BRPI0820800B1

BRPI0820800B1 - Dispositivo médico implantável para liberação controlada de droga

Info

Publication number: BRPI0820800B1
Application number: BRPI0820800-0A
Authority: BR
Inventors: Michael J. Cima; Heejin Lee
Original assignee: Massachusetts Institute Of Technology
Priority date: 2007-12-11
Filing date: 2008-12-11
Publication date: 2020-09-29
Also published as: EP2231254B9; AU2008335077B2; US10646691B2; US20170157360A1; ZA201003779B; MX348005B; KR20100102151A; WO2009076547A3; JP5560200B2; ES2481454T3; DK2231254T3; JP2011505988A; EP2231254B1; NZ585449A; WO2009076547A2; CA2706384A1; US12296127B2; US11612718B2; KR101538748B1; BRPI0820800A2

Abstract

dispositivo médico implantável para liberação controlada de droga, e, métodos para administração de uma droga na bexiga de um paciente e para tratar a bexiga em um paciente. é fornecido um dispositivo médico implantável para liberação controlada de droga no interior da bexiga, ou outra vesícula do corpo. o dispositivo pode incluir pelo menos um componente reservatório de droga compreendendo uma droga; e uma armação de retenção que compreende um arame elástico apresentando uma primeira extremidade, uma segunda extremidade oposta, e uma região intermediária entre as mesmas, sendo que o componente reservatório de droga encontra-se ligado à região intermediária da armação de retenção da vesícula. a armação de retenção previne a expulsão acidental do dispositivo da bexiga, e apresenta, de preferência, uma constante elástica selecionada para o dispositivo permanecer efetivamente na bexiga durante a urinação enquanto se minimiza a irritação da bexiga.

Description

Referência cruzada com pedidos relacionados

[0001] Este pedido reivindica o benefício relativamente ao Pedido Provisional do E.U.A. n° 61/007.177, depositado em 11 de dezembro de 2007, e Pedido Provisional dos E.U.A. n° 61/084.927, depositado em 30 de julho de 2008, sendo que cada um é incorporado integralmente por referência.

Fundamentos da invenção

[0002] Esta invenção situa-se geralmente no campo dos dispositivos implantáveis para fornecimento de droga, e, mais particularmente, no campo dos dispositivos para a liberação controlada de uma droga a partir de um dispositivo implantável na bexiga ou outro lúmen ou cavidade do corpo.

[0003] O fornecimento de droga é um aspecto importante do tratamento médico. A eficácia de muitas drogas está diretamente relacionada com o modo em que elas são administradas. Vários métodos sistêmicos de fornecimento de droga incluem o oral, intravenoso, intramuscular e transdérmico. Estes métodos sistêmicos podem produzir efeitos secundários indesejáveis e podem resultar na metabolização da droga por meio de processos fisiológicos, reduzindo finalmente a quantidade de droga a atingir o sítio desejado. Assim, desenvolveu-se uma quantidade de dispositivos e métodos para fornecer droga de uma maneira mais objetivada. Por exemplo, estes dispositivos e métodos podem fornecer a droga localmente, o que pode lidar com muitos dos problemas associados com o fornecimento sistêmico de droga.

[0004] Há poucos anos, o desenvolvimento de microdispositivos para fornecimento local de droga é uma área que avançou de forma constante. A ativação da liberação da droga pode ser controlada passivamente ou ativamente. Exemplos de dispositivos para a liberação controlada de droga são revelados nas Patentes dos Estados Unidos n° 5.797.898, n° 6.730.072, n° 6.808.522, e n° 6.875.208.

[0005] Estes microdispositivos podem ser divididos grosseiramente em duas categorias: dispositivos à base de polímero ressorvíveis e dispositivos não- ressorvíveis. Dispositivos de polímero têm o potencial de serem biodegradáveis, evitando assim a necessidade de remoção após a implantação. Estes dispositivos foram projetados tipicamente para proporcionar a liberação controlada da droga in vivo por meio de difusão da droga para fora do polímero e/ou por meio de degradação do polímero ao longo de um período predeterminado após a administração ao paciente.

[0006] A cistite intersticial (IC, interstitial cystitis) e a síndrome da prostatite crônica/dor pélvica crônica (CP/CPPS, chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome) são desordens dolorosas crônicas que afetam aproximadamente 67 de cada 100.000 mulheres (Curhan et al., J. Urol. 161(2): 549-52 (1999)) e 7 de cada 100.000 homens (Collins et al., J. Urol. 159(4): 1224-28 (1998)) nos Estados Unidos. Ambas as condições são caracterizadas por dor pélvica crônica, frequência e urgência urinária, e graus variáveis de disfunção sexual. O pentosano polissulfato de sódio (PPS) é usado correntemente para tratar esta condição. No entanto, métodos e dispositivos convencionais para fornecer a droga apresentam desvantagens significativas. Por exemplo, o fornecimento oral (ELMIRON™, Ortho-McNeil) sofre de baixa disponibilidade, até de apenas 3 % devido ao elevado efeito de primeira passagem (Parsons et al., J. Urol. 153(1): 139-42 (1990)), e causa alguns efeitos secundários brandos, como cefaléias. PPS fornecido por via intravesicular por meio de cistoscopia (com um cateter através da uretra) pode proporcionar efeitos terapêuticos melhorados, ao mesmo tempo que reduz os efeitos secundários da droga (Bade et al., Br. J. Urol. 79(2): 168-71 (1997)). No entanto, o procedimento de instilação é doloroso e requer repetição do procedimento duas vezes por semana durante três meses. A natureza repetitiva deste procedimento também acarreta altos riscos de bacteremia e infecção do trato urinário. Assim, existe uma necessidade acentuada para um dispositivo de fornecimento de droga intravesicular que reduza substancialmente o número de procedimentos cistoscópicos necessários para fornecer uma quantidade efetiva de PPS ou outras drogas necessárias para fornecimento local durante um período prolongado.

[0007] Um tratamento para IC/PBS acarreta o fornecimento de uma solução de lidocaína na bexiga via instilação (R. Henry, et al., 'Absorption of alkalized intravesical lidocaine in normal and inflamed bladders: a simple method for improving bladder anesthesia"[Absorção de lidocaina intravesical alcalinizada em bexigas normais e inflamadas: um método simples de melhorara anestesia da bexiga], J Urol, 165:1900- 03, 2001; C.L. Parsons, "Successful downregulation of bladder sensory nerves with combination of heparin and alkalinized lidocaine in patients with interstitial cystitis", Urology, 65:45-48, 2005). O revestimento da bexiga possui uma barreira mucosa tão forte que lidocaina normal tem dificuldade em atravessá-la. No entanto, pesquisadores verificaram que, se o agente anestésico é alcalinizado com uma quantidade precisa de bicarbonato de sódio, ele melhora a capacidade anestésica do agente em atravessar a mucosa e atingir e acalmar os nervos e tecidos irritados subjacentes. Em um procedimento convencional, a instilação fornece uma dose de bolo de lidocaina (ou marcaína), heparina, e bicarbonato de sódio na bexiga. Durante o tempo relativamente curto em que a solução está presente na bexiga, o tecido da bexiga absorve a lidocaina proporcionando ao paciente alívio imediato da dor e da urgência. A lidocaina absorvida também proporciona alívio contínuo à medida que a lidocaina se degrada do tecido da bexiga. No entanto, a lidocaina possui uma meia-vida relativamente curta, e, portanto, pode ser necessária uma concentração inicial relativamente elevada de lidocaina para proporcionar alívio contínuo e o período de alívio com duração limitada. Para atingir liberação sustentada, podem ser necessárias instilações subsequentes, como três vezes por semana durante duas semanas. A frequência de referidas instilações pode ser indesejável, porque cada instilação carreia a inconveniência, o desconforto, e o risco de infecção associados com a cateterização urinária. A duração do alívio pode ser incrementada aumentando-se a concentração inicial de lidocaina absorvida na bexiga, como através do incremento da concentração na solução. No entanto, podem resultar efeitos sistêmicos indesejáveis se a concentração inicial de lidocaina for demasiada alta.

[0008] Outras terapias poderiam beneficiar-se de dispositivos aperfeiçoados para fornecimento intravesical de droga, particularmente onde o fornecimento local de uma droga na bexiga é preferido ou necessário - como quando os efeitos secundários associados com o fornecimento sistêmico da droga são insuportáveis e/ou quando a biodisponibilidade da administração oral for baixa demais. Por exemplo, usa-se oxibutinina para o tratamento da sindrome da bexiga superativa. Correπtemeπte, a oxibutinina é fornecida oralmente ou transdermicamente. Infelizmente, contudo, aproximadamente 61 % dos pacientes que tomam a droga experimentam efeitos secundários, e aproximadamente de 7 a 11 % dos pacientes efetivamente interrompem o tratamento devido à severidade dos efeitos secundários.

[0009] A Situs Corporation desenvolveu um sistema de fornecimento intravesical de droga (dispositivo infusor UROS) para o fornecimento de soluções farmacêuticas de drogas, como a oxibutinina (para o tratamento de bexiga hiperativa) e mitomicina C (para o tratamento de câncer da bexiga). O dispositivo infusor UROS e métodos de preparar e implantar o dispositivo são revelados nas Patentes dos Estados Unidos n° 6.171.298, n° 6.183.461, e n° 6.139.535. O dispositivo infusor UROS apresenta uma tubulação elastomérica exterior e contém arame inextensível que conecta ambas as pontas internas. O dispositivo apresenta uma forma linear durante a inserção cistoscópica na bexiga, altera-se para uma forma de crescente após a implantação e o preenchimento do dispositivo com a solução farmacêutica, e volta a uma forma linear após liberar toda a solução farmacêutica. A liberação prolongada da solução farmacêutica é controlada por meio de uma válvula responsiva à pressão e/ou elemento resistente-ao-fluxo no interior da tubulação. O tamanho do dispositivo infusor UROS depende do tamanho de cada componente interior, e uma porção considerável do volume interno é usada para conter os componentes mecânicos, não a solução de droga. Com um comprimento de aproximadamente 10 cm e um diâmetro exterior de aproximadamente 0,6 cm, o grande tamanho do dispositivo infusor UROS pode causar desconforto e dor significativos aos pacientes, particularmente durante a colocação e a retirada urológica do dispositivo. O dispositivo infusor UROS também requer um procedimento cirúrgico adicional para o carregamento da solução farmacêutica no dispositivo após a implantação. Assim, existe uma necessidade de um dispositivo de fornecimento de droga intravesicular que tenha tamanho menor, evite desconforto e dor desnecessários nos pacientes. Adicionalmente, seria desejável proporcionar um dispositivo de fornecimento de droga intravesicular que possa minimizar o número de procedimentos cirúrgicos requeridos para a implantação e o fornecimento de droga durante o o período de tratamento.

[0010] Também há uma necessidade de melhorar o fornecimento sustentado durante um determinado período, e realizar isto na bexiga, sendo que o dispositivo deveria desejavelmente ser mantido na bexiga e não excretado antes que a carga de droga possa ser liberada ao menos substancialmente, mesmo quando a carga de droga precisa ser fornecida durante um período de vários dias ou semanas. De uma forma geral, necessita-se de dispositivos melhores para a liberação controlada de droga na bexiga. Desejavelmente, o dispositivo implantável deveria ser mais fácil de introduzir na bexiga (e, se necessário, remover da bexiga) com um mínimo de dor ou desconforto para o paciente.

Sumário da invenção

[0011] Em um aspecto, proporciona-se um dispositivo médico implantável para a liberação controlada de droga no interior da bexiga, ou outra vesícula corporal. Em uma concretização, o dispositivo inclui pelo menos um componente reservatório de droga compreendendo uma droga; e uma armação de retenção de vesícula que compreende um arame elástico apresentando uma primeira extremidade, uma segunda extremidade oposta, e uma região intermediária entre as mesmas, sendo que o componente reservatório de droga encontra-se ligado à região intermediária da armação de retenção de vesícula. A armação de retenção foi determinada como sendo crucial para prevenir a expulsão acidental do dispositivo da bexiga. Ela apresenta, de preferência, uma constante elástica selecionada para que o dispositivo efetivamente permaneça na bexiga durante a urinação ao mesmo tempo que minimiza a irritação da bexiga.

[0012] Em uma concretização, o arame elástico pode incluir ou consistir de um elastômero de módulo baixo, como silicone, poliuretano, elastômero termoplástico estirênico, poli(sebaceato de glicerol), ou uma combinação dos mesmos. Em outra concretização, o arame elástico pode incluir ou consistir de uma liga superelástica outro material com memória de forma. Por exemplo, a liga superelástica pode compreender uma liga de níquel-titânio biocompatível (p. ex., Nitinol) ou uma liga de titânio-molibdênio (p. ex., Flexium). Em uma concretização, o arame elástico pode apresentar um revestimento polimérico biocompatível, como silicone, poliuretano, elastômero termoplástico estirênico, Silitek, Tecoflex, C-flex e Percuflex.

[0013] Em uma concretização, o arame elástico em seu estado não-comprimido pode ser em uma forma enrolada, por exemplo, em forma de duas ou mais voltas, espirais ou voltas. A primeira e segunda extremidades do arame elástico podem ser ligadas dentro de referida uma ou mais voltas. A primeira e segunda extremidades do arame elástico são, de preferência, moles e rombudas. O arame elástico em seu estado não-comprimido pode ser enrolado em forma de duas ou mais voltas, de tal forma que o arame possa ser desenrolado a uma forma aproximadamente linear para permitir que o dispositivo seja passado através de um lúmen de um cateter dimensionado para inserção através da uretra de um paciente.

[0014] Em uma concretização, o componente reservatório de droga inclui pelo menos um tubo elastomérico alongado apresentando uma primeira porção de extremidade e uma segunda porção de extremidade oposta e compreendendo em seu interior uma formulação de droga, sendo que o tubo pode ser operado de forma a fornecer a droga in vivo numa taxa controlada. Em uma concretização, o tubo é formado de um material permeável à água, como um silicone. Em uma concretização, o tubo pode ser formado de um material ressorvível. Em uma concretização preferida, o tubo é formado de um material que compreende ou consiste de um elastômero com baixo módulo, biocompatível.

[0015] Uma formulação de droga pode ser posicionada como um núcleo dentro do tubo. A droga pode ser fornecida a partir do dispositivo, i.e., liberada do tubo in vivo (p. ex., no interior da bexiga), numa taxa controlada por meio de osmose e/ou por meio de difusão. Em uma concretização, o tubo pode não apresentar qualquer abertura, e a droga pode difundir-se, dependendo de seu tamanho e/ou estrutura molecular, através do tubo. Em uma concretização, o tubo pode incluir uma ou mais aberturas, e a droga pode ser liberada a uma taxa controlada por osmose. Em uma concretização, a droga é fornecida a uma taxa controlada pelo menos em parte por meio de difusão e/ou de ressorção ou dissolução de um material de matriz, p. ex., sendo que o tubo compreende um composto, como um composto de polímero/droga. A formulação de droga encontra-se, de preferência, em uma forma sólida ou semi-sólida. Isto pode facilitar o carregamento da dosagem requerida em um volume relativamente pequeno, para minimizar desconforto e irritação indevidos no paciente durante e após a implantação do dispositivo.

[0016] O dispositivo pode incluir pelo menos um elemento magnético para facilitar a retirada citosctópica do dispositivo da bexiga, p. ex., após o fornecimento de droga ter-se completado. Em determinadas concretizações, o elemento magnético pode localizar-se na primeira extremidade, na segunda extremidade, ou tanto na primeira e na segunda extremidades da armação de retenção de vesícula. É possível proporcionar sobre os elementos magnéticos um revestimento polimérico macio.

[0017] Em uma concretização alternativa, o dispositivo pode ser formado a partir de materiais ressorvíveis, de tal forma que a retirada do dispositivo é desnecessária, de tal forma que ele se degrade completamente, ou pelo menos suficientemente para expulsar o restante do dispositivo.

[0018] A(s) abertura(s) para liberação da droga são, em pelo menos uma concretização preferida, dentro de uma faixa de tamanhos em que a liberação é controlada osmoticamente. Em uma concretização, a abertura é circular e tem um diâmetro entre cerca de 25 pm e cerca de 500 pm. A liberação da droga pode ocorrer rápido demais se a abertura for grande demais, e verificou-se que pressão hidráulica pode deformar a tubulação do reservatório de droga e, possivelmente, alterar a abertura, se o tamanho da abertura for pequeno demais.

[0019] O dispositivo pode incluir adicionalmente uma característica de flutuação por meio do uso de materiais com baixa densidade e/ou a inclusão de ar ou outro gás em alguma parte do dispositivo. A característica de flutuação pode minimizar a possível irritação do trígono da bexiga urinária. O dispositivo também pode incluir, p. ex., materiais rádio-opacos, embutidos, para possível monitoramento do dispositivo com raios-X.

[0020] O tamanho do lúmen da tubulação lúmen do componente reservatório de droga determina o possível volume de carga da droga. Em uma concretização, o tubo oco do componente reservatório de droga pode apresentar um diâmetro interno entre cerca de 0,3 mm e cerca de 2 mm e um diâmetro externo entre cerca de 0,6 mm e cerca de 3 mm. 0(s) comprimento(s) da tubulação entre as vedações das extremidades podem variar, como também pode variar o número de segmentos de tubulação ligados a qualquer uma das armações de retenção.

[0021] Em uma concretização particular, o dispositivo médico implantável para o liberação controlada de droga pode incluir pelo menos um componente reservatório de droga que compreende um tubo elastomérico alongado, permeável à água, apresentando uma primeira extremidade e uma segunda extremidade oposta, um núcleo sólido ou semissólido de formulação de droga no interior do tubo, sendo que o tubo apresenta uma ou mais aberturas para o fornecimento da droga numa taxa controlada; e uma armação de retenção de vesícula que compreende um arame elástico apresentando uma primeira extremidade, uma segunda extremidade oposta, e uma região intermediária entre as mesmas, sendo que o arame elástico compreende uma liga superelástica ou outro material com memória de forma, ou um elastômero com baixo módulo, e o tubo elastomérico do componente reservatório de droga é ligado à armação de retenção de vesícula aproximadamente na região intermediária. Em uma concretização preferida, o tubo elastomérico é formado de um silicone.

[0022] Em outro aspecto, proporciona-se um método para a administração de uma droga em um sítio de tecido local no interior/adjacente um lúmen do corpo do paciente, por exemplo, na bexiga do paciente. Em um caso, o método pode compreender dotar um dispositivo no lúmen, como um cateter uretral ou cistoscópio, que apresenta uma extremidade distai extremidade distai, uma extremidade proximal oposta, e um lúmen aberto que se estende entre as mesmas; inserir a extremidade distal do cateter uretral na bexiga de um paciente que necessita de tratamento, sendo que a extremidade proximal do cateter uretral permanece fora do paciente; deformar (p. ex., desenrolar) o dispositivo implantável para fornecimento de droga e passar o mesmo pela extremidade proximal do lúmen do cateter uretral; impelir o dispositivo deformado através do lúmen e para fora do lúmen, após o que o dispositivo retoma a sua forma não-deformada para retenção na bexiga; e remover o cateter uretral do paciente. Em seguida, a droga é liberada de uma maneira controlada do componente reservatório de droga do dispositivo. Em determinadas concretizações deste método, o paciente pode necessitar de tratamento para cistite intersticial, síndrome da bexiga hiperativa, ou câncer da bexiga.

[0023] Em outro aspecto adicional, proporciona-se um método de tratamento da bexiga em um paciente. Em uma concretização, o método compreende implantar totalmente na bexiga do paciente um dispositivo de liberação de droga; e liberar de forma controlável um agente anestésico local a partir do dispositivo para fornecimento de droga de uma maneira que proporciona uma concentração sustentada, terapeuticamente efetiva, do agente anestésico no urotélio da bexiga, ao mesmo tempo que se evita picos altos de concentrações plasmáticas do agente anestésico. O agente anestésico pode ser lidocaína. Em uma concretização, a concentração do agente anestésico no urotélio é pelo menos 1000 vezes maior do que a concentração no plasma. Em uma concretização, a concentração terapeuticamente efetiva do agente anestésico no urotélio é prolongada durante entre 1 e 30 dias.

[0024] Em outro aspecto adicional, proporciona-se um método para o tratamento da bexiga em um paciente, sendo que o método inclui implantar totalmente na bexiga do paciente um dispositivo de liberação de droga; e liberar de forma controlável uma droga do fornecimento de droga dispositivo de uma maneira que proporciona uma concentração sustentada, terapeuticamente efetiva da droga no urotélio da bexiga, ao mesmo tempo que se evita picos altos de concentrações plasmáticas do agente anestésico, sendo que droga apresenta uma meia-vida que é equivalente a, ou dentro de 25 % daquela da lidocaína.

Breve descrição dos desenhos

[0025] FIG. 1 é uma vista plana de uma concretização de um dispositivo de fornecimento de droga em uma forma relativamente expandida.

[0026] FIG. 2 é uma vista plana da concretização do dispositivo de fornecimento de droga mostrado na FIG. 1, ilustrando o dispositivo para fornecimento de droga em uma forma com perfil relativamente menor no interior de um cateter.

[0027] FIG. 3 ilustra uma concretização de uma porção de reservatório de droga do dispositivo para fornecimento de droga, sendo que a FIG. 3A é uma vista lateral, a FIG. 3B é uma vista em seção transversal, e a FIG. 3C é uma vista em seção transversal.

[0028] FIG. 4 é uma vista em seção transversal de uma concretização de uma porção de reservatório de droga que inclui múltiplos reservatórios separados por estruturas divisórias.

[0029] FIG. 5 é uma vista em seção transversal de uma concretização de uma porção de reservatório de droga apresentando uam estrutura com orifícios em uma extremidade e uma abertura formada pela estrutura de orifícios.

[0030] FIG. 6 ilustra formas exemplares para uma porção de armação de retenção de vesícula do dispositivo para fornecimento de droga, sendo que as formas incluem uma ou mais voltas, anéis ou sub-círculos.

[0031] FIG. 7 ilustra formas exemplares para a armação que incluem um ou mais círculos ou ovais dispostos em uma configuração bidimensional ou tridimensional.

[0032] FIG. 8 ilustra concretizações exemplares de uma armação de retenção em forma de pretzel apresentando um ou mais reservatórios de droga ligados numa região intermediária da armação de retenção.

[0033] FIG. 9 mostra outra concretização de uma armação de retenção apresentando uma quantidade de porções de reservatório de droga ligadas numa região intermediária da armação de retenção, sendo que a FIG. 9A ilustra o dispositivo mostrado em uma forma relativamente expandida e FIG. 9B ilustrando o dispositivo em uma forma com perfil relativamente menor no interior de um cateter.

[0034] FIG. 10 ilustra vistas em seções transversais de concretizações exemplares de um dispositivo de fornecimento de droga apresentando uma porção de reservatório de droga substancialmente alinhada com uma armação de retenção.

[0035] FIG. 11 ilustra vistas em seções transversais de concretizações exemplares de um dispositivo de fornecimento de droga apresentando uma quantidade de porções de reservatório de droga substancialmente alinhada com uma armação de retenção.

[0036] FIG. 12 ilustra uma concretização de um dispositivo de fornecimento de droga sendo que um componente de retenção da armação estende-se através de uma porção de um componente reservatório de droga para ligar entre si os dois componentes.

[0037] FIG. 13 é uma vista lateral de uma concretização de um dispositivo de fornecimento de droga, ilustrando bainhas ou revestimentos controladores de taxa posicionados próximos de uma abertura de liberação, sendo que componentes interiores do dispositivo são ilustrados com hachuras cruzadas.

[0038] FIG. 14 é um diagrama de blocos ilustrando uma concretização de um método de preparar um dispositivo implantável para fornecimento de droga.

[0039] FIG. 15 ilustra um método de implantar um dispositivo de fornecimento de droga intravesicular.

[0040] FIG. 16 é um diagrama de blocos ilustrando um método de fornecer lidocaina na bexiga.

[0041] FIG. 17 ilustra vistas em seções transversais de três diferentes concretizações de um dispositivo de fornecimento de droga.

[0042] FIG. 18 é um gráfico que ilustra perfis de liberação de droga in vitro para as três concretizações do dispositivo de fornecimento de droga mostrado na FIG. 17.

[0043] FIG. 19 ilustra uma concretização de uma armação de retenção em forma de pretzel, em três pontos diferentes durante um teste de compressão em que se aplicou uma força compressiva na armação.

[0044] FIG. 20 é um gráfico que ilustra dados de força e deslocamento recolhidos durante o teste de compressão realizado no dispositivo mostrado na FIG. 19.

[0045] FIG. 21 é um gráfico que ilustra a liberação de lidocaina ao longo do tempo, apresentada in vitro por vários dispositivos implantáveis para fornecimento de droga.

[0046] FIG. 22 é um gráfico que ilustra a concentração de lidocaina no plasma ao longo do tempo, apresentada para várias instilações e dispositivos implantados in vivo na bexiga de coelho.

[0047] FIG. 23 um gráfico que ilustra a concentração de lidocaina no plasma ao longo do tempo, apresentada para várias instilações e dispositivos implantados in vivo na bexiga de coelho, com o eixo y modificado.

[0048] FIG. 24 é um gráfico que ilustra a concentração de lidocaina no tecido ao longo do tempo, apresentada para vários dispositivos implantados in vivo na bexiga de coelho.

[0049] FIG. 25 é um gráfico que ilustra a correlação entre concentração de lidocaína no tecido e concentração de lidocaína no plasma, apresentada para várias instilações e dispositivos implantados in vivo na bexiga de coelho.

[0050] FIG. 26 é um gráfico que ilustra concentração de lidocaína no tecido e na urina, apresentada por meio de dispositivos implantados in vivo na bexiga de coelho durante três dias e durante seis dias.

[0051] FIG. 27 é um gráfico que ilustra o efeito do pH sobre a absorção de lidocaína, apresentado durante estudos realizados in vitro em bexiga de rato durante uma hora e durante um dia, respectivamente.

[0052] FIG. 28 é um gráfico que ilustra a concentração de lidocaína no tecido ao longo do tempo, apresentada durante estudos realizados in vitro em bexiga de rato com solução de lidocaína a 10’5 % e 1 % com diversos pH.

Descrição detalhada da invenção

[0053] Proporciona-se dispositivos aperfeiçoados para fornecimento de droga para implantação e retenção na bexiga ou outras vesículas ou lúmens do corpo. O dispositivo pode ser ajustado para liberar uma ou mais drogas durante um período prolongado de uma maneira predefinida, para terapia que requerem fornecimento de droga em bolo (de uma só vez), pulsátil, ou constante.

[0054] É importante mencionar que o dispositivo implantável é projetado para retenção no interior do corpo, como no interior da bexiga. Ou seja, o dispositivo é projetado para resistir à excreção, como em resposta a forças associadas com a urinação. Por exemplo, o dispositivo pode incluir uma armação de retenção. A armação de retenção pode ser configurada com um perfil relativamente baixo para aplicação no corpo, e, uma vez implantada, pode assumir um perfil relativamente expandido para facilitar a retenção. O dispositivo pode ser altamente flexível, de modo que o dispositivo carregado com droga possa ser facilmente deformado, como de uma forma espiralada a uma forma endireitada, para permitir a colocação através de um lúmen de um cateter no interior da bexiga.

[0055] O dispositivo pode ser implantado de forma não-cirúrgica, como através de um cistoscópio, e o dispositivo pode continuar a fornecer uma droga muito tempo após o cistoscópio ser removido. Em contraste com um cateter residente, que pode atuar como um caminho para que bactérias migrem para o interior da bexiga, o dispositivo implantado tem a vantagem de poder ser localizado inteiramente no interior da bexiga. Assim, a oportunidade de infecção é em muito diminuída com o presente dispositivo.

[0056] Considerando especificamente a bexiga, o dispositivo também trata vantajosamente muitas das deficiências de opções de tratamento convencionais, como o fornecimento de droga via instilação, fornecimento sistêmico de droga, e fornecimento de droga via dispositivos implantados citoscopicamente na bexiga. O presente dispositivo pode ser implantado uma vez e pode liberar a droga durante um período prolongado, sem necessitar de cirurgia ou intervenções frequentes (como recompletar o reservatório de droga de um dispositivo convencional). Limitando-se o número de procedimentos requeridos a serem realizados no paciente durante o processo de tratamento processo, o presente sistema de fornecimento de droga local pode melhorar a qualidade de vida do paciente durante o processo de tratamento. O dispositivo para fornecimento de droga também pode evitar potenciais efeitos secundários associados com a administração sistêmica da droga ao mesmo tempo em que aumenta a quantidade de droga fornecida localmente na bexiga.

[0057] Em uma concretização, o dispositivo para fornecimento de droga pode permitir o fornecimento de lidocaina (ou outro análogo da cocaína) localmente na bexiga ao longo de um período relativamente prolongado. Assim, o dispositivo pode proporcionar uma alternativa benéfica para instilações intravesicais frequentes de uma solução de lidocaina para o tratamento de IC/PBS. O dispositivo pode ser um dispositivo passivo, não-ressorvível, que pode ser aplicado e recuperado por meio de uma cateterização convencional, um procedimento não-cirúrgico ambulatorial simples. Diferentemente da instilação intravesical, que carrega a bexiga com uma concentração relativamente alta de lidocaina ao longo de um período relativamente curto, o presente dispositivo pode permitir a liberação contínua de um nível relativamente menor de lidocaina ao longo de um período de relativamente mais longo. Assim, o paciente pode experimentar alívio prolongado dos sintomas de IC/PBS sem receber uma concentração inicial elevada de lidocaína e sem experimentar o desconforto e a inconveniência de repetias instalações intraveiscais. Adicionalmente, não é necessário fornecer a lidocaína em uma solução alcalina para se obter concentrações efetivas no tecido da bexiga.

I. O dispositivo implantável para fornecimento de droga

[0058] Em concretizações, o dispositivo para fornecimento de droga pode incluir duas partes ou porções primárias: a porção do reservatório de droga e a porção da armação de retenção de vesícula. A porção do reservatório de droga pode ser referida aqui como o “corpo do dispositivo” e pode conter a droga a ser fornecida no corpo. A porção da armação de retenção pode ser associada com a porção do reservatório de droga e pode facilitar a retenção do dispositivo no corpo. A FIG. 1 ilustra uma concretização exemplar do dispositivo 10, sendo que o dispositivo apresenta tanto uma porção do reservatório de droga 12 e uma porção da armação de retenção 14. Em concretizações em que o dispositivo é projetado para implantação na bexiga, sendo que a porção da armação de retenção pode impedir a expulsão acidental do dispositivo, e, com isto, a porção do reservatório de droga, do interior da bexiga.

[0059] Mais especificamente, o dispositivo para fornecimento de droga pode ser deformável elasticamente entre uma forma relativamente expandida e uma forma de perfil relativamente menor. A forma de perfil relativamente menor pode ser adequada para inserção do dispositivo para fornecimento de droga no corpo. Por exemplo, a forma de perfil relativamente menor pode ser adequada para inserção do dispositivo para fornecimento de droga através de um cateter em uma cavidade do corpo, como através de um cateter uretral na bexiga. Um exemplo é mostrado na FIG. 2, que ilustra o dispositivo 10 da FIG. 1 em um canal 20, como um canal de trabalho de um cistoscópio ou outro cateter. Em referidas concretizações, a forma de perfil relativamente menor pode ser uma forma relativamente tubular, alongada, ou forma linear, como a forma mostrada na FIG. 2, de tal forma que o dispositivo possa passar através de um cateter. Após a passagem para o interior do corpo, o dispositivo pode assumir a forma relativamente expandida, como a forma mostrada na FIG. 1, que pode facilitar a retenção do dispositivo de fornecimento de droga na cavidade do corpo.

[0060] E m concretizações, o dispositivo para fornecimento de droga pode assumir naturalmente a forma relativamente expandida. O dispositivo pode ser deformado elasticamente à forma de perfil relativamente menor para inserção no corpo, e o dispositivo pode retornar espontaneamente ou naturalmente à forma inicial relativamente expandida uma vez implantado para retenção no interior do corpo.

[0061] A armação de retenção pode apresentar um determinado limite elástico e módulo que permitem que o dispositivo seja introduzido no corpo em uma forma com perfil relativamente menor, mas, então, permite que o dispositivo retome à forma relativamente expandida uma vez no interior do corpo. O dispositivo também pode apresentar um módulo elástico suficiente para impedir que o dispositivo venha a assumir a forma de perfil relativamente menor uma vez implantado, de modo a permitir ou prevenir a expulsão acidental do dispositivo do corpo sob forças esperadas. Por exemplo, as características da armação de retenção podem ser selecionadas para facilitar a retenção do dispositivo na forma relativamente expandida apesar das forças esperadas na bexiga, como as forças hidrodinâmicas associadas com a urinação ou contração do músculo detrusor. Assim, a expulsão da bexiga é impedida ou evitada.

[0062] Em concretizações em que o dispositivo para fornecimento de droga é projetado para ser implantado na bexiga, o dispositivo para fornecimento de droga pode ser projetado para ser inserido na bexiga e recuperado da bexiga citoscopicamente através da uretra. Assim, o dispositivo pode ser dimensionado e modelado para adequar-se através de um caminho tubular estreito de um cistoscópio. Tipicamente, um cistoscópio para um humano adulto apresenta um diâmetro exterior de cerca de 5 mm e um canal de trabalho apresentando um diâmetro de cerca de 2,4 mm. Assim, o dispositivo pode ser de tamanho relativamente pequeno. Por exemplo, quando o dispositivo é deformado elasticamente à forma de perfil relativamente menor, o dispositivo pode apresentar um diâmetro externo total que é inferior a cerca de 2,4 mm, como entre cerca de 2,0 mm e cerca de 2,3 mm.

[0063] Adicionalmente a permitir a inserção, o tamanho relativamente pequeno do dispositivo também pode reduzir o desconforto e o trauma na bexiga. Por exemplo, o tamanho relativamente pequeno do dispositivo pode reduzir a irritação do trígono da bexiga, que é responsável por criar a sensação de urgência de urinação. O dispositivo também pode apresentar uma densidade que é inferior à densidade da urina ou água, de modo que o dispositivo pode flutuar no interior da bexiga. Referida flutuação, embora não requerida, pode impedir que o dispositivo toque a região sensível do trígono da bexiga próxima do pescoço da bexiga. Por exemplo, o dispositivo pode ser formado de materiais construtivos com densidade de relativamente baixa, ou é possível aprisionar ar ou outro gás no dispositivo. Adicionalmente, a superfície exterior do dispositivo pode ser mole e macia sem pontas ou bordas agudas.

[0064] A configuração e forma exatas do dispositivo de fornecimento de droga intravesicular pode ser selecionada dependendo de uma variedade de fatores incluindo o sítio específico de implantação, a via de implantação, droga, regime de dosagem, e aplicação terapêutica do dispositivo. De preferência, o projeto do dispositivo minimizará a dor e o desconforto do paciente, ao mesmo tempo que fornece uma dose terapeuticamente efetiva da droga localmente ao paciente.

[0065] O dispositivo de fornecimento de droga intravesicular pode ser construído de forma a ser completamente ou parcialmente ressorvível para que não seja necessária a explantação do dispositivo após a liberação da droga formulação. Como usado aqui, o termo “ressorvível” significa que o dispositivo, ou parte do mesmo, degrada-se in vivo por meio de dissolução, hidrólise enzimática, erosão ou uma combinação das mesmas. Esta degradação ocorre em um momento que não interfere com a cinética de liberação desejada da droga a partir do dispositivo. Por exemplo, pode não ocorrer ressorção substancial do dispositivo até que a formulação de droga tenha sido substancialmente ou completamente liberada. Alternativamente, o dispositivo de fornecimento de droga intravesicular pode ser pelo menos parcialmente não-ressorvível, de modo que o dispositivo pode ser removido após a liberação da formulação de droga. Em referidas concretizações, o dispositivo pode não ser completamente ressorvível; por exemplo, o dispositivo pode ser parcialmente ressorvível de modo que o dispositivo, após ressorção parcial, fragmenta-se em pedaços não-ressorvíveis suficientemente pequenos para serem excretados da bexiga. Materiais construtivos ressorvíveis e não-ressorvíveis biocompatíveis úteis são conhecidos na arte. Em concretizações, o dispositivo pode ser formado de materiais adequados para aplicações urológicas, como silicone de classe médica, látex natural, PTFE, ePTFE, aço inoxidável, nitinol, elgiloy (liga metálica magnética não-ferrosa), polipropileno, polietileno, policarbonato, poliéster, nylon, ou combinações dos mesmos.

[0066] A porção de reservatório de droga

[0067] A porção do reservatório de droga do dispositivo pode incluir um tubo alongado. O tubo pode apresentar uma primeira extremidade e uma segunda extremidade oposta. Um interior do tubo pode definir um reservatório, e é possível alojar no reservatório um núcleo de formulação de droga. A formulação de droga pode encontrar-se em uma forma substancialmente sólida, como um bastonete de droga, embora também sejam possíveis outras configurações. O tubo pode apresentar uma ou mais aberturas para fornecer a droga, como via osmose, difusão, ou uma combinação dos mesmos, entre outros. Em concretizações, a taxa de liberação de droga da porção do reservatório de droga pode ser controlada. Por exemplo, é possível dispor uma membrana degradável sobre ou em uma ou mais das aberturas para controlar a iniciação da liberação da formulação de droga a partir do reservatório. Como outro exemplo, é possível posicionar uma bainha sobre uma porção do tubo e reduzir a taxa de liberação, como por meio de redução de área de superfície osmótica do tubo, ou por meio de redução da difusão através da parede do tubo. Da mesma forma, uma porção de reservatório de droga pode serformada a partir de um composto de polímero de droga projetado para liberação a uma taxa conhecida.

[0068] Um exemplo de uma porção do reservatório de droga do tipo referido é mostrado nas FIGS. 3A-3C. Como mostrado, a porção de reservatório de droga inclui geralmente um corpo formado de um tubo elastomérico 30. O tubo 30 define um reservatório 32 que contém um bastonete de droga 34. Extremidades do tubo 30 podem ser fechadas hermeticamente com estruturas de vedação 35, como descrito adicionalmente abaixo. É possível dispor um conjunto de aberturas 36 no tubo 30 obturado com membranas temporizadoras degradáveis 38.

[0069] Em uma concretização preferida, a porção de reservatório de droga opera como uma bomba osmótica. Em referidas concretizações, o tubo pode ser formado de um material permeável a água, como um silicone. Após a implantação, água ou urina permeia através da parede do tubo, entra no reservatório, e é embebida pela formulação de droga. Droga solubilizada é fornecida a uma taxa controlada para fora do reservatório através da uma ou mais aberturas, impelida por pressão osmótica no reservatório. A taxa de fornecimento é afetada pela área de superfície do tubo, pela espessura da parede do tubo, pela permeabilidade a líquidos do material usado para formar o tubo, e pela forma, tamanho, quantidade e disposição das aberturas, entre outros. A taxa de fornecimento pode ser predita a partir dos parâmetros físico- químicos que definem o sistema particular de fornecimento de droga, de acordo com princípios bem conhecidos, que são descritos, por exemplo, porTheeuwes, J. Pharm. Sei., 64(12): 1987-91 (1975). Projetos exemplares de bomba osmótica, e equações para referida seleção de tais projetos, encontram-se descritos abaixo com referência aos Exemplos de 1-3.

[0070] E m uma concretização alternativa, o dispositivo pode operar substancialmente por meio de difusão da droga a partir do tubo através, por exemplo, de uma ou mais das aberturas, da parede do tubo, ou de uma combinação dos mesmos. Em outras concretizações adicionais, o dispositivo pode operar por meio de uma combinação de osmose e difusão.

[0071] E m concretizações, a porção de reservatório de droga pode ser formada de um material elastomérico, que pode permitir deformação elástica do dispositivo para inserção. Por exemplo, o tubo pode ser deformado elasticamente ao longo da armação de retenção de vesícula para implantação intravesical, como descrito mais detalhadamente abaixo.

[0072] Em concretizações, a porção de reservatório de droga pode ser preparada com um material permeável à água, biocompatível, conhecido na arte, que pode permitir a liberação da droga do reservatório via osmose. Alternativamente, a porção do reservatório de droga pode ser substancialmente impermeável à água.

[0073] Em concretizações, a porção de reservatório de droga pode ser formada a partir de um material que é tanto elastomérico e permeável à água. Um material exemplar é silicone que é tanto elastomérico e permeável à água, embora seja possível usar outras matérias biocompatíveis.

[0074] O comprimento, diâmetro, e espessura do tubo podem ser selecionados com base no volume da formulação de droga a ser contida, na taxa desejada de fornecimento da droga a partir do tubo, no sítio desejado de implantação do dispositivo no interior do corpo, na integridade mecânica desejada para o dispositivo, na taxa desejada de liberação ou permeabilidade à água e urina, e no desejado método ou via de inserção no corpo, entre outros. Em concretizações, a porção de reservatório de droga apresenta um comprimento na faixa de cerca de 1 cm a cerca de 10 cm, um diâmetro interno na faixa de cerca de 0,3 mm a cerca de 2 mm, e um diâmetro externo na faixa de cerca de 0,6 mm e cerca de 3 mm.

[0075] Em uma concretização, o corpo do dispositivo é não-ressorvível. Ele pode ser formado de uma tubulação de silicone de classe médica, como conhecido na arte. Outros exemplos de materiais não-ressorvíveis vantajosos incluem polímeros sintéticos selecionados dentre poli(éteres), poli(acrilatos), poli(metacrilatos), poli(vinil pirrolidonas), poli(acetatos de vinila), poli(uretanas), celuloses, acetatos de celulose, poli(siloxanos), poli(etileno), poli(tetrafluoroetileno) e outros polímeros fluorados, poli(siloxanos), copolímeros dos mesmos, e combinações dos mesmos.

[0076] Em outra concretização, o corpo do dispositivo é ressorvível. Em uma concretização de um dispositivo ressorvível, o tubo do corpo é formado de um polímero biodegradável ou bioerodível. Exemplos de materiais ressorvíveis vantajosos incluem polímeros sintéticos selecionados dentre poli(amidas), poli(ésteres), poli(amidas de éster), poli(anidridos), poli(ortoésteres), polifosfazenos, pseudo poli(aminoácidos), poli(sebaceato de glicerol), copolímeros dos mesmos, e misturas dos mesmos. Em uma concretização preferida, os polímeros sintéticos ressorvíveis são selecionados dentre poli(ácidos lácticos), poli(ácidos glicólicos), poli(ácidos láctico-co-glicólico), poli(caprolactonas), e misturas dos mesmos. Outros elastômeros biorressorvíveis curáveis incluem derivados de poli(caprolactona) (PC), poli(amidas de éster) (PEA) à base de amino álcool e poli(octano-diol citrato) (POC). Polímeros à base de PC podem exigir agentes reticuladores adicionais, como diisocianato de lisina ou 2,2-bis(_-caprolactona-4-il)propano para se obter propriedades elastoméricas.

[0077] A porção do reservatório de droga pode ser preparada como descrito na Publicação de Pedido de Patente U.S. n° 2007/0202151 para Lee et al., que é incorporada aqui por referência.

[0078] Como mencionado, o tubo pode ser oco, de modo que o reservatório de droga é definido aqui. Por exemplo, o tubo pode ser substancialmente linear, como de forma substancialmente cilíndrica. Assim, o tubo pode apresentar uma seção transversal circular; contudo, considera-se outras formas de seção transversal do tubo, como quadrado, triângulo, hexágono, e outros polígonos, entre outros. As extremidades do tubo podem ser fechadas para limitar o escape da droga. Por exemplo, cada extremidade do tubo pode ser fechada usando-se uma estrutura vedante, um adesivo de silicone de classe médica, outros meios vedantes conhecidos na arte, ou combinações dos mesmos. Em concretizações em que o tubo é fechado hermeticamente com uma estrutura vedante, a estrutura vedante pode ser uma bola, um disco, ou qualquer outra forma adequada para tampar, fechar, a extremidade do tubo. Uma concretização de uma estrutura vedante em forma de bola 35 é mostrada na FIG. 3B. Uma estrutura vedante do tipo referido pode ser formada a partir de um material metálico biocompatível, como aço inoxidável ou um material polimérico biocompatível, como um polímero biocompatível ou bioerodível, embora seja possível usar outros materiais. A estrutura vedante pode apresentar um diâmetro relativamente maior do que o diâmetro interno do tubo, de tal forma que o tubo se estira para adequar-se estreitamente em torno da estrutura vedante.

[0079] Em uma concretização, o tubo apresenta múltiplos reservatórios. Múltiplas aberturas podem, ou compartilhar um reservatório de droga comum ou podem apresentar reservatórios separados. Um dispositivo de multi-reservatórios é útil em pelo menos dois tipos particular de concretizações do dispositivo: (1) quando se pretende fornecer duas ou mais formulações de drogas separadas a partir de um único dispositivo, ou (2) quando se pretende fornecer uma única droga a duas taxas diferentes ou em dois momentos diferentes após a implantação, como quando uma primeira dose da droga é pré-programada para fornecer em um primeiro momento, e uma segunda dose é pré-programada para liberarem um segundo momento posterior. Esta pré-programação diferente pode ser obtida usando-se diferentes membranas de timing para os diferentes reservatórios, por exemplo com dois ou mais reservatórios, sendo que os reservatórios são definidos pela superfície interior do tubo e pelo menos uma partição. A estrutura de partições no tubo pode ser em forma de um objeto esferóide, com uma pérola cerâmica ou outra microesfera. A estrutura repartida também pode ter a forma de um disco ou de um cilindro. Outras configurações também são possíveis. A partição pode ser não-ressorvível ou ressorvível. Em uma concretização, a estrutura repartida pode ser preparada de um material polimérico biocompatível, como um polímero biocompatível ou bioerodível.

[0080] Uma concretização de uma porção do reservatório de droga do tipo referido é mostrada na FIG. 4. A porção do reservatório de droga possui um corpo que inclui um tubo linear 40. O espaço oco no tubo 40 é particionado em três reservatórios 42a, 42b, 42c, sendo que cada um destes possui uma única abertura correspondente 44a, 44b, 44c. Os reservatórios 42 são definidos pela superfície interior do tubo 40, significando a parede lateral do tubo, e por estruturas divisórias esféricas 46a, 46b, 46c e 46d espaçadas no espaço interior do tubo. Como se pode observar, as estruturas divisórias são fixadas em seu lugar dentro do tubo 40 por apresentarem um diâmetro maior do que o diâmetro interno do tubo elastomérico não-distendido, o que ocasiona que o tubo se distenda e se ajuste estreitamente em tomo das estruturas divisórias, fechando hermeticamente cada reservatório.

[0081] Em concretizações, reservatórios particionados podem prevenir que uma abertura com uma membrana biodegradável mais rápida venha a monopolimerizar a liberação do material de droga carregado, deixando potencialmente pouco ou nenhum material de droga para liberação pelas aberturas, com subsequente degradação das membranas. Proporcionando-se um reservatório separado para cada abertura de liberação é possível incrementar o efeito de múltiplas membranas temporizadoras biodegradáveis.

[0082] E m uma concretização preferida, o volume total do reservatório (ou reservatórios combinados) é suficiente para conter toda a droga necessária para fornecimento local ao longo do curso de uma terapia simples. Ou seja, a porção de reservatório de droga contém desejavelmente todas as doses de droga antecipadas, de modo que não são necessários múltiplos procedimentos cistoscópicos, ou que estes têm seu número/frequência reduzida para completar a terapia prescrita para uma dada doença ou condição.

Aberturas

[0083] Em uma concretização, o corpo do dispositivo inclui uma ou mais aberturas ou orifícios através da parede lateral ou extremidade do tubo. A uma ou mais aberturas proporcionam uma passagem para liberar a formulação de droga a partir de um dispositivo para fornecimento de droga. Em uma concretização, o dispositivo inclui um conjunto de duas ou mais aberturas distintas em posições distanciadas no tubo. As duas ou mais aberturas podem estar em comunicação fluida com um único reservatório ou com uma pluralidade de reservatórios. A instalação de aberturas próximas da porção do tubo que será dobrada durante a inserção cistoscópica pode ser evitada para prevenir o possível rasgamento das membranas de polímero biodegráveis nas aberturas. Concretizações das aberturas 36 são mostradas no tubo 30 da porção de reservatório de droga mostrada na FIG. 3A.

[0084] O tamanho da abertura pode ser selecionado de forma a proporcionar uma taxa controlada de liberação da droga. Em concretizações em que o dispositivo se destina a operar primariamente como uma bomba osmótica, o tamanho da abertura pode ser selecionado de tal forma que seja suficientemente pequeno para minimizar ou, de outra forma, reduzir a difusão da droga através da abertura. As aberturas também podem ser configuradas para prevenir o acúmulo excessivo de pressão hidrostática no tubo, o que pode aumentar o volume de fluido no reservatório, resultando em inchamento do tubo. Por exemplo, um aumento da pressão hidrostática no interior do reservatório pode ser prevenido assegurando-se que o tamanho da abertura é suficientemente grande e/ou espaçando-se o número de aberturas ao longo do comprimento do tubo. Dentro destas restrições relativas a tamanho e número das aberturas é possível variar o tamanho e o número de referidas aberturas usadas em um único dispositivo (ou em um único reservatório) de forma a proporcionar uma taxa total necessária de droga liberada. Em concretizações exemplares, o diâmetro da abertura é entre cerca de 20 pm e cerca de 300 pm (p. ex., de 20 a 100 pm, de 25 a 75 pm, etc.). Em um exemplo, a abertura é circular e apresenta um diâmetro entre cerca de 25 pm e cerca de 500 pm. Em outro exemplo, a abertura é circular e apresenta um diâmetro entre cerca de 20 pm e cerca de 75 pm. Em um exemplo particular, a abertura apresenta um diâmetro de cerca de 50 pm. Em concretizações em que o dispositivo opera primariamente por meio de difusão, as aberturas podem encontrar-se nesta faixa ou podem ser maiores.

[0085] Um único dispositivo pode apresentar aberturas de dois ou mais tamanhos diferentes. A abertura tipicamente tem forma circular, embora outras formas sejam possíveis e consideradas, e dependerão tipicamente de considerações de fabricação.

[0086] Em uma concretização, as aberturas são perfuradas por meio de ablação a laser através da parede do tubo, como o tubo de silicone. Por exemplo, a abertura pode ser gerada usando-se um sistema de micro-usinagem a laser com excímero ultravioleta. Em referidas concretizações, a abertura pode ser ligeiramente afilada de um exterior do tubo para um interior do tubo. Por exemplo, a abertura pode apresentar um diâmetro de cerca de 55 pm ao longo da superfície exterior da parede do tubo, e a abertura pode apresentar um diâmetro de cerca de 45 pm ao longo da superfície interior da parede do tubo, embora qualquer outra configuração seja possível. As aberturas podem então ser cobertas com membranas temporizadoras biodegradáveis. Uma pessoa versada na arte será capaz de usar ablação a laser para perfurar um polímero de classe médica, seja via perfuração de orifício transpassante ou perfuração com profundidade controlada, para criar um orifício bem definido com um diâmetro tão pequeno quanto 0,050 mm. Portanto, as aberturas podem ser criadas antes ou após a droga ser carregada no tubo.

[0087] Em outra concretização, uma ou mais aberturas podem ser formadas em uma estrutura de orifícios disposta em uma extremidade do tubo. Uma concretização do tipo referido é mostrada na FIG. 5. A porção do reservatório de droga pode apresentar um corpo de silicone tubular 50 com uma estrutura de orifícios de precisão 52 obturando uma extremidade do orifício central do corpo. A estrutura de orifícios 52 pode incluir uma abertura 54. Um vedante de estrutura, como uma micropérola 56, pode tampar a extremidade oposta do tubo, e uma formulação de droga 58 pode ser disposta no reservatório definido entre a estrutura de orifícios 52 e a micropérola 56. A estrutura de orifícios pode ser um orifício de precisão conhecido na arte (obtenível, por exemplo, da Bird Precision Orifices, Swiss Jewel Company). O orifício pode ser inserido no interior da tubulação de silicone e/ou ligada à tubulação de silicone com adesivos de silicone. Em um exemplo, o dispositivo pode incluir tubulação de silicone apresentando um diâmetro interno de 305 pm e diâmetro exterior de 635 pm, com uma estrutura de orifícios de precisão confeccionada de rubi ou safira e apresentando um diâmetro exterior de cerca de 1,5 mm ou menor.

Membranas degradáveis

[0088] Em uma concretização, cada uma da uma ou mais aberturas possui uma membrana degradável disposta sobre ou em cada uma das aberturas (p. ex., em registro com a abertura), para controlar o momento em que se inicia a liberação da formulação de droga. Em uma concretização, a membrana degradável encontra-se em forma de um revestimento uniforme que cobre a superfície exterior do tubo do corpo do dispositivo. Em outra concretização, é possível proporcionar membranas degradáveis distintas substancialmente no interior da abertura. Combinações de duas ou mais membranas degradáveis podem ser usadas para controlar a liberação de uma abertura.

[0089] A espessura da membrana degradável em um sistema particular dependerá, por exemplo, das propriedades químicas e mecânicas do material de construção selecionado para a membrana degradável (que determina primariamente a taxa de degradação), e também do desejado tempo de retardo de liberação da droga para o dispositivo de fornecimento de droga particular. Ver, p. ex., Richards Grayson, et al., “Molecular release from a polymeric microreservoir device: Influence of chemistry, polymer swelling, and loading on device performance” [Liberação molecular de um dispositivo de micro-reservatório polimérico: Influência da química, inchaço do polímero e carregamento sobre o desempenho do dispositivo] Wiley InterScience (6 de abril de 2004); Grayson, et al., “Multi-pulse drug delivery form a resorbable polymeric microchip device” Nature Materials, Advance Online Publication (19 de outubro de 2003); Patente U.S. n° 6.808.522. Em uma concretização, a membrana degradável tem uma espessura entre cerca de 100 pm e cerca de 200 pm, como entre 145 pm e 160 pm.

[0090] As membranas podem ser formadas de um material biocompatível. Em uma concretização, as membranas são formadas de um polímero sintético ressorvível, como poliéster, um poli(anidrido), ou uma policaprolactona. Em outra concretização, as membranas são formadas de um material biológico ressorvível, como colesterol, outros lipídeos e gorduras.

[0091] Para concretizações destes dispositivos em que se deseja liberar droga ao longo de um curto período de tempo, a membrana degradável pode ser fabricada de materiais que se desintegram rapidamente incluindo, por exemplo, poli(lactídeo-co- glicolídeo) copolímero contendo um elevado teor de glicolídeo, copolímero de poli(lactonas) com tempos rápidos de degradação, determinados poli(anidridos), hidrogéis, oligossacarídeos, e polissacarídeos. No caso de aplicações em que se deseja um tempo de liberação mais longo ou retardado, a membrana degradável pode ser fabricada de materiais que demoram mais a desintegrar-se, por exemplo, materiais biológicos ressorvíveis, como colesterol, outros lipídeos e gorduras, e bicamadas de lipídeos, polímeros, como poli(caprolactona) ou determinados poli(anidridos), e copolímeros de PLGA com elevado teor de ácido láctico.

[0092] Em determinadas concretizações, as membranas degradáveis permitem obter perfis de liberação complexos de um único dispositivo de fornecimento de droga. Em uma concretização, isto pode ser realizado contando-se com diferentes membranas sobre diferentes aberturas, seja no mesmo reservatório ou diferentes reservatórios. Em um caso, uma das membranas é formada de um primeiro material, e outra das membranas é formada de um segundo material, sendo que o primeiro material apresenta uma taxa de degradação diferente in vivo em comparação com o segundo material. Em outro caso, uma das membranas apresenta uma primeira espessura e a outra das membranas apresenta uma segunda espessura, maior. Estas abordagens podem ser misturadas e equiparadas para se projetar um perfil de liberação particular, sozinhas ou em combinação com cinéticas que alteram abordagens baseadas na formulação da droga com um material excipiente controlador de liberação, ou cobrindo-se uma parte da porção de reservatório de droga com uma bainha alteradora de liberação, como descrito abaixo.

A formulação de droga

[0093] A formulação de droga pode incluir substancialmente qualquer agente terapêutico, profilático, ou diagnóstico que poderia ser útil para fornecimento local em uma cavidade do corpo. A formulação de droga pode consistir apenas da droga, ou pode incluir um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0094] Em uma concretização preferida, a droga formulação encontra-se em uma forma sólida ou semissólida para reduzir o volume global da formulação de droga e, com isto, reduzir o tamanho do dispositivo para promover facilidade de implantação. A forma semissólida pode ser, por exemplo, uma emulsão ou suspensão; um gel ou uma pasta. Em um exemplo, a formulação de droga encontra-se em forma de um bastonete de droga sólido. Concretizações de bastonetes de droga, e métodos de preparação de referidos bastonetes de droga, encontram-se descritas no Pedido de Patente U.S. n° 11/463.956, que é incorporado integralmente por referência. Os bastonetes de droga podem ser formados adaptando-se outras técnicas de extrusão ou fundição conhecidas na arte. Por exemplo, um bastonete de droga compreendendo 6-sulfato de condroitina ou sulfato de condroitina C pode ser formado enchendo-se um tubo com uma solução aquosa de CSC e então deixar a solução evaporar. Como outro exemplo, um bastonete de droga compreendendo lidocaína pode ser formado enchendo-se um tubo com uma solução aquosa compreendendo lidocaína, deixando- se a solução evaporar, e então cristalizar o gel resultante. Em muitas concretizações, a formulação de droga inclui desejavelmente nenhum excipiente ou uma quantidade mínima de excipiente pelas mesmas razões de minimização de volume/tamanho.

[0095] Em outras concretizações, a formulação de droga pode encontrar-se em forma de um líquido, solução, suspensão, emulsão, emulsões, suspensões coloidais, caldas, misturas de gel, como hidrogéis, ou combinações dos mesmos. A formulação de droga pode encontrar-se em uma forma de pó ou micropartículas, por exemplo, como um sólido hidratável ou solúvel em água.

[0096] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na arte e podem incluir modificadores de viscosidade, agentes avolumadores, agentes tensoativos, dispersantes, agentes osmóticos, diluentes, e outros ingredientes não-ativos da formulação destinada a facilitar o manuseio, estabilidade, capacidade de dispersão, molhabilidade, e/ou cinéticas de liberação da droga (i.e., o ingrediente farmaceuticamente ativo ou agente diagnóstico).

[0097] Em uma concretização particular, o dispositivo de fornecimento de droga intravesicular é usado para proporcionar ao paciente alívio da dor. É possível usar uma variedade dentre agente anestésico, agentes analgésicos, e combinações dos mesmos. Exemplos representativos vantajosos incluem agentes como cloreto de lidocaína, cloridrato de procaína, álcool de salicila, cloridrato de tetracaína, cloridrato de fenazopiridina, acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, flufenisal, ibuprofeno, indoprofeno, indometacina, naproxeno, codeína, oxicodona, e citrato de fentanila. Em uma concretização preferida, o dispositivo é usado para fornecer um ou mais agentes anestésicos locais. O agente anestésico local pode ser um análogo de cocaína. Em concretizações particulares do dispositivo, o agente anestésico local é uma aminoamida, um aminoéster, ou uma mistura dos mesmos. Considera-se combinações de diferentes aminoamidas ou combinações de diferentes aminoésteres. Exemplos representativos de aminoamidas possíveis incluem lidocaína, prilocaína, mepivacaína e ropivacaína. Exemplos representativos de aminoésteres possíveis incluem benzocaína, procaína, proparacaína e tetracaína. Estes anestésicos locais são tipicamente bases fracas e são formulados usualmente como um sal, como o sal de cloridrato, para torná-lose solúveis em água.

[0098] Em uma concretização preferida, o presente dispositivo de fornecimento de droga intravesicular é usado para tratar condições inflamatórias, como cistite intersticial, cistite por radiação, síndrome da bexiga dolorosa, prostatite e uretrite. Exemplos não-limitantes de drogas específicas para estas condições incluem cloridrato de lidocaína, glicosaminoglicanos (p. ex., sulfato de condroitina, sulodexida), polissulfato de sódio pentosano (PPS, pentosan polysulfate sodium), sulfóxido de dimetila (DMSO), oxibutinina, mitomicina C, heparina, flavoxato, ou uma combinação dos mesmos.

[0099] O presente dispositivo de fornecimento de droga intravesicular pode ser usado para tratar incontinência urinária, incluindo incontinência de urgência e incontinência neurogênica. Drogas que podem ser usadas incluem agentes anticolinérgicos, agentes antispasmódicos, agentes anti-muscarínicos, agonistas de β-2, inibidores de absorção de norepinefrina, inibidores de absorção de serotonina, bloqueadores de canal de cálcio, abridores de canal de potássio, e relaxantes musculares. Exemplos representativos de drogas vantajosas para o tratamento de incontinência incluem oxibutinina, S-oxibuti-estanho, emeprônio, verapamil, imipramina, flavoxato, atropina, propantelina, tolterodina, rociverina, clenbuterol, darifenacina, terodilina, tróspio, hiosciamina, propiverina, desmopressina, vamicamida, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japão), lanperisona (Nippon Kayaku Co., Japão), inaperisona, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japão/ltália), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japão), ZD-6169 (Zeneca Co., Reino Unido), e iodeto de destilônio.

[0100] Em outra concretização, o presente dispositivo de fornecimento de droga intravesicular é usado para tratar câncer do trato urinário, como câncer da bexiga e câncer da próstata. Drogas que podem ser usadas incluem agentes antiproliferativos, agentes citotóxicos, agentes quimioterápicos, ou uma combinação dos mesmos. Exemplos representativos de drogas vantajosas para o tratamento de câncer do trato urinário incluem vacina de Bacillus Calmette Guerin (BCG), cisplatina, doxorubicina, metotrexato, vinblastina, tiotepa, mitomicina, fluorouracila, leuprolida, flutamida, dietilstilbestrol, estramustina, acetato de megestrol, ciproterona, flutamida e ciclofosfamida. O tratamento com droga pode ser acoplado a uma terapia convencional de radiação ou cirúrgica objetivada ao tecido canceroso.

[0101] Em outra concretização adicional, o presente dispositivo de fornecimento de droga intravesicular é usado para tratar infecções envolvendo a bexiga, a próstata, e a uretra. Antibióticos, antibacterianos, antifúngicos, antiprotozoários, antivirais e outros agentes antiinfectivos podem ser administrados para tratamento de referidas infecções. Exemplos representativos de drogas vantajosas para o tratamento de infecções incluem mitomicina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, metanamina, nitrofurantoína, ampicilina, amoxicilina, nafcilina, trimetoprim, sulfa, trimetoprimsulfametoxazol, eritromicina, doxiciclina, metronidazol, tetraciclina, canamicina, penicilinas, cefalosporinas e aminoglicosídeos.

[0102] Outras drogas e excipientes podem ser usados para outras terapias e em outros sítios de cavidades corporais não-bexiga. Considera-se combinações de duas ou mais drogas, armazenadas em (e liberadas de) o mesmo reservatório ou reservatórios separados no dispositivo.

[0103] O excipiente da formulação de droga pode ser um material de matriz, selecionado de forma a modular ou controlar a taxa de liberação da droga do reservatório. Em uma concretização, o material de matriz pode ser um polímero ressorvível ou não-ressorvível como descrito acima. Em outra concretização, o excipiente compreende um composto hidrofóbico ou anfifílico, como um lipídeo (p. ex., selecionado dentre ácidos graxos e derivados, mono-, di- e triglicerídeos, fosfolipídeos, esfingolipídeos, colesterol e derivados de esteróides, óleos, vitaminas e terpenos).

[0104] A formulação de droga pode proporcionar um perfil de liberação modulado temporalmente ou um perfil de liberação mais contínuo ou consistente. A liberação pulsante pode ser obtida a partir de uma pluralidade de reservatórios. Por exemplo, é possível usar diferentes membranas degradáveis para escalonar temporalmente a liberação de cada um dos vários reservatórios.

A Armação de Retenção de Vesícula

[0105] Como mencionado acima, o dispositivo para fornecimento de droga inclui uma armação de retenção na porção de vesícula. A porção da armação de retenção está associada com a porção do reservatório de droga e permite reter a porção do reservatório de droga no corpo, como na bexiga. A armação de retenção pode ser deformada elasticamente entre uma forma relativamente expandida e uma forma de perfil relativamente menor. Por exemplo, a armação de retenção pode assumir naturalmente a forma relativamente expandida, pode ser manipulada na forma de perfil relativamente menor para inserção no corpo, e pode retornar espontaneamente à forma relativamente expandida após inserção no corpo.

[0106] A armação de retenção na forma relativamente expandida pode ser modelada para retenção em uma cavidade do corpo, e a armação de retenção na forma de perfil relativamente menor pode ser modelada para inserção no corpo através do lúmen de um cateter. Por exemplo, a armação de retenção pode ser deformável elasticamente entre uma forma adequada para inserção no corpo através do canal de trabalho do cistoscópio, e uma forma adequada para retenção na bexiga mesmo quando exposta às forças associadas com urinação ou contração do músculo detrusor. Um exemplo de uma concretização do tipo referido é mostrado nas FIGS. 1- 2, sendo que a armação de retenção assume uma forma de pretzel quando na posição expandida, e a armação de retenção assume uma forma linear, relativamente alongada, quando na posição de perfil menor.

[0107] Para se obter um resultado do tipo referido, a armação de retenção pode apresentam um limite elástico, módulo, e/ou constante elástica selecionada de forma a impedir que o dispositivo venha a assumir a forma de perfil relativamente menor uma vez implantado. Uma configuração do tipo referido pode limitar ou prevenir a expulsão acidental do dispositivo do corpo sob forças esperadas. Por exemplo, o dispositivo pode ser retido na bexiga durante a urinação ou contração do músculo detrusor.

[0108] Em uma concretização preferida, a armação de retenção inclui um arame elástico. Em uma concretização, o arame elástico pode compreender uma liga superelástica ou outro material com memória de forma, conhecido na arte. Por exemplo, a liga superelástica pode compreender uma liga de níquel-titânio biocompatível (p. ex., Nitinol) ou uma liga de titânio-molibdênio (p. ex., Flexium). Polímeros com memória de forma biodegradáveis, biocompatíveis, são descritos na Patente U.S. n° 6.160.084 para Langer et al. Em outra concretização, o arame elástico é ou inclui um elastômero com módulo relativamente baixo. Elastômeros com baixo módulo podem ser relativamente menos propensos a causar irritação na bexiga, ou a causar uma úlcera uma vez implantados. Adicionalmente, alguns elastômeros com baixo módulo podem ser completamente biodegradáveis, o que pode permitir criar um dispositivo que não precisa ser removido após a implantação e o fornecimento da droga. Exemplos de elastômeros com baixo módulo incluem poliuretano, silicone, elastômero termoplástico estirênico, e poli(sebaceato de glicerol) (PGS). O arame elástico pode ser revestido com um polímero biocompatível, como um revestimento formado de um ou mais dentre silicone, poliuretano, elastômero termoplástico estirênico, Silitek, Tecoflex, C-flex e Percuflex.

[0109] Por exemplo, na concretização mostrada nas FIGS. 1-2, a armação de retenção 14 inclui um arame elástico 16 formado de uma liga superelástica e coberto com um revestimento de polímero 18. O arame elástico 16 pode ser, por exemplo, um arame de nitinol. O revestimento de polímero 18 pode ser, por exemplo, uma bainha de silicone. Na forma relativamente expandida ou de pretzel mostrada na FIG. 1, o dispositivo 10 pode ocupar uma área apresentando dimensões apropriadas para o impedimento da expulsão da bexiga. Na forma de perfil relativamente menor, mostrada na FIG. 2, o dispositivo 10 pode ocupar uma área apropriada para inserção no corpo. Assim, o dispositivo 10 pode ajustar-se em um cateter 20 quando na forma de perfil relativamente menor, como o canal de trabalho de um cistoscópio. Devido às propriedades do arame elástico, o dispositivo pode funcionar como uma mola. Assim, o dispositivo pode deformar-se em resposta a uma carga compressiva, mas pode retornar espontaneamente a sua forma inicial uma vez removida a carga. O revestimento de polímero pode tornar a superfície exterior do dispositivo relativamente macia e mole, de modo que se evita a irritação da bexiga.

[0110] Em concretizações, a armação de retenção também pode incluir um material rádio-opaco, o que pode aperfeiçoar a visibilidade do dispositivo aos raios-X ou outras técnicas de diagnóstico por imagem. Na concretização mostrada nas FIGS. 1-2, por exemplo, o material rádio-opaco é um arame de platina 20 enrolado em tomo das extremidades do arame elástico 16, embora o arame de platina 20 possa ser enrolado em tomo de outras porções do arame elástico 16. Também é possível aplicar um material amaciador nas extremidades do arame elástico para reduzir a qualidade rombuda das extremidades. Na concretização mostrada nas FIGS. 1-2, por exemplo, o material amaciador 22 é um epóxi curável com ultravioleta aplicado nas extremidades. O epóxi [curável com] ultravioleta também pode auxiliar a reter o arame de platina 20 no lugar.

[0111] Em concretizações em que a armação de retenção assume uma forma de pretzel, a armação de retenção pode ser relativamente resistente a forças compressivas. Uma forma de pretzel compreende substancialmente dois sub-círculos, sendo que cada sub-círculo apresenta seu próprio arco menor, e os sub-círculos compartilham um arco comum maior. Quando os dois sub-círculos são primeiramente comprimidos um contra o outro, o arco maior absorve a maior parte da força compressiva e começa a deformar. Com a aplicação continuada da força compressiva, os arcos menores dos dois sub-círculos se sobrepõem. Subsequentemente, todos os três arcos resistem à força compressiva. A resistência à compressão do dispositivo como um todo aumenta uma vez que os dois sub-círculos se superpõem. Uma configuração do tipo referido pode prevenir o colapso do dispositivo à medida que a bexiga se contrai durante a urinação, para impedir a expulsão acidental da bexiga. O Exemplo 4 explica este resultado de maneira mais detalhada.

[0112] Em concretizações em que a armação de retenção compreende um material com memória de forma, o material usado para formar a armação pode “memorizar” a forma relativamente expandida e pode assumir espontaneamente a forma relativamente expandida após a aplicação de calor no dispositivo. Por exemplo, a armação de retenção pode ser projetada para retornar à forma relativamente expandida quando exposta a temperaturas corporais, de modo que o dispositivo pode expandir-se ao entrar na bexiga.

[0113] A armação de retenção pode ser em uma forma que apresenta uma constante elástica suficientemente elevada para reter o dispositivo em uma cavidade do corpo, como a bexiga. Isto pode ser realizado por meio de formação da armação de retenção a partir de um material com módulo elevado ou um material com baixo módulo. Particularmente, em concretizações em que a armação de retenção é formada a partir de um material com módulo relativamente baixo, a armação de retenção pode ser formada numa configuração apresentando um diâmetro e/ou uma forma que proporciona uma constante elástica apropriada. Em um caso, o arame elástico pode compreender um elastômero com baixo módulo em uma forma apresentando uma constante elástica sem o que o arame elástico poderia, de outra forma, experimentar significativa deformação quando submetido às forças associadas com a urinação. Por exemplo, o arame elástico da armação de retenção pode incluir um ou mais enrolamentos, bobinas, espirais, ou combinações dos mesmos, o que pode reduzir a tendência do arame elástico deformar-se durante a urinação. Em outras palavras, o arame elástico pode agir como uma mola devido aos enrolamentos, bobinas, e/ou espirais, mesmo em casos em que o arame elástico é formado de um elastômero com baixo módulo, como poliuretano ou silicone.

[0114] Os enrolamentos, bobinas, ou espirais podem ser projetados especificamente de forma a se obter uma constante elástica desejável. Em várias concretizações, a constante elástica pode ser na faixa de cerca de 3 N/m a cerca de 60 N/m. Por exemplo, a constante elástica pode ser na faixa de cerca de 3,6 N/m a cerca de 3,8 N/m. Uma constante elástica do tipo referido pode ser obtida por meio de uma ou mais das seguintes técnicas: aumento do diâmetro do arame elástico usado para formar a armação, aumentando a curvatura de um ou mais enrolamentos do arame elástico, e adicionando enrolamentos adicionais ao arame elástico. Constantes elásticas exemplares para determinados arames com baixo módulo são proporcionadas no Exemplo 5, abaixo.

[0115] Os enrolamentos, bobinas, ou espirais da armação podem apresentar uma quantidade de configurações. Por exemplo, a armação pode encontrar-se em uma configuração enrolada, como em uma configuração compreendendo uma ou mais voltas, anéis ou sub-círculos. FIG. 6 ilustra formas exemplares para a armação que incluem uma ou mais voltas, anéis ou sub-círculos. Os anéis podm ser conectados integralmente de uma maneira linear, como mostrado nos Exemplos B, C, D, e E, ou em de uma maneira radial, como mostrado nos Exemplos F e G. Os anéis podem girar na mesma direção, como mostrado nos Exemplos B e E, ou em direções alternativas como mostrado nos Exemplos C e D. Os anéis também podem sobrepor-se, como mostrado nos Exemplos A, B, e E. As extremidades opostas do arame elástico podem ser adaptadas para evitar formação de escaras e irritação de tecidos. Por exemplo, as extremidades podem ser macias, rombudas, voltadas para dentro, conjugadas, ou uma combinação dos mesmos. A armação também pode incluir um ou mais círculos ou ovais dispostos em uma configuração bidimensional ou tridimensional. A FIG. 7 ilustra formas exemplares para a armação que incluem um ou mais círculos ou ovais dispostos em uma configuração bidimensional ou tridimensional. A armação pode incluir uma quantidade de círculos concêntricos, como mostrado no Exemplo A, ou uma quantidade de ovais concêntricos, como mostrado nos Exemplos B e C. Cada um dos círculos ou ovais pode ser fechado, e os círculos ou ovais podem ser conjugados em um ponto de conexão comum. Alternativamente, um ou mais dos círculos e ovais podem ser abertos. Os círculos e ovais também podem ser conectados em uma quantidade de pontos de conexão. A armação também pode incluir uma quantidade de círculos ou ovais que se sobrepõem. Os círculos ou ovais que se superpõem podem ser, cada um, substancialmente do mesmo tamanho, como mostrado no Exemplo D, ou os círculos ou ovais podem variar de tamanho, como mostrado nos Exemplos E e F. Círculos também podem ser combinados com ovais, dependendo da concretização. Adicionalmente, a armação pode ser uma espiral de ponta aberta, como mostrado no Exemplo G, ou a armação pode ser uma espiral apresentando extremidades fechadas.

Combinação dos componentes

[0116] A armação de retenção de vesícula está associada com a porção do reservatório de droga para formar o dispositivo para fornecimento de droga. Considera-se uma variedade de diferentes associações. Por exemplo, a porção de reservatório de droga pode ser ligada a uma região intermediária da armação de retenção de vesícula. Mais especificamente, a armação de retenção de vesícula pode apresentar uma primeira extremidade, uma segunda extremidade oposta, e uma região intermediária entre as mesmas, e a porção do reservatório de droga pode apresentar primeira e segunda porções terminais que são ligadas à região intermediária da armação de retenção de vesícula. As porções terminais do reservatório de droga podem terminar na armação de retenção de vesícula, as porções terminais podem superpor-se à armação de retenção de vesícula, ou uma combinação dos mesmos. A porção do reservatório de droga pode ser orientada com referência à armação de retenção de tal forma que a porção do reservatório de droga se situe dentro do perímetro da armação de retenção, além do perímetro da armação de retenção, ou uma combinação dos mesmos. Adicionalmente, é possível associar uma quantidade de porções de reservatório de droga associadas com uma única armação de retenção, dependendo da configuração do dispositivo.

[0117] A FIG. 8 ilustra concretizações exemplares de uma armação de retenção em forma de pretzel 80 apresentando um ou mais reservatórios de droga 82 ligados numa região intermediária da armação de retenção 80. Especificamente, o Exemplo A ilustra uma concretização apresentando um reservatório de droga, sendo que o reservatório de droga situa-se no interior do perímetro da armação de retenção e apresenta porções terminais ligadas à região intermediária da armação de retenção terminando na armação de retenção. O Exemplo B ilustra uma concretização apresentando um reservatório de droga, sendo que o reservatório de droga situa-se fora do perímetro da armação de retenção e apresenta porções terminais ligadas à região intermediária da armação de retenção superpondo-se ligeiramente à armação de retenção. O Exemplo C ilustra uma concretização apresentando uma quantidade de porções de reservatório de droga, sendo que cada porção do reservatório de droga situa-se no interior do perímetro da armação de retenção, e Exemplo D ilustra uma concretização apresentando uma quantidade de porções de reservatório de droga, sendo que algumas das porções de reservatório de droga situam-se no interior do perímetro da armação de retenção e algumas das porções de reservatório de droga situam-se no interior do perímetro da armação de retenção.

[0118] E m uma concretização, múltiplas porções de reservatório de droga estão associadas com uma única armação de retenção. Por exemplo, a FIG. 9 mostra uma concretização de uma armação de retenção 90 apresentando uma quantidade de porções de reservatório de droga 92 ligadas numa região intermediária da armação de retenção 90, sendo que o dispositivo é mostrado em uma forma relativamente expandida na FIG. 9A e o dispositivo mostrado em uma forma com perfil relativamente menor no interior de um cateter na FIG. 9B. Incluindo-se múltiplas porções distintas de reservatório de droga é possível facilitar o fornecimento de múltiplas drogas diferentes no corpo, formas de fornecimento diferentes de drogas no corpo, drogas de fornecimento em diversas taxas no corpo, ou uma combinação dos mesmos.

[0119] Em outras concretizações, a porção de reservatório de droga e a porção de armação de retenção de vesícula pode ser alinhada pelo menos parcialmente. Em outras palavras, a porção de reservatório de droga pode estender-se ao longo de pelo menos uma porção do comprimento da porção da armação de retenção, de forma substancialmente paralela ou coincidente com a porção da armação de retenção. Por exemplo, a porção de reservatório de droga pode estender-se ao longo de todo o comprimento da porção da armação de retenção. Exemplos de referidas concretizações são mostrados na FIG. 10, que ilustra várias concretizações alternativas em seção transversal. Embora apenas uma seção transversal seja mostrada, o dispositivo pode apresentar a mesma seção transversal, ou uma configuração de seção transversal similar, ao longo de substancialmente todo o comprimento do dispositivo ou ao longo de uma porção substancial do dispositivo. A armação de retenção pode compreender um arame elástico 102 associado com o tubo 100 da porção do reservatório de droga, como mostrado nos Exemplos A, B, C, e D. O arame elástico 102 pode estender-se ao longo de uma superfície exterior do tubo 100 como mostrado no Exemplo A. O arame elástico 102 também pode estender-se ao longo de uma superfície interior do tubo 100, como mostrado no Exemplo C. O arame elástico 102 também pode estender-se através da superfície do tubo 100, como mostrado no Exemplo B. Em concretizações, o tubo 100 pode ser endireitado próximo do arame elástico 102 com uma área de reforço 104, o que pode reduzir o risco de o arame elástico 102 rasgar através ou destacar-se do tubo 100. Por exemplo, a área de reforço 104 pode ser uma área de silicone adicional. O arame elástico 102 também pode ser posicionado no interior do tubo 100 suportado por uma tela 106, como mostrado nos Exemplos E, F, e G. Adicionalmente a suportar o arame elástico 102, a tela 106 pode particionar o tubo 100 em múltiplos compartimentos. Por exemplo, a tela 106 reparte o tubo 100 em dois compartimentos no Exemplo E, três compartimentos no Exemplo F, e quatro compartimentos no Exemplo G, embora sejam possíveis outras configurações. A tela 106 pode ser perfurada ou, de outra forma, não-contínua, de forma que os compartimentos encontram-se em comunicação entre si. Altemativamente, a tela 106 pode ser relativamente contínua de tal forma que os compartimentos são segregados uns dos outros. Em referidas concretizações, os compartimentos distintos podem formar diferentes reservatórios que podem ser adequados para conservarem diferentes formulações de drogas. A tela 106 pode ser formada do mesmo material que o tubo, ou de um material apresentando uma diferente permeabilidade à água ou urina, dependendo da concretização.

[0120] Em outras concretizações adicionais, o arame elástico pode ser associado com múltiplos tubos, estendendo-se ao longo ou entre os tubos. Exemplos de referidas concretizações são mostradas na FIG. 11, o que ilustra várias concretizações alternativas em seção transversal. Em referidas concretizações, múltiplos tubos distintos 110 podem ser conjugados por meio de uma área de reforço 114, com o arame elástico 112 embutido na área de reforço 114, como mostrado nos Exemplos A, B, e C. O quantidade de tubos 110 pode variar. Por exemplo, dois tubos 110 são mostrados no Exemplo A, três tubos 110 são mostrados no Exemplo B, e quatro tubos 110 são mostrados no Exemplo C, embora seja possível proporcionar tubos adicionais em concretizações não mostradas. Em referidas concretizações, é possível carregar as mesmas formulações de droga ou formulações de drogas diferentes nos tubos separados 110. Os tubos distintos 110 também podem ser formados dos mesmos materiais de construção ou de materiais de construção diferentes, como materiais que diferem, quanto à permeabilidade, com a urina outros fluidos corporais aquosos.

[0121] As concretizações descritas acima podem ser combinadas e variadas para produzir outros dispositivos para fornecimento de droga que se enquadram no escopo da presente revelação. Por exemplo, a porção de reservatório de droga pode ser ligada a qualquer porção da armação de retenção de qualquer maneira, ao invés da região intermediária. Da mesma forma, a porção de reservatório de droga pode ser enrolada em torno do arame elástico da armação de retenção, uma ou qualquer número de vezes. Deveria-se observar que a armação de retenção é geralmente descrita como sendo um arame elástico em benefício da simplicidade, e que o arame elástico pode ser revestido com uma tubulação de polímero em qualquer uma destas concretizações, como descrito acima com referência à FIG. 1. Da mesma forma, o termo “porção de reservatório de droga” refere-se geralmente ao tubo distinto que está associado com a armação de retenção, embora este tubo possa ser separado ou, de outra forma, particionado em qualquer número de reservatórios de drogas distintos, como descrito acima com referência à FIG. 4 e FIG. 11. Proporcionando-se múltiplas porções de reservatório de droga, particionando uma única porção do reservatório de droga em múltiplos reservatórios de drogas, ou uma combinação dos mesmos, é possível facilitar o fornecimento de múltiplas drogas diferentes no corpo, formas diferentes de fornecimento de drogas no corpo, fornecimento de drogas em várias taxas no corpo, ou uma combinação dos mesmos. Por exemplo, o dispositivo pode conservar uma droga tanto em forma líquido para liberação precoce após a implantação e em forma sólida ou semissólida para liberação posterior após a droga ter se solubilizado.

[0122] O componente reservatório de droga pode ser ligado à armação de retenção de vesícula usando-se essencialmente qualquer estrutura ou material biocompatível. Por exemplo, a porção de reservatório de droga pode ser ligada à armação de retenção usando-se um adesivo de silicone de classe médica.

[0123] Em concretizações, o componente reservatório de droga pode ser ligado à armação de retenção de vesícula mediante embutimento pelo menos parcial do arame elástico da armação de retenção no interior do tubo elastomérico do reservatório da porção de droga. Na concretização ilustrada nas FIG. 12, uma porção de um arame elástico em forma de pretzel 120 estende-se através da primeira e segunda extremidades de uma porção de reservatório de droga 122, embora sejam possíveis outras configurações. Em referidas concretizações, a tubulação da porção de reservatório de droga pode ser formada com o arame na mesma, ou o tubo pode ser penetrado pelo arame após ambas as partes terem sido formadas, para conectá-las.

[0124] Em outras concretizações adicionais, a porção de reservatório de droga pode ser formada integralmente com a armação de retenção. Por exemplo, é possível usar um método de fundição, que pode incluir despejar um silicone curável em um molde e deixar o silicone curar. Em algumas destas concretizações, o arame elástico pode ser posicionado no molde juntamente com o silicone.

[0125] Adicionalmente, a porção de reservatório de droga e a porção da armação de retenção pode ser o mesmo componente em algumas concretizações. Nesses casos, o dispositivo pode compreender uma tubulação de silicone formada em uma configuração apresentando uma constante elástica suficiente para reter o dispositivo no corpo, como descrito acima. Nesses casos, a ligação pode não ser necessária.

Outras características do dispositivo

[0126] A taxa e a quantidade total de droga fornecida de um único dispositivo pode dependem, por exemplo, da área de superfície da porção do reservatório de droga, do tipo e da permeabilidade dos materiais de de construção da porção do reservatório de droga, do número de aberturas formadas através da porção do reservatório de droga, e da massa total de carga de droga, entre outros. Dosagens terapêuticas-alvo particulares e dimensões aceitáveis do implante para uma cavidade particular do corpo e a via de implantação podem ser selecionadas para diferentes terapias e drogas.

[0127] Em concretizações, a porção de reservatório de droga pode ser revestida parcialmente ou totalmente com um revestimento ou uma bainha, o que pode facilitar controlar a taxa de liberação. O revestimento ou a bainha pode ser relativamente menos permeável à água do que a porção do reservatório de droga. Assim, o revestimento ou bainha pode modular ou reduzir a permeabilidade à água da porção de reservatório de droga para controlar ou desacelerar a taxa de liberação da droga a partir do dispositivo. Em alguns casos, o revestimento ou bainha pode ser parcialmente permeável à água, sendo que neste caso o revestimento ou bainha pode cobrir todo, ou uma porção do reservatório de droga. Por exemplo, o revestimento ou bainha pode compreender uma tela que cobre substancialmente todo o dispositivo. Em outros casos, o revestimento ou bainha pode ser substancialmente impermeável à água, sendo que neste caso o revestimento ou bainha pode cobrir apenas uma porção do corpo do dispositivo. Indepeπdeπtemente, o revestimento ou bainha pode reduzir ou alterar a área de superfície osmótica do corpo do dispositivo. Devido à área de superfície osmótica reduzida ou alterada, a taxa de liberação de droga da porção do reservatório de droga pode ser reduzida ou alterada.

[0128] Como o revestimento ou bainha pode permitir controlar a taxa de liberação, a porção de reservatório de droga pode ser dimensionada, modelada, e construída de forma a abrigar um determinado volume de carga de droga, para se obter uma determinada flexibilidade ou constante elástica, ou para assumir uma determinada forma durante a implantação ou uma vez implantada, entre outros. Estas características da porção de reservatório de droga podem ser selecionadas sem considerar como referidas afetam a taxa de liberação, porque a taxa de liberação pode ser controlada independentemente por meio do controla da área de superfície osmótica com o revestimento ou bainha. Assim, a taxa de liberação pode ser alterada sem alterar o tamanho global do corpo do dispositivo, a forma do corpo do dispositivo, ou os materiais usados para formar o corpo do dispositivo.

[0129] Em casos em que a porção do reservatório de droga é formada de tubulação de silicone, o revestimento ou bainha pode ser formado de um material que é relativamente menos permeável à água ou urina do que o silicone. Por exemplo, o revestimento ou bainha pode ser formado de um polímero, parileno, um silicone curável, ou outro material de revestimento de bainha biocompatível conhecido na arte. Em uma concretização, o corpo do dispositivo pode ser formado de tubulação de silicone, enquanto que a bainha pode ser formada de poliuretano.

[0130] O revestimento ou bainha pode apresentar-se de forma relativamente uniforme ao longo do corpo do dispositivo para facilitar liberação relativamente uniforme da droga do reservatório. Alternativamente, o revestimento ou bainha pode variar ao longo do corpo do dispositivo, de forma que determinadas partes do corpo do dispositivo podem apresentar maior ou menor permeabilidade à água relativamente a outras partes do corpo do dispositivo. Por exemplo, uma ou mais características do revestimento ou bainha pode variar ao longo do corpo do dispositivo para se obter a desejada taxa de liberação. Características exemplares do revestimento ou bainha que podem variar incluem espessura, tamanho, ou forma do revestimento ou bainha; posição, localização, ou orientação do revestimento ou bainha no corpo do dispositivo; e material usado para formar o revestimento ou bainha, entre outros.

[0131] Adicionalmente, é possível proporcionar múltiplos revestimentos ou bainhas entre diferentes porções do corpo do dispositivo. Em alguns casos, os múltiplos revestimentos ou bainhas podem corresponder a múltiplos reservatórios formados no corpo do dispositivo, sendo que cada um dos múltiplos reservatórios contém uma droga diferente. Nesses casos, os múltiplos revestimentos ou bainhas podem ter as mesmas características para permitir a liberação relativamente uniforme das diferentes drogas dos diferentes reservatórios. Alternativamente, os múltiplos revestimentos ou bainhas podem apresentar características diferentes para permitir taxas de liberação diferentes das diferentes drogas dos diferentes reservatórios. Características exemplares de revestimento ou bainha que podem diferir para variar a taxa de liberação incluem espessura, tamanho, forma, posição, e material, entre outros, como descrito acima. Por exemplo, o tubo em torno de um primeiro reservatório pode ser revestido com um primeiro revestimento de um primeiro material e uma primeira espessura, enquanto que o tubo em torno de um segundo reservatório pode ser não-revestido, revestido com um segundo material de revestimento (diferente), ou revestido com o primeiro material de revestimento, mas com uma segunda espessura (diferente). Assim, a taxa de liberação do primeiro reservatório pode diferir da taxa de liberação do segundo reservatório.

[0132] Em concretizações, o posicionamento do revestimento ou bainha em torno do corpo do dispositivo pode ser selecionado de forma a aumentar ou, de outra forma, controlar a dissolução de formas sólidas ou semissólidas da droga. Um exemplo é mostrado na FIG. 13. Como mostrado, o corpo do dispositivo 130 pode ser formado de um tubo 132, como um tubo de silicone. O tubo 132 pode apresentar duas extremidades opostas 133. Uma microesfera 134 pode encerrar cada uma das extremidades 133, e um reservatório 135 pode ser formado entre as extremidades 133. Um orifício 136 formado através do tubo 132 pode permitir a liberação de uma droga do reservatório 135. Para controlar a liberação da droga do orifício 136, pelo menos uma bainha 138 pode ser posicionada em torno do tubo 132. Por exemplo, uma bainha 138 pode ser posicionada de cada lado do tubo 132 entre o orifício 136 e a extremidade 133. De forma que a droga não permaneça estagnada abaixo da bainha 138, a bainha 138 pode ser espaçada no sentido interno da extremidade 133. Como mostrado, a bainha 138 pode encontra-se relativamente mais próxima do orifício 136 do que a extremidade 133, como diretamente adjacente ao orifício 136, embora sejam possíveis outras configurações. Uma colocação da bainha 138 do tipo referido pode facilitar a liberação da droga do orifício 136, porque o posicionamento pode permitir que água venha a permear o tubo 132 adjacente à extremidade 133. À medida que a água percola através do tubo 132 adjacente à extremidade 133, a droga pode ser impelida através da porção do tubo 132 coberta pela bainha 138 e para fora do orifício 136. Assim é possível evitar o isolamento ou a estagnação da droga posicionada sob a bainha 138. Exemplos 11 e 12, abaixo, proporcionam dados de taxa de liberação para um dispositivo para fornecimento de droga apresentando uma bainha, e também proporcionam equações exemplares para selecionar o comprimento da bainha para se obter uma taxa de liberação desejada.

[0133] Em uma concretização preferida, o tubo inclui, de preferência, pelo menos uma estrutura ou porção rádio-opaca para facilitar a detecção ou a observação do dispositivo como parte do procedimento de implantação ou explantação. Em uma concretização, o tubo é construído de um material que inclui um material de enchimento rádio-opaco, como sulfato de bário ou outro material rádio-opaco conhecido na arte.

[0134] A tubulação de silicone pode ser tornada rádio-opaca (para diagnóstico por imagem por raios-X ou fluoroscopia) por meio de cargas rádio-opacas, como sulfato de bário ou outros materiais vantajosos, durante o processamento da tubulação. Diagnóstico por imagem com ultrassom também pode detectar silicone in vivo, mas pode carecer de falta de resolução para visualizar corretamente o dispositivo se este último for mantido pequeno demais. Fluoroscopia pode ser o método preferido durante a aplicação/recuperação do dispositivo não-ressorvível ao proporcionar ao praticante que realiza o procedimento um diagnóstico por imagem preciso em tempo real da posição e orientação do dispositivo.

[0135] Em uma concretização, o corpo do dispositivo de fornecimento de droga intravesicular inclui adicionalmente pelo menos uma característica de recuperação. A característica de recuperação pode ser uma estrutura que facilita a remoção do dispositivo da cavidade do corpo, por exemplo, para remoção de um corpo do dispositivo não-ressorvível após liberação da formulação de droga. Concretizações de características de recuperação descritas no Pedido de Patente U.S. n° 11/463.956. Nestas e em outras concretizações, o dispositivo pode ser recuperado usando-se instrumentos de apreensão endoscópica convencionais, como fórceps tipo jacaré, aprisionadores ópticos com três ou quatro dentes. Por exemplo, se o dispositivo apresentar uma porção em forma de O ou enrolada, a remoção do dispositivo pode ser facilitada por estes instrumentos de aprisionamento.

[0136] E m concretizações, o dispositivo pode ser projetado para administrar drogas para se obter um efeito imediato durante uma fase aguda e para se obter um efeito prolongado durante uma fase de manutenção. Por exemplo, o dispositivo pode apresentam dois reservatórios de drogas ou porções do reservatório de drogas, um dos quais é configurado de forma a liberar uma droga de forma relativamente rápida após a implantação e sendo que um dos quais experimenta um tempo de indução antes do início da liberação. Para se realizar um resultado do tipo referido, os dois reservatórios de drogas ou porções do reservatório de drogas podem apresentar diferentes configurações, como diferentes permeabilidades, ou os dois reservatórios de drogas ou porções do reservatório de drogas podem armazenar formas diferentes da droga, como uma forma líquida para liberação imediata e uma forma sólida a ser solubilizada antes da liberação. Estas concretizações podem ser combinadas e variadas com outras concretizações descritas aqui para se obter o perfil de liberação desejado.

II. Método de preparação do dispositivo

[0137] Em outro aspecto, proporciona-se um método de preparação de um dispositivo implantável para fornecimento de droga. A FIG. 14 é um diagrama de blocos ilustrando uma concretização de um método 140 do tipo referido. No bloco 142, forma-se uma porção do reservatório de droga. No bloco 144, forma-se uma porção da armação de retenção de vesícula. No bloco 146, a porção de reservatório de droga está associada com a porção da armação de retenção de vesícula.

[0138] Em concretizações, a formação da porção do reservatório de droga no bloco 142 pode incluir uma ou mais das seguintes sub-etapas: formação do tubo do reservatório de droga, formação de um bastonete de droga relativamente sólido, carregamento do bastonete de droga no tubo, inserção de um material de vedação no tubo entre uma extremidade do bastonete de droga e uma extremidade do tubo, e formação de uma ou mais aberturas no tubo.

[0139] O tubo de reservatório de droga pode ser formado usando-se métodos convencionais, como moldagem por injeção, moldagem por compressão, moldagem por extrusão, moldagem por transferência, moldagem por inserção, termoformação, fundição, ou uma combinação dos mesmos. O tubo oco pode ser formado de um material que é biocompatível, permeável a água, elástico, ou qualquer combinação dos mesmos. Por exemplo, o tubo pode compreender silicone.

[0140] O bastonete de droga pode ser formado enchendo-se um molde com uma solução aquosa compreendendo a droga e deixando um solvente evaporar da solução. Por exemplo, um bastonete de droga de lidocaina pode ser formado enchendo-se um molde com uma solução aquosa de lidocaina, deixando pelo menos uma porção do solvente evaporar para formar uma solução saturada ou super- saturada da droga, e então cristalizar o gel resultante para formar um bastonete de droga de lidocaina. É possível introduzir um cristal de semente na solução saturada ou super-saturada para iniciar o crescimento do cristal e, assim, a precipitação da droga. Nesses casos, as etapas de evaporação e cristalização podem ser realizadas em uma ou mais temperaturas controladas. Como outro exemplo, cloridrato de lidocaina pode ser combinado, p. ex., em uma relação de mistura de 70:30, com sulfato de condroitina C, para produzir um bastonete de droga com alguma rigidez de forma a melhorar o manuseio do dispositivo, embora um processo do tipo referido sacrifique parte da carga de cloridrato de lidocaina. Se o sacrifício é aceitável depende do projeto particular do dispositivo e da aplicação/uso.

[0141] Em concretizações em que se forma um bastonete de droga, o tubo da porção de reservatório de droga pode ou não servir como o molde. Em concretizações em que o tubo não serve como o molde, o bastonete de droga completado pode ser carregado no tubo por meio de manipulação do bastonete de droga no tubo usando- se, por exemplo, um arame-guia e/ou pinças.

[0142] Em concretizações em que a formulação de droga se encontra em forma líquida, a formulação de droga pode ser carregada na porção do reservatório de droga através das aberturas ou através de outra abertura que é vedada subsequentemente. No entanto, pode ser relativamente mais fácil carregar a droga em forma sólida ou semissólida, e referidas formas podem reduzir adicionalmente o tamanho do dispositivo, o que pode facilitar reduzir a irritação no tecido circundante.

[0143] A uma ou mais aberturas podem ser formadas em um ou mais dos seguintes: a parede lateral do tubo, uma extremidade do tubo, ou uma combinação dos mesmos. A uma ou mais aberturas pode(m) ser formada(s) por meio de perfuração a laser de um ou mais orifícios no tubo. A perfuração a laser pode ocorrer antes ou após o bastonete de droga ser carregado no tubo. Alternativamente, as aberturas podem ser formadas simultaneamente com o corpo do dispositivo, como por meio de moldagem com um indentador como descrito na Patente U.S. n° 6.808.522 para Richards et al.

[0144] Em concretizações, a formação da porção do reservatório de droga no bloco 142 pode compreender a formação de múltiplos reservatórios de drogas diferentes em uma única porção do reservatório de droga. Em referidas concretizações, é possível inserir uma ou mais estruturas de particionamento no tubo e posicioná-las no tubo, por exemplo, usando um arame-guia. Em casos em que se usa múltiplos reservatórios e partições, a instalação das estruturas divisórias pode ser alternada com o carregamento da formulação de droga. A posição da estrutura repartida pode ser fixada usando-se adesivo ou por meio de acoplamento por atrito com o tubo, como em casos em que a partição apresenta um diâmetro externo ligeiramente maior do que o diâmetro interno do tubo.

[0145] Em concretizações, a formação da porção do reservatório de droga no bloco 142 pode incluir adicionalmente associar uma ou mais estruturas de controle da liberação com a porção do reservatório de droga. Por exemplo, é possível colocar uma bainha ou revestimento sobre pelo menos uma porção da superfície do tubo para controlar a taxa de liberação da droga. Adicionalmente, é possível posicionar uma membrana degradável sobre ou dentro de uma ou mais das aberturas para controlar o tempo inicial de liberação da droga através da mesma. As membranas degradáveis podem ser formadas por meio de microinjeção ou impressão por jato de tinta de um fluido de modo a formar uma membrana em uma extremidade da abertura, p. ex., em/sobre a abertura da superfície exterior no tubo. Por exemplo, o fluido pode ser uma solução compreendendo um material ressorvível dissolvido em um solvente, uma suspensão compreendendo um material ressorvível em um não-solvente, ou um material ressorvível liquefeito. Da mesma forma, a porção de reservatório de droga pode ser formada de um composto de polímero de droga projetado para liberação a uma taxa conhecida.

[0146] Em concretizações, a etapa de formando uma porção de armação de retenção de vesícula pode variar dependendo do material usado para formar a armação. Em concretizações em que a armação de retenção compreende um arame elástico formado de uma liga superelástica ou material com memória de forma, por exemplo, a etapa de formando a armação de retenção de vesícula pode compreender formar o arame elástico na forma relativamente expandida e “programar” a forma no arame elástico via tratamento com calor. Por exemplo, a armação de retenção 14 mostrada na FIG. 1 pode ser formada por meio de formação do arame elástico 16 em uma forma de pretzel e tratando com calor o arame elástico 16 a uma temperatura acima de 500 °C durante um período acima de cinco minutos. Também em referidas concretizações, a formação da porção de armação de retenção de vesícula pode incluir um ou mais dos seguintes: formação de um revestimento de polímero ou bainha sobre o arame elástico, amaciamento das extremidades do arame elástico, e aplicação de um material rádio-opaco em pelo menos uma porção do arame elástico. Em referidas concretizações a bainha de polímero, o material rádio-opaco, e o material amaciador pode ser aplicado no arame elástico em qualquer ordem. Por exemplo, é possível enrolar um arame de platina em torno das extremidades do arame elástico para aperfeiçoar a rádio-opacidade do dispositivo a raios-X, sendo que as extremidades do arame elástico podem ser amaciadas com um epóxi curável com ultravioleta, e o revestimento ou a bainha de polímero pode ser colocada sobre o arame elástico.

[0147] Em concretizações em que a armação de retenção compreende um elastômero com baixo módulo, a etapa de formar a armação de retenção de vesícula pode compreender a formação de um ou mais enrolamentos, bobinas, voltas ou espirais na armação de forma que a armação funcione como uma mola. Por exemplo, a armação de retenção pode ser formada por meio de extrusão, moldagem por injeção líquida, moldagem por transferência, ou moldagem por inserção, entre outros.

[0148] E m concretizações, a etapa de associar a porção do reservatório de droga com uma porção de armação de retenção de vesícula pode compreender orientar a porção do reservatório de droga com referência à porção da armação de retenção e aplicar um adesivo entre os mesmos. A porção do reservatório de droga pode ser orientada numa variedade de orientações como descrito acima. Em outras concretizações, a etapa de associar a porção do reservatório de droga com a porção de armação de retenção de vesícula pode compreender inserir um arame elástico da porção da armação de retenção pelo menos parcialmente através da porção do reservatório de droga. Em outras concretizações adicionais, a etapa de associar a porção do reservatório de droga com a porção de armação de retenção de vesícula pode compreender formar integralmente as duas porções entre si.

III. Uso e aplicações do dispositivo

[0149] O dispositivo de fornecimento de droga intravesicular pode ser usado para fornecer droga localmente essencialmente em qualquer sítio de cavidade corporal. Em uma concretização preferida, a cavidade do corpo pode ser a bexiga de um paciente humano masculino ou feminino que necessita de tratamento. Por exemplo, o dispositivo de fornecimento de droga intravesicular pode ser usado no tratamento de cistite intersticial, cistite por radiação, síndrome da bexiga hiperativa, ou câncer da bexiga, embora o dispositivo também possa fornecer droga na bexiga para o tratamento de outras condições. Em outras concretizações, os presentes dispositivos intravesicais podem ser usados em outras cavidades corporais de um paciente. Por exemplo, os pequenos dispositivos podem ser implantados em um espaço na vagina, uma cavidade gástrica, a cavidade peritoneal, ou uma cavidade ocular.

[0150] Em uma concretização, o dispositivo de fornecimento de droga intravesicular é implantado na bexiga de um paciente de forma a fornecer localmente um agente anestésico local para o controle da dor associada proveniente de qualquer fonte. Por exemplo, pode ser dor de qualquer doença ou desordem em tecidos genitourinários, dor proveniente de qualquer procedimento de cateterização da bexiga propriamente dita, p. ex., cateterização pós-operativa.

[0151] O dispositivo pode ser implantado na bexiga de um paciente por meio de qualquer dispositivo de lúmen apropriado, geralmente referido aqui como um cateter, cateter uretral, ou cistoscópio, como conhecido na arte. Estes termos são usados aqui de forma intercambiável, exceto se indicado expressamente de outra forma. O cateter pode ser um dispositivo comercialmente obtenível ou um adaptado especialmente para acomodar uma concretização dos presentes dispositivos para fornecimento de droga.

[0152] Em um exemplo, um método de implantar um dispositivo de fornecimento de droga intravesicular em uma cavidade do corpo compreende passar o dispositivo de fornecimento de droga intravesicular através de um cateter numa forma com perfil relativamente baixo, e liberar o dispositivo do cateter na cavidade do corpo, sendo que o dispositivo assume uma forma relativamente expandida uma vez que o dispositivo emerge do cateter para retenção na cavidade do corpo. Em concretizações, a forma de perfil relativamente menor pode ser uma forma relativamente linear, dobrada, expandida ou comprimida. O cateter pode ser inserido na uretra para permitir acesso à bexiga. A FIG. 15 ilustra uma concretização da etapa de liberação do método. Como mostrado na FIG. 15, o dispositivo 152 pode ser empurrado através de um cateter 150 usando-se um estilete 154. Como mostrado, o dispositivo 152 muda de forma à medida que emerge do cateter 150, voltando à forma relativamente expandida para retenção na bexiga. A Patente U.S. n° 6.139.535 também descreve um método e dispositivo para a colocação de um dispositivo médico na bexiga através da uretra.

[0153] Em concretizações, o dispositivo de fornecimento de droga intravesicular compreende uma droga em uma forma relativamente sólida, como um bastonete de droga ou uma forma de pó. Eluição da droga do dispositivo ocorre mediante dissolução do bastonete de droga. Ou seja, à medida que a droga contacta e se solubiliza em fluido corporal que entra no dispositivo, a droga dissolvida difunde-se ou flui sob pressão osmótica do dispositivo implantado. Por exemplo, o dispositivo pode ser fornecido na bexiga, sendo que neste caso a droga pode ser solubilizada após contato com urina na bexiga.

[0154] E m uma concretização, o dispositivo de fornecimento de droga intravesicular é não-ressorvível ou, de outra forma, necessita ser removida após a implantação. Em um destes casos, o método descrito no parágrafo precedente inclui adicionalmente a remoção do dispositivo de fornecimento de droga intravesicular da cavidade do corpo após liberação da droga. A recuperação especializada de dispositivos é conhecida na arte, ou pode ser facilmente produzida, com este objetivo. Por exemplo, a Patente U.S. n° 5.499.997 descreve um dispositivo e método de aprisionamento endoscópico.

[0155] O dispositivo pode ser usado para fornecer drogas localmente na bexiga como uma alternativa ao fornecimento sistêmico, o que pode ser desejável em casos em que o fornecimento sistêmico pode causar efeitos secundários indesejáveis ou resultar em biodisponibilidade insuficiente da droga.

[0156] O presente método de tratamento com dispositivo de fornecimento de droga intravesicular proporciona liberação estendida, contínua, intermitente ou periódica de uma quantidade desejada de droga ao longo de um período desejado (predeterminado). Em uma concretização, o dispositivo pode fornecer a dose desejada de droga durante um período prolongado, p. ex., 24 horas, 5 dias, 7 dias, 10 dias, 14 dias, ou 20, 25, 30, 45, 60, ou 90 dias, ou mais. A taxa de fornecimento e dosagem da droga pode ser selecionada dependendo da droga que está sendo fornecida e da doença/condição que está sendo tratada. O uso de diferentes taxas de degradação e/ou materiais excipientes, juntamente com a variação do número e tamanho das aberturas no dispositivo, pode ser usado para ajustar o dispositivo para apresentar diferentes cinéticas de liberação.

[0157] Em uma concretização preferida, o dispositivo é administrado na bexiga (i.e., implantado na mesma) de um paciente e fornece, de uma maneira controlada, uma formulação de droga na bexiga. Em concretizações particulares, a formulação de droga inclui uma ou mais drogas úteis no tratamento da síndrome da bexiga hiperativa, câncer da bexiga, cistite intersticial, ou alivio da dor.

[0158] Por exemplo, o dispositivo pode ser usado para fornecer lidocaína localmente na bexiga durante um período prolongado, como um período superior a um dia. De maneira vantajosa, o dispositivo permite o fornecimento de lidocaína, por exemplo, na bexiga para proporcionar um aumento da concentração local de lidocaína no tecido da bexiga sem produzir níveis sistêmicos elevados.

[0159] A FIG. 16 é um diagrama de blocos ilustrando um método 160 de fornecer lidocaína na bexiga. No bloco 162, um dispositivo apresentando uma carga de lidocaína é fornecido na bexiga. No bloco 164, a lidocaína é liberada continuamente do dispositivo durante um período prolongado. Em referidas concretizações, o dispositivo pode ser uma concretização do dispositivo descrito acima, ou o dispositivo pode ser qualquer outro dispositivo. Em concretizações, a carga de lidocaína pode ser na faixa de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg. O período prolongado pode ser na faixa de cerca de um dia a cerca de quatorze dias, por exemplo. Um método do tipo referido pode obter um nível sustentado de lidocaína no urotélio da bexiga.

[0160] De maneira vantajosa, o nível sustentado de lidocaína no urotélio que pode ser obtido com os presentes dispositivos e métodos pode exceder o nível que é geralmente considerado como sendo tolerável sistemicamente. Altas concentrações locais de droga são fornecidas sem concentrações sistêmicas significativas. Isto permite o uso efetivo de uma carga relativamente pequena de lidocaína para criar uma concentração terapeuticamente efetiva de lidocaína no urotélio. A concentração de lidocaína no urotélio pode exceder a concentração que poderia ser obtida sistemicamente sem causar efeitos sistêmicos. A concentração de lidocaína no urotélio também pode exceder a concentração que poderia ser obtida via instilação, e, adicionalmente, é possível evitar o pico de concentração inicial elevado associado com a instilação. A pequena carga pode facilitar a segurança do dispositivo, porque a carga pode ser suficientemente pequena para evitar efeitos sistêmicos indesejáveis mesmo no caso de falha do dispositivo. Ainda assim, a pequena carga pode criar uma concentração efetiva de lidocaina no urotélio, devido à natureza local do fornecimento.

Ver o Exemplo 8 abaixo.

[0161] Em concretizações, o método pode fornecer a lidocaina sem considerar o pH da urina. Por exemplo, a lidocaina não precisa ser administrada com um agente tamponador, como bicarbonato de sódio. Ver o Exemplo 9 abaixo.

[0162] Em concretizações, o método pode fornecer a lidocaina em forma relativamente sólida, o que pode permitir reduzir o tamanho do dispositivo para evitar a irritação da bexiga e o desconforto do paciente.

[0163] Em concretizações, (1) fornecimento de um dispositivo apresentando uma carga de lidocaina na bexiga pode compreender fornecer um dispositivo na bexiga que apresenta primeira e segunda cargas de lidocaina; e (2) liberação contínua da lidocaina do dispositivo durante um período prolongado pode compreender iniciar a liberação da primeira carga de lidocaina e subsequentemente iniciar a liberação da segunda carga de lidocaina. A primeira carga pode ser adaptada para liberação relativamente rápida, enquanto que a segunda carga pode ser adaptada para liberação mais contínua. Por exemplo, a primeira carga pode ser em forma líquida, enquanto que a segunda carga pode ser em forma sólida. Como outro exemplo, a primeira carga pode ser alojada em uma bomba osmótica de ação relativamente rápida, como um tubo de silicone apresentando uma parede relativamente mais fina, enquanto que a segunda carga pode ser alojada em uma bomba osmótica que experimenta um retardo inicial ou tempo de indução antes da liberação, como um tubo de silicone apresentando uma parede relativamente mais espessa. Assim, o método pode liberar continuamente lidocaina na bexiga durante uma fase aguda inicial e durante uma fase de manutenção. Um método do tipo referido pode compensar um tempo de indução inicial do dispositivo, como descrito abaixo com referência ao Exemplo 8.

[0164] A presente invenção pode ser compreendida adicionalmente com referência aos seguintes exemplos não-limitantes.

Exemplo 1: Projeto de uma bomba osmótica tubular

[0165] Descreve-se abaixo o projeto de uma bomba osmótica tubular confeccionada em silicone. Outros tubos de polímero biocompatível, como poliuretano, podem ser usados, dependendo da permeabilidade à água (e droga) e das propriedades mecânicas. Equações de projeto para a bomba osmótica tubular permitem obter as desejadas cargas de droga e taxa de liberação. A espessura do tubo está relacionada com a integridade mecânica e a permeabilidade à água. O diâmetro interno do tubo e a espessura da parede do tubo determinam a carga de droga e o diâmetro exterior do tubo. O comprimento do tubo afeta tanto a carga de droga e também o tamanho macro ou diâmetro da alça da bomba osmótica tubular. A área de superfície osmótica sobre a qual água ou urina podem permear através do tubo é afetada pelo diâmetro externo do tubo e pelo comprimento do tubo. Estes parâmetros influenciam o desempenho global da bomba osmótica.

[0166] A bomba osmótica tubular conserva uma droga em um reservatório interior, e é capaz de transferir a droga para um meio situado no exterior. Parâmetros da bomba osmótica tubular são definidos abaixo.

[0167] C: concentração instantânea de droga no reservatório do dispositivo

[0168] p: densidade da droga

[0169] S: solubilidade da droga

[0170] d: diâmetro interno do tubo

[0171] h: espessura da parede do tubo

[0172] D: diâmetro da macro alça feita de tubo

[0173] L: comprimento total do tubo, L = πD

[0174] l_n: comprimento do tubo sem bainha bloqueadora de permeação

[0175] Ls: comprimento do tubo com bainha bloqueadora de permeação, LS=L-Ln

[0176] V: volume do reservatório de droga,

[0177] m: quantidade instantânea de droga que permanece no reservatório do dispositivo,

[0178] mP: carga total de droga,

[0179] ΔПs diferença de pressão osmótica emntre o interior e o exterior do tubo

[0180] ΔПs: diferença de pressão osmótica na saturação entre o interior e o exterior do tubo

[0181] k: coeficiente de permeabilidade para transporte do solvente

[0182] A: área de superfície osmótica para permeação de água, A=π(d+h)Ln

[0183] tz: duração da liberação de ordem zero

[0184]

: a alteração da taxa da massa de droga no reservatório,

[0185] mz: taxa de liberação de ordem zero,

[0186] mz: quantidade liberada durante liberação de ordem zero, mz=mz.tz

[0187] O parâmetro ‘dm/dt’ é definido como a taxa de perda de massa de droga no reservatório do dispositivo porque ‘rrí indica a quantidade instantânea de droga remanescente no reservatório do dispositivo. O sinal de menos na expressão ‘dm/dt’ reflete o fato de que o dispositivo perderá sua droga por meio de liberação osmótica uma vez que o dispositivo é imerso em água ou urina. Quando a pressão osmótica do meio circundante é suficientemente pequena em comparação com a pressão osmótica da formulação no interior do reservatório de droga, é possível usar a lei de van’t Hoff para obter:

[0188] em que se usa a relação proporcional entre a pressão osmótica e a concentração.

[0189] A taxa de liberação de droga do dispositivo permanece constante no período de tempo inicial quando a concentração no interior do reservatório de droga é a solubilidade da droga carregada. A quantidade de droga liberada durantes seu 'período de liberação de ordem zero' inicial pode ser expressa como

[0190] A taxa de liberação de droga diminui após o período de liberação de ordem zero à medida que a concentração de droga no interior do reservatório se reduz. A taxa de alteração da massa de droga (dm/dt) no reservatório ainda pode ser expressa em termos de taxa de liberação de ordem zero (mz)

[0191] As expressões para a quantidade de droga remanescente no reservatório (m) e a taxa de alteração da massa de droga (dm/dt) são diferentes para dois períodos de tempo, o período de liberação de ordem zero e o período de liberação de ordem não-zero. As expressões para o período de liberação de ordem zero (0 < t < t2) são:

[0192] Eq. (1.3) pode ser integrada para encontrar as expressões para o período de liberação de ordem não-zero (Z “/;). Concentração de droga (C) e massa de droga (m) são variáveis dependentes do tempo e são relacionadas por meio de m = CV (1 6)

[0193] Após combinar Eq. (1,6) com Eq. (1,3), Eq. (1,3) pode ser integrado de tz a t para se obter

[0194] A massa de droga remanescente no interior do reservatório no momento t (≥tz) Pode ser expressa como

[0195] e

[0196] em que

[0197] A massa de droga no reservatório do dispositivo além de tz pode ser expressa como

[0198] em que aéo parametro de relação que indica a massa de droga remanescente em comparação com a carga inicial (por exemplo, se α é 0,05, então 5 % da carga total permanece no dispositivo ou 95 % da carga total é liberada para o exterior). Substituindo Eq. (1.11) na Eq. (1.8) obtém-se o tempo t como

[0199] em que tz é substituído pela Eq. (1.10). Eq. (1.12) revela que

é o fator

[0200] determinador da escala de tempo do fornecimento. Este resultado implica que a carga total e a taxa de liberação inicial de ordem zero decide o comportamento global do perfil de liberação de droga ao longo do tempo.

Exemplo 2: Comparação de perfis de liberação para dispositivos diferentes

[0201] Exemplos da aplicação da Eq. (1.12) são apresentados aqui. A FIG. 17 ilustra três diferentes dispositivos A, B, e C, e a FIG. 18 é um gráfico que ilustra perfis de liberação de droga in vitro para os três dispositivos diferentes A, B, e C. Cada dispositivo consistia de um tubo que funcionava como uma bomba osmótica. Os tubos foram formados de silicone. Cada tubo definiu um reservatório interior, e carregou-se um volume de lidocaína no reservatório. Cada tubo também definiu uma área de superfície osmótica exterior, e formou-se um orifício na área de superfície osmótica. O orifício permitiu a liberação da lidocaína do reservatório sob pressão osmótica.

[0202] Mais especificamente, o Dispositivo A consistiu de um tubo de silicone apresentando uma área de superfície osmótica de cerca de 2 cm e um volume do reservatório de cerca de 2 mg. O Dispositivo B consistiu de um tubo de silicone apresentando uma área de superfície osmótica de cerca de 1 cm e um volume do reservatório de cerca de 1 mg. O Dispositivo C consistiu de um tubo de silicone apresentando uma área de superfície osmótica de cerca de 2 cm, sendo que metade disto foi coberta com duas bainhas de poliuretano próximas do orifício de liberação, e um volume do reservatório de cerca de 2 mg. Devido às bainhas, a área efetiva de superfície osmótica do Dispositivo C foi aproximadamente a mesma que a área de superfície osmótica do Dispositivo B, e ainda assim o volume do reservatório do Dispositivo C foi aproximadamente o mesmo que o volume do reservatório do Dispositivo A. Para cada dispositivo, as extremidades do tubo de silicone foram fechadas hermeticamente com microesferas, e o reservatório foi carregado com lidocaína. No caso do Dispositivo C, as bainhas foram colocadas relativamente próximas do orifício para limitar o isolamento da lidocaína durante a liberação.

[0203] Os dispositivos foram então testados in vitro em água a 37° C, e os perfis de liberação resultantes foram plotados na FIG. 18. Carga de droga (mp\ taxa de liberação de droga de ordem zero , e escala de tempo do fornecimento para cada dispositivo são mostrados na Tabela 1, como valores relativos com relação aos valores para o Dispositivo A. Como o Dispositivo B possuía um comprimento que foi de aproximadamente a metade do comprimento do Dispositivo A, tanto a carga de droga e a taxa de liberação de ordem zero para o Dispositivo B foram de aproximadamente a metade dos valores do dispositivo A, o que resulta na mesma escala de tempo do fornecimento para o Dispositivo A e o Dispositivo B. A FIG. 18 mostra que os perfis de liberação globais in vitro com relação ao tempo foram similares para o Dispositivo A e o Dispositivo B. O Dispositivo C apresentou um comprimento que foi aproximadamente igual ao comprimento do Dispositivo A, mas aproximadamente a metade do comprimento do Dispositivo C foi coberta com bainhas de poliuretano para reduzir ou minimizar a permeação de água. Assim, a taxa de liberação de ordem zero para o Dispositivo C foi aproximadamente metade da taxa de liberação de ordem zero para o Dispositivo A. Portanto, a escala de tempo do fornecimento do Dispositivo C foi aproximadamente duas vezes aquela do Dispositivo A. A FIG. 18 mostra que a liberação de droga para o Dispositivo C é duas vezes tão baixa quanto aquela para o Dispositivo A.

Tabela 1: Comparação de três dispositivos marcados como A, B, e C mostrados na FIG. 17.

Exemplo 3: Seleção de características do dispositivo para obter uma taxa de liberação desejada

[0204] Abaixo encontram-se listadas equações que permitem a seleção de características do dispositivo para se obter uma taxa de liberação desejada. Mais especificamente, as equações podem permitir determinar o quanto de um dispositivo deveria ser coberto com um revestimento ou bainha para se obter uma determinada taxa de liberação para uma determinada carga. As características do dispositivo podem ser determinadas com referência a um dispositivo de controle com dimensões de controle que libera uma carga de droga de controle de acordo com um perfil de liberação de controle durante testes in vitro. Uma vez conhecidos estes parâmetros de controle, as equações podem determinar as características de um dispositivo-alvo que apresenta uma taxa de liberação-alvo em comparação com o dispositivo de controle.

[0205] Para fins de exemplo, o Dispositivo A da FIG. 17 foi o dispositivo de controle. O Dispositivo A apresentou os seguintes parâmetros de projeto:

[0206] Diâmetro interno do tubo: do = 0,3048 mm

[0207] Espessura da parede do tubo: h0 = 0,1651 mm

[0208] Comprimento do tubo: Lo = 2 cm

[0209] Carga: mP,0 = 2 mg

[0210] Duração do tratamento: cerca de 3 dias

[0211] Uma taxa de liberação de controle mz, o para o Dispositivo A é plotada na FIG. 18. Partindo com parâmetros do tipo referido no dispositivo de controle, as equações abaixo permitem obter características do dispositivo para um dispositivo- alvo que apresentará uma taxa de liberação desejada para uma desejada carga em comparação com o dispositivo de controle. Mais especificamente, duas variáveis são definidas:

[0212] a = fator de multiplicação da taxa de fornecimento de ordem zero alvo

[0213] b = fatores de multiplicação da carga-alvo, respectivamente. As definições proporcionam a desejada condição-alvo, como a seguir:

[0214] Taxa de fornecimento de ordem zero (w-): a vezes de aumento em comparação com a condição-base

[0215] Carga de droga ( p\. b vezes de aumento em comparação com a condição-base

[0216] Presume-se aqui que a droga e o material do tubo permanecem os mesmos tanto para a condição-base e a condição-alvo. Os parâmetros para a condição-alvo não possuem subscritos aqui. A condição de taxa de fornecimento de ordem zero dá

[0217] e a condição da carga de droga dá

[0218] A espessura da parede do tubo pode variar, mas aqui ele é fixado visando a simplicidade: h=ho (1.15)

[0219] Observa-se que uma parede do tubo que é fina demais pode não possui suficiente integridade mecânica, enquanto que uma parede do tubo que é espessa demais pode experimentar um tempo de indução indesejavelmente longo para a liberação inicial da droga do dispositivo. Assim, é possível determinar uma faixa razoável da espessura da parede do tubo com base nas propriedades mecânicas e permeabilidade à água do material usado para formar o tubo de polímero.

[0220] Um tubo de silicone com uma parede apropriadamente fina pode agir como uma membrana permeável à água quando uma droga é carregada no interior do tubo. As equações abaixo consideram primeiramente o caso em que o tubo permeável à água não é coberto com uma bainha de polímero. Dispositivo A e Dispositivo B na FIG. 18 mostram um caso destes. Água pode permear para o interior do reservatório de droga através de todo o comprimento do tubo, e, assim L=La (1.16)

[0221] A equação quadrática para o diâmetro interno pode ser obtida da Eq. (1.13) e Eq. (1.14): como:

[0222] em que uma solução é positiva e a outra é negativa. A solução positiva é denominada como , e, assim, a solução para o comprimento do tubo é

[0223] Assim, o diâmetro interno do tubo e o comprimento do tubo pode ser calculado uma vez que se tenha escolhido os fatores de multiplicação para a taxa de fornecimento e a carga de droga. Dois exemplos são mostrados abaixo na Tabela 2. Para tubos formados de diferentes polímeros ou contendo outras drogas, é possível realizar estudos de liberação adicionais in vitro para obter condições de base para aquela combinação específica de tubo de polímero e droga.

Tabela 2. Especificações para dois exemplos de dispositivos para aplicação humana

[0224] Como mencionado acima, o comprimento coberto com a bainha é indicado como Ls. A seção precedente corresponde ao caso em que que é frequentemente o caso porque é usualmente desejável reduzir o diâmetro do dispositivo. Por exemplo, omitir a bainha pode facilitar a inserção do dispositivo através do canal de trabalho de um cistoscópio, que pode apresentar um diâmetro de cerca de 2,4 mm ou menos. No entanto, as equações a seguir consideram o caso em que o tubo permeável a água é coberto pelo menos parcialmente com um material que reduz a permeabilidade à água do tubo, significando Ls> 0,. O Dispositivo C na FIG. 18 mostra um caso do tipo referido. O Dispositivo C pode ser revestido pelo menos parcialmente com uma bainha ou revestimento feito de um polímero apresentando uma permeabilidade relativamente baixa à água, como poliuretano, que pode reduzir ou minimizar a permeação da água para o interior do tubo. Um revestimento especial, como parileno, também pode ser usado para reduzir a permeação da água. Eq. (1.13) e Eq. (1.14) mostram que o comprimento do tubo aumenta mais rapidamente do que o comprimento coberto com a bainha à medida que o diâmetro interno do tubo (d) diminui

O comprimento da porção coberta com bainha é Ls=L-Ln (1 19)

[0225] Usando a Eq. (1.13), (1.14), e (1.19), o comprimento coberto com bainha é expresso como

[0226] ou usando a Eq. (1.18), obtém-se o seguinte

[0227] em que o subscrito 1 indica o caso em que não se usa bainha. A porção do comprimento do tubo coberto com bainha pode ser expressa em termos do diâmetro interno do tubo como

[0228] ou em termos do diâmetro da alça como

Exemplo 4: Seleção das características de um arame elástico

[0229] Realizou-se um teste de compressão em uma armação de retenção em forma de pretzel, mostrada na FIG. 19, para demonstrar como vários fatores de projeto afetam a constante elástica de uma armação de retenção. O arame elástico em forma de pretzel foi preparado de arame de nitinol super-elástico apresentando um diâmetro de 0,009 polegada, ou 0,2286 mm. À medida que se realizou o teste de compressão, coletou-se dados relativos a força e deslocamento. Estes dados são plotados no gráfico mostrado na FIG. 20.

[0230] À medida que a carga compressiva foi aplicada na armação de retenção, a armação deformou-se da forma mostrada em A à forma mostrada em B, e, finalmente, à forma mostrada em C. Particularmente, as três formas do dispositivo A, B, e C mostradas na FIG. 19 correspondem aos três pontos de dados A, B, e C no gráfico na FIG. 20.

[0231] Como mostrado na FIG. 19, a força compressiva foi geralmente absorvida por um arco comum, maior, de arame elástico em forma de pretzel à medida que a armação se deformou da forma A e forma B. Uma vez que a armação assumiu a forma B, os dois semi-círculos que constituem o arame elástico se sobrepuseram. O gráfico de força/deslocamento demonstra um aumento de inclinação (aproximadamente 15 vezes), o que foi sustentado como a armação deformada da forma B à forma C.

[0232] O teste e análise subsequente revelou que um pequeno módulo de Young E para elastômeros com baixo módulo pode ser compensado por um ou mais dos seguintes: por meio de diminuição do raio do arco, por meio de aumento do diâmetro do arame, e por contar com enrolamentos ou círculos múltiplos e/ou superpostos. Por exemplo, diminuindo-se o radio de um arco formado pela armação por um fator de dois (2) e aumentando-se o diâmetro do arame usado para formar a armação por um fator de dois (2) é possível aumentar significativamente a constante elástica por um fator de 27 ou 128.

Exemplo 5: Constantes elásticas das amostras para determinados arames com baixo módulo

[0233] Um arame de nitinol apresentando um módulo de Young de cerca de 30 GPa, um diâmetro de cerca de 0,2286 mm, um raio do arco de cerca de 1,5 cm, e uma bobina pode apresentar uma constante elástica de cerca de 3,7 N/m. Um arame de poliuretano apresentando um módulo de Young de cerca de 25 MPa, um diâmetro de cerca de 1 mm, um raio do arco de cerca de 1 cm, e uma bobina pode apresentar uma constante elástica de cerca de 3,8 N/m. Um arame de silicone apresentando um módulo de Young de cerca de 2,41 MPa, um diâmetro de cerca de 1,2 mm, um raio do arco de cerca de 0,75 cm, e duas bobinas pode apresentar uma constante elástica de cerca de 3,6 N/m. Um arame de poli(sebaceato de glicerol) (PGS) apresentando um módulo de Young de cerca de 1,7 MPa, um diâmetro de cerca de 1,2 mm, um raio do arco de cerca de 0,76 cm, e três bobinas pode apresentar uma constante elástica de cerca de 3,7 N/m.

Exemplo 6: Fornecimento de lidocaina in vitro a partir de vários dispositivos

[0234] Realizou-se um estudo de liberação de lidocaina in vitro com cinco dispositivos diferentes. Cada dispositivo foi um tubo de silicone carregado com pedaços de lidocaina cristalizados. Usou-se dois tamanhos diferentes de tubos de silicone. Especificações para os dispositivos são mostrados na Tabela 3. Cada tubo foi fechado hermeticamente com micro-bolas aço inoxidável inseridas nas extremidades. Exceto quando ao dispositivo de controle, perfurou-se um orifício em cada tubo entre as micro-bolas. Cada orifício apresentou um diâmetro de cerca de 50 pm. O diâmetro foi selecionado de forma a se obter um perfil de liberação de primeira ordem, baseado nos resultados de experimentos de liberação in vitro realizados com CSC. O dispositivo denominado de Tipo III na tabela apresentou uma bainha de poliuretano, de forma similar àquela mostrada na FIG. 13, para reduzir a permeação da água para o interior do dispositivo. O dispositivo denominado de Controle na tabela não possuía um orifício. Durante o experimento, as micro-bolas foram empurradas para fora devido a um acúmulo interno da pressão hidrostática no interior do tubo. Curvas de liberação de lidocaina in vitro para os dispositivos são mostradas na FIG. 21.

Tabela 3. Especificações para os dispositivos usados para estudo de liberação de lidocaina in vitro

Exemplo 7: Fornecimento e retenção in vivo de dispositivo na bexiga de coelho

[0235] Uma armação de retenção de vesícula foi preparada a partir de um arame de Nitinol (diâmetro de 0,009 polegada (0,02286 cm)) coberto com tubulação de silicone. Arame de platina foi enrolado na extremidade da ponta do arame de Nitinol, e aplicou-se um epóxi UV biocompatível e curado para fabricar uma extremidade com ponta rombuda no arame de Nitinol. As pontas são rombudas e moles para evitar possíveis irritações e a formação de escaras da superfície do tecido da vesícula, p. ex., a bexiga. O dispositivo de arame revestido estava em forma de duas voltas superpostas, com as extremidades posicionadas no interior do perímetro exterior parecido com um círculo definido pelas voltas. A armação de retenção de vesícula apresentou substancialmente forma de pretzel.

[0236] O dispositivo de retenção foi implantado em uma bexiga de coelho com um cateter urinário de 10 Fr.. A forma do dispositivo foi selecionada à medida que a resistência à compressão aumenta sob compressão das duas voltas (i.e., sub- círculos). Esta característica semelhante a mola destina-se a impedir o colapso da estrutura de tal forma que ela não possa entrar na uretra. O dispositivo retornou imediatamente a sua forma original uma vez removida a compressão, devido à propriedade superelástica do Nitinol. Em lugar de comprimir o dispositivo em um núcleo de cateter, o dispositivo foi desenrolado e empurrado através do lúmen do cateter usando-se um estilete. O dispositivo enrolou-se de volta a sua forma original após emergir da extremidade distal do cateter. O dispositivo não foi excretado da bexiga.

Exemplo 8: Fornecimento de lidocaína in vivo na bexiga de coelho

[0237] Realizou-se estudos de exposição à droga in vivo em coelho para investigar a absorção da lidocaína pela bexiga. O estudo foi conduzido com coelhos New Zealand White machos. A lidocaína foi fornecida a alguns dos coelhos via dispositivos para fornecimento de droga implantados por via intravesicular, enquanto se realizou instilações em outros coelhos para fins comparativos.

[0238] Para os coelhos tratados via instilação, 10 ml de solução aquosa de lidocaína foram instilados na bexiga. Com base em estudos clínicos precedentes, a dose de lidocaína foi de 2 mg ou 5 mg por kg de peso corporal. A solução foi instilada usando-se um cateter Foley pediátrico 10-Fr inserido através da uretra, e a solução foi retida na bexiga durante uma ou duas horas. Coletou-se amostras de sangue em múltiplos momentos antes e após a instilação. Bexigas foram coletadas dos coelhos um dia após a instilação, e também se coletou amostras de urina no mesmo momento.

[0239] Coelhos tratados via implante intravesical receberam, ou um dispositivo “de três dias” ou um dispositivo “de seis dias”. Ambos os dispositivos foram comparáveis, quanto à forma, ao dispositivo mostrado na FIG. 1, cada um apresentando uma armação de retenção forma de pretzel associada com um componente reservatório de droga em silicone. O componente reservatório de droga do dispositivo de três dias tinha um comprimento de cerca de 0,0065 polegada [0,016 cm], um diâmetro interno de cerca de 0,012 polegada [0,030 cm], um diâmetro exterior de cerca de 0,025 polegada [0,063 cm], e uma carga de droga de cerca de 2 mg de lidocaína, enquanto que o componente reservatório de droga do dispositivo de seis dias tinha um comprimento de cerca de 0,0085 polegada [0,021 cm], um diâmetro interno de cerca de 0,020 polegada [0,050 cm], um diâmetro exterior de cerca de 0,037 polegada [0,093 cm], e uma carga de droga de cerca de 2 mg de lidocaína. Os termos “dispositivo de três dias” e “dispositivo de seis dias” referem-se à configuração do dispositivo e não à extensão da implantação. Para cada coelho, o dispositivo foi inserido via um cateter uretral modificado de 10 Fr. usando-se o procedimento descrito acima com referência à FIG. 16. O cateter foi removido após a implantação do dispositivo. Coletou-se amostras de sangue em múltiplos pontos antes e após a implantação do dispositivo. Adicionalmente, obteve-se imagens de raios-X para um coelho imediatamente após a implantação, dois dias após a implantação, e nove dias após a implantação, tanto na posição inclinada lateral direita e na posição supina. Múltiplas imagens de raios-X em diferentes momentos revelaram que o dispositivo moveu-se livremente no interior da bexiga ao invés de permanecer em uma posição. O dispositivo foi tolerado pelos coelhos ao longo do curso do estudo in vivo sem quaisquer problemas de saúde. Bexigas foram coletadas dos coelhos em múltiplos momentos após a implantação, incluindo um dia, dois dias, três dias, e seis dias. Coletou-se também amostras de urina no momento em que as bexigas foram removidas.

[0240] As amostras de sangue, bexiga e urina foram analisadas para se determinar a concentração de lidocaina no plasma, tecido da bexiga, e urina. A FIG. 22 é um gráfico que ilustra a concentração de lidocaina no plasma ao longo do tempo para os vários tratamentos, e a FIG. 23 é o mesmo gráfico com o eixo-X modificado. Nestes gráficos os tratamentos de instilação são mostrados com linhas pontilhadas e os tratamentos com dispositivo são mostrados com linhas sólidas. A chave indica o peso de cada coelho juntamente com o tipo de tratamento. A apresentação de dados na FIG. 22 geralmente permite a comparação dos vários tratamentos de instilação com os vários tratamentos de implante intravesical, enquanto que a apresentação de dados na FIG. 23 geralmente permite comparar entre si os diversos tratamentos de implantes intravesicais.

[0241] Como mostrado na FIG. 22, a instilação da solução de lidocaina resultou em um pico inicial de concentração de lidocaina no plasma, mas a lidocaina não foi mais detectada no plasma após um dia. Assim, tratamento com instilação permite um aumento súbito da concentração de lidocaina no plasma, mas este aumento é seguido de um rápido declínio. No caso do coelho tratado via instilação de uma solução de lidocaina a 5 mg/kg durante duas horas, o pico da concentração de plasma excedeu 100 ng/ml, o que se encontra dentro do limite de toxicidade conhecido da lidocaina por um fator de dez. No entanto, referidas concentrações de pico altas iniciais podem ser necessárias para proporcionar alívio entre instilações repetidas, embora sistemicamente indesejável.

[0242] A FIG. 22 também mostra que a concentração de lidocaina no plasma foi relativamente menor em coelhos tratados com o dispositivo implantado do que em coelhos tratados via instilação. No entanto, os coelhos tratados com o dispositivo implantado mantiveram uma concentração relativamente maior de lidocaina no plasma com a passagem do tempo.

[0243] A FIG. 23 mostra que a liberação do dispositivo de três dias ralentou após doze horas, o que é consistente com os resultados obtidos no estudo de liberação in vitro do Exemplo 6. O dispositivo de seis dias, que possuía duas vezes a carga do dispositivo de três dias, demonstrou um perfil de liberação mais estendido. No entanto, o dispositivo de seis dias demonstrou um tempo de indução inicial, o que é consistente com os resultados obtidos no estudo de liberação in vitro do Exemplo 6. O tempo de indução pode ser atribuído ao tubo mais espesso para o dispositivo de seis dias, que é hidratado ao longo do tempo de indução para iniciar a liberação de lidocaína a partir do dispositivo. De uma forma geral, os resultados mostram que o fornecimento de um depósito de lidocaína via um dispositivo implantado, quando comparado com fornecimento via instilação, pode permitir manter relativamente mais elevada a concentração de lidocaína no plasma com o passar do tempo, enquanto se evita elevados picos de concentrações de lidocaína no plasma.

[0244] Como o sítio-alvo para tratamento intravesical é o tecido de bexiga, a concentração do tecido de bexiga é um índice mais direto da eficácia do tratamento via um implante intravesical do que a concentração plasmática. A FIG. 24 mostra a concentração de lidocaína no tecido da bexiga ao longo do tempo para vários tratamentos via implante intravesical. Concentrações de lidocaína no tecido são mostradas para um dispositivo de três dias em múltiplos momentos após a implantação, incluindo um dia após a implantação, dois dias após a implantação, e três dias após a implantação. Em outras palavras, o dispositivo não foi retido necessariamente na bexiga durante três dias. Concentrações de lidocaína no tecido também são mostradas para um dispositivo de seis dias no momento de seis dias após a implantação. Como mostrado, o dispositivo de três dias apresentou concentração decrescente de lidocaína no tecido ao longo do curso de três dias, enquanto que o dispositivo de seis dias apresentou concentrações de lidocaína no tecido após seis dias, em comparação com as concentrações de lidocaína no tecido apresentadas pelo dispositivo de três dias após um dia. Concentrações de lidocaína no tecido também foram medidas um dia após a instilação intravesical, mas a concentração no tecido foi abaixo do nível de detecção. Deveria-se observar também que a concentração de lidocaína no tecido é da ordem de microgramas por grama de tecido.

[0245] A FIG. 25 mostra a correlação entre a concentração de lidocaina no plasma e a concentração de lidocaina no tecido para os implantes intravesicais. Mostra-se também correlações para os tratamentos com instilação um dia após a instilação, mas estas concentrações são desprezíveis em comparação com os tratamentos com dispositivo. Como mostrado, concentrações mais elevadas de lidocaina no plasma são geralmente associadas com concentrações maiores de lidocaina no tecido. No entanto, as concentrações de lidocaina no tecido são aproximadamente mil vezes mais elevadas do que a concentração de lidocaina no plasma. Portanto, o fornecimento de um depósito de lidocaina via um dispositivo implantado pode proporcionar maior exposição à droga por parte do tecido da bexiga enquanto se evita o elevado pico de concentração no plasma.

[0246] A concentração de lidocaina na urina também foi medida para dois animais que foram tratados com o dispositivo de três dias e o dispositivo de seis dias, respectivamente. Os resultados são mostrados na FIG. 26. Coletou-se amostras de tecido da bexiga e de urina três dias após a implantação para o coelho que recebeu o dispositivo de três dias e o dispositivo de seis dias após a implantação para o coelho que recebeu o dispositivo de seis dias. Como mostrado, a ordem de magnitude da concentração de lidocaina na urina foi comparável com a concentração de lidocaina no tecido, o que coincide com estudos in vitro descritos abaixo com referência ao Exemplo 9 e à FIG. 27, abaixo.

Exemplo 9: Absorção in vitro de lidocaina em bexiga de rato

[0247] Realizou-se um estudo em bexigas de rato in vitro para investigar o efeito do pH e do tempo sobre a absorção de lidocaina no urotélio da bexiga. Realizou-se uma quantidade de soluções diferentes de lidocaina preparadas de urina artificial e lidocaina rádio-marcada. Cada solução de lidocaina apresentou uma concentração de lidocaina de 10-5 % (10-4 mg/ml) ou de 1 % (10 mg/ml), e um pH compreendendo de 4,0 a 8,5.

[0248] Bexigas de rato foram invertidas para expor o urotélio ou revestimento interno da bexiga. As bexigas invertidas foram colocadas nas soluções de lidocaina, sendo que cada uma das soluções de lidocaina apresentou uma concentração e pH diferentes. As bexigas foram incubadas nas soluções de lidocaína para uma das seguintes quantidades de tempo: dez minutos, uma hora, um dia, três dias ou cinco dias. Após expirar o tempo de incubação determinado, cada bexiga foi removida da solução de lidocaína e determinou-se a concentração de lidocaína no tecido.

[0249] A FIG. 27 é um gráfico que ilustra o efeito do pH sobre a absorção da solução de lidocaína in vitro no tecido de bexiga de rato, para períodos de uma hora e para um dia. O gráfico refere-se ao fato de a solução de lidocaína apresentar apenas uma concentração de lidocaína de 1 %. Como mostrado, o pH da solução de lidocaína afetou ligeiramente a absorção de lidocaína no tecido da bexiga após uma hora, mas o pH não afetou significativamente a absorção de lidocaína após um dia. Para cada bexiga, o platô da concentração no tecido (ou massa de lidocaína absorvida por massa de tecido de bexiga) foi de cerca de 10000 mg/kg ou 1 %, que foi a concentração de lidocaína da solução de lidocaína em que a bexiga foi imersa. Este resultado implica que a absorção tópica de lidocaína na bexiga durante um período prolongado pode ser independente do pH da solução de lidocaína. Este resultado também indica que pode não ser necessário o tamponamento da solução de lidocaína para absorção tópica de lidocaína pelo urotélio via exposição prolongada na bexiga in vivo.

[0250] A FIG. 28 é um gráfico que ilustra a concentração de lidocaína no tecido ao longo do tempo, apresentado durante estudos realizados in vitro em bexiga de rato com soluções de lidocaína a 10'5 % e 1 % com pH variável. O gráfico mostra o efeito da concentração de lidocaína e do pH sobre a absorção de lidocaína no tecido de bexiga de rato ao longo do tempo. Resultados para soluções de lidocaína apresentando concentração de 10’5 % são plotados separadamente daqueles apresentando concentração de 1 %. Como mostrado, a concentração de lidocaína no tecido aumenta rapidamente (dentro de cerca de dez minutos) e atinge um platô para ambas as soluções de lidocaína, a 10’5 % e 1 %. Como mostrado, o platô da concentração de lidocaína no tecido para a solução de lidocaína a 10’5 % é da ordem de 0,1 mg/kg ou 10’5 %, enquanto que o platô da concentração de lidocaína no tecido para a solução de lidocaína a 1 % é da ordem de 10000 mg/kg ou 1 %. Este resultado mostra que o coeficiente de partição para tecido com lidocaína e para solução de lidocaína é aproximadamente a unidade para a absorção de lidocaína in vitro no urotélio. Concentrações mais elevadas de lidocaína mostram maior absorção de lidocaína no urotélio.

[0251] Modificações e variações dos métodos e dispositivos aqui descritos serão óbvias para aqueles com prática na arte a partir da descrição detalhada precedente. Referidas modificações e variações devem ser compreendidas pelo escopo das reivindicações anexas.

Claims

1. Dispositivo intravesical para liberação controlada de droga para a bexiga, compreendendo: pelo menos um componente reservatório de droga (12) compreendendo uma formulação de droga (34) compreendendo uma droga, caracterizado pelo fato de que pelo menos um componente reservatório de droga (12) compreende adicionalmente um tubo elastomérico (30) no qual a formulação de droga (34) é posicionado; e o dispositivo compreende adicionalmente uma armação de retenção (14) que compreende um arame elástico (16), sendo que o componente reservatório de droga (12) é ligado à armação de retenção (14), e é deformável junto com a armação de retenção (14) de uma forma espiralada em uma forma endireitada.

2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente reservatório de drogas (12) extende-se ao longo do comprimento da armação de retenção (14) substancialmente paralela com a armação de retenção (14).

3. Dispositivo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o componente reservatório de drogas (12) possui um módulo elástico suficiente para impedir que o dispositivo venha a assumir a forma endireitada na ausência de uma carga compressiva.

4. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o arame elástico (16) apresenta uma constante elástica entre 3 N/m e 60 N/m.

5. Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o arame elástico (16) apresenta uma constante elástica entre cerca de 3,6 N/m e cerca de 3,8 N/m.

6. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o arame elástico (16) compreende um elastômero com baixo módulo.

7. Dispositivo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o elastômero com baixo módulo compreende silicone, poliuretano, elastômero termoplástico estirênico, ou poli(sebaceato de glicerol).

8. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o arame elástico (16) compreende uma liga de níquel-titânio biocompatível, uma liga de titânio-molibdênio, ou outra liga superelástica ou material com memória de forma.

9. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o arame elástico (16) é enrolado em forma de duas ou mais voltas.

10. Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que a primeira extremindade do arame elástico (16) e a segunda extremidade do arame elástico (16) são ligadas em referida duas ou mais voltas.

11. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o pelo menos um componente reservatório de droga (12) é operável para fornecer a droga numa taxa controlada.

12. Dispositivo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que o tubo elastomérico (30) é formado de um silicone permeável à água ou outro material permeável à água.

13. Dispositivo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que a droga é liberada por osmose, difusão, ou uma combinação dos mesmos.

14. Dispositivo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que a droga é liberada por osmose.

15. Dispositivo de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que o tubo elastomérico (30) compreende uma ou mais aberturas (54) para fornecer a droga na taxa controlada.

16. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que cada uma ou mais aberturas (54) é circular e apresenta um diâmetro entre cerca de 25 pm e cerca de 500 pm.

17. Dispositivo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que o tubo elastomérico (30) é cilíndrico com um diâmetro interno entre cerca de 0,3 mm e cerca de 2 mm e um diâmetro externo entre cerca de 0,6 mm e cerca de 3 mm.

18. Dispositivo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a formulação de droga (34) é disposta em um canal central no tubo elastomérico (30).

19. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação de droga (34) encontra-se em uma forma sólida ou semissólida.

20. Dispositivo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o tubo elastomérico (30) compreende um composto de um material de matriz biorressorvível e a droga.

21. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga compreende um agente anestésico local, heparina, hialuronato de sódio, glicosaminoglicanos, sulfóxido de dimetila, oxibutinina, mitomicina C, flavoxato, pentosano polissulfato de sódio, ou uma combinação dos mesmos.

22. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga compreende um agente anestésico local que é um sal de uma aminoamida ou um sal de um aminoéster.

23. Dispositivo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a droga compreende lidocaína, prilocaína, mepivacaína, ropivacaína, benzocaína, procaína, proparacaína, tetracaína, bupivacaína, ou uma combinação dos mesmos.

24. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é ressorvível.

25. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um componente de reservatório de droga (12) compreende: uma primeira extremidade ligada a um primeiro local em uma região intermediária da armação de retenção (14); e uma segunda extremidade ligada a um segundo local na região intermediária da armação de retenção (14).

26. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um componente de reservatório de droga (12) compreende uma porção central entre uma primeira extremidade da armação de retenção (14) e uma segunda extremidade da armação de retenção (14), sendo que a porção central permanece não-ligada à armação de retenção (14).

27. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que pelo menos um componente de reservatório de droga (12) é substancialmente alinhado com a armação de retenção (14) ao longo, pelo menos, uma região intermediária da armação de retenção (14).

28. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que pelo menos um componente do reservatório de droga (12) compreende duas porções do reservatório de droga substancialmente alinhadas com a armação de retenção (14) ao longo, pelo menos, uma região intermediária da armação de retenção (14).

29. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de que: o tubo elastomérico (30) é um tubo alongado, de silicone permeável a água tendo uma primeira extremidade e uma segunda extremidade oposta, a formulação de droga (34) é um núcleo de formulação de droga sólida ou semissólida dentro do tubo, e o arame elástico (16) compreende um elastômero de módulo baixo ou uma liga superelástica.

30. Dispositivo de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que na forma espiralada, o arame elástico (16) é enrolado em duas ou mais voltas incapaz de passar através de um lúmen de um cateter ou cistoscópio, e na forma endireitada, o dispositivo é capaz de passar através do referido lúmen de cateter ou cistoscópio.

31. Dispositivo de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que o arame elástico (16) apresenta uma constante elástica entre 3 N/m e 60 N/m.

32. Dispositivo de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que o tubo elastomérico (30) apresenta uma abertura (54) através da qual a droga pode ser liberada a uma taxa controlada osmoticamente.

33. Dispositivo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o arame elástico (16) apresenta uma constante elástica entre cerca de 3,6 N/m e cerca de 3,8 N/m.

34. Dispositivo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o elastômero com baixo módulo compreende silicone, poliuretano, um elastômero termoplástico estirênico, ou poli(sebaceato de glicerol).

35. Dispositivo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a formulação de droga compreende um agente anestésico local.

36. Dispositivo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o tubo elastomérico (30) apresenta uma superfície osmótica exterior, e um orifício formado através da superfície osmótica e um revestimento ou bainha cobrindo pelo menos uma porção da superfície osmótica.