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BRPI0806617A2 - método para fabricar uma prótese biodegradável, e, prótese biodegradável - Google Patents

método para fabricar uma prótese biodegradável, e, prótese biodegradável Download PDF

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Publication number
BRPI0806617A2
BRPI0806617A2 BRPI0806617-5A BRPI0806617A BRPI0806617A2 BR PI0806617 A2 BRPI0806617 A2 BR PI0806617A2 BR PI0806617 A BRPI0806617 A BR PI0806617A BR PI0806617 A2 BRPI0806617 A2 BR PI0806617A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
polymer
tubular body
biodegradable
additive
group
Prior art date
Application number
BRPI0806617-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Xiaoxia Zheng
John Yan
Vinayak Bhat
Original Assignee
Elixir Medical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39636746&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0806617(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Elixir Medical Corp filed Critical Elixir Medical Corp
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Abstract

MéTODO PARA FABRICAR UMA PRóTESE BIODEGRADáVEL, E, PRóTESE BIODEGRADáVEL. Endopróteses biodegradáveis são formadas a partir de polímeros amorfos tendo características desejáveis de biodegradação. A resistência destes polímeros amorfos é melhorada por recozimento para aumentar a cristalinidade sem substancialmente aumentar o tempo de biodegradação.

Description

"MÉTODO PARA FABRICAR UMA PRÓTESE BIODEGRADÁVEL, E, PRÓTESE BIODEGRADÁVEL"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
1. Campo da Invenção
A presente invenção refere-se geralmente a dispositivos médicos e métodos para sua fabricação. Em particular, a presente invenção refere-se à fabricação de endopróteses biodegradáveis, tal como stents, tendo resistência aumentada e persistência controlada após implante.
Stents são dispositivos geralmente com formato tubular que funcionam para manter aberto ou reforçar um segmento de um vaso sangüíneo ou outros lumens do corpo, tal como a artéria coronária, artéria carótida, enxerto de veia safena, ou artéria femural. Eles também são apropriados para suportar e reter um revestimento arterial dissecado que poderia ocluir o lúmen do corpo, para estabilizar placa, ou suportar válvulas bioprotéticas. Stents podem ser formados de vários materiais, particularmente materiais poliméricos e/ou metálicos, e podem ser não degradáveis, biodegradáveis, ou ser formados de ambos componentes degradáveis e não degradáveis. Stents são tipicamente distribuídos na área alvo dentro do lúmen do corpo usando um cateter. Com stents expansíveis por balão, o stent é montado em um cateter de balão, navegado para a área apropriada, e o stent é expandido inflando o balão. Um stent auto-expansível é entregue à área alvo e liberado, expandindo para o diâmetro requerido para tratar a doença. Stents podem também eluir vários fármacos e agentes farmacológicos.
De interesse particular para a presente invenção, stents biodegradáveis e outras endopróteses são geralmente formados de polímeros que degradam por hidrólise e outros mecanismos de reação no ambiente vascular ou outro luminal com o passar do tempo. Geralmente, será desejável ter a endoprótese completamente degradada depois de servir à sua função de suporte necessário no lúmen do corpo. Tipicamente, a degradação completa será desejada em menos de dois anos, freqüentemente menos de um ano, e freqüentemente em uma questão de meses após o implante. Muitas endopróteses biodegradáveis, entretanto, são persistentes por mais tempo que o necessário, freqüentemente permanecendo no lugar muito após a função de distribuição de suporte ou fármaco terminada. A persistência estendida de muitas endopróteses biodegradáveis freqüentemente resulta de um desejo para melhorar sua resistência. Os materiais de construção de polímero são freqüentemente reforçados, tal como incorporando materiais tendo uma cristalinidade mais elevada, de modo que eles provêm suporte desejado, mas demoram mais para se degradar do que de outra forma seria desejável.
Por estas razões, seria desejável prover endopróteses melhoradas e métodos para sua fabricação, onde as endopróteses teriam uma resistência e persistência controladas. Em particular, seria desejável estar apto a aumentar a resistência de certos materiais biodegradáveis de modo que eles tenham uma resistência melhorada quando incorporados em stents e outras endopróteses sem substancialmente estender seus períodos de degradação. Ademais, seria desejável permitir o controle do período de degradação no processo de fabricação de modo que uma endoprótese pode ser feita com períodos de degradação diferentes enquanto retendo uma resistência aumentada. Pelo menos alguns destes objetivos serão atendidos pelas invenções descritas abaixo.
2. Descrição da Técnica Antecedente
Recozimento térmico e outros tratamentos de filamentos e outros componentes usados em stents são descritos em US 5.980.564, US 6.245.103, e US 6.626.939. Tratamento térmico de revestimentos de stent poliméricos é descrito em pedido co-pendente, de comum propriedade, no. PCT/US07/81996, designando Estados Unidos.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção provê endopróteses melhoradas biodegradáveis e métodos para a sua fabricação. As endopróteses são formadas de um polímero amorfo, biodegradável. O uso de polímeros amorfos é desejável uma vez que eles proporcionam períodos de biodegradação relativamente curtos, geralmente menos de dois anos, freqüentemente menos de um ano, freqüentemente menos de nove meses, e algumas vezes menor que seis meses, ou ainda menores. A presente invenção baseia-se em modificar os polímeros amorfos para introduzir um grau desejado de cristalinidade. Os inventores verificaram aqui que introduzir cristalinidade no polímero amorfo aumenta a resistência do polímero de modo que ele se torna apropriado para uso como uma endoprótese sem substancialmente estender o período de biodegradação após implante.
A cristalinidade de um polímero altamente amorfo como definido será abaixo 10% antes da modificação. Após modificação, a cristalinidade geralmente será aumentada por pelo menos 20% da cristalinidade original do material amorfo, preferivelmente por pelo menos 100% da cristalinidade original do material amorfo e mais preferivelmente por pelo menos 1000 % da cristalinidade original do material amorfo. Materiais de polímero presentemente preferidos terão uma cristalinidade na faixa de 10% para 20% após modificação como descrito aqui abaixo. Como usado aqui, "cristalinidade" refere-se a um grau de ordem estrutural ou perfeição dentro de uma matriz de polímero.
Cristalinidade pode ser medida por calorimetria de varredura diferencial (Reading, M. et al, Measuremnt of cirstallinity in polimers using modulated temperature differential scanning calorimetry, em Material Characterization by Dynamic and Modulated Thermal Analytical Techniques, ASTM STP 1402, Riga, A.T. et al. Ed, (2001) pp. 17-31.
Métodos de acordo com a presente invenção para fabricar próteses biodegradáveis compreendem prover um corpo tubular tendo um diâmetro inicial, onde o corpo tubular é composto pelo menos parcialmente de um polímero substancialmente amorfo, biodegradável. O corpo tubular é aquecido a uma temperatura acima de sua temperatura de transição vítrea e abaixo de seu ponto de fusão. O corpo tubular é então resinado para aumentar a cristalinidade do polímero. Quer antes ou após esse processo de recozimento, o corpo tubular pode ser modelado em uma estrutura capaz de contração e expansão radial a fim de prover um stent ou outra endoprótese.
Geralmente, o corpo tubular será fabricado como parte do método. Fabricação pode ser por uma variedade de processos convencionais, tal como extrusão, moldagem, imersão, e semelhantes. Um processo de formação preferido compreende pulverizar um polímero dissolvido em um solvente em um mandril cilíndrico ou outra estrutura. Opcionalmente, aditivos, tal como materiais melhoradores de resistência, fármacos, ou semelhantes, podem ser dissolvidos no solvente junto com o polímero de modo que os materiais são integralmente ou monoliticamente formados com o tubo de endoprótese. Alternativamente, os métodos podem se basear em obter um tubo de polímero pré-formado a partir um fornecedor ou de outra fonte externa.
O corpo tubular polimérico é geralmente formado como um cilindro substancialmente contínuo livre de orifícios ou outras descontinuidades. O corpo tubular tipicamente tem um diâmetro externo na faixa de 2 mm a 10 mm, uma espessura na faixa de 0,01 mm a 0,5 mm, e pode ser cortado em comprimentos apropriados para endopróteses individuais, tipicamente na faixa de 5 mm a 40 mm.
Os corpos tubulares podem ser formados de qualquer polímero amorfo tendo características de degradação desejada onde o polímero pode ser modificado para ter as características de resistência desejadas de acordo com os métodos da presente invenção. Polímeros amorfos exemplares incluem poli-DL-lactídeo, polilactídeo-co-glicolactídeo; polilactídeo-co-
policaprolactona, poli-(L-lactídeo-co-carbonato de trimetileno), policarbonato de trimetileno e copolímeros; polihidroxibutirato e copolímeros; polihidroxivalerato e copolímeros, poli-ortoésteres e copolímeros, poli- anidridos e copolímeros, poliiminocarbonatos e copolímeros e semelhantes. Um polímero particularmente preferido compreende um copolímero de L- lactídeo e glicolídeo, preferivelmente com uma razão de peso de 85% de L- lactídeo a 15% glicolídeo.
O segmento de aquecimento do processo de recozimento será tipicamente efetuado durante um período a partir de 1 minuto a 3 horas, e o resfriamento será tipicamente a uma temperatura a ou abaixo de ambiente. Outras temperaturas apropriadas e tempos, entretanto, são descritos na Descrição Detalhada da Invenção, abaixo.
O corpo tubular será modelado em uma estrutura de endoprótese apropriada, tipicamente por corte a laser ou outros processos convencionais. A modelagem geralmente será realizada após o processo de recozimento, mas poderia ser realizada antes do processo de recozimento. Como uma alternativa, pode ser desejável recozer o corpo tubular tanto antes como após a modelagem, e em alguns exemplos etapas de recozimento adicionais podem ser realizadas de modo que o stent poderia ser submetido a três, quatro, ou ainda mais etapas de recozimento durante o processo de fabricação.
A modelagem de endoprótese pode ser qualquer modelagem apropriada do tipo empregado em endopróteses convencionais. Uma variedade de modelagens exemplares é especificada em pedido co-pendente de comum propriedade, no. 11/ __________________________ (No. de Referência do Agente 022265-00051 OUS), depositado no mesmo dia que o presente pedido, cuja descrição completa é incorporada aqui por referência.
Além dos métodos de fabricação, a presente invenção também provê próteses biodegradáveis compreendendo um corpo tubular composto pelo menos parcialmente de um polímero substancialmente amorfo, biodegradável. O polímero biodegradável terá sido tratado para produzir cristais de esferulita no polímero amorfo para aumentar a cristalinidade por pelo menos 20% da cristalinidade original. Outros aspectos preferidos da prótese foram descritos acima com relação aos métodos de fabricação.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Fig. 1 é um diagrama em bloco ilustrando as etapas principais dos métodos da presente invenção.
Figs. 2A e 2B ilustram uma estrutura de stent exemplar que pode ser fabricada usando os métodos da presente invenção.
Fig. 3 ilustra o stent de Figs. 2A e 2B em uma configuração radialmente expandida.
Fig. 4 ilustra uma modelagem de stent utilizada em um exemplo do presente pedido.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Polímeros amorfos biodegradáveis (menos de 10% de cristalinidade) degradam mais rápido do que polímeros cristalinos mas são mais fracos que os polímeros cristalinos e consequentemente não são tipicamente apropriados para implantes vasculares, tal como stents, que necessitam de resistência suficiente para proporcionar suporte ao vaso sangüíneo. A presente invenção provê a modificação de materiais poliméricos amorfos para torná-los apropriados para uso como stents biodegradáveis e outras endopróteses. Materiais amorfos apropriados para modificação de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a poli-DL- lactídeo, polilactídeo-co-glicolactídeo; polilactídeo-co-policaprolactona, poli- (L-lactídeo-co-carbonato de trimetileno), policarbonato de trimetileno e copolímeros; polihidroxibutirato e copolímeros; polihidroxivalerato e copolímeros, poli-ortoésteres e copolímeros, poli- anidridos e copolímeros, poliiminocarbonatos e copolímeros e semelhantes. Um stent exemplar é feito de material amorfo de um copolímero de 85/15 Poli(L-lactídeo-co-glicolídeo) e processado para aumentar a cristalinidade por pelo menos 20% de cristalinidade original, preferivelmente por pelo menos 100%, mais preferivelmente por pelo menos 1000% de cristalinidade original. Em uma forma de realização, o stent biodegradável substancialmente degrada em menos de 2 anos, preferivelmente menos de 1 ano, mais preferível menos de 9 meses.
De acordo com a presente invenção, o material polimérico biodegradável amorfo é processado para aumentar sua cristalinidade, Cristalinidade aumentada pode aumentar a resistência, vida útil na prateleira de armazenamento, e estabilidade hidrolítica do material de stent de polímero. O processo inicia e/ou aumenta a cristalinidade no material polimérico nucleando e/ou cultivando cristais de esferulita de tamanho pequeno no material. Uma vez que as regiões amorfas do polímero modificado são preferivelmente rompidas por hidrólise ou degradação enzimática em ambiente biológico, o polímero biodegradável amorfo modificado tem cristalinidade aumentada e resistência do material aumentada pós- processamento. O aumento em cristalinidade pode ser obtido por 'Modificações' descritas na presente invenção que incluem pelo menos uma dentre aquecimento, resfriamento, pressurização, adição de aditivos, reticulação e outros processos.
O material de polímero pode ser feito em um tubo por pulverização, extrusão, moldagem, imersão ou outro processo a partir de um copolímero amorfo selecionado. A tubulação de polímero amorfo é opcionalmente colocada em vácuo para pelo menos Hg -63,50 cm, recozida, e resfriada bruscamente para aumentar a cristalinidade. Em uma forma de realização, o tubo é colocado em vácuo em ou abaixo 1 torr a temperatura ambiente para remover água e solvente. E então recozido por aquecimento a uma temperatura acima da temperatura de transição vítrea, mas abaixo de temperatura de fusão do material de polímero. Preferivelmente, a temperatura de recozimento é pelo menos IO0C mais elevada que a temperatura de transição vítrea (Tg), mais preferivelmente sendo pelo menos 20°C mais elevada, e ainda mais preferivelmente sendo pelo menos 3 O0C mais elevada que a Tg. A temperatura de recozimento é geralmente pelo menos 50C abaixo do ponto de fusão (Tm), preferivelmente sendo pelo menos 20°C inferior, e mais preferivelmente sendo pelo menos 3 O0C inferior a da Tm do material de polímero. O tempo de recozimento é entre 1 minuto a 10 dias, preferivelmente de 30 minutos a 3 horas, e mais preferivelmente de 1,5 hora a 2,5 horas.
Em uma forma de realização, o tubo recozido é resfriado por resfriamento rápido e brusco da temperatura de recozimento até uma temperatura em ou abaixo da temperatura ambiente durante um período de 1 segundo a 1 hora, preferivelmente 1 minuto a 30 minutos, e mais preferivelmente 5 minutos a 15 minutos. Em outra forma de realização o tubo recozido é resfriado por resfriamento lento da temperatura de recozimento para a ou abaixo da temperatura ambiente dentro de 1 hora a 24 horas, preferivelmente 4 horas a 12 horas, e mais preferivelmente 6 horas a 10 horas. Em alguns exemplos o tubo tratado a calor é resfriado a uma temperatura abaixo da temperatura ambiente durante um período de 1 minuto a 96 horas, mais preferivelmente 24 horas a 72 horas, para estabilizar os cristais e/ou terminar cristalização. Este processo de recozimento e extinção inicia e promove a nucleação de cristais no polímero e aumenta a resistência mecânica do material. A temperatura inicial de recozimento e a taxa de resfriamento pode ser controlada para otimizar os tamanhos dos cristais e a resistência do material. Em uma outra forma de realização, o tubo não recozido e/ou recozido é exposto à radiação de feixe e- ou gama, com doses simples ou múltiplas de radiação variando de 5 kGy a 100 kGy, mais preferivelmente de 10 kGy a 50 kGy.
O stent ou outra endoprótese é modelado a partir de um tubo do material de stent em um diâmetro "expandido" e subseqüentemente crimpado para um diâmetro menor e provido em um balão de um cateter de entrega. O stent é modelado, tipicamente por corte a laser, com o diâmetro de tubulação cerca de 1 a 1,3 vezes, preferivelmente 1,1 a 1,5 vez, mais preferivelmente 1,15 a 1,25 vez, maior o diâmetro preparado pretendido. Por exemplo, um stent cortado em um diâmetro exterior de 3,5mm χ 18 mm é crimpado em um cateter de entrega de stent de 3,Omm χ 18 mm. Em uma outra forma de realização, o stent não recozido e/ou recozido é exposto a radiação de feixe-e ou gama, com doses simples ou múltiplas de radiação variando de 5 kGy a 100 kGy, mais preferivelmente de 10 kGy a 50 kGy.
O material de stent pode perder alguma cristalinidade durante o corte de stent. Em tais casos, o stent foi recozido após corte e/ou uma segunda vez para recristalizar o polímero para uma cristalinidade mais elevada. Deste modo, o stent cortado pode ser recozido uma segunda vez conforme geralmente descrito acima. Recozimento seguido por resfriamento como descrito acima pode ser repetido uma ou mais vezes para ainda aumentar a cristalinidade. Em uma outra forma de realização, o stent tratado termicamente é resfriado abaixo da temperatura ambiente para travar nos cristais ou terminar a cristalização durante 1 minuto a 96 horas, mais preferivelmente 24 horas a 72 horas.
O stent tratado ou outra endoprótese pode ser crimpado em um balão de entrega usando crimpadores mecânicos compreendendo cunhas tal como dispositivos Machine Solutions, Fortimedix, ou outros. O stent pode também ser crimpado colocando o stent em um tubo retraído e esticando o tubo retraído lentamente a uma taxa de 0,1 a 2 polegadas/minutos, mais preferivelmente 0.2 a 0,5 polegadas/minutos até o stent ser crimpado para o diâmetro crimpado desejado. Durante a crimpagem, o stent é aquecido a uma temperatura de 20°C abaixo da Tg a 10ºC acima da Tg por 30 minutos, mais preferivelmente a 10ºC abaixo da Tg a Tg, e mais preferivelmente à Tg do material de stent. Este processo facilita ou possibilita ao stent manter o diâmetro crimpado final. Após crimpagem, a capacidade para o stent manter o diâmetro crimpado pode ainda ser melhorada fixando o stent no diâmetro crimpado enquanto expondo a uma temperatura de 20°C abaixo da Tg a 10°C acima da Tg por 30 minutos, mais preferivelmente a 10°C abaixo da Tg a Tg, e mais preferivelmente na Tg do material de stent, por 1 minuto a 24 horas, mais preferivelmente 15 minutos a 1 hora. Após manter nesta temperatura de crimpagem, é preferido fixar o stent no diâmetro crimpado enquanto em ou abaixo das temperaturas ambientes até processamento (isto é, esterilização). O stent pode quer ser crimpado enquanto está no balão do cateter de entrega de stent ou primeiro crimpado sozinho e então deslizado no balão do cateter. Em uma outra forma de realização, o stent crimpado é resfriado abaixo da temperatura ambiente para travar nos cristais ou terminar cristalização por 1 minuto a 96 horas, mais preferivelmente 24 horas a 72 horas.
Em uma forma de realização preferida, o stent crimpado final no cateter é esterilizado por dose de feixe-e de 25 a 30 kGy, tipicamente com uma dose simples de 30 kGy ou com múltiplas doses menores (por exemplo 3 x 10 kGy). O sistema de stent é geralmente mantido abaixo da temperatura ambiente antes, durante e/ou após múltiplas doses menores de esterilização. O stent que foi embalado e esterilizado pode também ser exposto a tratamento térmico, como aquele descrito acima. Em uma forma de realização, o stent de polímero biodegradável é aquecido em cerca de Tg do material de stent biodegradável durante expansão do stent. A temperatura durante expansão pode variar de 10°C acima da Tg a 10°C abaixo da Tg.
Em desdobramento de tal stent, os processos provêm meios para minimizar a retração do stent a menos de 10% após expansão do estado crimpado para um estado expandido.
Aditivos podem ser adicionados a endoprótese para afetar a resistência, a retração, ou a taxa de degradação, ou combinações das mesmas. Aditivos podem também afetar processamento de material de stent biodegradável, radiopacidade ou aspereza de superfície ou outros. Aditivos podem ser biodegradáveis ou não biodegradáveis. Os aditivos podem ser incorporados no stent biodegradável ou material de polímero por mistura, extrusão, moldagem por injeção, revestimento, tratamento de superfície, tratamento químico, tratamento mecânico, estampagem, ou outros ou combinações dos mesmos. Os aditivos podem ser quimicamente modificados antes da incorporação ao material de stent biodegradável.
Em uma forma de realização, a porcentagem em peso dos aditivos pode variar de 0,01% a 25%, preferivelmente 0,1% a 10%, mais preferivelmente 1% a 5%.
Em uma forma de realização, o aditivo inclui pelo menos nanoargila, nanotubos, nanopartículas, esfoliados, fibras, fios whiskers, plaquetas, nanopós, terras de fiiller, nanoesferas, zeólitos, polímeros ou outros ou combinação dos mesmos.
Exemplos de nanoargila incluem montemorilonita, esmectitas, talco, ou partículas em forma de plaquetas, argila modificada ou outros ou combinação dos mesmos. Argilas podem ser intercaladas ou esfoliadas. Exemplos e argilas incluem Cloisite NA, 93 A, 30B, 25A,15A,10A ou outros ou combinação dos mesmos.
Exemplos de fibras incluem fibras de celulose tal como linho, algodão, seda artificial, acetato; fibras de proteínas tal como lã ou seda; fibra de planta; fibra de vidro; fibra de carbono; fibras metálicas; fibras de cerâmica; fibras absorvíveis tal como ácido poliglicólico, ácido polilático, poligliconato ou outros.
Exemplos de fios whiskers incluem fios whiskers de hidroxiapatita, fios whiskers de fosfato tricálcio ou outros.
Em outra forma de realização, o aditivos inclui pelo menos amido modificado, soja, ácido hialurônico, hidroxiapatita, fosfato de tricarbonato, tensoativos aniônicos e catiônicos tal como dodecil sulfato de sódio, cloreto de trietileno benzilamônio, pró-degradante tal como D2W (de Symphony Plastic Technologies), aditivos fotodegradativos tal como UV-H (de Willow Ridge Plastics), aditivos oxidativos tal como PDQ (de Willow Ridge Plastics), TDPA, família de ácido polilático e seus copolímeros aleatórios ou em bloco ou outros.
Em outra forma de realização, os aditivos incluem polímeros eletroativos ou eletrólitos, polímeros higroscópicos, dessecantes, ou outros.
Em uma forma de realização, o aditivo é um oxidante tal como ácidos, percloratos, nitratos, permanganatos, sais ou outros ou combinação dos mesmos.
Em uma forma de realização, o aditivo é a monômero do material de stent polimérico biodegradável. Por exemplo, ácido glicólico é um aditivo to ácido poliglicólico ou seu material de stent de copolímero.
Em uma forma de realização, o aditivo pode ser monômeros repelentes de água, oligômeros ou polímeros tal como cera de abelhas, polietileno de baixo MW ou outros.
Em outra forma de realização, o aditivo pode incluir monômeros atraentes de água, oligômeros ou polímeros tal como álcool polivinílico, óxido de polietileno, glicerol, cafeína, lidocaína ou outros.
Em uma forma de realização, o aditivo pode afetar a cristalinidade do material de stent polimérico biodegradável. Exemplo de aditivo de nanoargila para PLLA afeta sua cristalinidade.
Em outra forma de realização, o material de stent polimérico biodegradável pode ter cristalinidade aumentada por reticulação tal como exposição a radiação tal como feixe -e ou gama. A dose de radiação cumulativa pode variar de 1 kGray a 1000 KGray, preferivelmente 5 a 100 KGray, mais preferivelmente 10 a 30 KGray.
Em uma forma de realização, resistência à deformação para o material de stent polimérico biodegradável é pelo menos 50% de resistência final, preferivelmente pelo menos 75% de resistência final, mais preferivelmente pelo menos 90% de resistência final, em água a 37°C.
Em uma forma de realização, o módulo elástico para o material de stent metálico biodegradável é pelo menos 50 GPa, preferivelmente pelo menos 100 GPa, mais preferivelmente pelo menos 150 GPa.
Em outra forma de realização, o módulo elástico para o material de stent polimérico biodegradável é pelo menos 0,5 GPa, preferivelmente pelo menos 0,75 GPa, mais preferivelmente pelo menos 1 GPa, em água a 37°C.
Em uma forma de realização, a resistência à elasticidade para o material de stent polimérico biodegradável é no máximo 10%, preferivelmente no máximo 5%, mais preferivelmente no máximo 3%, em água a 37°C.
Em uma forma de realização, a deformação plástica para o material de stent polimérico biodegradável é pelo menos 20%, preferivelmente pelo menos 30%, mais preferivelmente pelo menos 40%, em água a 37°C.
Em uma forma de realização, a recuperação elástica do material de stent polimérico biodegradável tensionado é no máximo 15%, preferivelmente no máximo 10%, mais preferivelmente no máximo 5%, em água a 37°C.
Em uma forma de realização, o material de stent biodegradável degrada substancialmente dentro de 2 anos, preferivelmente dentro de 1 ano, mais preferivelmente dentro de 9 meses.
Em uma forma de realização, o stent biodegradável expandido em condições fisiológicas pelo menos após 1 mês retém pelo menos 25%, preferivelmente pelo menos 40%, mais preferivelmente pelo menos 70% da resistência ou retração. Em uma forma de realização, os materiais de stent poliméricos biodegradáveis degradam por pelo menos erosão de volume, erosão de superfície, ou combinação dos mesmos.
Em uma forma de realização, o material de stent polimérico biodegradável degrada por pelo menos uma dentre degradação hidrolítica, degradação enzimática, degradação oxidativa, fotodegradação, degradação sob fisiológica ambiente ou combinação das mesmas.
O material de stent polimérico biodegradável pode ter arquitetura molecular variada tal como linear, ramificada, reticulada, hiperramificada ou dendrítica.
O material de stent polimérico biodegradável nesta invenção pode variar de 10 KDa a 10,000 KDa em peso molecular, preferivelmente de 100 KDa a 1000 KDa, mais preferivelmente 300 KDa a 600 KDa.
Em outra forma de realização, o material de stent biodegradável tem cristalinidade aumentada, aumentando a orientação de cadeias de polímero com o material de stent biodegradável em direção radial e/ou longitudinal por estiramento, pressurização e/ou aquecimento do material de stent. Em outra forma de realização, o estiramento, pressurização e/ou aquecimento do material de stent ocorre simultaneamente ou seqüencialmente.
Em uma forma de realização, o material de stent biodegradável é colocado com pelo menos uma superfície contra uma superfície não deformável e é pressurizado para pelo menos 14 kg/cm2, preferivelmente para pelo menos 21,09 kg/cm, mais preferivelmente para pelo menos 35 kg/cm2. Em outra forma de realização, o material de stent biodegradável é pressurizado para pelo menos 14 kg/cm2, preferivelmente para pelo menos 21,09 kg/cm, mais preferivelmente para pelo menos 35 kg/cm2.
Em uma forma de realização, o tubo de material de stent biodegradável é colocado com em um tubo não deformável de diâmetro mais largo e é pressurizado para pelo menos 14 kg/cm2, preferivelmente para pelo menos 21,09 kg/cm, mais preferivelmente para pelo menos 35 kg/cm2. Em outra forma de realização, o tubo de material de stent biodegradável é pressurizado para pelo menos 14 kg/cm2, preferivelmente para pelo menos 21,09 kg/cm, mais preferivelmente para pelo menos 35 kg/cm2.
Em uma forma de realização, o material de stent biodegradável tem cristalinidade aumentada aumentando a orientação das cadeias poliméricas por pelo menos aquecimento do material de stent biodegradável acima de sua temperatura de transição vítrea (Tg) e abaixo de sua temperatura de fusão.
Em uma forma de realização, o material de stent biodegradável tem cristalinidade aumentada aquecendo o material a uma temperatura pelo menos 10°C mais elevada que sua Tg, preferivelmente pelo menos 20°C mais elevada, mais preferivelmente pelo menos 3 0°C mais elevada que a Tg do material de stent biodegradável.
Em uma forma de realização, material de stent biodegradável tem cristalinidade aumentada após desenho, calor e/ou pressurização e recozimento em temperatura elevada com ou sem vácuo. Em uma forma de realização, a temperatura de recozimento é abaixo a temperatura usada para orientação das cadeias poliméricas do material de stent biodegradável. Em outra forma de realização, a temperatura de recozimento é no máximo 20°C abaixo, preferivelmente no máximo 150C abaixo, mais preferivelmente no máximo IOC abaixo da temperatura para orientação das cadeias poliméricas do material de stent biodegradável.
Em uma forma de realização, o material de stent biodegradável após recozimento é extinto abaixo da Tg do material de stent biodegradável, preferivelmente pelo menos 250C abaixo Tg, mais preferivelmente pelo menos 5O0C abaixo Tg do material de stent biodegradável.
Em uma forma de realização, o material de stent polimérico biodegradável tem cristalinidade aumentada usando uma combinação de solventes, com um solvente tendo parâmetro de solubilidade em 10% do parâmetro de solubilidade do polímero e o segundo solvente tendo parâmetro de solubilidade pelo menos 10% diferente do parâmetro de solubilidade do polímero no solvente.
Em uma forma de realização o polímero biodegradável material de stent tem uma cristalinidade maior que 10%, preferivelmente maior que 25%, mais preferivelmente maior que 50%.
A invenção também provê meios para melhorar a consistência de resistência, retração ou taxa de degradação de um material de polímero de stent biodegradável.
Exemplo: Um tubo é feito pulverizando um copolímero amorfo de poli(L-lactídeo-co- glicolídeo) com 85% de lactídeo e 15% de glicolídeo. O polímero e análogo de paramicina podem ser dissolvidos em um solvente e podem ser pulverizados juntos para incorporar a paramicina no stent de polímero. Um mandril é colocado no lado inferior de um bico de pulverização ultrassônico (Micromist System com Ultrasonic Atomizing Nozzle Sprayer, Sono-Tek, NY) que é girado a 80 rpm e movimentado longitudinalmente em uma taxa de 0,13 cm minutos. Uma solução de relação 11 a 1 de poli(L- lactídeo-co-glicolídeo) e análogo paramicina no mandril. O tubo resultante tem uma espessura de 0,17 mm. O tubo é aquecido a 450C para cerca de 60 horas, recozido a 90°C por 2 horas, e resfriado para temperatura ambiente ou temperatura da sala em 10 segundos. O tubo recozido é então cortado com um laser UV para o desenho mostrado na Figura 4 (mostrado em seu estado crimpado). O stent cortado é recozido a 90°C e lentamente resfriado para uma temperatura de recozimento para temperatura ambiente dentro de oito horas. O sistema de entrega de stent é então embalado em uma bolsa e esterilizado por radiação gama.
O stent tratado termicamente tem resistência radial mais elevada que o stent não tratado (Tabela 1 ).
Tabela 1. Comparação de Resistência radial de stent tratado e não tratado.
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Deste modo, como mostrado em Fig. 1, métodos de acordo com a presente invenção provêem inicialmente um corpo tubular composto de um polímero amorfo, onde o corpo tubular pode ser formado por extrusão, moldagem, imersão, ou semelhantes, mas é preferivelmente formado pulverizando em um mandril. O corpo tubular é recozido para cristalinidade e resistência aumentadas, geralmente pelos processos de aquecimento e resfriamento descritos acima. O corpo tubular é então modelado para formar um stent ou outra endoprótese, tipicamente por corte a laser, geralmente após pelo menos um tratamento de recozimento. Opcionalmente, o corpo tubular pode ser tratado tanto antes como após a modelagem, e pode ser tratado por recozimento mais que uma vez tanto antes como após a modelagem.
Referindo-se agora às Figs. 2 A e 2B, um stent 10 apropriado para modificação pela presente invenção tem uma modelagem de base incluindo uma pluralidade de anéis adjacentes em serpentina 12 unidos por ligações axiais 14. Como ilustrado, o stent 10 inclui seis anéis adjacentes em serpentina 12, onde cada anel inclui seis segmentos de serpentina compreendendo um par de reforços axiais 16 unidos pela coroa como junta 18 em uma extremidade. O número de anéis e segmentos pode variar amplamente dependendo do tamanho do tamanho desejado do stent. De acordo com a presente invenção, uma funcionalidade de suporte 20 é disposta entre reforços axiais adjacentes 16 e conectada de modo que expandirá, geralmente prolongar, circunferencialmente com os suportes, como mostrado em Fig. 3. As funcionalidades de suporte 20 são em uma configuração de forma em U geralmente fechada antes da expansão, como mostrado em Figs. 2A e 2B, e abertas em um forma em V rasa juntamente com a abertura dos reforços axiais 16 em torno das coroas 18 durante a expansão radial dos anéis em serpentina 12, como mostrado em Fig. 3. Funcionalidades de suporte 20 aumentam a resistência de aro do stent após a expansão radial, ajudam a resistir à retração após expansão estar completada, e proporcionam uma área adicional para suportar a parede vascular ou outra luminal e opcionalmente distribuir os fármacos na parede luminal.
Apesar do acima ser uma descrição completa das formas de realização preferidas da invenção, várias alternativas, modificações, e equivalentes podem ser usados Portanto, a descrição acima não deve ser tomada como limitando o escopo da invenção que é definido pelas reivindicações anexas.

Claims (44)

1. Método para fabricar uma prótese biodegradável, referido método caracterizado pelo fato de compreender: prover um corpo tubular tendo um diâmetro inicial, em que referido corpo tubular é composto pelo menos parcialmente de um polímero biodegradável substancialmente amorfo; em que o corpo tubular sofre modificações para aumentar a cristalinidade do polímero.
2. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que o corpo tubular sofre modelagem em uma estrutura capaz de contração ou expansão radial.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a modificação compreende aquecer o corpo tubular a uma temperatura acima da temperatura de transição vítrea do polímero e abaixo do ponto de fusão do polímero.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a modificação compreende pelo menos um dentre aquecimento, resfriamento, pressurização, reticulação e adições de aditivos.
5. Método para fabricar uma prótese biodegradável, referido método caracterizado pelo fato de compreender: prover um corpo tubular tendo um diâmetro inicial, em que referido corpo tubular é composto pelo menos parcialmente de um polímero biodegradável substancialmente amorfo, enquanto o diâmetro permanece substancialmente inalterado; aquecer o corpo tubular a uma temperatura acima da temperatura de transição vítrea do polímero e abaixo do ponto de fusão do polímero; resfriar o corpo tubular para aumentar a cristalinidade do polímero; e modelar o corpo tubular em uma estrutura capaz de contração e expansão radial.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o polímero substancialmente amorfo tem uma cristalinidade abaixo de 10% em peso antes do aquecimento e resfriamento.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o polímero tem uma aumentada cristalinidade por pelo menos -20% de cristalinidade original após aquecimento e resfriamento.
8. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o polímero tem uma aumentada cristalinidade por pelo menos -100% de cristalinidade original após aquecimento e resfriamento.
9. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que prover o corpo tubular compreende formar o corpo tubular por um processo selecionado dentre o grupo consistindo de extrusão, moldagem e imersão.
10. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que prover o corpo tubular compreende pulverizar o polímero dissolvido em um solvente sobre uma estrutura cilíndrica.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que um aditivo é dissolvido no solvente.
12. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o corpo tubular tem um diâmetro externo na faixa de 2 mm a mm, um comprimento na faixa de 0,01 mm a 0,5 mm, e uma espessura de parede na faixa de 5 mm a 40 mm.
13. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o polímero é selecionado dentre o grupo consistindo de poli- DL-lactídeo, polilactídeo-co-glicolactídeo; polilactídeo-co- policaprolactona, poli (L-lactídeo- carbonato de co-trimetileno), carbonato de politrimetileno e copolímeros; poli-hidroxibutirato e copolímeros; poli-hidroxivalerato e copolímeros, poli ortoésteres e copolímeros, poli anidridos e copolímeros, poliiminocarbonatos e copolímeros.
14. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende um copolímero de L-lactídeo e glicolídeo.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o copolímero é 85% L-lactídeo e 15% glicolídeo em peso.
16. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o corpo tubular é aquecido a uma temperatura pelo menos 10°C acima da temperatura de transição vítrea e pelo menos 5°C abaixo da temperatura de fusão durante um período na faixa de 1 minuto a 3 horas.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o corpo tubular é resfriado em ou abaixo temperatura ambiente.
18. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o corpo tubular é modelado após aquecimento ou resfriamento.
19. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o corpo tubular é modelado antes do aquecimento ou resfriamento.
20. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que modelagem compreende corte a laser.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a estrutura tubular cortada compreende uma pluralidade de anéis em serpentina axialmente ligados.
22. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o corpo tubular é aquecido e resfriado através de pelo menos um ciclo adicional após a modelagem.
23. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ainda compreender incorporar uma substância no corpo tubular.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a substância compreende um fármaco selecionado para inibir restenose de um vaso sangüíneo.
25. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a substância é um aditivo selecionado para aumentar a resistência da prótese.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o aditivo é selecionado dentre o grupo consistindo de nanoargila, nanotubos, nanopartículas, exfoliatos, fibras, whiskers, plaquetas, nanopós, fullerenos, nanoesferas, e zeólitos.
27. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o aditivo é selecionado dentre o grupo consistindo de montmorilonita, esmectitas, talco, partículas em forma de plaquetas e argila modificada.
28. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o aditivo é uma argila selecionada dentre o grupo consistindo de Cloisite NA, 93 A, 30B, 25A, 15A, e 10A.
29. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o aditivo é uma fibra selecionada dentre o grupo consistindo de linho, algodão, raion, acetato; lã, seda; fibras de plantas; fibras de vidro; fibras de carbono; fibras metálicas; fibras cerâmicas; e fibras absorvíveis.
30. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o aditivo é um whisker selecionado dentre o grupo consistindo de whiskers de hidroxiapatita, whiskers de fosfato tricálcio.
31. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o aditivo é selecionado dentre o grupo consistindo de amido modificado, soja, ácido hialurônico, hidroxiapatita, e fosfato de tricarbonato.
32. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o aditivo é um tensoativo aniônico ou catiônico selecionado dentre o grupo consistindo de dodecil sulfato de sódio, e cloreto de trietileno benzilamônio.
33. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o aditivo é selecionado dentre o grupo consistindo de pró- degradantes, aditivos fotodegradativos, e aditivos oxidativos.
34. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o aditivo é selecionado dentre o grupo consistindo de polímeros eletroativos, polímeros eletrólitos, polímeros hidroscópicos, e dessecantes.
35. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o aditivo é um oxidador selecionado dentre o grupo consistindo de ácidos, percloratos, nitratos, permanganatos e sais dos mesmos.
36. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o aditivo é um polímero repelente a água selecionado dentre o grupo consistindo de cera de abelha e polietileno de baixo MW.
37. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o aditivo é um atraente de água selecionado dentre o grupo consistindo de álcool polivinílico, óxido de polietileno, glicerol, cafeína e lidocaína.
38. Prótese biodegradável, caracterizada pelo fato de compreender: um corpo tubular composto pelo menos parcialmente de um polímero biodegradável substancialmente amorfo, em que o polímero biodegradável é substancialmente amorfo mas sofreu modificação para aumentar a cristalinidade por pelo menos 20% de cristalinidade original.
39. Prótese biodegradável de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de ter uma cristalinidade na faixa de 10% a 40%.
40. Prótese biodegradável de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o polímero é selecionado dentre o grupo consistindo de poli-DL-lactídeo, polilactídeo-co-glicolactídeo; polilactídeo- co-policaprolactona, poli (carbonato de L-lactídeo-co-trimetileno), carbonato de politrimetileno e copolímeros; poli-hidroxibutirato e copolímeros; poli- hidroxivalerato e copolímeros, poli ortoésteres e copolímeros, poli anidridos e copolímeros, poliiminocarbonatos e copolímeros.
41. Prótese biodegradável de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que o polímero compreende um copolímero de L- lactídeo e glicolídeo.
42. Prótese biodegradável de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que o copolímero é 85% L-lactídeo e 15% glicolídeo em peso.
43. Prótese biodegradável de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que a modificação compreende pelo menos um ciclo de aquecimento e resfriamento.
44. Prótese biodegradável de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que a modificação compreende pelo menos os ciclos de aquecimento e resfriamento.
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