BRPI0805750B1 - INJECTABLE BIODEGRADABLE POLYMER CONFECTION METHOD - Google Patents
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Abstract
constituído por uma bienda de policaprolactona e ácido sebácico desenvolvida na forma de gel, possibilitando sua introdução no organismo humano por meio de uma seringa de injeção comum. possui biocompatibilidade com tecidos vivos moles e duros e propriedades biodegradáveis e bioreabsorvíveis. apresenta a característica de permitir a liberação controlada de fármacos e funcionar como matriz de suporte de crescimento tecidual com aplicação na área de engenharia de tecidos.It consists of a polycaprolactone and sebacic acid bienda developed in gel form, allowing its introduction into the human organism through a common injection syringe. It has biocompatibility with soft and hard living tissues and biodegradable and bioresorbable properties. It has the characteristic of allowing the controlled release of drugs and function as a tissue growth support matrix with application in the area of tissue engineering.
Description
(54) Título: MÉTODO DE CONFECÇÃO DE POLÍMERO BIODEGRADÁVEL INJETÁVEL (51) Int.CI.: A61L 31/04; A61L 31/14; C08L 67/04; C07D 313/04; C07C 55/20 (73) Titular(es): UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP (72) Inventor(es): CECÍLIA AMÉLIA CARVALHO ZAVAGLIA; CHRISTIANE LARANJO SALGADO; ELISABETE MARIA SARAVAIA SANCHEZ; PEDRO LOPES GRANJA /11(54) Title: METHOD OF MAKING BIODEGRADABLE POLYMER INJECTABLE (51) Int.CI .: A61L 31/04; A61L 31/14; C08L 67/04; C07D 313/04; C07C 55/20 (73) Holder (s): UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP (72) Inventor (s): CECÍLIA AMÉLIA CARVALHO ZAVAGLIA; CHRISTIANE SALTED ORANGE; ELISABETE MARIA SARAVAIA SANCHEZ; PEDRO LOPES GRANJA / 11
MÉTODO DE CONFECÇÃO DE POLÍMERO BIODEGRADÁVEL INJETÁVELMETHOD OF MAKING BIODEGRADABLE INJECTABLE POLYMER
Campo da invençãoField of invention
Refere-se a presente invenção a um método de confecção de um polímero degradável passível de ser introduzido no organismo humano por meio de uma seringa de injeção comum, capaz de guiar processos de restauração da funcionalidade de tecidos ou órgãos perdidos ou danificados por acidentes ou doenças debilitantes.The present invention refers to a method of making a degradable polymer that can be introduced into the human body using a common injection syringe, capable of guiding processes to restore the functionality of tissues or organs lost or damaged by accidents or diseases debilitating.
Descrição do estado da técnicaDescription of the state of the art
Atualmente, novos biomateriais capazes de guiar processos de restauração da funcionalidade de tecidos afetados e não conduzir processos inflamatórios e imunológicos que inviabilizem a regeneração em termos morfológicos e a restauração da atividade tecidual, tem sido crescentemente necessários para atenderem a novos padrões de sucesso que estão diretamente relacionados com o envelhecimento da população e a sua necessidade de uma qualidade de vida melhor. Conforme o tecido é formado não há necessidade da presença do material que pode ser removido ou degradado.Currently, new biomaterials capable of guiding processes to restore the functionality of affected tissues and not to lead to inflammatory and immunological processes that make regeneration in morphological terms impossible and the restoration of tissue activity, have been increasingly necessary to meet new standards of success that are directly related to the aging population and their need for a better quality of life. As the fabric is formed there is no need for the material to be removed or degraded.
Esta idéia de conduzir o processo de regeneração do tecido levou ao estabelecimento da Engenharia de Tecidos, que por sua vez, força o estabelecimento de novas estratégias de criação de novos biomateriais. Esta ciência de regeneração de tecidos tem sido desenvolvida para substituir, reparar ou reconstruir tecido ou órgãos perdidos ou danificados por acidentes ou doenças debilitantes. A complexidade deste processo necessita de uma interação entre cientistas de diversas áreas, como a engenharia, tanto quanto áreas técnicas e tecnológicas. Muitas terapias atuais podem ser melhoradas com a Engenharia de Tecidos, com redução de custo significativa. Têm sido pesquisados materiais para utilização como implantes cirúrgicos e dispositivos médico-odontológicos. Devido às limitações da utilização de enxerto ósseo autógeno vêm sido pesquisados materiais sintéticos bioreabsorvíveis de suporte de crescimento tecidual para essa aplicação como alternativa de tratamento de lesões em tecidoThis idea of leading the tissue regeneration process led to the establishment of Tissue Engineering, which in turn, forces the establishment of new strategies for creating new biomaterials. This tissue regeneration science has been developed to replace, repair or reconstruct tissue or organs lost or damaged by debilitating accidents or diseases. The complexity of this process requires an interaction between scientists from different areas, such as engineering, as well as technical and technological areas. Many current therapies can be improved with Tissue Engineering, with significant cost savings. Materials for use such as surgical implants and medical and dental devices have been researched. Due to the limitations of the use of autogenous bone graft, bioreabsorbable synthetic materials for tissue growth support have been researched for this application as an alternative to treat tissue injuries
2/11 ósseo.2/11 bone.
A primeira etapa da engenharia de tecidos inicia-se com o desenvolvimento, seleção e o processamento dos suportes para a cultura de células. Nesta matriz óssea artificial, o uso de polímeros bioreabsorvíveis vem tendo destaque. Os conceitos de biodegradação, bioerosão, bioabsorção e bioreabsorção têm definições distintas. O mecanismo da degradação e erosão in vitro dos polímeros bioreabsorvíveis tem sido avaliado desde a década de 1980 e demonstra ser um processo heterogêneo na extensão do material. A degradação/erosão é classificada em dois grupos, denominados de bioerosão superficial (surface erosion) e bioerosão interna (bulk erosion). Na busca por um modelo teórico para a degradação/erosão in vitro, o grupo de pesquisa em polímeros bioreabsorvíveis da Universidade de Regensburg, Alemanha, liderado pelo Prof. Achim Gõpferich, descreve que o processo depende fundamentalmente da capacidade de difusão da água no material, da concentração de ligações ésteres hidrolisáveis, da velocidade de hidrólise e também da geometria e morfologia do material. A hidrólise das ligações ésteres produz terminais ácidos que podem, ou não, serem difundidos para o meio de degradação. Inicialmente o processo de degradação é considerado homogêneo, gerando oligômeros solúveis em água em toda a extensão do material. Se a difusão e solubilização desses produtos forem efetivas, o material sofrerá, preferencialmente, uma erosão superficial (surface erosion). Se a taxa de difusão dos produtos e subprodutos ácidos presentes na matriz é baixa, há um acúmulo de ácidos, fazendo com que estruturas densas tenham uma erosão inicial na superfície, mas apresentando uma degradação mais acentuada no centro (bulk erosion). É o chamado efeito autocatalítico.The first stage of tissue engineering begins with the development, selection and processing of supports for cell culture. In this artificial bone matrix, the use of bioresorbable polymers has been highlighted. The concepts of biodegradation, bioerosion, bioabsorption and bioreabsorption have different definitions. The mechanism of in vitro degradation and erosion of bioresorbable polymers has been evaluated since the 1980s and demonstrates to be a heterogeneous process in the extension of the material. Degradation / erosion is classified into two groups, called surface bioerosion (surface erosion) and internal bioerosion (bulk erosion). In the search for a theoretical model for in vitro degradation / erosion, the research group on bioresorbable polymers at the University of Regensburg, Germany, led by Prof. Achim Göpferich, describes that the process depends fundamentally on the diffusion capacity of water in the material, on the concentration of hydrolyzable ester bonds, on the hydrolysis speed and also on the material's geometry and morphology. The hydrolysis of ester bonds produces acidic terminals that may or may not be diffused into the degradation medium. Initially, the degradation process is considered homogeneous, generating water-soluble oligomers over the entire length of the material. If the diffusion and solubilization of these products are effective, the material will preferably suffer surface erosion. If the diffusion rate of acid products and by-products present in the matrix is low, there is an accumulation of acids, causing dense structures to have an initial erosion on the surface, but presenting a more pronounced degradation in the center (bulk erosion). It is called the autocatalytic effect.
Em vista da necessidade de desenvolvimento de novos materiais que irão aumentar a adesão e formação de novos tecidos, os polímeros têm se mostrado com grande potencial futuro na aplicação e regeneração de tecidos ósseos. Para avaliar o potencial de aplicação clínica desses materiais, foram feitos testes preliminares de biocompatibilidade, in vitro nos / 11 quais, danos causados a culturas celulares são observados e classificados conforme procedimentos estabelecidos por organizações internacionais como a American Society for Testing Materials (ASTM, 1995) e a United States Pharmacopeia (USP, 1995). Esses testes integram as diretrizes metodológicas da International Standards Organization (ISO, 1992), que estabelecem os procedimentos adequados para a validação de novos materiais.In view of the need to develop new materials that will increase the adhesion and formation of new tissues, polymers have shown to have great future potential in the application and regeneration of bone tissues. In order to evaluate the potential for clinical application of these materials, preliminary biocompatibility tests were carried out, in vitro in which / 11 damage to cell cultures is observed and classified according to procedures established by international organizations such as the American Society for Testing Materials (ASTM, 1995 ) and United States Pharmacopeia (USP, 1995). These tests are part of the methodological guidelines of the International Standards Organization (ISO, 1992), which establish the appropriate procedures for the validation of new materials.
A solicitação da patente USP 20036514515 cita diversos polímeros bioabsorvíveis e biocompatíveis para aplicação em engenharia de tecidos. Entretanto, não prevê a combinação física de um polímero sintético com um polímero natural para melhoria de propriedades mecânicas e de degradação.USP 20036514515 patent application cites several bioabsorbable and biocompatible polymers for application in tissue engineering. However, it does not provide for the physical combination of a synthetic polymer with a natural polymer to improve mechanical properties and degradation.
Objetivos da invençãoObjectives of the invention
Em vista do exposto, constitui um primeiro objetivo da invenção o provimento de um novo tipo de polímero orgânico capaz de guiar processos de restauração da funcionalidade de tecidos ou órgãos perdidos ou danificados por acidentes ou doenças debilitantes.In view of the above, it is a first objective of the invention to provide a new type of organic polymer capable of guiding processes for restoring the functionality of tissues or organs lost or damaged by debilitating accidents or diseases.
Outro objetivo da invenção consiste em garantir que dito polímero orgânico possa ser introduzido no organismo humano por meio de uma seringa de injeção comum.Another objective of the invention is to ensure that said organic polymer can be introduced into the human body using a standard injection syringe.
Constitui outro objetivo da invenção assegurar que dito polímero orgânico seja biodegradável.It is another objective of the invention to ensure that said organic polymer is biodegradable.
Ainda outro objetivo da invenção consiste em assegurar que dito polímero orgânico seja capaz de não conduzir processos inflamatórios e imunológicos.Yet another objective of the invention is to ensure that said organic polymer is capable of not conducting inflammatory and immunological processes.
Ainda mais outro objetivo da invenção consiste em garantir que dito polímero orgânico seja capaz de viabilizar a regeneração de tecidos em termos morfológicos e a restauração da atividade tecidual.Yet another objective of the invention is to ensure that said organic polymer is capable of enabling tissue regeneration in morphological terms and the restoration of tissue activity.
Constitui ainda mais outro objetivo da invenção garantir que dito polímero orgânico seja bioreabsorvível evitando assim a necessidade de sua posterior remoção.It is yet another objective of the invention to ensure that said organic polymer is bioresorbable, thus avoiding the need for its subsequent removal.
Descrição resumida da invençãoBrief description of the invention
4/114/11
Os objetivos enunciados, bem como outros, são atingidos pela invenção mediante o provimento de uma blenda polimérica constituída por policaprolactona e ácido sebácico.The stated objectives, as well as others, are achieved by the invention by providing a polymer blend consisting of polycaprolactone and sebacic acid.
De acordo com outra característica da invenção, dita blenda polimérica é diluída em diclorometano formando um gel injetável.According to another characteristic of the invention, said polymer blend is diluted in dichloromethane forming an injectable gel.
De acordo com mais outra característica da invenção, dito gel é injetável no organismo humano através de uma seringa de injeção comum tornando desnecessária incisão ou cirurgia para a implantação do material.According to yet another feature of the invention, said gel is injectable into the human body through a common injection syringe making incision or surgery unnecessary for implanting the material.
De acordo com mais outra característica da invenção, dita blenda polimérica possui propriedades biodegradáveis.According to yet another feature of the invention, said polymer blend has biodegradable properties.
Vantajosamente dita blenda polimérica apresenta ainda a propriedade de ser bioreabsorvível o que torna igualmente desnecessária uma cirurgia para sua posterior remoção.Advantageously, said polymer blend has the property of being bioresorbable, which makes surgery for its subsequent removal equally unnecessary.
De acordo com mais outra característica da invenção, a dita blenda possui biocompatibilidade com tecidos vivos moles e duros.According to yet another characteristic of the invention, said blend has biocompatibility with soft and hard living tissues.
De acordo com ainda outra característica da invenção, a dita blenda possui a característica de permitir a liberação controlada de fármacos.According to yet another characteristic of the invention, said blend has the characteristic of allowing controlled release of drugs.
De acordo com ainda mais outra característica da invenção, a dita blenda possui a característica de funcionar como matriz de suporte de crescimento tecidual com aplicação na área de engenharia de tecidos.According to yet another feature of the invention, said blend has the characteristic of functioning as a support matrix for tissue growth with application in the area of tissue engineering.
De acordo com outra característica da invenção, dita blenda possui a característica de ser moldável.According to another characteristic of the invention, said blend has the characteristic of being moldable.
De acordo com mais outra característica da invenção, dita blenda possui a característica de permitir executar o preenchimento de cavidades rígidas.According to yet another characteristic of the invention, said blend has the characteristic of allowing the filling of rigid cavities.
De acordo com ainda mais outra característica da invenção, dita blenda possui a característica de permitir executar o preenchimento de cavidades ósseas e osteoporóticas.According to yet another feature of the invention, said blend has the characteristic of allowing the filling of bone and osteoporotic cavities to be performed.
Descrição das FigurasDescription of the Figures
Outros objetivos, características e vantagens da presente invenção serão mais bem avaliadas mediante descrições de concretizações preferidas da invenção, dadas a título de exemplo e não num sentido deOther objectives, characteristics and advantages of the present invention will be better evaluated through descriptions of preferred embodiments of the invention, given by way of example and not in the sense of
5/11 limitação, e das figuras que a elas se referem, nas quais:5/11 limitation, and the figures that refer to them, in which:
A figura 1 ilustra o gráfico representativo da análise térmica dos polímeros puros, realizado em aparelho de calorimetria exploratória diferencial.Figure 1 illustrates the graph representing the thermal analysis of pure polymers, carried out in a differential scanning calorimetry device.
A figura 2 ilustra o gráfico representativo da análise térmica da blenda de policaprolactona e ácido sebácico, igualmente realizado em aparelho de calorimetria exploratória diferencial.Figure 2 illustrates the graph representing the thermal analysis of the blend of polycaprolactone and sebacic acid, also performed in a differential scanning calorimetry device.
A figura 3 representa o gráfico da análise térmica de polímero de policaprolactona, realizado em aparelho de calorimetria exploratória diferencial.Figure 3 represents the graph of the thermal analysis of polycaprolactone polymer, carried out in a differential scanning calorimetry device.
Descrição detalhada da invençãoDetailed description of the invention
De acordo com a invenção foram desenvolvidas diversas composições com diferentes porcentagens de cada polímero. Conforme análises foi obtida uma porcentagem ótima de poly(e-caprolactona) e de ácido sebácico de 95:05 (m/V%), respectivamente. Foi obtida também porcentagens de 30, 20 e 10% de ácido sebácico, porém a alta viscosidade do material dificultaria a sua introdução no corpo humano por meio de uma seringa comum.According to the invention, several compositions with different percentages of each polymer were developed. According to analyzes, an optimal percentage of poly (e-caprolactone) and sebacic acid of 95:05 (m / V%) was obtained, respectively. Percentages of 30, 20 and 10% of sebacic acid were also obtained, but the high viscosity of the material would make it difficult to introduce it into the human body using a common syringe.
Também através de desenvolvimento de amostras com diferentes composições foi avaliada a porcentagem de macromolécula linear de poly(ecaprolactona) onde foi obtida uma concentração ótima entre 30 e 50%, diferente da patente USP20060210635 que cita como porcentagem preferível entre 1 e 30% (m/V).Also through the development of samples with different compositions, the percentage of linear poly macromolecule of poly (ecaprolactone) was evaluated, where an optimum concentration between 30 and 50% was obtained, different from the patent USP20060210635 that mentions as a preferable percentage between 1 and 30% (m / V).
A invenção reinvindicada possui baixo grau de crosslinking em seu estado de gel, porém este crosslinking foi avaliado como sendo somente físico sendo detectada em Fourier (FTIR) a presença de radical hidroxila (OH), presentes nos monômeros dióis.The claimed invention has a low degree of crosslinking in its gel state, however this crosslinking was evaluated as being only physical, being detected in Fourier (FTIR) the presence of hydroxyl radical (OH), present in the diol monomers.
Para melhores resultados biológicos o material pode ser utilizado como carreador de fatores de crescimento, tais como, fator de crescimento endotelial (VEGF), fator de crescimento epidermal (EGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), dentre outros. Também podem ser carreados com o material, fármacos antiinflamatórios (esteroides ou não),For better biological results, the material can be used as a carrier of growth factors, such as endothelial growth factor (VEGF), epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor (FGF), among others. Anti-inflammatory drugs (steroid or not) can also be carried with the material,
6/11 antibióticos, e metaloproteinases (BMP) sendo citado também pela patente6/11 antibiotics, and metalloproteinases (BMP) also being cited by the patent
USP20087326171 para matrizes extracelulares de medula óssea descelularizada.USP20087326171 for extracellular matrices of decellularized bone marrow.
O biomaterial é desenvolvido na forma de gel com o intuito de possibilitar a introdução ao organismo humano por meio de uma seringa de injeção comum. Para essa finalidade é realizado uma reticulação de policaprolactona de alta massa molecular com monômeros dióis do próprio material. Para acelerar a degradação in vivo é utilizado um polímero natural, ácido sebácico, derivado do óleo de rícino com baixa massa molecular. Para iniciar a reticulação adiciona-se cálcio e todo o processo termina dentro do tecido vivo gerando uma matriz resistente mecanicamente com propriedades viscoelásticas esperadas.The biomaterial is developed in the form of a gel in order to enable introduction to the human organism through a common injection syringe. For this purpose, a cross-linking of high molecular weight polycaprolactone is carried out with diol monomers of the material itself. To accelerate degradation in vivo, a natural polymer, sebacic acid, derived from low molecular weight castor oil is used. To start the cross-linking, calcium is added and the whole process ends within the living tissue, generating a mechanically resistant matrix with expected viscoelastic properties.
A policaprolactona é um produto formado pela condensação de um grupo hidroxílico e um carboxílico dentro da mesma molécula. Esta molécula é polimerizada pela abertura do anel adicionando carbonato de potássio à 150°C por 5 horas, sintetizando a primeira policaprolactona. Esta consiste em um poliéster alifático linear semicristalino e é reconhecido como um polímero bioabsorvível. Esta degradação ocorre em três etapas sucessivas. Na primeira fase o material sofre um processo de degradação não enzimática que resulta na susceptibilidade da ligação éster à hidrólise. Na segunda etapa formam-se oligômeros de cadeia curta no material diminuindo a massa molar. Na última fase a policaprolactona de baixa massa molecular é fagocitada por macrófagos e rapidamente degradada em ε-hidroxicapróico que é metabolizado entrando no ciclo dos ácidos tricarboxílicos e eliminado pela excreção renal.Polycaprolactone is a product formed by the condensation of a hydroxyl and a carboxylic group within the same molecule. This molecule is polymerized by opening the ring adding potassium carbonate at 150 ° C for 5 hours, synthesizing the first polycaprolactone. This consists of a semicrystalline linear aliphatic polyester and is recognized as a bioabsorbable polymer. This degradation occurs in three successive stages. In the first phase, the material undergoes a non-enzymatic degradation process that results in the susceptibility of the ester bond to hydrolysis. In the second stage, short chain oligomers are formed in the material, decreasing the molar mass. In the last phase, low molecular weight polycaprolactone is phagocytized by macrophages and rapidly degraded into ε-hydroxycaproic acid which is metabolized by entering the cycle of tricarboxylic acids and eliminated by renal excretion.
O ácido sebácico é um pó branco cristalino, solúvel em etanol, éter e semi-solúvel em água. O seu nome vem do Latim sebaceus ou sebumem referência ao seu uso na fabricação de velas. O ácido sebácico é um dos constituintes de um óleo vegetal chamado óleo de rícino. Este é mundialmente conhecido como “castor oil”, é um óleo natural, obtido através de sementes da planta do rícino. Quimicamente, o óleo de rícino consiste em um triglicerídeo (derivado da molécula do glicerol) de ácidos gordos,Sebacic acid is a white crystalline powder, soluble in ethanol, ether and semi-soluble in water. Its name comes from the Latin sebaceus or sebumem reference to its use in the manufacture of candles. Sebacic acid is one of the constituents of a vegetable oil called castor oil. This is known worldwide as “castor oil”, it is a natural oil, obtained through seeds of the castor plant. Chemically, castor oil consists of a triglyceride (derived from the glycerol molecule) of fatty acids,
7/11 cuja composição é variável. No entanto cerca de 90% do conteúdo deste óleo é de ácido ricinoléico. O ácido sebácico é um ácido dicarboxílico de estrutura química (HOOC)(CH2)8(COOH). O ácido sebácico ultimamente é utilizado como plastificante, lubrificante, fluidos hidráulicos, velas, etc. Também pode ter um uso intermediário como aromatizante, anti-sépticos e materiais para pintura.7/11 whose composition is variable. However, about 90% of the content of this oil is ricinoleic acid. Sebacic acid is a chemical structure dicarboxylic acid (HOOC) (CH 2 ) 8 (COOH). Sebacic acid has recently been used as a plasticizer, lubricant, hydraulic fluids, candles, etc. It can also have an intermediate use as a flavoring, antiseptic and paint materials.
Suportes de polímeros bioreabsorvíveis são preparados utilizando-se ácido sebácico (Mw 30.000 g/mol) e policaprolactona (PCL) (Mw 80.000 g/mol). A síntese do ácido sebácico é realizada através de sua diluição em ácido acético PA na proporção de 10 g em 10 mL por 30 min em 140°C. Após a obtenção de um líquido claro de pouco volume, acrescenta-se o mesmo volume de diclorometano resultando na precipitação de um pó de cor branca. Adiciona-se o mesmo volume de éter e éter petróleo em uma proporção de 1:1, para lavar e purificar o polímero. Após a mistura e suspensão do pó, a mistura é filtrada em papel celulose deixando-se secar por 24 h. Depois o pó é pesado e armazenado em tubos de polietileno. O gel é sintetizado dissolvendo 1,5 g de macromolécula de PCL em 5 mL de diclorometano sob agitação magnética. Em outro frasco dissolve-se 400 ou 800 mg de AS em 2,5 mL de PCL diol em uma temperatura de 140°C. Após ambos os frascos conterem líquidos viscosos, são misturados sob agitação magnética até estarem homogêneos e adicionando-se 20 mL de solução de CaCI2 (0,9 g para 1 mL de água destilada) e agitando-se por mais 10 min a uma temperatura de 60°C. Remove-se o líquido em suspensão e adicionase 5 mL de dimetilsulfóxido (DMSO) por 10 min. Adiciona-se ainda 200 mL de solução de PBS aquecida (60°C) efetuando-se a troca da solução por quatro vezes de 30 em 30 min. Depois adiciona-se 50 mL de meio de cultura celular e coloca-se em agitação em luz UV por 20 min para esterilização.Supports of bioresorbable polymers are prepared using sebacic acid (Mw 30,000 g / mol) and polycaprolactone (PCL) (Mw 80,000 g / mol). The synthesis of sebacic acid is performed by diluting it in acetic acid PA in the proportion of 10 g in 10 mL for 30 min at 140 ° C. After obtaining a clear liquid with little volume, the same volume of dichloromethane is added resulting in the precipitation of a white powder. Add the same volume of ether and petroleum ether in a 1: 1 ratio to wash and purify the polymer. After mixing and suspending the powder, the mixture is filtered on cellulose paper and allowed to dry for 24 h. The powder is then weighed and stored in polyethylene tubes. The gel is synthesized by dissolving 1.5 g of PCL macromolecule in 5 ml of dichloromethane under magnetic stirring. In another flask 400 or 800 mg of AS is dissolved in 2.5 ml of PCL diol at a temperature of 140 ° C. After both vials contain viscous liquids, they are mixed under magnetic stirring until they are homogeneous and 20 ml of CaCI 2 solution (0.9 g to 1 ml of distilled water) are added and stirred for another 10 min at a temperature 60 ° C. The suspended liquid is removed and 5 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO) is added for 10 min. 200 ml of heated PBS solution (60 ° C) are added and the solution is changed four times every 30 min. Then 50 ml of cell culture medium are added and shaken in UV light for 20 min for sterilization.
Nas análises químicas e mecânicas do biomaterial, tanto a policaprolactona (PCL) quanto o ácido sebácico (AS) foram avaliados separadamente e em misturas nas seguintes porcentagens 95:05; 90:10; 80:20, 70:30 (w/w %). Foram detectadas diferenças nas propriedades com oIn the chemical and mechanical analyzes of the biomaterial, both polycaprolactone (PCL) and sebacic acid (AS) were evaluated separately and in mixtures in the following percentages 95:05; 90:10; 80:20, 70:30 (w / w%). Differences in properties were detected with the
8/11 aumento da porcentagem de ácido sebácico. Por ser um polímero, mais cristalino e com a temperatura de transição vítrea (Tg) e temperatura de fusão (Tm) mais altas que a policaprolactona, observou-se tanto por calorimetria diferencial exploratória, DSC, quanto por análise dinâmico mecânica, DMA, um aumento das temperaturas das propriedades de transição de acordo com o aumento da porcentagem do AS.8/11 increase in the percentage of sebacic acid. Because it is a polymer, more crystalline and with a glass transition temperature (Tg) and melting temperature (Tm) higher than polycaprolactone, it was observed both by exploratory differential calorimetry, DSC, and by dynamic mechanical analysis, DMA, a increase in the temperature of the transition properties according to the increase in the percentage of AS.
Como vantagens da invenção reinvindicada podemos destacar o fato do material ser injetado através de uma seringa comum sendo desnecessária uma incisão ou cirurgia de implantação, alem de ser bioabsorvível o que dispensa também uma cirurgia de remoção após a cicatrização ou formação do tecido perdido ou defeituoso. Este, em última análise é um conforto a mais para o paciente que não precisa retornar para remoção de suturas, além de não ser necessária a prescrição de medicamento antiinflamatórios, antibióticos ou analgésicos necessários quando se faz algum tipo de incisão invasiva.As advantages of the reinvented invention, we can highlight the fact that the material is injected through a common syringe, making an incision or implantation surgery unnecessary, in addition to being bioabsorbable which also dispenses with removal surgery after healing or the formation of lost or defective tissue. Ultimately, this is an extra comfort for the patient who does not need to return for suture removal, in addition to the need to prescribe anti-inflammatory drugs, antibiotics or analgesics necessary when making any type of invasive incision.
Outra vantagem da invenção é o fato de ser moldável pelo médico, além de poder ser utilizada no preenchimento de cavidades rígidas, por exemplo, cavidades ósseas osteoporóticas.Another advantage of the invention is the fact that it is moldable by the doctor, in addition to being able to be used in filling rigid cavities, for example, osteoporotic bone cavities.
Referindo-se agora especificamente ao gráfico da figura 1 que representa a análise térmica dos polímeros puros policaprolactona (PCL), ácido sebácico (AS) e gel de blenda de PCL/AS 95:05 (w/w%) realizado em aparelho de calorimetria exploratória diferencial (ou Differential Scanning Calorimetry - DSC). A curva de traço contínuo representa a análise da policaprolactona onde foi feito um varrimento de 20°C a 180°C. O pico observado em aproximadamente 60°C corresponde à temperatura de fusão do polímero. O tamanho do pico está relacionado à quantidade de energia que o material necessita para mudar de fase, no caso por ser um polímero semicristalino com baixo grau de cristalinidade foi necessária pouca energia para sua fusão. A linha tracejada corresponde à análise do ácido sebácico. Para esse polímero foi realizado um varrimento de 20°C a 250°C. O pico observado em aproximadamente 130°C corresponde também à temperatura de fusão. No caso deste material cristalino com alta taxa de cristalinidadeReferring now specifically to the graph in figure 1 that represents the thermal analysis of pure policaprolactone polymers (PCL), sebacic acid (AS) and PCL / AS blending gel 95:05 (w / w%) performed in a calorimetry device Differential Scanning Calorimetry - DSC. The continuous trace curve represents the analysis of the polycaprolactone where a scan from 20 ° C to 180 ° C was performed. The peak observed at approximately 60 ° C corresponds to the melting temperature of the polymer. The peak size is related to the amount of energy that the material needs to change the phase, in the case because it is a semicrystalline polymer with a low degree of crystallinity it required little energy for its melting. The dashed line corresponds to the analysis of sebacic acid. For this polymer, a scan from 20 ° C to 250 ° C was performed. The peak observed at approximately 130 ° C also corresponds to the melting temperature. In the case of this crystalline material with high crystallinity rate
9/11 pode-se observar uma grande energia consumida para ser realizada a transição de fase. A linha pontilhada corresponde ao varrimento da blenda de PCL/AS de 20°C a 200°C, onde observamos o pico na mesma temperatura do polímero de PCL puro, porém foi necessária menor energia para ocorrer a fusão do material. Comparando os três materiais, observouse que o ácido sebácico tem uma maior estabilidade térmica, porém uma alta temperatura de fusão, mas a policaprolactona tendo uma menor temperatura de fusão facilita o processamento deste material em laboratório. Na análise do gel observou-se pouca influência do ácido sebácico na blenda devido a sua baixa concentração.9/11 you can see a lot of energy consumed to carry out the phase transition. The dotted line corresponds to the sweeping of the PCL / AS blend from 20 ° C to 200 ° C, where we observed the peak at the same temperature as the pure PCL polymer, but less energy was required to melt the material. Comparing the three materials, it was observed that sebacic acid has a higher thermal stability, but a high melting temperature, but polycaprolactone having a lower melting temperature facilitates the processing of this material in the laboratory. In the analysis of the gel, little influence of sebacic acid in the blend was observed due to its low concentration.
O gráfico da figura 2 representa a análise térmica de blenda de PCL/AS 95:05 (w/w %) também realizado em aparelho de calorimetria exploratória diferencial (ou Differential Scanning Calorimetry - DSC) em diferentes tempos de degradação em solução salina tampão (PBS). As curvas mostram a análise da blenda de policaprolactona e ácido sebácico, onde foi feito um varrimento de 20°C a 180°C, porém o gráfico representou somente a região de temperatura de fusão dos materiais (30°C a 100°C). O pico observado em aproximadamente 60°C corresponde à temperatura de fusão dos polímeros. A linha contínua representa o material sem sofrer degradação e as linhas tracejadas representam o gel em diferentes dias. Neste ensaio de degradação o que fica demonstrado é a diminuição da energia necessária na transição de fase do material devido à quebra das cadeias poliméricas por hidrólise. Outro fato interessante é a perda rápida da fase amorfa do material evidenciado por um ligeiro aumento na temperatura de fusão devido à maior porcentagem de cristalinidade da blenda observado também pelo aspecto mais esbranquiçado e rígido das amostras analisadas com maior tempo de degradação (não mostrado no trabalho).The graph in figure 2 represents the thermal analysis of the PCL / AS 95:05 blend (w / w%) also performed in a differential scanning calorimetry device (or Differential Scanning Calorimetry - DSC) at different degradation times in buffered saline solution ( PBS). The curves show the analysis of the blend of polycaprolactone and sebacic acid, where a sweep from 20 ° C to 180 ° C was made, but the graph represented only the melting temperature region of the materials (30 ° C to 100 ° C). The peak observed at approximately 60 ° C corresponds to the melting temperature of the polymers. The continuous line represents the material without undergoing degradation and the broken lines represent the gel on different days. In this degradation test, what is demonstrated is the decrease in the energy required in the phase transition of the material due to the breakdown of polymer chains by hydrolysis. Another interesting fact is the rapid loss of the amorphous phase of the material, evidenced by a slight increase in the melting temperature due to the higher percentage of crystallinity of the blend observed also by the more whitish and rigid aspect of the analyzed samples with longer degradation time (not shown in the work ).
Vemos na tabela 1 abaixo o resultado da avaliação por DSC de diversas porcentagens de gel de PCL/AS com o cálculo da temperatura de fusão.We see in Table 1 below the result of the DSC evaluation of various percentages of PCL / AS gel with the melting temperature calculation.
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Tabela 1 - Cálculo da média de análise de 3 amostras pesando +/4mgTable 1 - Calculation of the average analysis of 3 samples weighing + / 4mg
Para avaliar a influência da porcentagem do ácido sebácico na blenda de policaprolactona e ácido sebácico (PCL/AS), foram avaliadas diferentes composições e suas propriedades térmicas em aparelho de calorimetria exploratória diferencial (ou Differential Scanning Calorimetry DSC) de 20°C a 200°C. Na tabela temos a média de temperatura dos materiais. Com estes dados podemos ver que é somente acima de 50% de ácido sebácico que o material tem dois picos de fusão sendo que o da policaprolactona (+60°C) possui maior pico de energia endotérmica, o pico menor situou-se na temperatura de fusão do ácido sebácico (+130°C). Estes resultados sugerem uma pequena influencia do ácido sebácico quando sua porcentagem na blenda foi baixa, possivelmente porque estes polímeros são imiscíveis.To evaluate the influence of the percentage of sebacic acid in the blend of polycaprolactone and sebacic acid (PCL / AS), different compositions and their thermal properties were evaluated in a differential scanning calorimetry device (or Differential Scanning Calorimetry DSC) from 20 ° C to 200 ° Ç. In the table we have the average temperature of the materials. With these data we can see that it is only above 50% of sebacic acid that the material has two melting peaks and that of polycaprolactone (+ 60 ° C) has the highest peak of endothermic energy, the lowest peak was located at the temperature of fusion of sebacic acid (+ 130 ° C). These results suggest a small influence of sebacic acid when its percentage in the blend was low, possibly because these polymers are immiscible.
Na figura 3, o gráfico representa a análise térmica do polímero de policaprolactona igualmente realizado em aparelho de calorimetria exploratória diferencial (ou Differential Scanning Calorimetry - DSC) de 20°C a 200°C. O tamanho do pico está relacionado à quantidade de energia que o material necessita para mudar de fase, no caso por ser um polímero semicristalino com baixo grau de cristalinidade foi necessária pouca energia para sua fusão.In figure 3, the graph represents the thermal analysis of the polycaprolactone polymer also performed in a differential scanning calorimetry device (or Differential Scanning Calorimetry - DSC) from 20 ° C to 200 ° C. The peak size is related to the amount of energy that the material needs to change the phase, in the case because it is a semicrystalline polymer with a low degree of crystallinity it required little energy for its melting.
Dentre as aplicações clínicas do material desenvolvido salientamos o preenchimento de defeitos de tecidos rígidos e moles, além de sua utilização como matriz extracelular para aplicação em engenharia de tecidos. Importante assinalar também sua aplicação como implante subcutâneo para a liberação controlada de medicamentos.Among the clinical applications of the developed material, we highlight the filling of defects in hard and soft tissues, in addition to its use as an extracellular matrix for application in tissue engineering. It is also important to note its application as a subcutaneous implant for the controlled release of drugs.
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Se bem que a invenção tenha sido descrita com base em concretizações exemplificativas, os técnicos no assunto poderão introduzir modificações dentro do conceito inventivo básico.Although the invention has been described on the basis of exemplary embodiments, those skilled in the art may introduce modifications within the basic inventive concept.
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