios e, opcionalmente, um anestésico local. A liberação dos fármacos permanece constante por 12h.US 5,578,315 relates to a mucoadhesive tablet for use in the oral cavity as infection therapy. The formulation may combine antimicrobial agents such as antifungals, anti-inflammatories and optionally a local anesthetic. Drug release remains constant for 12h.

A invenção US 6248358 relata um comprimido bioadesivo para liberação prolongada e controlada de ingredientes ativos. Mais particularmente, relata uma progressiva hidratação do comprimido para a adesão na parede de uma cavidade para a liberação do fármaco sem a degradação precoce do ingrediente ativo causada pelo metabolismo, ou pela mistura, enzimas ou efeitos do pri.US 6248358 discloses a bioadhesive tablet for sustained and controlled release of active ingredients. More particularly, it reports a progressive hydration of the tablet for adhesion to the wall of a cavity for drug release without early degradation of the active ingredient caused by metabolism, or by the mixture, enzymes or effects of pri.

A patente japonesa JP10226619 reclama a propriedade industrial de extratos de Achyrocline satureioides com vistas na preparação de formas farmacêuticas de uso tópico com ação antioxidante. A planta inteira ou partes da mesma podem ser utilizadas, as condições de preparação do extrato líquido e os adjuvantes mencionados são abrangentes.Japanese patent JP10226619 claims the industrial property of Achyrocline satureioides extracts for the preparation of topical dosage forms with antioxidant action. The whole plant or parts thereof may be used, the conditions of preparation of the liquid extract and the mentioned adjuvants are comprehensive.

A patente EP1475097 diz respeito a composições dermatológicas contendo extratos de Achyrocline sp, Achyrocline flaccida ou Aehyrocline blanca, e seus modos de preparo, por ter propriedades antioxidantes, protetor celular e tônico do couro cabeludo. Podem ser empregadas no tratamento e prevenção de rugas, proteção solar, prevenção de tumores de pele e tratamento de alopécia.EP1475097 relates to dermatological compositions containing extracts of Achyrocline sp, Achyrocline flaccida or Aehyrocline blanca, and their methods of preparation for having antioxidant, cellular protective and scalp tonic properties. They can be employed in the treatment and prevention of wrinkles, sun protection, skin tumor prevention and treatment of alopecia.

A patente US2003055103 relata o descobrimento do efeito neuroprotetor in vivo de extratos de Achyrocline satureoides e a preparação de misturas lipossomais naturais e semisintéticas. Este efeito é obtido principalmente através de mecanismos antiapoptóticos, complementar e diferente das ações antioxidantes dos flavonóides. Os compostos serão benéficos para a prevenção e tratamento de acidente vascular cerebral, doenças neurodegenerativas e envelhecimento do cérebro.US2003055103 discloses the discovery of the in vivo neuroprotective effect of Achyrocline satureoides extracts and the preparation of natural and semi-synthetic liposomal mixtures. This effect is mainly obtained through antiapoptotic mechanisms, complementary and different from the antioxidant actions of flavonoids. The compounds will be beneficial for the prevention and treatment of stroke, neurodegenerative diseases and aging of the brain.

Embora existam composições, mencionadas no estado da técnica, que incluem um agente antiviral como ingrediente ativo, nenhuma delas relata, como ingrediente ativo um produto natural. O produto natural em questão possui eficácia confirmada e baixa probabilidade de efeitos adversos na concentração utilizada, além disso, não há qualquer registro de uma composição farmacêutica contendo o extrato padronizado acima mencionado.Although there are compositions mentioned in the prior art which include an antiviral agent as an active ingredient, none of them report a natural product as an active ingredient. The natural product in question has confirmed efficacy and low probability of adverse effects on the concentration used, furthermore there is no record of a pharmaceutical composition containing the aforementioned standardized extract.

Objetivos da InvençãoObjectives of the Invention

A presente invenção compreende uma forma farmacêutica bioadesiva para o tratamento de herpes Iabial, mais especificamente um comprimido mucoadesivo bucal composto por um extrato padronizado de Achyrocline saiureioides, como ingrediente ativo, mais polímeros mucoadesivos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção trata também do processo de preparo desses comprimidos.The present invention comprises a bioadhesive pharmaceutical form for treating herpes ilabial, more specifically a buccal mucoadhesive tablet composed of a standardized extract of Achyrocline saiureioides, as active ingredient, plus mucoadhesive polymers and pharmaceutically acceptable excipients. The present invention also concerns the process of preparing such tablets.

Descrição do InventoDescription of the Invention

O presente pedido de patente de invenção refere-se a uma composição para liberação controlada, mais especificamente a um comprimido mucoadesivo bucal, composto por um extrato padronizado de Achyrocline satureioides, como ingrediente ativo; mais polímeros mucoadesivos e opcionalmente, excipientes farmaceuticamente aceitáveis, obtida pelo processo descrito abaixo.The present patent application relates to a controlled release composition, more specifically to a buccal mucoadhesive tablet, composed of a standardized extract of Achyrocline satureioides, as active ingredient; further mucoadhesive polymers and optionally pharmaceutically acceptable excipients obtained by the process described below.

A composição para liberação controlada compreende pelo menos um ingrediente ativo e um sistema de polímeros, os quais retardam a liberação do ingrediente ativo na cavidade oral, bem como provêem propriedades mucoadesivas, além de incluir, opcionalmente, outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como aglutinantes, flavorizantes e corantes. A composição farmacêutica de liberação controlada é útil para fornecer níveis terapeuticamente eficazes do ingrediente ativo durante extenso período de tempo, no qual a composição mantém suas propriedades mucoadesivas. Além disso, é de se esperar que tal composição não comprometa a biodisponibilidade do ingrediente ativo sob condições de alimentação ou de jejum. O ingrediente ativo compreende um extrato padronizado de Achyrocline satureioides que apresenta propriedades anti-herpéticas comprovadas, podendo estar em qualquer quantidade e qualquer proporção na formulação, desde que mantenha sua eficácia. A composição farmacêutica também compreende um sistema de polímeros com propriedades mucoadesivas e, opcionalmente, excipientes tais como aglutinantes, flavorizantes, corantes, entre outros.The controlled release composition comprises at least one active ingredient and a polymer system which retard the release of the active ingredient into the oral cavity, as well as provide mucoadhesive properties, and optionally include other pharmaceutically acceptable excipients such as binders, flavoring and coloring agents. The controlled release pharmaceutical composition is useful for providing therapeutically effective levels of the active ingredient over an extended period of time in which the composition retains its mucoadhesive properties. In addition, it is expected that such a composition will not compromise the bioavailability of the active ingredient under food or fasting conditions. The active ingredient comprises a standardized extract of Achyrocline satureioides that has proven anti-herpetic properties and can be in any amount and any proportion in the formulation as long as it remains effective. The pharmaceutical composition also comprises a polymer system with mucoadhesive properties and, optionally, excipients such as binders, flavorings, colorants, among others.

O comprimido bucal de acordo com a presente invenção pode ser administrado na gengiva, preferencialmente na região acima do dente canino, e é fixado através de leve pressão por 1 minuto. Sugere-se, na seqüência, que o comprimido seja umedecido com a língua para que o mesmo não descole ou grude na bochecha. A gengiva aparenta ser o melhor local para aplicação, pois proporciona maior tempo de adesão e menor movimentação.The buccal tablet according to the present invention may be administered to the gum, preferably above the canine tooth, and is fixed by gentle pressure for 1 minute. It is then suggested that the tablet be moistened with the tongue so that it does not peel off or stick to the cheek. The gum appears to be the best place for application as it provides longer adhesion and less movement.

Exemplo 1:Example 1:

Processo de preparo dos comprimidos, em pequena escala, que compreende:A small scale tablet preparation process comprising:

i) mistura de ingrediente(s) ativo(s) e polímero(s): mistura dos polímeros, ingrediente ativo e excipientes por diluição geométrica, em gral de vidro, seguida de homogeneização por 5 minutos; compactação da mistura com auxílio da máquina de compressão excêntrica Fabbe formando briquetes; granulação dos briquetes em granulador oscilante com abertura de malha de 2,00 mm; calibração dos granulados através de tamisação empregando-se um agitador de tamises por 10 min (faixa granulométrica entre 250 - 1000 pm); ii) opcionalmente, adição de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis: adição de aglutinante (Carbopol®, 10%, p/p) ao granulado, seguido de homogeneização da mistura em gral;(i) Mixture of active ingredient (s) and polymer (s): Mixture of the polymers, active ingredient and excipients by geometric dilution in glass, followed by homogenization for 5 minutes; compaction of the mixture with the aid of the Fabbe eccentric compression machine forming briquettes; briquetting granulation in oscillating granulator with 2.00 mm mesh opening; granulation calibration by sieving using a sieve shaker for 10 min (particle size range 250 - 1000 pm); ii) optionally, addition of one or more pharmaceutically acceptable excipients: addition of binder (Carbopol®, 10%, w / w) to the granulate, followed by homogenization of the bulk mixture;

iii) formulação da mistura em uma forma de dosagem adequada: compressão (câmara de compressão ajustada para 200 mg da mistura) com punção dupla circular plana de 10 mm de diâmetro. A força de compressão foi ajustada para obter comprimidos com dureza de cerca de 10 Kgf.iii) formulation of the mixture in a suitable dosage form: compression (compression chamber set to 200 mg of the mixture) with 10 mm diameter flat circular double punch. The compression force was adjusted to obtain tablets with hardness of about 10 Kgf.

Exemplo 2:Example 2:

Proporção de ingredientes do comprimido mucoadesivo:Proportion of mucoadhesive tablet ingredients:

<table>table see original document page 10</column></row><table><table> table see original document page 10 </column> </row> <table>

*Foi adicionado 10% (p/p) de Carbopol® como aglutinante.* 10% (w / w) Carbopol® was added as binder.

Exemplo 3:Example 3:

Indices de hidratação do comprimido mucoadesivo:Mucoadhesive tablet hydration indices:

Para determinar o índice de hidratação da formulação, os comprimidos foram pesados e em seguida submersos em saliva artificial (em g: 2,38 Na2HPO4, 0,19 KH2PO4, 8 NaCI, q.s.p. 1 litro de água destilada, pH 6,75 ajustado com ácido fosfórico). Decorridas 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24h, o excesso de líquido foi removido por contato com papel filtro e os comprimidos foram novamente pesados. O índice percentual de hidratação (IH) foi definido por [IH = 100 X (massa do comprimido parcialmente hidratado - massa inicial do comprimido) / massa inicial do comprimido], Nos tempos de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24h, o percentual de hidratação foi de 35,88 ± 0,99; 43,99 ± 0,78; 54,67 ± 0,84, 66,30 ± 1,74; 76,16 ± 0,64; e 86,88 ± 0,25, respectivamente.To determine the hydration rate of the formulation, the tablets were weighed and then submerged in artificial saliva (in g: 2.38 Na2HPO4, 0.19 KH2PO4, 8 NaCl, qsp 1 liter distilled water, pH 6.75 adjusted with phosphoric acid). After 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24h, excess liquid was removed by contact with filter paper and the tablets were reweighed. The percentage hydration index (IH) was defined by [IH = 100 X (partially hydrated tablet mass - initial tablet mass) / initial tablet mass], at times 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24h, the hydration percentage was 35.88 ± 0.99; 43.99 ± 0.78; 54.67 ± 0.84, 66.30 ± 1.74; 76.16 ± 0.64; and 86.88 ± 0.25, respectively.

Exemplo 4:Example 4:

Indices de erosão do comprimido mucoadesivo: Os comprimidos submetidos ao estudo de hidratação, ou seja, após incubação em saliva artificial por tempos pré-determinados e pesagem, foram secos em estufa durante 24h a 60°C e, posteriormente, colocados num dessecador por 48h, antes de serem pesados novamente. O percentual de erosão matricial (EM) foi definido por [EM = 100 χ (massa inicial do comprimido - massa do comprimido dessecado) / massa inicial do comprimido]. Nos tempos de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24h, o percentual de erosão foi de 2,17 ± 0,04; 2,48 ± 0,13; 2,48 ± 0,04; 3,56 ± 0,13; 5,42 ± 0,17 e 5,03 ± 0,13, respectivamente.Mucoadhesive Tablet Erosion Indices: Tablets subjected to the hydration study, ie after incubation in artificial saliva for predetermined times and weighing, were oven dried for 24h at 60 ° C and then placed in a desiccator for 48h. , before being weighed again. The percentage of matrix erosion (ME) was defined by [ME = 100 χ (initial tablet mass - desiccated tablet mass) / initial tablet mass]. At times 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24h, the erosion percentage was 2.17 ± 0.04; 2.48 ± 0.13; 2.48 ± 0.04; 3.56 ± 0.13; 5.42 ± 0.17 and 5.03 ± 0.13, respectively.

Exemplo 5:Example 5:

Força de mucoadesão do comprimido quando aderido numa mucosa esofágica de porco:Mucoadhesion strength of the tablet when adhered to a pig esophageal mucosa:

A força de mucoadesão do comprimido quando aderido numa mucosa esofágica de porco foi avaliada em tensiômetro. O tensiômetro é um aparelho utilizado na engenharia mecânica para realizar medidas de tensão superficial e interfacial de líquidos, sólidos, fibras, pós e materiais porosos, e uma adaptação metodológica, desenvolvida para a realização deste trabalho específico, permitiu a obtenção de medidas precisas e com uma sensibilidade elevada. A mucosa de porco foi fixada na base de um béquer e o comprimido fixado em uma haste móvel ligada a uma microbalança. O lado livre do comprimido foi umedecido com 50 μΙ de saliva artificial e colado na mucosa usando uma leve força com os dedos por 20 seg. O béquer foi preenchido com saliva artificial a 37 0C. Após 2 minutos, as medidas começaram a ser efetuadas e a força necessária para o descolamento do comprimido da superfície da mucosa foi determinada. A força bioadesiva da formulação fica na faixa entre 800 e 840mNm.The mucoadhesion strength of the tablet when adhered to a pig esophageal mucosa was evaluated using a tensiometer. The tensiometer is a device used in mechanical engineering to perform surface and interfacial tension measurements of liquids, solids, fibers, powders and porous materials, and a methodological adaptation, developed for the accomplishment of this specific work, allowed to obtain accurate and accurate measurements. a high sensitivity. The pig mucosa was fixed to the base of a beaker and the tablet fixed to a movable rod attached to a microbalance. The free side of the tablet was moistened with 50 μΙ of artificial saliva and glued to the mucosa using gentle finger force for 20 sec. The beaker was filled with artificial saliva at 37 ° C. After 2 minutes, measurements began to be made and the force required to detach the tablet from the mucosal surface was determined. The bioadhesive strength of the formulation is in the range of 800 to 840mNm.

Exemplo 6:Example 6:

Tempo de mucoadesão do comprimido em condições in vitro:Tablet mucoadhesion time under in vitro conditions:

A avaliação do tempo de mucoadesão é importante, uma vez que o tempo de residência da formulação no local de ação pode influenciar diretamente no efeito terapêutico do princípio ativo. No presente invento, o tempo de mucoadesão da formulação na mucosa de esôfago de porco foi superior ao tempo total do ensaio, que foi igual a 24 horas. Durante este tempo observou-se que houve pouca perda de fragmentos e alteração no tamanho dos comprimidos.The evaluation of mucoadhesion time is important, since the residence time of the formulation at the site of action may directly influence the therapeutic effect of the active ingredient. In the present invention, the mucoadhesion time of the formulation in the pig esophageal mucosa was greater than the total assay time, which was 24 hours. During this time it was observed that there was little fragment loss and change in tablet size.

Exemplo 7:Example 7:

Parâmetros de permeabilidade do marcador químico do extrato padronizado em condições ex vivo:Chemical marker permeability parameters of standardized extract under ex vivo conditions:

A capacidade de permeação do marcador químico a partir dos comprimidos mucoadesivos através da mucosa esofágica do porco foi avaliada em Célula de Franz a 37°C. As amostras (1- tampão saliva:etanoi (50:50); 2- comprimido contendo extrato padronizado umedecido em tampão saliva) foram aplicadas na mucosa e o tampão saliva:etanol (50:50) aplicado sobre a amostra na célula doadora para simular o ambiente bucal, bem como preencheu a fase receptora. Em intervalos de 1, 2, 4, 6 e 8h uma alíquota de 0,5 ml da fase receptora foi retirada, sendo este volume de tampão imediatamente reposto. A quantidade de marcador químico (quercetina) que permeou para a fase receptora da célula de Franz foi monitorada por CLAE. O coeficiente de permeabilidade (P) foi calculado através da seguinte equação: P = (dQ/dt) / (AxC), onde (dQ/dt) foi a quantidade de marcador químico permeada por unidade de tempo; (A) foi a área de superfície de difusão; (C) foi a concentração inicial de marcador químico. Também, foi possível calcular o fluxo constante (J), através do produto do coeficiente de permeabilidade (P) e da concentração inicial do marcador químico (C) e o tempo de latência (LT), através da extrapolação da linha do estado estacionário. Abaixo se encontram as faixas observadas para cada parâmetro analisado.The permeability of the chemical marker from the mucoadhesive tablets through the pig esophageal mucosa was evaluated in Franz's Cell at 37 ° C. Samples (1- saliva buffer: ethanoyl (50:50); 2- tablet containing standardized extract moistened with saliva buffer) were applied to the mucosa and saliva buffer: ethanol (50:50) applied to the sample in the donor cell to simulate the buccal environment as well as filled the receiving phase. At intervals of 1, 2, 4, 6 and 8h a 0.5 ml aliquot of the receptor phase was removed and this buffer volume immediately replenished. The amount of chemical marker (quercetin) that permeated the Franz cell receptor phase was monitored by HPLC. The permeability coefficient (P) was calculated by the following equation: P = (dQ / dt) / (AxC), where (dQ / dt) was the amount of chemical marker permeated per unit of time; (A) was the diffusion surface area; (C) was the initial concentration of chemical marker. Also, it was possible to calculate the constant flux (J) through the product of the permeability coefficient (P) and the initial concentration of the chemical marker (C) and the latency time (LT) by extrapolating the steady state line. Below are the ranges observed for each parameter analyzed.

<table>table see original document page 12</column></row><table><table> table see original document page 12 </column> </row> <table>

Claims

"Antiviral controlled release pharmaceutical composition and its preparation process"

Controlled release pharmaceutical composition comprising at least one active ingredient and a polymer system and, optionally, pharmaceutically acceptable excipients.

Composition according to Claim 1, characterized in that the active ingredient selected from plant extracts and their pharmaceutically acceptable derivatives exhibits antiviral activity, more specifically anti-herpetic activity (HSV-1 and HSV-2 virus).

Composition according to Claims 1 and 2, characterized in that the active ingredient is a standardized extract of the Achyrocline satureioides plant.

Composition according to Claim 1, characterized in that the active ingredient may be in any amount and any proportion between 0.01-99.99% (w / w).

Composition according to Claim 1, characterized in that the polymer system comprises at least one polymer selected from a group comprising hydrophilic, nonionic, biocompatible, biodegradable, non-toxic polymers and capable of incorporating high amounts of active substances, such as hydroxypropyl methylcellulose.

Composition according to Claim 1, characterized in that the polymer system comprises at least one polymer selected from a group comprising chitin deacetylated semi-synthetic cationic polysaccharide having bioadhesive, biodegradable and biocompatible characteristics such as chitosan .

Composition according to Claim 1, characterized in that the polymer system comprises polymers selected from a group comprising an anionic polymer derived from high molecular weight polyacrylic acid, such as carbopol®.

Composition according to Claim 6, 7 and 8, characterized in that the ratio of the polymers may range from 0-90% (w / w).

Composition according to Claim 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group comprising diluents, disintegrators, binders, fillers, bulking agents, coating agents, plasticizers, organic solvents, colorants, flavorants, stabilizers, preservatives, lubricants, gliding agents, chelating agents and the like.

Composition according to Claim 10, characterized in that the proportion of the excipients may vary from 0-30% (W / W).

A process for preparing a pharmaceutical formulation as defined in claim 1, comprising the following steps: - mixing the active ingredient (s) and polymer (s); optionally adding one or more pharmaceutically acceptable excipients, and; formulation of the mixture in a suitable dosage form.

Process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to claim 11, characterized by the mixture of active ingredient (s) and polymer (s).

Process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to claim 12, characterized by the optional addition of one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to claim 11, characterized in that the active ingredient selected from plant extracts and their pharmaceutically acceptable derivatives exhibits antiviral activity, more specifically anti-herpetic activity (HSV-1 and HSV-1 virus). 2).

Process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to claim 14, characterized in that the active ingredient is a standardized extract of the Achyrocline satureioides plant.

Process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to claim 14, characterized in that the active ingredient may be in any amount and any proportion between 0.01-99.99% (w / w).

Process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to claim 12, characterized in that the polymer system comprises at least one polymer selected from a group comprising hydrophilic, nonionic, biocompatible, biodegradable, non-toxic polymers and It has the ability to incorporate high amounts of active substances, such as hydroxypropyl methylcellulose.

Process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to claim 12, characterized in that the polymer system comprises at least one polymer selected from a group comprising cationic semi-synthetic cationic polysaccharide obtained by deacetylation of chitin, which has bioadhesive, biodegradable characteristics. and biocompatible, such as chitosan.

19. [Claim missing on original document]

Process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to claim 12, characterized in that the polymer system comprises polymers selected from a group comprising an anionic polymer derived from high molecular weight polyacrylic acid, such as carbopol®.

Process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to claims 19, 20 and 21, characterized in that the ratio of the polymer may range from 0-90% (w / w).

Process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to claim 13, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group comprising diluents, disintegrators, binders, fillers, bulking agents, coating agents, plasticizers, organic solvents, colorants, flavorings, stabilizers, preservatives, lubricants, glidants, chelating agents and the like.

Process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to claim 22, characterized in that the proportion of excipients may vary from 0-30% (w / w).

Process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to claim 12, characterized in that the mixture is formulated in a suitable dosage form, containing 25-500 mg of the mixture and a 5-15 mm diameter circular punch and strength of proper compression to allow release of the active ingredient from the tablet and its fixation to the mucosa properly.

Process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to claim 12, characterized by the formulation of a buccal mucoadhesive tablet.