BRPI1008037B1

BRPI1008037B1 - Composição de espuma aerossol de emulsão de óleo em água, uso da dita composição para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição da pele e processo para a preparação da dita composição

Info

Publication number: BRPI1008037B1
Application number: BRPI1008037-6A
Authority: BR
Inventors: Leon LOUPENOK
Original assignee: Stiefel Research Australia Pty Ltd.
Priority date: 2009-02-25
Filing date: 2010-02-24
Publication date: 2019-08-06
Also published as: US20130011452A1; CA2753497A1; US20200352892A1; JP6182191B2; EP2400951A1; CN102438590A; PT2400951T; IL214520A0; MX2011008912A; US10688071B2; US20130005774A1; JP6130992B2; WO2010096868A1; KR20110138353A; EP2400951B1; IL214520A; MX340791B; US8808716B2; US10568859B2; CN102438590B

Abstract

composição de espuma aerossol de emulsão de óleo em água, uso da dita composição para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição da pele e processo para preparação da dita composição a presente invenção refere-se a uma nova composição de espuma aerossol de emulsão de óleo em água contendo um agente ativo para o tratamento de diversas condições da pele crônicas e agudas, particularmente a acne e a psoríase; e processos para a preparação das composições de espuma aerossol de emulsão. em particular, a presente invenção refere-se às composições de espuma aerossol de emulsão de óleo em água contendo um retinóide na fase de óleo.

Description

[001]A presente invenção refere-se às novas composições de espuma aerossol contendo um agente farmaceuticamente ativo, para o tratamento de doença da pele.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002]Existem muitos desafios na liberação tópica de fármacos. A composição tópica deve liberar o agente ativo no local de tratamento, ter características sensórias desejáveis, não deixar um resíduo desagradável sobre a superfície da pele, e não causar irritação ou desconforto. Sabe-se que as espumas de aerossol são adequadas para este propósito.

[003]A Patente US N^o 7.387.807 de Callaghan e col. divulga uma composição tópica que compreende um extrato de matricária, excipientes farmacêuticos, agentes cosméticos, e outras substâncias biologicamente ativas, tais como os retinóides. A composição pode estar na forma de uma emulsão, tal como um creme ou loção.

[004]A Patente US N^o 7.326.408 de Angel e col. divulga uma composição para o tratamento tópico de acne que compreende um ou mais agentes protetores solares e uma medicação antibacteriana, onde a composição pode estar na forma de um gel, spray, espuma, loção ou outra forma adequada para aplicação à pele. A composição pode adicionalmente compreender uma medicação antiacne adicional, tal como um retinóide (p.ex., tretinoína, adapaleno ou tazaroteno).

[005]A Patente US N^o 6.730.288 de Abram descreve uma composição de espuma aerossol que inclui uma quantidade efetiva de um ingrediente farmaceuti

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 23/90

2/50 camente ativo, um agente oclusivo, um solvente aquoso, um cossolvente orgânico, o ingrediente farmaceuticamente ativo sendo insolúvel tanto na água quanto no agente oclusivo, e o agente oclusivo estando presente em uma quantidade suficiente para formar uma camada oclusiva sobre a pele, em uso.

[006]O pedido publicado US N^o 2006/0292080 de Abram e col. descreve uma espuma de emulsão de óleo em água que compreende: uma vitamina ou o seu análogo solubilizado na fase de água e um estabilizador solubilizado na fase de óleo, um emulsificante, um agente oclusivo, e um cossolvente orgânico, e nenhuma descrição do tamanho da partícula da fase de óleo.

[007]O pedido publicado US N^o 2006/0057168 de Larm e col. descreve um processo para a preparação de uma composição de microemulsão ou de emulsão submícrion de óleo em água, em particular uma composição de espuma de microemulsão ou de emulsão submícrion de óleo em água. Estas espumas de emulsão submícrion ou microemulsão têm um teor de óleo comparativamente alto e requerem tanto um tensoativo hidrofílico quanto um hidrofóbico.

[008]A presente invenção é dirigida às espumas de aerossol de emulsões de submícron ou microemulsões com baixo teor de óleo e baixo teor de tensoativo contendo um agente farmaceuticamente ativo, que são cosmeticamente refinadas, química e fisicamente estáveis, bem toleradas, fáceis de formular, e adequadas para aplicação à face.

BREVE RESUMO DA INVENÇÃO [009]A presente invenção é dirigida a uma composição de espuma aerossol de emulsão de óleo em água tendo uma fase de óleo e uma fase de água, a dita composição compreendendo um agente farmaceuticamente ativo, água, óleo, um solvente orgânico miscível em óleo, um tensoativo, e um propulsor. A presente invenção propicia um baixo teor de óleo e um baixo teor de tensoativo em uma composição de espuma aerossol de emulsão de óleo em água.

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 24/90

3/50 [0010]Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma composição de espuma aerossol de emulsão de óleo em água compreendendo uma fase de óleo e uma fase de água, a dita composição compreendendo:

um agente farmaceuticamente ativo, água, um óleo presente em uma quantidade de menos do que cerca de 10% em peso, um solvente orgânico miscível em óleo, um componente de tensoativo compreendendo um tensoativo hidrofílico, em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso, e um propulsor; e onde o agente farmaceuticamente ativo é solubilizado na fase de óleo da composição, e onde o tamanho da partícula da fase de óleo é menos do que cerca de 1000 nm.

[0011]De acordo com uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma composição de espuma aerossol de emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água, compreendendo um agente farmaceuticamente ativo, água, um óleo presente em uma quantidade de menos do que cerca de 10% em peso, um solvente orgânico miscível em óleo, um componente de tensoativo compreendendo um tensoativo hidrofílico em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso, e um propulsor, o processo compreendendo:

a) misturar o agente farmaceuticamente ativo, uma primeira alíquota de água, o óleo, o solvente orgânico miscível em óleo e o componente de tensoativo, para formar uma emulsão de óleo em água,

b) aquecer a emulsão de óleo em água da etapa (a) até uma temperatura de inversão de fases, onde a emulsão de óleo em água forma uma emulsão de água em óleo,

c) esfriar a emulsão de água em óleo até abaixo da temperatura de inversão

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 25/90

4/50 de fases, para formar uma emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água,

d) adicionar uma segunda alíquota de água para esfriar a emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água,

e) impelir uma amostra da emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água com um propulsor, para formar uma espuma aerossol de emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água.

[0012]De acordo com uma modalidade, a presente invenção proporciona um produto produzido por este processo.

[0013]De acordo com uma modalidade adicional, a presente invenção proporciona um método de tratar uma doença de pele, distúrbio ou condição, compreendendo administrar à pele de um paciente que requeira tal tratamento uma quantidade efetiva de uma composição da presente invenção.

[0014]De acordo com mais uma outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso das composições descritas neste documento para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença de pele, distúrbio ou condição.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0015]A Figura 1 é um fluxograma esquemático que mostra uma modalidade preferida da presente invenção, na qual se prepara uma composição de espuma aerossol de emulsão de submícron ou microemulsão de óleo em água, com baixo teor de óleo e baixo teor de tensoativo (730/2/1). O método é descrito em detalhe no Exemplo 1.

[0016]A Figura 2 mostra a distribuição de tazaroteno dentro da epiderme após aplicação das formulações de tazaroteno da presente invenção (706/8/2 e 706/8/3) em comparação com as formulações de creme e gel de tazaroteno comercialmente disponíveis (i.e., o creme ou o gel TAZORAC^®).

[0017]A Figura 3 mostra a distribuição de tazaroteno dentro da derme após aplicação das formulações de tazaroteno da presente invenção (706/8/2 e 706/8/3)

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 26/90

5/50 em comparação com as formulações de creme e gel de tazaroteno comercialmente disponíveis (i.e., o creme ou o gel TAZORAC®).

[0018]A Figura 4 mostra a compatibilidade do tensoativo de éter de álcool graxo etoxilado de alto HLB com o tazaroteno (estabilidade do tazaroteno). É feita uma comparação contra diversos tensoativos de baixo HLB.

[0019]A Figura 5 mostra a compatibilidade do tensoativo de éter de álcool graxo etoxilado de alto HLB com o tazaroteno (formação de sulfóxido de tazaroteno). É feita uma comparação contra diversos tensoativos de baixo HLB.

[0020]A Figura 6 mostra a distribuição de tamanho da partícula da fase de óleo das presentes emulsões de submícron ou microemulsões.

DESCRIÇÃO DETALHADA [0021]A presente invenção é dirigida a uma composição de espuma aerossol de emulsão de óleo em água tendo uma fase de óleo e uma fase de água, a dita composição compreendendo um agente farmaceuticamente ativo, água, óleo, um solvente orgânico miscível em óleo, um tensoativo, e um propulsor. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona composições de espuma aerossol de emulsão de óleo em água, com baixo teor de óleo e baixo teor de tensoativo. De acordo com uma modalidade adicional, as composições são formuladas como uma emulsão submícrion ou microemulsão.

[0022]Assim, de acordo com uma modalidade, a presente invenção proporciona uma composição de espuma aerossol de emulsão de óleo em água compreendendo uma fase de óleo e uma fase de água, a dita composição compreendendo:

um agente farmaceuticamente ativo, água, um óleo presente em uma quantidade de menos do que cerca de 10% em peso, um solvente orgânico miscível em óleo,

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 27/90

6/50 um componente de tensoativo compreendendo um tensoativo hidrofílico, em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso, e um propulsor; e onde o agente farmaceuticamente ativo é solubilizado na fase de óleo da composição, e onde o tamanho da partícula da fase de óleo é menos do que cerca de 1000 nm.

[0023]Juntos, o óleo e o solvente orgânico miscível em óleo compreendem a fase de óleo da composição, juntamente com quaisquer excipientes miscíveis em óleo.

[0024]De acordo com uma modalidade, o tamanho da partícula médio da fase de óleo é cerca de 100 nm.

[0025]Em uma modalidade, as presentes composições estão substancialmente livres ou estão livres de um solvente orgânico miscível em água, tal como o propileno glicol.

[0026]Em uma modalidade alternativa, o agente farmaceuticamente ativo é solubilizado na fase de água da composição.

[0027]As características das partículas de óleo em sua liberação de agentes farmaceuticamente ativos através da barreira da pele são resumidas na Tabela 1 abaixo:

Tabela 1

Tamanho da partícula	Descrição	Características
<10.000 nm	Emulsão	Branca azulada, líquido leitoso, estabilidade física razoável. As partículas repousam sobre a superfície da pele liberação percutânea.
100-1000 nm	Emulsão submícrion	Azulada, líquido translúcido. Estabilidade física aumentada. As partículas repousam sobre a superfície da pele liberação percutânea aumentada.

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 28/90

7/50

10-100 nm	Microemulsão	Líquido translúcido-transparente. Estabilidade física excelente. As partículas repousam sobre a superfície da pele liberação percutânea aumentada.
1-100 nm	Nanoemulsão	Líquido translúcido-transparente. Estabilidade física excelente. As partículas repousam sobre a superfície da pele, dentro do estrato córneo e nos folículos pilosos liberação percutânea ótima.

Componente de Óleo [0028]Adequadamente, o óleo está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 9% em peso. Em uma outra modalidade, o óleo está presente em uma quantidade de cerca de 3% a cerca de 8% em peso, tal como cerca de 3%, 4%, 5%, 6%, 7% ou 8% em peso.

[0029]O óleo está na fase descontínua do sistema de emulsão de óleo em água. Em uma modalidade, o óleo é um hidrocarboneto. Adequadamente, o hidrocarboneto é selecionado a partir de um composto aromático, ou um alcano ou alqueno linear, ramificado ou cíclico, ou mistura destes.

[0030]De acordo com uma modalidade, o composto aromático é selecionado a partir do grupo que consiste em azuleno, chamazuleno e ciclohexilidenodifenilmetano, e suas misturas.

[0031]De acordo com uma modalidade adicional, o alcano ou alqueno linear, ramificado ou cíclico é selecionado a partir do grupo que consiste em isoparafina, dideceno, dietilhexilciclohexano, eicosano, isododecano, isoeicosano, isohexadecano, longifoleno, óleo mineral, parafina, pentahidroesqualeno, petrolato, esqualano, esqualeno, tetradeceno, seus derivados, e suas misturas.

[0032]De acordo com uma modalidade, o óleo é o óleo mineral. Em uma

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 29/90

8/50 modalidade, o óleo mineral está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 9% em peso. Em uma outra modalidade, o óleo mineral está presente em torno de 3% até cerca de 8% em peso, tal como cerca de 3%, 4%, 5%, 6%, 7% ou 8% em peso.

[0033]Em uma outra modalidade, o óleo é um óleo vegetal. Adequadamente, o óleo vegetal é selecionado a partir de óleo de palma, óleo de soja, óleo de colza, óleo de girassol, óleo de amendoim, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de coco, óleo de caroço de algodão, óleo de linhaça, óleo de sementes de uvas, óleo de avelã ou óleo de gergelim, e suas misturas.

Componente de Tensoativo [0034]As presentes composições de espuma tópicas compreendem um componente de tensoativo. Adequadamente, o tensoativo está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 8% em peso. Em uma outra modalidade, o tensoativo está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 6% em peso, tal como cerca de 2%, 3%, 4%, 5% ou 6% em peso.

[0035]O balanço hidrofílico/lipofílico (HLB) de um tensoativo descreve a afinidade do tensoativo em relação à água ou ao óleo. A escala de HLB varia de 1 (totalmente lipofílico) até 20 (totalmente hidrofílico), com o 10 representando um balanço igual de ambas as características. Os tensoativos lipofílicos tendem a formar emulsões de água em óleo (w/o), e os tensoativos hidrofílicos tendem a formar emulsões de óleo em água (o/w). O HLB de uma mistura de dois tensoativos é igual à fração em peso do tensoativo A vezes o seu valor de HLB mais a fração em peso do tensoativo B vezes o seu valor de HLB (média ponderada).

[0036]Em uma modalidade, o componente de tensoativo compreende um tensoativo hidrofílico. Em uma outra modalidade, o componente de tensoativo consiste em um único tensoativo hidrofílico, e em uma outra modalidade, o componente de tensoativo compreende mais do que um tensoativo e a média ponderada de seus

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 30/90

9/50 valores de HLB é entre cerca de 10 e cerca de 20. Em uma outra modalidade, o componente de tensoativo consiste em tensoativos não-iônicos.

[0037]Os tensoativos não-iônicos adequados incluem, porém não estão limitados aos éteres de álcoois graxos etoxilados, derivados de PEG, ácidos graxos etoxilados, ésteres de propileno glicol, álcoois graxos, ésteres de glicerol e derivados, éteres poliméricos e ésteres de sorbitan, e suas misturas.

[0038]Os éteres de álcoois graxos etoxilados ilustrativos incluem o steareth2, o steareth-10, o steareth-20, o ceteareth-2, o ceteareth-3, o ceteareth-5, o ceteareth-6, o ceteareth-10, o ceteareth-12, o ceteareth-15, o ceteareth-20, o ceteareth21, o ceteareth-22, o ceteareth-25, o ceteareth-30, o ceteareth-31, o ceteareth-32, o ceteareth-33, o laureth-3, o laureth-4, o laureth-5, o laureth-9, o laureth-10, o laureth12, o laureth-15, o laureth-20, o laureth-21, o laureth-22, o laureth-23, o nonoxinol-9, o oleth-2, o oleth-5, o oleth-10 e o oleth-20.

[0039]Em uma modalidade, o éter de álcool graxo etoxilado hidrofílico é selecionado a partir do grupo que consiste em steareth-10, steareth-20, ceteareth-10, ceteareth-12, ceteareth-15, ceteareth-20, ceteareth-21, ceteareth-22, ceteareth-25, ceteareth-30, ceteareth-31, ceteareth-32, ceteareth-33, ceteareth-6, laureth-5, laureth-9, laureth-10, laureth-12, laureth-15, laureth-20, laureth-21, laureth-22, laureth23, nonoxinol-9, oleth-10 e oleth-20.

[0040]Em uma outra modalidade, o éter de álcool graxo etoxilado hidrofílico é o Éter Macrogol Cetoestearílico 12 (ceteareth-12). Em uma modalidade, o Éter Macrogol Cetoestearílico 12 está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 8% em peso. Em uma outra modalidade, o Éter Macrogol Cetoestearílico 12 está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 6% em peso, tal como cerca de 2%, 3%, 4%, 5% ou 6% em peso.

[0041]Os derivados de PEG ilustrativos incluem o óleo de rícino hidrogenado de PEG-7, o óleo de rícino hidrogenado de PEG-25, o óleo de rícino de PEG-30, o

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 31/90

10/50 óleo de rícino de PEG-31, o óleo de rícino de PEG-32, o óleo de rícino de PEG-33, o óleo de rícino de PEG-34, o óleo de rícino de PEG-35, o óleo de rícino hidrogenado de PEG-40, o óleo de rícino de PEG-50 e o óleo de rícino hidrogenado de PEG-60.

[0042]Os ácidos graxos etoxilados ilustrativos incluem o oleato de PEG-5, o oleato de PEG-6, o oleato de PEG-10, o estearato de PEG-6, o estearato de PEG-8 e o estearato de PEG-9, o estearato de PEG-20, o estearato de PEG-40, o estearato de PEG-41, o estearato de PEG-42, o estearato de PEG-43, o estearato de PEG-44, o estearato de PEG-45, o estearato de PEG-46, o estearato de PEG-47, o estearato de PEG-48, o estearato de PEG-49, o estearato de PEG-50 e o estearato de PEG100.

[0043]Os ésteres de propileno glicol ilustrativos incluem o palmitato de propileno glicol e o estearato de propileno glicol.

[0044]Os álcoois graxos ilustrativos incluem o álcool cetílico e o álcool estearílico.

[0045]Os ésteres de glicerila e os derivados ilustrativos incluem o behenato de glicerila, o dibehenato de glicerila, o dioleato de glicerila, o diestearato de glicerila, o linoleato de glicerila, o oleato de glicerila, o estearato de glicerila, o cocoato de PEG-23 glicerila, os glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG-6, o cocoato de PEG-7 glicerila, o diisoestearato de poliglicerila-10, o diisoestearato de poliglicerila-2, o diisoestearato de poliglicerila-3 e o diisoestearato de poliglicerila-6.

[0046]Os éteres poliméricos ilustrativos incluem o poloxâmero 124, o poloxâmero 182, o poloxâmero 184, o poloxâmero 188, o poloxâmero 237, o poloxâmero 331, o poloxâmero 338 e o poloxâmero 407.

[0047]Os derivados de sorbitan ilustrativos incluem o polissorbato 20, o polissorbato 40, o polissorbato 60, o polissorbato 80, o laurato de sorbitan, o oleato de sorbitan, o palmitato de sorbitan, o sesquioleato de sorbitan, o estearato de sorbitan e o trioleato de sorbitan.

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 32/90

11/50 [0048]Em uma modalidade, o componente de tensoativo compreende um ou mais tensoativos não-iônicos hidrofílicos e está substancialmente livre, ou está livre de tensoativo lipofílico. De acordo com uma modalidade, o componente de tensoativo está substancialmente livre, ou está livre de álcool graxo.

[0049]Em uma modalidade, o componente de tensoativo compreende um éter de álcool graxo etoxilado hidrofílico. Em uma outra modalidade, o componente de tensoativo compreende um éter de álcool graxo etoxilado hidrofílico e está substancialmente livre, ou está livre de tensoativo lipofílico.

Agente Ativo Farmacêutico [0050]Adequadamente, o agente ativo farmaceuticamente aceitável, para uso nas composições aqui contidas, é selecionado a partir de retinóides, agentes bloqueadores metabólicos de ácido retinóico (RAMBAs), compostos modificadores da resposta imune, análogos de vitamina D, corticosteróides, anti-histaminas, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antivirais, agentes citotóxicos, psoralenos, agentes antialopecia, antiandrógenos, agentes antipruríticos, agentes ceratolíticos, alcatrões, ditranol, antissépticos, protetores solares, anestésicos, analgésicos, agentes condicionadores da pele e agentes nutricionais, seus sais, seus derivados e suas misturas. Em uma modalidade, as composições podem compreender mais do que um agente farmaceuticamente ativo, seu sal ou derivado. As faixas de concentrações adequadas para o agente farmaceuticamente ativo variam de cerca de 0,001% a cerca de 30% em peso, dependendo da natureza do agente ativo ou da combinação de agentes ativos.

[0051]Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um retinóide. Os exemplos de retinóides adequados incluem, porém não estão limitados ao tazaroteno, tretinoína, isotretinoína, acitretina, etretinato, adapaleno, bexaroteno, alitretinoína, retinol, retinal, palmitato de retinila, acetato de retinila, propionato de retinila, linoleato de retinila, 5-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)tiofeno-2-carboxilato

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 33/90

12/50 de etila, 6-(2-4,4-dimetiltiocroman-6-il)-etinil)-3-piridilmetanol e 6-(2-(4,4dimetiltiocroman-6-il)-etinil) piridina-3-carbaldeído, seus sais, seus derivados e suas misturas. Em uma modalidade, o retinóide é o tazaroteno. Em uma modalidade alternativa, o retinóide é a tretinoína. Em uma outra modalidade, a composição compreende um retinóide em combinação com um segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, a combinação é o tazaroteno e um segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma outra modalidade, a combinação é a tretinoína e um segundo agente farmaceuticamente ativo.

[0052]Adequadamente, uma combinação do retinóide é com um corticosteróide, tal como o propionato de clobetasol; ou em combinação com um análogo de vitamina D, tal como o calcipotrieno; ou em combinação com um antibacteriano, tal como a clindamicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (p.ex., o fosfato de clindamicina). Alternativamente, em uma modalidade, as presentes composições compreendem a tretinoína em combinação com um agente antibacteriano, tal como a clindamicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (p.ex., o fosfato de clindamicina).

[0053]As faixas de concentrações adequadas para o retinóide na composição incluem, por exemplo, cerca de 0,001% a cerca de 5% em peso. Em uma modalidade, o retinóide está presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 1%. Em uma outra modalidade, o retinóide está presente em uma quantidade de cerca de 0,025% a cerca de 0,5%. Em uma modalidade quando o retinóide for o tazaroteno, ele está presente em uma quantidade de cerca de 0,05% ou 0,1% em peso. Em uma outra modalidade quando o retinóide for a tretinoína, ele está presente em uma quantidade de cerca de 0,025%, 0,05% ou 0,1%.

[0054]Um agente bloqueador metabólico de ácido retinóico (RAMBA) para uso neste documento como um agente ativo farmaceuticamente aceitável é o rambazol.

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 34/90

13/50 [0055]Os compostos modificadores da resposta imune, os agentes imunossupressores, os agentes imunorreguladores e os imunomoduladores adequados, para uso neste documento, incluem os agentes química ou biologicamente derivados que modificam a resposta imune ou o funcionamento do sistema imune (pelo estímulo da formação de anticorpos ou pela inibição da atividade das células sanguíneas brancas). Os agentes ou os compostos ilustrativos incluem, porém não estão limitados aos peptídeos cíclicos (tais como ciclosporina), tacrolimus, tresperimus, pimecrolimus, sirolimius (rapamicina), verolimus, laflunimus, laquinimod, ácido micofenólico, e imidazoquinolina aminas, tais como imiquimod, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

[0056]Os análogos de vitamina D adequados incluem, porém não estão limitados ao calcidiol, calcitriol, calcipotrieno, paricalcitol, 22-oxacolcitriol, dihidrotaquisterol, calciferol, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

[0057]Os corticosteróides adequados incluem, porém não estão limitados ao dipropionato de alclometasona, ancinonida, dipropionato de beclometasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, desonida, desoximetasona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluclorolona acetonida, pivalato de flumetasona, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortina butil, fluocortolona, acetato de fluprednideno, flurandrenolida, flurandrenolona, propionato de fluticasona, halcinonida, propionato de halobetasol, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, propionato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, acetato de metilprednisolona, furoato de mometasona, cloridrato de pramoxina, acetato de prednisona, valerato de prednisona, triancinolona acetonida, prednicarbato, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

[0058]As anti-histaminas adequadas incluem, porém não estão limitadas à cetirizina, vapitadina, difenidramina, triprolidina, pirilamina, clorciclizina, prometazina,

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 35/90

14/50 carbinoxamina, tripelenamina, bromofeniramina, hidroxizina, terfenadina, clorfeniramina, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

[0059]Os agentes antibacterianos adequados incluem, porém não estão limitados à gentamicina, neomicina, estreptomicina, cefpodoxima proxetil, clindamicina, lincomicina, eritromicina, bacitracina, gramicidina(s), vancomicina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, fosfomicina, ácido fusídico, mupirocina, sulfacetamida, metronidazol e dapsona, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

[0060]Os agentes antifúngicos adequados incluem, porém não estão limitados àqueles selecionados a partir do grupo que consiste em equinocandinas, tais como anidulafunina, caspofungina e micafungina; polienos, tais como anfotericina B, candicidina, filipina, fungicromina, haquimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina; alilaminas, tais como butenafina, naftifina e terbinafina; imidazóis, tais como bifonazol, butoconazol, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, cetoconazol, lanoconazol, miconazol, neticonazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol e tioconazol; tiocarbamatos, tais como liranaftato, tolciclato, tolindato e tolnafato; triazóis, tais como albaconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol, ravuconazol, saperconazol, terconazol e voriconazol; e outros agentes antifúngicos, tais como acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de cálcio, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, exalamida, flucitosina, haloprogina, hexetidina, loflucarbano, nifuratol, iodeto de potássio, ácido propiônico, piritiona, salicilanilida, propionato de sódio, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ácido undecilênico, propionato de zinco, griseofulvina, oligomicinas, pirrolnitrina, sicanina, viridiano, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

[0061]Os antivirais adequados incluem, porém não estão limitados ao aciclovir, desciclovir, carbovir, fanciclovir, foscarnet sódio, ganciclovir, interferons, penciclovir, valaciclovir, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 36/90

15/50 [0062]Os agentes citotóxicos adequados incluem, porém não estão limitados à azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato, hidroxiuréia, talidomida, bleomicina, fluorouracil, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

[0063]Um psoraleno ilustrativo é o metoxsaleno.

[0064]Os antiandrógenos adequados incluem, porém não estão limitados à espironolactona, ciproterona, flutamida, finasterida, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

[0065]Um agente antialopecia ilustrativo é o minoxidil.

[0066]Os antipruríticos adequados incluem, porém não estão limitados à calamina, cânfora e mentol, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

[0067]Os agentes ceratolíticos adequados incluem, porém não estão limitados ao peróxido de benzoíla, ácido salicílico, uréia, resorcinol, enxofre, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

[0068]Os alcatrões adequados incluem, porém não estão limitados ao alcatrão de hulha, alcatrão de pinho, alcatrão de madeira, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

[0069]Os antissépticos adequados incluem, porém não estão limitados ao peróxido de hidrogênio, clorexidina, cetrimida, povidona iodo, triclosano, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

[0070]Os protetores solares adequados incluem, porém não estão limitados ao ácido aminobenzóico, avobenzona, bemotrizinol, bisoctrizol, β-caroteno, cinoxato, ácido 4-(dimetilamino)benzóico, dioxibenzona, drometrizol, ecansule, ensulizol, etilexil triazona, homosalato, lawsona, antranilato de mentila, 4-metilbenzilideno cânfora, mexenona, octabenzona, octocrileno, metoxicinamato de octila, salicilato de octila, oxibenzona, sulisobenzona, óxido de zinco, dióxido de titânio, seus sais, seus derivados, e suas misturas.

[0071]Os agentes condicionadores da pele adequados incluem, porém não

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 37/90

16/50 estão limitados aos óleos e ceras de hidrocarboneto, silicones, derivados de ácidos graxos, colesterol, di- e triglicerídeos, óleos vegetais, ésteres de acetoglicerídeo, ésteres alquílicos, ésteres alquenílicos, lanolina, triglicerídeos do leite, ésteres da cera, cera de abelha, esteróis, fosfolipídios, seus derivados, e suas misturas.

[0072]Os agentes nutricionais ilustrativos incluem as vitaminas, os aminoácidos essenciais, as gorduras essenciais, os antioxidantes, os seus sais, os seus derivados, e as suas misturas.

Fase de Água [0073]As composições de espuma tópicas da presente invenção também compreendem a água. A água forma a fase contínua do sistema de emulsão. Em uma modalidade, as composições de espuma compreendem a água em uma quantidade de cerca de 65% a cerca de 90% em peso. Em uma outra modalidade, a água está presente em uma quantidade de cerca de 70% a cerca de 85% em peso. Em uma outra modalidade, a água está presente em torno de 77% em peso.

Solvente orgânico miscível em óleo [0074]As presentes composições de espuma tópicas compreendem um solvente orgânico miscível em óleo para facilitar a solubilização do agente ativo no óleo. Juntos, o solvente orgânico miscível em óleo e o óleo compreendem a fase de óleo da composição.

[0075]O solvente orgânico miscível em óleo está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% em peso. Em uma modalidade, o solvente orgânico miscível em óleo está presente em uma quantidade de cerca de 3% a cerca de 15% em peso. Em uma outra modalidade, o solvente orgânico miscível em óleo está presente em uma quantidade de cerca de 5% em peso.

[0076]Os exemplos não limitativos, adequados, de solventes orgânicos miscíveis em óleo incluem os álcoois, tais como o álcool caprílico, o álcool decílico, o dodecilexadecanol, o dodeciltetradecanol, o álcool hexílico, o hexildecanol, o hexil

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 38/90

17/50 deciloctadecanol, o álcool isocetílico, o álcool isoestearílico, o álcool laurílico, o álcool miristílico, o octildecanol, o octildodecanol, o álcool oleílico, o álcool tridecílico; os ésteres, tais como o estearato de butila, o benzoato de alquila de C12-15, o lactato de alquila de C12-15, o triglicerídeo caprílico/cáprico, o etilexanoato de cetearila, o isononanoato de cetearila, o octanoato de cetila, o palmitato de cetila, o cococaprilato/caprato, os cocoglicerídeos, o oleato de decila, o adipato de dibutila, o carbonato de dicaprilila, o adipato de dietilhexila, o succinato de di-etilhexila, o adipato de diisopropila, o malato de dioctila, o adipato de di-PPG-2 myreth-10, o adipato de éter di-PPG-3 miristílico, o oleato de etila, o cocoato de etilhexila, o hidroxiestearato de etilhexila, o palmitato de etilhexila, o pelargonato de etilhexila, o estearato de etilhexila, o laurato de hexila, o laurato de hexildecila, o estearato de hexildecila, o estearato de isocetila, o estearato de isocetil estearoíla, o oleato de isodecila, o miristato de isopropila, o palmitato de isopropila, o neopentanoato de isoestearila, o isononanoato de isotridecila, o lactato de laurila, o lactato de miristila, o miristato de miristila, o estearato de octildodecil estearoíla, o erucato de oleíla, o oleato de oleíla, o tetracaprilato/caprato de pentaeritritila, o tetraisoestearato de pentaeritritila, o propionato de éter PPG-2 miristílico, o dicaprilato/ dicaprato de propileno glicol, o isoestearato de propileno glicol, o caprilato de propileptila, o octanoato de estearila; os éteres, tais como o éter dicaprilílico, o éter PPG-10 cetílico, o éter PPG-11 estearílico, o éter PPG-14 butílico, o éter PPG-15 estearílico, o óleo de rícino hidrogenado de PPG-3, o éter PPG-3 miristílico; os ácidos carboxílicos, tais como o ácido de hidroxialquila de C10-40, o ácido de isoalquila de C10-40, o ácido de isoalquila de C32-36, o ácido cáprico, o ácido capróico, o ácido caprílico, o ácido de coco, o ácido láurico, o ácido linoléico, o ácido linolênico, o ácido de linhaça, o ácido mirístico, o ácido oléico, o ácido ricinoleico e a lanolina.

[0077]De acordo com uma modalidade, o solvente orgânico miscível em óleo é selecionado a partir do grupo que consiste em adipato de diisopropila, miristato de

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 39/90

18/50 isopropila, dodecanol e triglicerídeos caprílicos / cápricos.

[0078]Em uma modalidade, o solvente orgânico miscível em óleo é o adipato de diisoprila (também referido neste documento como DIPA). Em uma modalidade, o DIPA está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% em peso. Em uma outra modalidade, o DIPA está presente em uma quantidade de cerca de 3% a cerca de 15% em peso. Em uma outra modalidade, o DIPA está presente em uma quantidade de cerca de 5% em peso.

[0079]De acordo com uma modalidade adicional, as presentes composições compreendem um segundo agente ativo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o segundo agente ativo é solubilizado na fase de água (i.e., a fase contínua). Isto pode ser obtido dissolvendo o segundo agente ativo em uma alíquota de água ou uma alíquota de um solvente orgânico miscível em água, e subsequentemente solubilizando a alíquota na composição.

[0080]De acordo com uma modalidade, o solvente orgânico miscível em água está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% em peso. De acordo com uma modalidade adicional, o solvente orgânico miscível em água está presente em uma quantidade de cerca de 10% em peso.

[0081]Adequadamente, os solventes orgânicos miscíveis em água incluem, porém não estão limitados aos álcoois, incluindo o álcool amílico, o álcool benzílico, o ciclohexanodimetanol, o álcool de diacetona, o álcool etílico, o álcool hexílico, o álcool isobutílico, o álcool isopropílico, o álcool metílico, o álcool n-butílico, o álcool propílico, o álcool t-butílico, o álcool tetrahidrofurfurílico; ácidos carboxílicos, incluindo o ácido acético; dióis, incluindo o 1,2-hexanodiol, o butileno glicol, o dietileno glicol, o dipropileno glicol, o etil hexanodiol, o etileno glicol, o hexileno glicol, o pentileno glicol, o propileno glicol, o tetraetileno glicol, o trietileno glicol, o tripropileno glicol; e polióis, incluindo o polietileno glicol, o butanotriol, o glicerol e o 1,2,6-hexanotriol.

[0082]Em uma modalidade, o solvente orgânico miscível em água é o propi

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 40/90

19/50 leno glicol.

Propulsor [0083]Reconhece-se que as presentes composições de espuma tópicas devem utilizar um propulsor para produzir a espuma com a aplicação. O propulsor pode ser qualquer gás liquefeito adequado, ou sua mistura, tal como um hidrocarboneto, um clorofluorcarbono, éter dimetílico, hidrofluorcarbonos e uma mistura destes.

[0084]Os outros propulsores adequados incluem os gases comprimidos, tais como o nitrogênio, o dióxido de carbono, o óxido nitroso e o ar. Em uma modalidade preferida, o propulsor é uma mistura de hidrocarbonetos. Em uma modalidade preferida adicional, a mistura de hidrocarbonetos é uma mistura de propano, n-butano e isobutano.

[0085]O propulsor está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% em peso, ou cerca de 3% a cerca de 15% em peso. Em uma modalidade, o propulsor está presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 10% em peso, tal como cerca de 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ou 10% em peso. O propulsor pode ser introduzido na composição na hora do enchimento, utilizando um recipiente pressurizado, tal como um distribuidor de aerossol padrão.

[0086]Quando a composição for liberada do recipiente pressurizado, a composição é uma espuma aerossol (também conhecida como um musse). De acordo com uma modalidade, a espuma aerossol é homogênea. Em uma outra modalidade, a espuma aerossol desfaz-se facilmente com o cisalhamento, tal como a ação mecânica suave, p.ex., o atrito ou o espalhamento.

[0087]Em uma outra modalidade, o propulsor está ausente da composição. De acordo com tal modalidade, a composição pode ser expelida de seu recipiente por meios mecânicos, tais como por uma ação de bomba ou uma ação de compressão sobre o recipiente.

[0088]Tais recipientes pressurizados para uso neste documento incluem os

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 41/90

20/50 recipientes de alumínio, folha de flandres e vidro.

[0089]Em uma modalidade, o recipiente pressurizado é um recipiente de alumínio de uma peça, no qual a superfície interna está revestida com um revestimento quimicamente inerte. Um revestimento de superfície interna adequado, para uso neste documento, é a poliamida-imida (PAM), tal como aquela fornecida pela Exal Corporation, de Youngstown, Ohio. O recipiente pode ser adaptado com uma válvula de uso vertical ou uso invertido e um acionador de jato de espuma convencional. Alternativamente, o recipiente pode ser adaptado com uma válvula de dose controlada.

Excipientes dermatologicamente aceitáveis [0090]De acordo com uma modalidade, as composições podem adicionalmente compreender um ou mais excipientes dermatologicamente aceitáveis. Os exemplos não limitativos de tais excipientes dermatologicamente aceitáveis incluem os diluentes, os agentes de suspensão, os adjuvantes, os conservantes, os corantes, os emolientes, os agentes de ajuste do pH (incluindo os tampões), os espessantes, os umectantes, as fragrâncias, os estabilizadores, os agentes quelantes, os agentes antiendurecimento, os agentes que aumentam a viscosidade, os solubilizantes, os plastificantes, os agentes que aumentam a penetração, os agentes formadores de filmes, os antioxidantes, os agentes humectantes, os reforçadores de espuma ou qualquer mistura destes componentes.

[0091]Em uma modalidade, os um ou mais excipientes dermatologicamente aceitáveis compreendem um conservante, um antioxidante e um agente de ajuste do pH.

Conservante [0092]As presentes composições de espuma aerossol tópicas podem adicionalmente compreender um conservante. O conservante está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso. Em uma moda

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 42/90

21/50 lidade, o conservante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1% em peso. Em uma outra modalidade, o conservante está presente em uma quantidade de cerca de 0,3% em peso.

[0093]Os conservantes adequados incluem, porém não estão limitados ao álcool benzílico, diazolidinil uréia, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, fenoxietanol, ácido sórbico e seus sais, tais como sorbato de potássio, ácido benzóico e seus sais, tais como benzoato de sódio, e suas misturas.

[0094]De acordo com uma modalidade, o conservante é uma combinação de ácido sórbico e sorbato de potássio.

Antioxidante [0095]As presentes composições de espuma aerossol tópicas podem adicionalmente compreender um antioxidante. O antioxidante está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 1% em peso. Em uma modalidade, o antioxidante está presente a partir de cerca de 0,05% até cerca de 0,5% em peso. Em uma outra modalidade, o antioxidante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso.

[0096]Os antioxidantes adequados incluem, porém não estão limitados ao hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado, tocoferol, galato de propila, vitamina E TPGS, seus derivados, e suas misturas. Em uma modalidade, o antioxidante é o BHT.

Agente de Ajuste do pH [0097]As presentes composições de espuma aerossol tópicas podem adicionalmente compreender um agente de ajuste do pH para auxiliar na estabilização do agente ativo. De acordo com uma modalidade, o agente de ajuste do pH está presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 10% em peso. Em uma modalidade, o agente de ajuste do pH é uma base. As bases de ajuste do pH adequadas incluem, porém não estão limitadas aos bicarbonatos, carbonatos e hidróxi

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 43/90

22/50 dos (tais como os hidróxidos de metais alcalinos ou alcalinos terrosos, bem como os hidróxidos de metais de transição). O agente de ajuste do pH pode também ser um ácido, um sal de ácido, ou as suas misturas. O agente de ajuste do pH pode também ser um tampão. Os tampões adequados incluem, porém não estão limitados ao citrato/ ácido cítrico, acetato/ ácido acético, fosfato/ ácido fosfórico, formato/ ácido fórmico, propionato/ ácido propiônico, lactato/ ácido láctico, carbonato/ ácido carbônico, amônio/amônia, edentato/ ácido edético, seus derivados, e suas combinações. De acordo com uma modalidade, o agente de ajuste do pH é um tampão de citrato/ácido cítrico. De acordo com uma modalidade, o tampão de citrato / ácido cítrico está presente em uma quantidade de cerca de 0,02% a cerca de 2% em peso.

[0098]Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição de espuma aerossol de emulsão de óleo em água que compreende: tazaroteno, água, um óleo em uma quantidade de cerca de 3% a cerca de 8% em peso, um solvente orgânico miscível em óleo, um componente de tensoativo compreendendo um tensoativo hidrofílico não-iônico em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 6% em peso, e um propulsor de hidrocarboneto, onde o tazaroteno é solubilizado na fase de óleo da composição e onde o tamanho da partícula da fase de óleo é menos do que cerca de 1000 nm.

[0099]De acordo com uma modalidade, o tamanho da partícula médio da fase de óleo da espuma aerossol de tazaroteno é cerca de 100 nm.

[00100]A formulação de espuma de tazaroteno exemplificada por estas modalidades é particularmente adequada para aplicação a pequenas regiões da face, para o tratamento de acne. Em uma modalidade, a formulação de espuma aerossol de tazaroteno é distribuída a partir de um acionador de dose controlada. Em uma outra modalidade alternativa, a composição de espuma aerossol de tazaroteno é formulada como uma macroemulsão (i.e., o tamanho da partícula da fase de óleo é maior do que 1000 nm).

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 44/90

23/50 [00101]Em uma outra modalidade, um segundo agente farmaceuticamente ativo é solubilizado na composição. Em uma outra modalidade, o segundo agente farmaceuticamente ativo é solubilizado na fase de água da composição. Isto pode ser obtido dissolvendo o agente farmaceuticamente ativo adicional em uma alíquota de água, que é subsequentemente solubilizada na composição.

[00102]Alternativamente, o segundo agente farmaceuticamente ativo é dissolvido em uma alíquota de solvente orgânico miscível em água, que é subsequentemente solubilizado na composição. Em uma outra modalidade, o segundo agente farmaceuticamente ativo está em uma composição compreendendo o retinóide tazaroteno.

Definições [00103]Conforme usados neste documento, os termos administrando e administrado referem-se a qualquer método que libere a composição para um paciente em uma maneira tal de modo a proporcionar um efeito terapêutico.

[00104]Conforme usado neste documento, o termo seu(s) derivado(s) refere-se aos pró-medicamentos, solvatos, hidratos, ésteres e ácidos do agente farmaceuticamente ativo.

[00105]Conforme usada neste documento, a expressão uma quantidade efetiva de um agente ou ingrediente ativo, ou agente ou ingrediente farmaceuticamente ativo, que são sinônimos aqui, refere-se a uma quantidade do agente farmaceuticamente ativo suficiente para ter um efeito terapêutico com a administração. Uma quantidade efetiva do agente ativo pode causar, causará, ou é esperada causar alívio dos sintomas. As quantidades efetivas do agente ativo variarão com a doença, ou doenças, particular que está sendo tratada, a gravidade da doença, a duração do tratamento, e os componentes específicos da composição que está sendo usada.

[00106]Como usado neste documento, o termo álcool graxo refere-se a um

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 45/90

24/50 álcool tendo uma cadeia alifática de cerca de 9 a cerca de 22 átomos de carbono de comprimento.

[00107]Conforme usada neste documento, uma emulsão refere-se a uma mistura de dois ou mais líquidos imiscíveis (não misturáveis), onde o tamanho da partícula da fase dispersa (i.e., o óleo, no caso de uma emulsão de óleo em água) é menos do que cerca de 10.000 nm.

[00108]Como usada neste documento, uma emulsão submícrion refere-se a uma mistura de dois ou mais líquidos imiscíveis (não misturáveis), onde o tamanho da partícula da fase dispersa (i.e., o óleo, no caso de uma emulsão de óleo em água) está na faixa de cerca de 100 nm a cerca de 1000 nm.

[00109]Conforme usada neste documento, uma microemulsão refere-se a uma mistura de dois ou mais líquidos imiscíveis (não misturáveis), onde o tamanho da partícula da fase dispersa (i.e., o óleo, no caso de uma emulsão de óleo em água) está na faixa de cerca de 10 nm a cerca de 100 nm.

[00110]Conforme usada neste documento, a nanoemulsão refere-se a uma mistura de dois ou mais líquidos imiscíveis (não misturáveis), onde o tamanho da partícula da fase dispersa (i.e., o óleo, no caso de uma emulsão de óleo em água) está na faixa de cerca de 1 nm a cerca de 100 nm.

[00111]Conforme usado neste documento, o termo temperatura de inversão de fases refere-se a uma temperatura onde uma emulsão de óleo em água inverte para uma emulsão de água em óleo (ou vice-versa).

[00112]Conforme usado neste documento, um agente de ajuste do pH refere-se a um agente, ou agentes, de ajuste do pH específico, incluindo, porém não limitado a um tampão, uma base ou um ácido, seus sais e suas misturas, adicionado a uma composição.

[00113]A expressão excipiente dermatologicamente aceitável, como usada neste documento, refere-se a qualquer ingrediente inativo presente nas composiPetição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 46/90

25/50 ções descritas neste documento.

[00114]Conforme usada neste documento, a expressão sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se aos sais que são farmaceuticamente aceitáveis e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem: (1) os sais de adição de ácidos, formados com ácidos, tais como, por exemplo, o ácido acético, o ácido benzóico, o ácido cítrico, o ácido glicônico, o ácido glutâmico, o ácido glutárico, o ácido glicólico, o ácido clorídrico, o ácido láctico, o ácido maléico, o ácido málico, o ácido malônico, o ácido mandélico, o ácido fosfórico, o ácido propiônico, o ácido sórbico, o ácido succínico, o ácido sulfúrico, o ácido tartárico, os aminoácidos natural e sinteticamente derivados, e as suas misturas; ou (2) os sais formados quando um próton ácido presente no composto de origem (i) é substituído por um íon de metal, p.ex., um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou (ii) protona uma base orgânica, tal como, por exemplo, a etanolamina, a dietanolamina, a trietanolamina, a trometamina e a Nmetilglucamina.

[00115]Conforme usado neste documento, um sujeito de experiência, indivíduo ou paciente refere-se a qualquer paciente, particularmente um ser humano, para quem se deseja a terapia.

[00116]Conforme usado neste documento, um tratamento de ou tratar uma doença, distúrbio ou condição inclui o alívio de pelo menos um seu sintoma, uma redução na sua gravidade, ou o retardo, a prevenção ou a inibição da sua progressão. O tratamento não necessita significar que a doença, o distúrbio ou a condição é totalmente curada. Uma composição útil neste documento necessita somente reduzir a gravidade de uma doença, um distúrbio ou uma condição, reduzir a gravidade dos sintomas associados com eles, proporcionar melhora na qualidade de vida de um paciente, ou retardar, prevenir ou inibir o início de uma doença, um distúrbio ou uma condição.

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 47/90

26/50 [00117]Qualquer faixa de concentrações, faixa de porcentagens ou faixa de razões referida neste documento é para ser entendida incluir as concentrações, as porcentagens ou as razões de qualquer número inteiro dentro daquela faixa e frações dele, tais como um décimo e um centésimo de um número inteiro, salvo indicação em contrário.

[00118]Deve ser entendido que os termos um e uma, como usados acima e alhures neste documento, referem-se a um ou mais dos componentes enumerados. Estará claro para alguém de habilidade comum na técnica que o uso do singular inclui o plural, salvo indicação específica em contrário. Portanto, os termos um, uma e pelo menos um(a) são usados de modo intercambiável neste pedido.

[00119]Por todo o pedido, as descrições das diversas modalidades utilizam o modo de escrever compreendendo, entretanto, em algumas situações específicas, uma modalidade pode alternativamente ser descrita usando o modo de escrever consistindo essencialmente em ou consistindo em.

[00120]Para os propósitos de melhor entender os presentes ensinamentos e de modo algum limitar o seu escopo, salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades, porcentagens ou proporções, e os outros valores numéricos usados no relatório descritivo e nas reivindicações, são para serem entendidos como sendo modificados em todas as situações pelo termo cerca de.

[00121]Conforme usado neste documento, o termo substancialmente livre de um componente especificado refere-se a uma composição com menos do que cerca de 1% do componente especificado.

[00122]Pretende-se que os outros termos usados neste documento sejam definidos por seus significados bastante conhecidos na técnica.

Processo de Preparação [00123]Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma composição de espuma aerossol de emulsão submícrion

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 48/90

27/50 ou microemulsão de óleo em água, compreendendo um agente farmaceuticamente ativo, água, um óleo presente em uma quantidade de menos do que cerca de 10% em peso, um solvente orgânico miscível em óleo, um componente de tensoativo compreendendo um tensoativo hidrofílico em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso, e um propulsor, o processo compreendendo:

c) esfriar a emulsão de água em óleo até abaixo da temperatura de inversão de fases, para formar uma emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água,

[00124]De acordo com uma modalidade, a primeira alíquota de água compreende cerca de 10% a cerca de 40% em peso do teor de água total da espuma aerossol de emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água e a segunda alíquota de água compreende cerca de 90% a cerca de 60% em peso do teor de água total da espuma aerossol de emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água.

[00125]De acordo com uma modalidade, a primeira alíquota de água compreende cerca de 10% a cerca de 40% em peso do teor de água total da espuma aerossol de emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água e a segunda

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 49/90

28/50 alíquota de água compreende cerca de 90% a cerca de 60% em peso do teor de água total da espuma aerossol de emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água.

[00126]De acordo com uma outra modalidade, a primeira alíquota de água compreende cerca de 15% a cerca de 35% do teor de água total da espuma aerossol de emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água e a segunda alíquota de água compreende cerca de 85% a cerca de 65% do teor de água total da espuma aerossol de emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água.

[00127]De acordo com uma modalidade adicional, a primeira alíquota de água compreende cerca de 20% a cerca de 30% do teor de água total da espuma aerossol de emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água e a segunda alíquota de água compreende cerca de 80% a cerca de 70% do teor de água total da espuma aerossol de emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água. De acordo com mais uma modalidade adicional, a primeira alíquota de água compreende cerca de 25% do teor de água total da espuma aerossol de emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água e a segunda alíquota de água compreende cerca de 75% do teor de água total da espuma aerossol de emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água.

[00128]O processo presentemente descrito proporciona a preparação de uma espuma aerossol de emulsão submícrion ou microemulsão com baixo teor de óleo e baixo teor de tensoativo, onde uma emulsão submícrion ou microemulsão concentrada é preparada (compreendendo a primeira alíquota de água) e é subsequentemente diluída (com a segunda alíquota de água) para, no final de tudo, proporcionar a emulsão submícrion ou microemulsão com baixo teor de óleo e baixo teor de tensoativo desejada. Pela preparação inicial de uma emulsão submícrion ou microemulsão concentrada, uma concentração suficiente de tensoativo está presente na composição para estabilizar a fase de óleo de tamanho submícron ou micro. A

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 50/90

29/50 etapa de diluição então proporciona a emulsão submícrion ou microemulsão com baixo teor de óleo e baixo teor de tensoativo desejada. Acredita-se que a adição da segunda alíquota de água (que está em uma temperatura substancialmente abaixo da temperatura de inversão de fases) sirva para fixar a estrutura de emulsão submícrion ou microemulsão da composição e, obviamente, dilua a composição para proporcionar a composição com baixo teor de óleo e baixo teor de tensoativo.

[00129]De acordo com uma modalidade, um segundo agente farmaceuticamente ativo é solubilizado na fase de água da composição. Isto pode ser obtido dissolvendo o segundo agente farmaceuticamente ativo em uma alíquota de água ou solvente orgânico miscível em água, que é subsequentemente solubilizado na composição.

[00130]Em uma modalidade, o segundo agente farmaceuticamente ativo, dissolvido em uma alíquota de água ou solvente orgânico miscível em água, é adicionado à emulsão submícrion ou microemulsão de óleo em água após a etapa (d). Ou seja, o segundo agente farmaceuticamente ativo é solubilizado na fase de água da composição após a formação da emulsão submícrion ou microemulsão.

[00131]Um outro aspecto da invenção é o produto produzido por este processo.

Métodos de Tratamento [00132]As composições de espuma aerossol de emulsão da presente invenção são cosmeticamente refinadas e adequadas para aplicação à face para o tratamento de um distúrbio ou condição da pele. As composições são facilmente espalhadas, não gordurosas, não secantes e deixam um resíduo mínimo sobre a pele.

[00133]A presente invenção proporciona um método de tratar uma doença, distúrbio ou condição da pele, compreendendo administrar à pele de um paciente que requeira tal tratamento uma quantidade efetiva de uma composição da presente invenção. Em uma modalidade, a doença, o distúrbio ou a condição da pele é a ac

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 51/90

30/50 ne. Em uma outra modalidade, a doença, o distúrbio ou a condição da pele é a psoríase.

[00134]A presente invenção também se refere ao uso das composições como descritas neste documento para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma condição da pele.

[00135]A presente invenção também se refere a um método de tratar uma doença, um distúrbio ou uma condição da pele por administração à pele de um paciente que requeira tal tratamento de uma quantidade efetiva de uma composição da presente invenção.

[00136]As doenças, os distúrbios ou as condições da pele ilustrativas, não limitativas, tratáveis pelas presentes composições, incluem a acne, a rosácea, a dermatite, a psoríase e os distúrbios fúngicos. De acordo com uma modalidade, a doença, o distúrbio ou a condição da pele é a acne. De acordo com uma outra modalidade, a doença, o distúrbio ou a condição da pele é a psoríase.

[00137]Em uma modalidade, as presentes composições são usadas em combinação com uma forma de dosagem farmacêutica adicional adequada. A forma de dosagem farmacêutica adicional é administrada a um paciente antes das, simultaneamente com as, ou após as, composições descritas neste documento.

[00138]Em uma modalidade neste aspecto, a presente composição e a forma de dosagem farmacêutica adicional são administradas a um paciente na mesma hora. Em uma modalidade alternativa, uma das presentes composições e da forma de dosagem farmacêutica adicional é administrada de manhã e a outra é administrada à noite.

[00139]Em uma outra modalidade, a forma de dosagem farmacêutica adicional pode ser uma substância farmacêutica oral adequada. Neste aspecto, a presente composição pode ser aplicada à área-alvo do paciente antes da, simultaneamente com a, ou após a, ingestão da medicação oral.

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 52/90

31/50 [00140]De acordo com uma modalidade, a presente composição compreende um retinóide e a forma de dosagem farmacêutica oral compreende um agente farmaceuticamente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em um antibiótico, um anticoncepcional, um retinóide, tal como a isotretioína, e um agente nutricional.

[00141]Além disso, as composições de espuma da presente invenção podem ser usadas com outras terapias e tratamentos adjuntos, tais como a prélavagem com sabões ou limpadores. Entretanto, é necessário cuidado neste aspecto, visto que os sabões antibacterianos e os sabões abrasivos podem aumentar a irritação.

EXEMPLOS [00142]Os exemplos a seguir são ilustrativos das modalidades preferidas contidas aqui e não são para serem interpretados como limitando a presente invenção a eles. Todas as porcentagens são baseadas na porcentagem em peso do sistema de liberação final ou da formulação preparada, salvo indicação em contrário, e todos os totais são iguais a 100% em peso.

Tabelas 2a, 2b, 2c e 2d

Formulações de espuma de emulsão submícrion / microemulsão de óleo em água - tazaroteno (0,1%)

706/8/2 (Tabela 2a) - propulsor não presente*

Componente	% p/p
1	BHT	0,10
2	Éter Macrogol Cetoestearílico 12 (Ceteareth 12)	5,00
3	Óleo Mineral Leve	6,00
4	Ácido Sórbico	0,40
5	DIPA	5,00
6	Tazaroteno	0,10

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 53/90

32/50

7	Ácidc Cítrico Anidro	0,03
8	Citratc de Pctássic Mcnchidratc	0,57
9	Água Deicnizada	82,80
	Tctal	100,000

706/8/3 (Tabela 2b) - propulsor não presente*

Ccmpcnente	% p/p
1	BHT	0,10
2	Éter Macrogel Ceteestearílice 12 (Ceteareth 12)	5,00
3	Ólee Mineral Leve	8,00
4	Ácida Sórbice	0,40
5	DIPA	7,00
6	Tazarotene	0,10
7	Ácida Cítrico Anidro	0,03
8	Citrato de Petássie Menehidrate	0,54
9	Água Deienizada	78,83
	Tetal	100,000

*As fermulações descritas nas Tabelas 2a e 2b fcram administradas ccmc uma espuma após a adiçãc de aprcximadamente 7 a 8 gramas de prcpulscr AP70 per 100 gramas de base de aeressel.

730/2/1 (Tabela 2c)

Cempenente	Funçãe	% p/p	% p/p
1	BHT	Antiexidante	0,100	0,093
2	Éter Macrogel Ceteestearílice 12 (Ceteareth 12)	Tenseative	5,000	4,635
3	Ólee Mineral Leve	Ólee	6,000	5,562
4	Ácida Sórbice	Censervante	0,150	0,139

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 54/90

33/50

5	Sorbato de Potássio	Conservante	0,200	0,185
6	Adipato de diisopropila	Solvente Orgânico	5,000	4,635
7	Tazaroteno	Ingrediente ativo	0,100	0,093
8	Ácido Cítrico Anidro	Tampão	0,037	0,034
9	Citrato de Potássio Monohidrato	Tampão	0,103	0,096
10	Água Deionizada	Água	83,310	77,228
11	Propulsor AP70 (propano, butano e isobutano)	Propulsor	-	7,300
	Total		100,000	100,00 0

SFW0260-02 (Tabela 2d)

Componente	Função	% p/p	% p/p
1	BHT	Antioxidante	0,100	0,093
2	Éter Macrogol Cetoestearílico 12 (Ceteareth 12)	Tensoativo	5,000	4,648
3	Óleo Mineral Leve	Óleo	6,000	5,578
4	Ácido Sórbico	Conservante	0,150	0,139
5	Sorbato de Potássio	Conservante	0,200	0,186
6	Adipato de diisopropila	Solvente Orgânico	5,000	4,648
7	Tazaroteno	Ingrediente ativo	0,100	0,093
8	Ácido Cítrico Anidro	Tampão	0,037	0,034
9	Citrato de Potássio Monohidrato	Tampão	0,103	0,096
10	Água Deionizada	Água	83,310	77,445

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 55/90

34/50

11	Propulsor AP70 (propano, butano e isobutano)	Propulsor	-	7,040
	Total		100,000	100,000

Exemplo 1

Método de preparar a formulação de espuma de emulsão submícrion / microemulsão - tazaroteno [00143]Procedimento: produção da base de aerossol (730/2/1):

Fase 1 (Fase de óleo): BHT, ceteareth-12, óleo mineral e ácido sórbico

Fase 2 (Fase de ativo): tazaroteno dissolvido em adipato de diisopropila (DIPA)

Fase 3 (Fase de tampão): água deionizada (cerca de 22,8% do teor de água total da base de aerossol), ácido cítrico, citrato de potássio e sorbato de potássio

Fase 4 (Fase de água): água deionizada (cerca de 77,2% do teor de água total da base de aerossol) .Dissolver o tazaroteno em adipato de diisopropila, em um recipiente de aço inoxidável adequado, na temperatura ambiente (Fase 2).

2. Preparar a solução de tampão na temperatura ambiente, em um recipiente de aço inoxidável (Fase 3).

3. Adicionar os ingredientes da fase de óleo ao vaso de batelada principal (Fase 1).

4. Combinar a Fase 1, a Fase 2 e a Fase 3 no vaso de batelada principal. Iniciar o aquecimento baixo, com agitação. Continuar o aquecimento até a faixa de temperaturas de inversão de fases de 70^QC a 80^QC, até ocorrer uma emulsão de água em óleo.

5.Iniciar o esfriamento até abaixo da temperatura de inversão de fases. Quando a emulsão tornar-se uma emulsão submícrion / microemulsão de óleo em água, adicionar a água deionizada da Fase 4 na temperatura ambiente, em uma ta

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 56/90

35/50 xa moderada. Agitar até estar uniforme. Manter a batelada a 25^QC-30^QC.

6. Testar o pH da base de aerossol.

7. Ajustar o pH para uma faixa de 4,70 a 5,50 com solução de hidróxido de potássio a 1N ou com solução de ácido cítrico a 10%.

8. Ajustar para 100% com água deionizada (para justificar a perda de água evaporativa).

[00144]O procedimento acima mencionado é representado em forma esquemática na Figura 1.

[00145]Procedimento alternativo - produção da base de aerossol (SFW026002):

[00146]Na temperatura ambiente, dissolver o tazaroteno em adipato de diisopropila, em um vaso secundário, enquanto se agita.

[00147]Adicionar o óleo mineral e o BHT ao vaso secundário, enquanto se agita, até que a solução esteja homogênea.

[00148]Na temperatura ambiente, adicionar a água deionizada (cerca de 28,8% do teor de água total da base de aerossol), o ácido cítrico e o citrato de potássio a um vaso de batelada principal, enquanto se agita, até que todos os componentes estejam totalmente dissolvidos.

[00149]Adicionar o sorbato de potássio ao vaso de batelada principal, enquanto se agita, até que o sorbato de potássio esteja totalmente dissolvido.

[00150]Continuar a agitar os conteúdos do vaso de batelada principal e adicionar os conteúdos do vaso secundário (tazaroteno, DIPA, óleo mineral e BHT) ao vaso de batelada principal, seguidos por adição de ácido sórbico e ceteareth-12.

[00151]Iniciar o aquecimento e continuar a aquecer até que a temperatura de inversão de fases seja atingida, i.e., onde a emulsão de óleo em água inverte para uma emulsão de água em óleo (como medida por condutividade ou observação visual). A temperatura de inversão de fases está na faixa de cerca de 70°C a cerca

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 57/90

36/50 de 80°C.

[00152]Esfriar o vaso de batelada principal até abaixo da temperatura de inversão de fases (aproximadamente 69°C) para facilitar a formação de uma emulsão submícrion / microemulsão de óleo em água.

[00153]Adicionar a água deionizada na temperatura ambiente (cerca de 71,2% do teor de água total da base de aerossol). Continuar a agitar e manter o vaso de batelada principal em torno de 25°C - 30°C.

[00154]Testar o pH e ajustar, conforme necessário, para uma faixa de 4,70 a 5,50. Ajustar com água deionizada para justificar a perda de água evaporativa.

[00155]Inserção do Aerossol e Fixação [00156]A base de aerossol é inserida em recipientes de aerossol de alumínio adequados, as válvulas adequadas são inseridas, fixadas a vácuo e gaseificadas com um propulsor adequado.

Tabela 3

Espuma de emulsão submícrion / microemulsão - tazaroteno (0,1%) mais cacipotrieno (0,005%)______________________________________________________

Item	Ingrediente	Função	%p/p
	Primeira fase de ativo
1	Adipato de diisopropila	Solvente orgânico	5,000
2	Tazaroteno	Ingrediente ativo	0,100

	Fase de óleo de hidrocarboneto
3	BHT	Antioxidante	0,100
4	Éter Macrogol Cetoestearílico 12 (Ceteareth 12)	Tensoativo	5,000
5	Óleo mineral (leve)	Hidrocarboneto	6,000
6	Tocoferol	Antioxidante	0,002

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 58/90

37/50


	Primeira fase de água
7	Água (deionizada)	Solvente aguoso	19,000
8	EDTA, Na₂	Tampão	0,060
9	Fosfato de dissódio	Tampão	0,080

	Segunda fase de água
10	Água (deionizada)	Solvente aguoso	54,653

	Segunda fase de ativo
11	Propileno glicol	Solvente orgânico	10,000
12	Calcipotrieno	Ingrediente ativo	0,005
	Total		100,000
	Produto acabado
Itens	Ingrediente	Função	%p/p
1 a 12	Base de aerossol	Concentrado	92,7
13	Propulsor de hidrocarboneto AP70	Propulsor	7,3
	Total		100,0

Exemplo 2

Método de preparar a espuma de emulsão submícrion / microemulsão - tazaroteno (0,1%) mais calcipotrieno (0,005%)

Base de aerossol:

1.Adicionar o BHT (Item 3), o ceteareth-12 (Item 4), o óleo mineral (Item 5) e

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 59/90

38/50 o tocoferol (Item 6) ao vaso de mistura principal.

2. Preparar a Primeira fase de ativo por adição de adipato de diisopropila (Item 1) e tazaroteno (Item 2) a um pequeno vaso de mistura e misturar até que o tazaroteno tenha se dissolvido.

3. Adicionar a solução da Primeira fase de ativo (Itens 1 e 2) ao vaso de mistura principal.

4. Em um vaso de mistura separado, preparar a Primeira fase de água por adição de água (Item 7).

5.Iniciar a agitação da Primeira fase de água e adicionar o EDTA, Na2 (Item 8) e o fosfato de dissódio (Item 9) à água e misturar até estarem dissolvidos.

6. Adicionar a Primeira fase de água (Itens 7 a 9) ao vaso de mistura principal.

7. Enquanto monitora-se a condutividade dos conteúdos do vaso de mistura principal (Itens 1 a 9), iniciar o aquecimento, até aproximadamente 80°C, e iniciar a agitação.

8. À medida que a temperatura aumenta, a mistura inverte de uma emulsão de óleo em água para uma emulsão de água em óleo e observa-se uma diminuição correspondente na condutividade.

9. Quando a temperatura atingir aproximadamente 80°C, interromper o aquecimento e iniciar o esfriamento lento dos conteúdos do vaso de mistura principal, enquanto se mantém a agitação.

10. Em aproximadamente 70°C, a mistura inverte de uma emulsão de água em óleo para uma emulsão de óleo em água e observa-se um aumento correspondente na condutividade. O aspecto da mistura também se altera de opaco para translúcido.

11. Nesta temperatura, quando a mistura estiver translúcida, adicionar a Segunda fase de água (Item 10), na temperatura ambiente, ao vaso de mistura princi

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 60/90

39/50 pal e continuar a agitação. A temperatura da mistura diminuirá até aproximadamente 40°C após a adição da Segunda fase de água.

12. Enquanto se agita a mistura, continuar o esfriamento até que a faixa de temperaturas diminua até aproximadamente 25°C a 30°C.

13. Preparar a Segunda fase de ativo por adição de propileno glicol (Item 11) e calcipotrieno (Item 12) a um pequeno vaso de mistura e misturar até que o calcipotrieno tenha se dissolvido.

14. Transferir a Segunda fase de ativo (Itens 11 e 12) para o vaso de mistura principal e agitar até que a mistura esteja uniforme.

Produto acabado:

1. Adicionar a Base de aerossol (Itens 1 a 12) a um recipiente de aerossol vazio.

2. Fixar uma válvula de aerossol sobre o recipiente de aerossol.

3. Adicionar o Propulsor (Item 13) ao recipiente de aerossol.

4. Testar o recipiente de aerossol para confirmar que não há nenhum vazamento.

5. Colocar um acionador sobre a válvula de aerossol.

6. Agitar o recipiente de aerossol antes de administrar na temperatura ambiente.

Tabela 4

Espuma de emulsão submícrion / microemulsão - fosfato de clindamicina (1%) mais tretinoína (0,05%)

Item	Ingrediente	Função	%p/p
	Primeira fase de ativo
1	Adipato de diisopropila	Solvente orgânico	10,000
2	Tretinoína	Ingrediente ativo	0,050

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 61/90

40/50


	Fase de óleo de hidrocarboneto
3	BHT	Antioxidante	0,100
4	Éter Macrogol Cetoestearílico 12 (Ceteareth 12)	Tensoativo	5,000
5	Óleo mineral (leve)	Hidrocarboneto	6,000

	Primeira fase de água
6	Água (deionizada)	Solvente aguoso	22,000
7	Ácido cítrico anidro	Tampão	0,037
8	Citrato de potássio monohidrato	Tampão	0,103

	Segunda fase de água
9	Água (deionizada)	Solvente aguoso	32,960

	Segunda fase de ativo
10	Água (deionizada)	Solvente aguoso	20,000
11	Fosfato de clindamicina (80% de ativo)	Ingrediente ativo	1,250

	Fase de conservante
12	Propileno glicol		2,000
13	Álcool benzílico		0,500

	Total		100,000
	Produto acabado

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 62/90

41/50

Itens	Ingrediente	Função	%p/p
1 a 13	Base de aerossol	Concentrado	91,1
14	Propulsor de hidrocarboneto AP70	Propulsor	8,9
	Total		100,0

Exemplo 3

Método de preparar a formulação de espuma de emulsão submícrion / microemulsão - fosfato de clindamicina (1%) mais tretinoína (0,05%)

Base de aerossol:

1. Adicionar o BHT (Item 3), o ceteareth-12 (Item 4) e o óleo mineral (Item 5) ao vaso de mistura principal.

2. Preparar a Primeira fase de ativo por adição de (Item 1) e tretinoína (Item 2) a um pequeno vaso de mistura e misturar até que tenham se dissolvido.

4. Em um vaso de mistura separado, preparar a Primeira fase de água por adição de água (Item 6).

5.Iniciar a agitação da Primeira fase de água e adicionar o ácido cítrico anidro (Item 7) e o citrato de potássio monohidrato (Item 8) à água e misturar até estarem dissolvidos.

6. Adicionar a Primeira fase de água (Itens 6 a 8) ao vaso de mistura principal.

7. Enquanto monitora-se a condutividade dos conteúdos do vaso de mistura principal (Itens 1 a 8), iniciar o aquecimento, até aproximadamente 80^QC, e iniciar a agitação.

8. À medida que a temperatura aumenta, a mistura inverte de uma emulsão de óleo em água para uma emulsão de água em óleo e observa-se uma diminuição

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 63/90

42/50 correspondente na condutividade.

9. Após a mistura inverter de uma emulsão de óleo em água para uma emulsão de água em óleo, interromper o aquecimento e iniciar o esfriamento lento dos conteúdos do vaso de mistura principal, enquanto se mantém a agitação.

10. Com o esfriamento, a mistura inverte de uma emulsão de água em óleo de volta para uma emulsão de óleo em água e observa-se um aumento correspondente na condutividade. O aspecto da mistura também se altera de opaco para translúcido.

11. Nesta temperatura, quando a mistura estiver translúcida, adicionar a Segunda fase de água (Item 9), na temperatura ambiente, ao vaso de mistura principal e continuar a agitação. A temperatura da mistura diminuirá após a adição da Segunda fase de água.

13. Preparar a Segunda fase de ativo por adição de água (Item 10) e fosfato de clindamicina (Item 11) a um pequeno vaso de mistura e misturar até que o fosfato de clindamicina tenha se dissolvido.

14. Transferir a Segunda fase de ativo (Itens 10 e 11) para o vaso de mistura principal e agitar até que a mistura esteja uniforme.

15. Preparar a Fase de conservante por adição de propileno glicol (Item 12) e álcool benzílico (Item 13) a um pequeno vaso de mistura e misturar até que esteja uniforme.

16. Transferir a Fase de conservante (Itens 12 e 13) para o vaso de mistura principal e agitar até que a mistura esteja uniforme.

Produto acabado:

1.Adicionar a Base de Aerossol (Itens 1 a 13) a um recipiente de aerossol vazio.

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 64/90

43/50

2. Fixar uma válvula de aerossol sobre o recipiente de aerossol.

3. Adicionar o Propulsor (Item 14) ao recipiente de aerossol.

5. Colocar um acionador sobre a válvula de aerossol.

[00157]As formulações descritas nas tabelas 5 a 9 são ainda ilustrativas da presente invenção.

Tabela 5

Espuma de emulsão submícrion / microemulsão - tazaroteno (0,1%) mais propionato de clobetasol (0,05%)

Item	Ingrediente	Função	%p/p
	Primeira fase de ativo
1	Adipato de diisopropila	Solvente orgâ- nico	5,000
2	Tazaroteno	Ingrediente ati- vo	0,100
	Fase de óleo de hidrocarboneto
3	BHT	Antioxidante	0,100
4	Éter Macrogol Cetoestearílico 12 (Ceteareth 12)	Tensoativo	5,000
5	Óleo mineral (leve)	Hidrocarboneto	2,000
6	Ácido sórbico	Conservante	0,200
7	Petrolato	Hidrocarboneto	2,000
	Primeira fase de água
8	Água (deionizada)	Solvente aquo-	22,030

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 65/90

44/50

		so
9	Ácida cítrico anidro	Tampão	0,040
10	Citrato de potássio monohidrato	Tampão	0,100
11	Sorbato de potássio	Conservante	0,270
	Segunda fase de água
12	Água (deionizada)	Solvente aquoso	53,110
	Segunda fase de ativo
13	Propileno glicol	Solvente orgânico	10,000
14	Propionato de clobetasol	Ingrediente ati- vo	0,050
	Total		100,000
	Produto acabado
Itens	Ingrediente	Função	%p/p
1 a 14	Base de aerossol	Concentrado	92,7
15	Propulsor de hidrocarboneto AP70	Propulsor	7,3
	Total		100,0

Tabela 6

Espuma de emulsão submícrion / microemulsão - Vitamina D3 (0,02%)

Item	Ingrediente	Funçãe	%p/p
	Fase de ativo
1	Adipato de diisopropila	Selvente ergânice	2,000
2	Vitamina D3	Ingrediente ative	0,020

	Fase de ólee de hidrecarbenete
3	Éter Macregel Ceteestearíli-	Tenseative	3,000

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 66/90

45/50

	co 12 (Ceteareth 12)
4	Óleo mineral (leve)	Óleo	3,000
5	Tocoferol	Antioxidante	0,002

	Primeira fase de água
6	Água (deionizada)	Solvente aguoso	10,000
7	Ácido cítrico	Tampão	q.s.
8	Citrato de potássio	Tampão	q.s.

	Segunda fase de água
9	Água (deionizada)	Solvente aguoso	até 100,000
10	Metil parabeno	Conservante	q.s.
	Total		100,000
	Produto acabado
Itens	Ingrediente	Função	%p/p
1 a 10	Base de aerossol	Concentrado	92,7
11	Propulsor de hidrocarboneto AP70	Propulsor	7,3
	Total		100,0

Tabela 7

Espuma de emulsão submícrion / microemulsão - Ácido salicílico (2%)

Item	Ingrediente	Função	%p/p
	Fase de ativo
1	Adipato de diisopropila	Solvente orgânico	9,000

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 67/90

46/50

2	Ácido salicílico	Ingrediente ativo	2,000
	Fase de óleo de hidrocarboneto
3	Éter Macrogol Cetoestearílico 12 (Ceteareth 12)	Tensoativo	6,000
4	Óleo mineral (leve)	Óleo	8,000
	Primeira fase de água
5	Água (deionizada)	Solvente aguoso	26,000
6	Ácido cítrico	Tampão	q.s.
7	Citrato de potássio	Tampão	q.s.

	Segunda fase de água
8	Água (deionizada)	Solvente aquoso	até 100,000
9	Álcool benzílico	Conservante	q.s.

	Total		100,000
	Produto acabado
Itens	Ingrediente	Função	%p/p
1 a9	Base de aerossol	Concentrado	92,7
10	Propulsor de hidrocarboneto AP70	Propulsor	7,3
	Total		100,0

Tabela 8

Espuma de emulsão submícrion / microemulsão - Adapaleno 0,1 %

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 68/90

47/50

Item	Ingrediente	Funçãe	%p/p
	Fase de ativo
1	Adipato de diisopropila	Selvente orgânice	3,000
2	Adapaleno	Ingrediente ative	0,100
	Fase de ólee de hidrecarbenete

3	BHT	Antiexidante	0,100
4	Éter Macrogol Ceteestearílice 20 (Ceteareth 20)	Tenseative	3,000
5	Ólee mineral (leve)	Ólee	4,000

	Primeira fase de água
6	Água (deienizada)	Selvente aguese	15,000
7	Ácida cítrico	Tampãe	q.s.
8	Citratc de pctássic	Tampãe	q.s.

	Segunda fase de água
9	Água (deienizada)	Selvente aquese	até 100,000
10	Álceel benzílice	Censervante	q.s.
	Tetal		100,000
	Predute acabada
Itens	Ingrediente	Funçãe	%p/p
1 a9	Base de aeressel	Concentrado	92,7

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 69/90

48/50

10	Propulsor de hidrocarboneto AP70	Propulsor	7,3
	Total		100,0

Tabela 9

Espuma de emulsão submícrion / microemulsão - propionato de clobetasol (0 05%) _____________________________________________________________

Item	Ingrediente	Função	%p/p
	Fase de ativo
1	Adipato de diisopropila	Solvente orgânico	5,00
2	Propionato de clobetasol	Ingrediente ativo	0,05

	Fase de óleo de hidrocarboneto
3	Éter Macrogol Cetoestearílico 20 (Ceteareth 20)	Tensoativo	5,00
4	Óleo mineral (leve)	Óleo	5,00
5	BHT	Antioxidante	0,10

	Primeira fase de água
6	Água (deionizada)	Água	20,00
7	Ácido cítrico	Tampão	q.s.
8	Citrato de potássio	Tampão	q.s.

	Segunda fase de água
9	Água (deionizada)	Água	até 100%
10	Metil parabeno	Conservante	_

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 70/90

49/50


	Total		100,00
	Produto acabado
Itens	Ingrediente	Função	%p/p
1 a 10	Base de aerossol	Concentrado	92,7
11	Propulsor de hidrocarboneto AP70	Propulsor	7,3
	Total		100,0

Exemplo 4

Estudo da Penetração na Pele [00158]Efetuou-se um estudo da penetração na pele, comparando a liberação tópica das formulações de espuma (base) de emulsão submícrion / microemulsão de tazaroteno dos Exemplos 2a e 2b com as formulações de creme e gel TAZORAC®, usando ensaios de distribuição sobre a pele in vitro.

[00159]As seções de peles de espessuras separadas (-0,50 mm) foram montadas em células de difusão de fluxo e os agentes de teste foram aplicados em uma dose finita de 15,63 mg/cm² sobre 3 doadores de peles, com 5 réplicas cada.

[00160]0s tecidos foram coletados em diversos pontos de tempo (t = 0, 2, 6 h), lavados, descascados com fitas, e separados em epiderme e derme. A distribuição do tazaroteno dentro da epiderme, da derme, e a lavagem foram quantificadas por LC/MS/MS com um LOQ de 50 pg/mL.

[00161]Conforme mostrado nas Figuras 2 e 3, a penetração na pele das formulações de espuma (base) de tazaroteno na epiderme e na derme foi similar aos comparadores comerciais (i.e., o creme e o gel TAZORAC®).

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 71/90

50/50

Exemplo 5

Compatibilidade dos tensoativos com o tazaroteno [00162]Conduziu-se um estudo de estabilidade acelerada (usando HPLC), a 50°C, para medir a compatibilidade do tazaroteno com diversos tensoativos. As Figuras 4 e 5 mostram que o tazaroteno era mais estável em um tensoativo de éter de álcool graxo etoxilado hidrofílico, tal como o Ceteareth - 12, em contraste com diversos tensoativos lipofílicos.

Exemplo 6

Medição da distribuição do tamanho da partícula [00163]A distribuição do tamanho da partícula da fase de óleo das emulsões de submícron / microemulsões (base de espuma aerossol ) da presente invenção foi medida usando um instrumento Malvern Mastersizer 2000. A Figura 6 ilustra a distribuição do tamanho de partícula da fase de óleo de uma formulação preferida (730/2/1). O tamanho médio da partícula era 0,097 pm, ou seja, cerca de 0,1 pm (i.e., cerca de 100 nm).

Claims

1. Composição de espuma aerossol de emulsão de óleo em água compreendendo uma fase de óleo e uma fase de água, a dita composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:

i) tazaroteno, ii) água em uma quantidade de 65% a 90% em peso, iii) um óleo presente em uma quantidade de menos do que 10% em peso selecionado a partir do grupo que consiste em azuleno, chamazuleno, isoparafina, alfa olefinas lineares, cicloexilidenodifenil metano, dideceno, dietilexilcicloexano, eicosano, isododecano, isoexadecano, longifoleno, óleo mineral, parafina, pentaidroesqualeno, petrolato, esqualano, esqualeno, tetradeceno e misturas destes, iv) um solvente orgânico miscível em óleo que é um álcool selecionado a partir do grupo que consiste em álcool caprílico, álcool decílico, dodecilexadecanol, dodeciltetradecanol, álcool hexílico, hexildecanol, hexildeciloctadecanol, álcool isocetílico, álcool isoestearílico, álcool laurílico, álcool miristílico, octildecanol, octildodecanol, álcool oleílico, álcool tridecílico; um éster selecionado a partir do grupo que consiste em estearato de butila, benzoato de alquila C12-15, lactato de alquila C12-15, triglicerídeo caprílico/cáprico, etilexanoato de cetearila, isononanoato de cetearila, octanoato de cetila, palmitato de cetila, cococaprilato/caprato, cocoglicerídeos, oleato de decila, adipato de dibutila, carbonato de dicaprilila, adipato de dietilhexila, succinato de di-etilhexila, adipato de diisopropila, malato de dioctila, adipato de di-PPG2 myreth-10, adipato de éter di-PPG-3 miristílico, oleato de etila, cocoato de etilexila, hidroxiestearato de etilexila, palmitato de etilexila, pelargonato de etilexila, estearato de etilexila, laurato de hexila, laurato de hexildecila, estearato de hexildecila, estearato de isocetila, estearato de isocetil estearoíla, oleato de isodecila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, neopentanoato de isoestearila, isononanoato de isotridecila, lactato de laurila, lactato de miristila, miristato de miristila, estearato de

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 73/90

2/4 octildodecil estearoíla, erucato de oleíla, oleato de oleíla, tetracaprilato/caprato de pentaeritritila, tetraisoestearato de pentaeritritila, propionato de éter PPG-2 miristílico, dicaprilato/dicaprato de propileno glicol, isoestearato de propileno glicol, caprilato de propileptila, octanoato de estearila; um éter selecionado a partir do grupo que consiste em éter dicaprilílico, éter PPG-10 cetílico, éter PPG-11 estearílico, éter PPG-14 butílico, éter PPG-15 estearílico, óleo de rícino hidrogenado de PPG-3, éter PPG-3 miristílico; um ácido carboxílico selecionado a partir do grupo que consiste em ácido de hidroxialquila C10-40, ácido de isoalquila C10-40, ácido de isoalquila C32-36, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido de coco, ácido láurico, ácido linoléico, ácido linolênico, ácido de linhaça, ácido mirístico, ácido oléico, ácido ricinoleico; ou lanolina,

v) um componente de tensoativo compreendendo um éter de álcool graxo etoxilado hidrofílico, em uma quantidade de 0,1% a 10% em peso, e vi) um propulsor; e em que o tazaroteno é solubilizado na fase de óleo da composição, e em que o tamanho de partícula da fase de óleo é menor do que 1000 nm.

2. Composição de espuma aerossol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende um segundo agente farmaceuticamente ativo.

3. Composição de espuma aerossol, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende água em uma quantidade de 70% a 85% em peso.

4. Composição de espuma aerossol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o óleo está presente em uma quantidade de 1% a 9% em peso, preferencialmente de 3% a 8% em peso.

5. Composição de espuma aerossol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o solvente orgânico miscível

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 74/90

3/4 em óleo é selecionado a partir do grupo que consiste em adipato de diisopropila, miristato de isopropila, octil dodecanol e triglicerídeo caprílico/cáprico e misturas destes.

6. Composição de espuma aerossol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o éter de álcool graxo etoxilado hidrofílico é selecionado a partir do grupo que consiste em steareth-10, steareth-20, ceteareth-6, ceteareth-10, ceteareth-12, ceteareth-15, ceteareth-20, ceteareth-21, ceteareth-22, ceteareth-25, ceteareth-30, ceteareth-31, ceteareth-32, ceteareth-33, laureth-5, laureth-9, laureth-10, laureth-12, laureth-15, laureth-20, laureth-21, laureth-22, laureth-23, nonoxinol-9, oleth-10 e oleth-20.

7. Composição de espuma aerossol, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o éter de álcool graxo etoxilado hidrofílico é o ceteareth-12.

8. Composição de espuma aerossol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o componente de tensoativo está presente em uma quantidade de 1% a 8% em peso, preferencialmente de 2% a 6% em peso.

9. Uso de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição da pele.

10. Processo para preparação de uma composição de espuma aerossol de emulsão submícron ou microemulsão conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, o processo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

a) misturar o tazaroteno, uma primeira alíquota de água, óleo, solvente orgânico miscível em óleo e componente de tensoativo para formar uma emulsão de óleo em água,

b) aquecer a emulsão de óleo em água da etapa (a) até uma temperatura de

Petição 870190008591, de 26/01/2019, pág. 75/90

4/4 inversão de fase, em que a emulsão de óleo em água forma uma emulsão de água em óleo,

c) esfriar a emulsão de água em óleo para abaixo da temperatura de inversão de fase para formar uma emulsão submícron ou microemulsão de óleo em água,

d) adicionar uma segunda alíquota de água para esfriar a emulsão submícron ou microemulsão de óleo em água,

e) impelir uma amostra da emulsão submícron ou microemulsão de óleo em água com um propulsor para formar uma espuma aerossol de emulsão submícron ou microemulsão de óleo em água.