BRPI0804172A2

BRPI0804172A2 - compostos quìmicos formados a partir de nanoencapsulamentos e complexação de elementos

Info

Publication number: BRPI0804172A2
Application number: BRPI0804172-5A
Authority: BR
Inventors: Pereira Lopes Jose Emilio Fehr
Original assignee: Pereira Lopes Jose Emilio Fehr
Priority date: 2008-07-15
Filing date: 2008-07-15
Publication date: 2010-07-06
Also published as: JP2014237688A; KR20170076788A; KR20110031232A; KR101751918B1; US20110305731A1; AR076732A1; MX2011000400A; WO2010006392A3; EP2320879A4; EP2320879A2; MX347677B; CA2730876A1; JP2018030868A; CN102215832A; JP2019070008A; JP2011527989A; US20160354312A1; WO2010006392A2; RU2011101961A; JP2016216496A

Abstract

Patente de invenção para compostos criados pelo nanoencapsulamento e/ou complexação de elementos (A) da família dos jasmonatos, puros ou não, da família das prostaglandinas, puras ou não, e demais ciclopentanonas, puras ou não, de sufasalazina, pura ou não, e/ou demais elementos da família dos salicilatos, puros ou não, L-Arginina e/ou outros doadores de óxido nítrico, de fitoporfirina e/ou hematoporfirina, puras ou não, de coenzimas QI10 ou CoQ-10, puras ou não, de coenzima A, pura ou não, (B) conjugados esses elementos ou não com moléculas de albumina, (C) compostos formados pelo nanoencapsulamento desses elementos substituído, quando cabível, o radical éster por um radical amina, (D) todos esses compostos opcionalmente em complexos de inclusão e<sym>ou nanoencapsulados em ciclodextrinas alfa, beta e gama, modificadas ou não, e ainda as ciclodextrinas hidroxipropil beta ciclodextrina, randomly metilada beta ciclodextrina, e sulphobutylether beta ciclodextrinas, lipossomos compostos de fosfatil-colina, ácidos graxos e derivados, colesterol, modificado ou não artificialmente, polímeros biodegradáveis e absorvíveis, dendrímeros, nanoesferas, talosferas, nano-emulsões e micro-emulsões preparadas com substâncias supracitadas, apresentando presentes escala nanométrica, proteção de seus componentes ativos contra degradação precoce pelo metabolismo e solubilidade para elementos hidrofóbicos, com potencialidade bioterapêutica.

Description

COMPOSTOS QUÍMICOS FORMADOS A PARTIR DENANOENCAPSULAMENTOS E COMPLEXAÇÃO DE ELEMENTOS.

1. DESCRIÇÃO INICIAL DA INVENÇÃO - CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção abrange compostos contendo (a)elementos da família dos jasmonatos, puros ou não (b) da família6 das prostaglandinas, puras ou não, e demais ciclopentanonas,puras ou não, (c) de sufasalazina, pura ou não, e/ou demaiselementos da família dos salicilatos, puros ou não, (d) L-Argininae/ou outros elementos doadores de oxido nítrico, (e) de fitoporfirinae/ou hematoporfirina, puras ou não, (f) de coenzimas Q10 ou CoQ-10, puras ou não, (g) de coenzima A, pura ou não, (h) podendo taiselementos serem ainda conjugados ou não com moléculas dealbumina, (i) bem como compostos formados pelonanoencapsulamento desses elementos substituído, quandocabível, o radical éster por um radical amina, todos essescompostos opcionalmente em complexos de inclusão e/ounanoencapsulados em (I) ciclodextrinas alfa, beta e gama,modificadas ou não, e ainda as ciclodextrinas hidroxipropil betaciclodextrina, randomly metilada beta ciclodextrina, esulphobutylether beta ciclodextrinas, (II) lipossomos compostos defosfatil-colina, (III) ácidos graxos e seus derivados, (IV) colesterol,modificado ou não artificialmente, (V) polímeros biodegradáveis eabsorvíveis, (VI) dendrímeros, (VII) nanoesferas, (VIII) talosferas,(IX) nano-emulsões e (X) micro-emulsões preparadas com base nassubstâncias supracitadas, combinadas para uso como agentes (1)antitumorais, em uma grande variedade de cânceres em indivíduosmamíferos e não mamíferos, (2) antivirais, (3) antibacterianos, (4)fungicidas, (5) antiparasitários, (6) analgésicos, (7) antiinflamatórios,(8) imuno-moduladores, (9) anticoagulantes, (10) cicatrizantes, (11)tensioreguladores, (12) cosméticos e cosmético-dermatológico, (13)de suplementação alimentar, (14) terapêutico-vascular, (15)hematomoduladores, (16) pro-angiogênicos e anti-angiogênicos,(17) moduladores de ereção e libido sexual, (18) antidegeneradoresdo sistema nervoso central (SNC) e (19) agentesantienvelhecimento.

Os compostos abrangidos pelo presente pedido depatenteamento de invenção se caracterizam pela eficiência naentrega dos ativos nas células que configuram o alvo pretendido,sem a degradação prévia desses mesmos ativos pelo metabolismofisiológico corpóreo, apresentando baixa ou nenhuma toxicidadesistêmica.

Todas as compostos, ora objeto do presente pedido depatente de invenção, caracterizam por envolverem o conceito denanoencapsulamento ou complexação na sua formação, resultandoem produtos de eficiente uso terapêutico. O nanoecapsulamentoe/ou complexação, os caracteres de transporte de seus princípiosativos com integridade estrutural e com ganho de solubilidade e afuncionalidade terapêutica dessas compostos configuram aunidade de eoneeito inventivo.Passa-se adiante a uma descrição do estado da técnica, afim de render a compreensão do contexto em que se inscreve apresente invenção, ora objeto de pedido de patente.

2. ESTADO DA TÉCNICA

2.1 - A dificuldade enfrentada no estado da técnica

Existe uma dificuldade de administração dos compostos4 que se formem com (a) elementos da família dos jasmonatos, purosou não (b) da família das prostaglandinas, puras ou não, e demaisciclopentanonas, puras ou não, (c) de sufasalazina, pura ou não,e/ou demais elementos da família dos salicilatos, puros ou não, (d)de L-Arginina e/ou outros elementos doadores de oxido nítrico, (e)de fitoporfirina e/ou hematoporfiriria, puras ou não, (f) de coenzimasQ10 ou CoQ-10, puras ou não, (g) de coenzima A, pura ou não, (h)podendo tais elementos serem ainda conjugados ou não commoléculas de albumina, (i) bem como compostos formadas pelonanoencapsulamento desses elementos substituído, quandocabível, o radical éster por um radical amina.

Tal dificuldade é devida à degradação prévia dessesativos, decorrente dos metabolismos fisiológicos, e também àdificuldade de diluição dos compostos pertencentes a tais famíliasde ativos por alguns se revelarem hidrofóbicos.

Os compostos ora objeto de pedido de patente de invençãovisam justamente a superar tais dificuldades vivenciadas no estadoda técnica. Para compreender a inovação e ganhos terapêuticosque referidas compostos trazem, é oportuna uma breve digressãosobre os princípios ativos presentes em tais compostos, bem comoos nanoencapsulamentos nelas empregados.

2.2. Sobre os elementos formadores das compostos objeto dapresente reivindicação de patente de invenção

2.2.1. Compostos ativos

2.2.1.1. Jasmonatos

Os jasmonatos são compostos que contêm o anelciclopentanona e são conhecidos como hormônios vegetaisproduzidos e liberados durante uma situação de estresse vegetal.

Entre os jasmonatos, são conhecidos o ácido jasmônico (JA) e ometil Jasmonato (MeJA). O JA possui papel fundamental nasrespostas de sinalização intracelular face a uma injúria e o MeJApromove indução de um inibidor de proteínas em resposta a umalesão ou a um ataque patogênico (Farmer e Ryan, Proc. Natl. Acad.

Sei., 87, 7713-7716, 1990). Os jasmonatos já têm sido objeto de1 patente para uma grande variedade de usos em crescimento eindutor de síntese de compostos vegetais (FOSKET, 1994). Asíntese dos jasmonatos ocorre a partir do ácido linolênico atravésde uma rota enzimática análoga à produção de prostaglandinas,sendo assim o ácido linolênico exerce uma função similar àquelaexercida pelo ácido araquidônico em animais.

Nos animais, a liberação do ácido araquidônico, a partir daativação de fosfolipases de membrana, resulta na síntese deeicosanóides como as prostaglandinas, as quais contêm em suaestrutura um anel ciclopentanona.As ciclopentanonas são potentes inibidores da proliferação invitro e são supressoras da tumorigenicidade in vivo (Needleman et.al, 1986; D'Onofrio et. al., 1992; Gorospe et al., 1996; Flescher et.al., 2002).

Qualificando-se como ciclopentanonas, os jasmonatos são, deconseguinte,-potentes-inibidoFes da proliferação-celular_/ovit£o_esupressores da tumorigenicidade in vivo (Needleman et. al, 1986;D'Onofrio et. al., 1992; Gorospe et al., 1996), como já demonstradopelas patentes de Flescher (Flescher et. al., 2002; 2005).

É também conhecido que a habilidade das prostaglandinaspara deter o desenvolvimento de diversos tipos de células tumoraistem levado à possibilidade de uso das mesmas para o tratamentodo câncer (Sasaki & Fukushima, 1994). A similaridade estrutural,existente entre jasmonatos e estas prostaglandinas (ambospossuem anéis ciclopentanonas) sugere que os elementos dafamília dos jasmonatos possuidores de ciclopentanona em suasmoléculas estruturais podem ser eficazes no tratamento de célulascancerígenas (Flescher et. al., 2002; 2005).

Os jasmonatos são encontrados em pequenas quantidadesem praticamente todas as espécies vegetais e são deextremamente baixa toxicidade. Quando aplicados em célulasanimais, têm-se mostrado eficazes para citotoxidade específicapara linhagens tumorais, não afetando a proliferação de célulasnormais nem linfócitos sadios (Flescher et. al., 2002; 2005).A família dos jasmonatos é composta por: methyl jasmonato,ácido jasmônico, ácido 7-iso-jasmônico, ácido 9,10-dihidrojasmônico, ácido 2,3-didehidrojasmônico, ácido 3,4-didehidrojasmônico, ácido 3,7-didehidrojasmônico, ácido 4,5-didehidrojasmônico, ácido 4,5-didehidrojasmônico, ácido didehidro-7-iso-jasmônico, ácido cucúrbico, ácido 6-epi-cucurbico-ácido-lactônico, ácido 12-hidroxijasmônicõ, 12-rTidimijã^m^ríic^áciclolactônico, ácido 11-hidroxijasmônico, ácido 8-hidroxijasmônico,ácido homojasmônico, ácido dihomojasmônico, ácido 11 -hidroxi-dihomojasmônico, ácido 8-hidroxidihomojasmônico, ácidotuberônico, ácido tuberônico-O-p-glucopirasonosídeo, cucurbicácido-a-p-glucopirasonosídeo, ácido 5,6-didehidrojasmônico, ácido 6,7-didehidrojasmônico, ácido 7,8-didehidrojasmônico, cis-jasmônico,dihidrojasmônico, metildihidroisojasmonato, aminoácidosconjugados com ácido jasmônico e ésteres de cadeia curta (loweralkyl) ligando todos os conjugados e os esteroisômeros.2.2.1.2. Salicilatos

Essa família abrange os ácidos salicílicos, salicilato de sódio esulfasalazina. Os salicilatos induzem, no meio intracelular, eventosbioquímicos típicos de resposta de estresse em células demamíferos, como ativação de p38 MAPK ( Schwenger P, Bellosta P,Vietor I, Basilico C, Skolnik EY, Vilíek J.). Foi observado com estadescoberta o fator de transcrição associado ao stress, NF-kB.

Em plantas, o salicilato é um hormônio de estresse que servecomo um sinal endógeno para ativação dè várias respostas dedefesa nas plantas, inclusive, a transcrição dos genes relacionadosàs patogêneses oriundas de infecções e ferimentos (Ryals JA,Neuenschwander UH, Willits MG, Molina A, Steiner H-Y, Hunt MD.(Plant Cell 1996). O salicilato, como também o ácido acetilsalicílico(aspirina), pertence ao grupo de drogas denominadasantinflamatórios não esteróides (NSAID), conhecidos por agirinibindo a síntese de prostaglandinas (Abramson SB, WeissmannG. 1986), daí também sua conhecidã~éficacia analgésica.

Além do fato relatado, os NSAID têm uma atividadequimiopreventiva potente (Morgan G 1996- Peleg II, Lubin MF,Cotsonis GA, Clark WS, Wilcox CM. Dig Dis Sei 1996; 41: 1319-1326 - Vainio H, Morgan G, Kleihues P 1997). Entre outras, foidescrita a habilidade dos mesmos em induzir, na diferenciaçãocelular, a apoptose em vários tipos celulares. (Shiff SJ, Koutsos Ml,Qiao L, Rigas B. 1996). Em estudos anteriores, foi constatado queo salicilato inibe, em cerca de 20 a 40%, a proliferação de grupos decélulas neoplásicas.

O salicilato pode induzir a apoptose e a conseqüente ativaçãodas caspases, em leucemia mielóide e em linhagem de células deleucemia de linfocítica crônica. (Bellosillo B, Pique M, Barragan M,Castano E, Villamor N, Colomer D, Montserrat E, Pons G, Gil J1998). Existem também claras evidências que o salicilato aumentaa apoptose em câncer de pâncreas em humano e também causaapoptose em células FS-4 pela via das p38 MAPK. (Schwenger P,Bellosta P, Vietor I, Basilico C, Skolnik EY, Vilíek J. 1997).

2.2.1.3. Salicilatos e prostaglandinasÉ importante relatar ainda a eficácia que os salicilatos e asprostaglandinas apresentam com relação a infecções virais. Éconhecido o efeito de ação antiproliferativa de células mutagênicasdesempenhado por tais ativos. Outrossim, como ambos -salicilatos e prostaglandinas - são ciclopentanonas, é lícito concluira potencialidade de similar eficácia ser apresentada peloselementos da família dos jasmonatos.

Em particular, em tratamentos múltiplos com asprostaglandinas - as quais previnem, in vitro, a seleção de clonal doHTLV-I infectado e potencialmente transformam as célulasmononucleares -, foi visto em experimentos que as ciclopentanonaspoderiam controlar a proliferação das células, também alterandoassim a replicação do vírus em células transformadas por HTLV-I.(D'Onofrio C, Amici C, Puglianiello A, Faraoni I, Lanzilli G, SantoroMG, Bonmassar E. 1992).

Como o salicilato é um anti-coagulante, há muitos trabalhosde pesquisa que demonstram que ele reduz o risco de trombose ede derrame cerebral.

Alguns trabalhos mais recentes tentam comprovar que aaspirina inibe o crescimento de vários tipos de tumores:endometrial, esofágico, gástrico, pulmonar e colorretal. Há tambémperspectivas do uso de aspirina para prevenção e tratamento dedoenças que atacam o cérebro, como é o caso do mal de Alzheimere de outras doenças degenerativas.Alguns estudos epidemiológicos sugeriram que aspirina possaser um agente químico preventivo contra câncer de mama. Foramtestados os efeitos dos salicilatos em quatro linhagens de célulascancerígenas. Foram focadas duas características: a proliferaçãoe a produção destas células coletivamente. Esses estudosindicaram que os salicilatos podem reduzir o crescimento detumores de mama (Sotiriou C, Lacroix M, Lagneaux L, Berchem G,Body JJ. 1999).

2.2.1.4. Sufasalazina

É sabido que a sulfasalazina é um inibidor do rececptor celularNF-kappa-B, desenvolvendo, pois, efeito similar à ação inibidoradesempenhada pela família das ciclopentanonas. Dessapropriedade da sulfasalazina indicia-se sua eficácia para o empregoanti-inflamatório.

A sulfasalazina é uma droga utilizada no tratamento dedoenças inflamatórias como a artrite reumatóide em pacientes quenão respondem bem aos antiinflamatórios não-esteroidaisconvencionais. Tsai et al (2000) observaram que essa droga inibe aatividade fagocitária de polimorfonucleares, assim como reduz aexpressão de IL-8 induzida pelo Lipopolissacaride (LPS).Rodenburg e colaboradores (2000), estudando os mecanismosantiinflamatórios da sulfasalazina, determinaram que a pré-incubação (in vitro) de macrófagos com a droga inibe a expressãode TNF também induzida pelo LPS. Os autores atribuíram esseefeito como sendo decorrente da indução de apoptose.(Referência: Arthritis Rheumatoides, 43(9): 1941-1950, 2000. LifeScience, 67(10): 1149-1161, 2000;http://www.dol.inf.br/Html/Bau/Bau-1-6.html, acessado em 12-07-08).

2.2.1.5. A L-ARGININA (doadora de Oxido Nítrico)

A L-Arginina. é precursora na gênese do Oxido Nítrico. OOxido Nítrico é uma molécula, que apresentãlrnftfiplã5~tu^organismo. Dentre estas, temos a estimulação da respostaimunológica mediada por linfócitos e macrófagos; a redução dahiperagregabilidade plaquetária e a manutenção do tônus vascularna regulação da pressão arterial, que envolve um equilíbriodinâmico entre o Oxido Nítrico e as endotelinas.

O Oxido Nítrico, produzido nas células endoteliais a partirda L-Arginina, determina uma vasodilatação. A L-Arginina aumentaa liberação do hormônio do crescimento, que se encontra diminuídaem indivíduos idosos. Existem evidências, também, demonstrandoa ação benéfica da L-Arginina nos processos de cicatrização. Oaspartato de L-Arginina age como defatigante e nos diversos tiposde astenia. Age, também, como coadjuvante no tratamento dosprocessos infecciosos em geral, inclusive nos causados peloestresse. O aspartato de L-Arginina reforça, ainda, a capacidademuscular (Ballone GJ - Arginina - in. PsiqWeb, Internet, disponívelem www.psiqweb.med.br, revisto em 13/07/2008.). O oxido nítrico éum mediador gasoso responsável por uma variedade de fenômenosfisiológicos. A l-arginina é a precursora da síntese do oxido nítrico,na presença de oxido nítrico-sintase. O NO tem o menor pesomolecular de qualquer produto de secreção celular de mamíferos;sua meia-vida é curta e a especificidade de suas reações é mínima.O NO é citotóxico e vasodilatador e modula reações inflamatóriasou antiinflamatórias, dependendo do tipo celular e doestímulo(Nathan C. Nitric oxide as a secretory product ofmammalian cells. FASEB J, 1992; 6:3051-648. Moncada S, PalmerRMJ, Higgs EA. Nitric oxide: pathophysiology, and pharmacology.Pharmacol Rev, 1991; 43:109-42 Adams HR. Physiologic,pathophysiologic, and therapeutic implications for endogenous nitricoxide. J Am Med Assoc 1996; 209:1297-302).

O oxido nítrico (NO) possui uma vasta lista de efeitos. Entreas principais, pode-se citar a potente vasodilatação, a citotoxidade,a inibição da adesão e agregação plaquetária, a inibição da adesãoleucocitária.

No processo inflamatório agudo, o NO é essencial justamentepor suas duas principais ações, a de vasodilatação, que tem papelfundamental em tal processo, e a sua ação como agente citotóxicocontra microorganismos.

O oxido nítrico também interfere no processo inflamatórioagudo por inibição da adesão/agregação plaquetária e a adesãoleucocitária.

O oxido nítrico está envolvido em muitos processosfisiológicos dos mamíferos, que incluem a neurotransmissão,controle da pressão sangüínea, inflamação, reações imunológicas enos mecanismos de defesa contra microorganisnos e tumores. Odescontrole na síntese de oxido nitrico está implicado napatogênese de doenças cardiovasculares, autoimunidade, rejeiçãode transplantes, doenças degenerativas, na sépsis, nagenotoxicidade e no surgimento de neoplasias.

A diversidade de efeitos do Oxido Nítrico parece estarrelacionada às suas concentrações, à sensibilidade individual dascélulas e à duração dos fenômenos acima referidos.

Outro dado a ser considerado sobre o benefício do oxidonítrico é sua participação nos processos analgésico,antiinflamatório, formador de colágeno, ou seja, na atuaçãocicatricial. (Kopp E, Ghosh S. 1994; Jurivich DA, Sistonen L, KroesRA, Morimoto I. 1992.)

2.2.1.6. Coenzimas Q10 Ou CoQ-10 E Coenzima A

Coenzima Q10, ou CoQ-10 é um componente essencialpara a produção de energia em todo o processo do corpo. Estudosfeitos no CoQ-10 mostraram que por ele ser um poderosoantioxidante, seus benefícios são bem aparentes em muitos casosde saúde, assim como manter a energia e o desempenho duranteexercícios, o cuidado com um coração saudável, a proteção contraa oxidação das gorduras no corpo assim como o LDL (que tambémé conhecido como o colesterol venenoso) que pode causar muitosdanos as células e membranas. O CoQ-10 trabalha de perto com aVitamina E e exerce um aumento no efeito da Vitamina E, comrelação aos antioxidantes do corpo.

2.2.2. Os nanoencapsuladores2.2.2.1. Algumas informações preliminares sobrenanoencapsulamento

É importante neste momento definirmos alguns termosrelacionados a nanoencapsulamento. Estas estruturas variamgrandemente e vários tipos são possíveis. O termo nanopartículasé genérico, sendo usado de acordo com o tamanho da partícula aque se está referindo. Partículas com tamanho igual ou maior que 1(um nanômetro) são consideradas nanopartículas, enquantoque as partículas maiores de 999 nm (novecentos e noventa e novenanômetros) são denominadas micropartículas.

O termo nanopartículas aplicado à liberação controlada defármacos é amplo e refere-se a dois tipos de estruturas diferentes,nanoesferas e nanocápsulas. Denominam-se nonoesferas aquelessistemas em que o fármaco encontra-se homogeneamente dispersoou solubilizado no interior da matriz polimérica. Desta forma obtém-se um sistema monolítico, onde não é possível identificar um núcleodiferenciado. Nanocápsulas, ao contrário, constituem os chamadossistemas do tipo reservatórios, onde é possível identificar um núcleodiferenciado, que pode ser sólido ou líquido. Neste caso, asubstância encontra-se envolvida por uma membrana, geralmentepolimérica, isolando o núcleo do meio externo.

Os métodos de obtenção são semelhantes, comdiferenças no mecanismo de polimerização.

As pesquisas em torno do nanoencapsulamento foramembasadas pelo trabalho de Würster, por volta de 1950, com oprocesso patenteado de encapsulamento de finas partículas sólidasem leito fluidizado. Em seguida vieram os processos decoacervação (inicialmente para encapsulamento de líquidos etempos mais tarde como técnica preparativa de nanopartículas),implantes (primeiramente introduzidos nos anos 70) e aplicaçõestransdérmicas (1980).

Em trabalhos anteriores, os sistemas que se mostraramparticularmente interessantes foram nanopartículas de polímerosbiodegradáveis. Trata-se de um sistema em que o direcionamentodo fármaco a sítios-alvo específicos do organismo é claramenteidentificável, sendo também bastante estável, não sendoreconhecido por macrófagos do sistema retículo endotelial dedefesa. Trata-se, portanto, do melhor sistema ora disponível parase investigar o comportamento de carregadores coloidais emorganismos vivos, estritamente ligados à liberação controlada defármacos.

Passa-se adiante a uma breve explanação sobre cada umdos principais elementos nanocapsuladores e complexadoresenvolvidos na obtenção das compostos objeto do presente pedidode patente de invenção.

2.2.2.2. Ciclodextrinas

As Ciclodextrinas (CD's) são oligossacarídeos cíclicosformados por moléculas de D - glicose unidas através de ligaçõesglicosídicas, obtidas a partir da degradação enzimática (enzima -ciclodextrina-glucosil-transferase CGT) do amido. As CD's maisconhecidas são as a, (3 e v-ciclodextrinas, constituídas por 6, 7 e 8unidades de glicose, respectivamente, que adotam a conformaçãode cadeira. Do ponto de vista estrutural, as CD's apresentam-se naforma de "cones truncados" com o lado mais largo formado pelashidroxilas secundárias em C-2 e C-3 e a face mais estreitaconstituída pelas hidroxilas primárias ligadas em C-6. A dimensãoda cavidade é determinada pelo número de unidades de glicoseconstituintes da CD. Os átomos de oxigênio envolvidos nas ligaçõesglicosídicas (em C-1 e C-4) e os átomos de hidrogênio ligados emC-3 e C-5 determinam o caráter hidrofóbico do interior da cavidadedas CD's.

A presença das hidroxilas livres na parte externa das CD'sconfere a essas moléculas um caráter hidrofílico. Esse arranjoestrutural das moléculas de glicose nas CD's possibilita a utilizaçãodesses compostos como hospedeiros na formação de complexosde inclusão. A presença de uma cavidade hidrofóbica e de gruposhidroxilas livres na parte externa da molécula permite a "dissolução"em meio aquoso de compostos (hóspedes) de baixa solubilidade.

Esse aspecto molecular tem possibilitado a utilização deciclodextrinas em diferentes áreas da ciência e tecnologia, sendo oprincipal domínio de aplicação a indústria farmacêutica, em funçãoda possibilidade de obtenção de novos fármacos com propriedadesfísicas e químicas diferentes e o mesmo princípio ativo.

A estrutura particular das suas moléculas assegura que asciclodextrinas podem formar complexos de inclusão, isto quer dizer,moléculas que resultam da soma de dois compostos, um dos quais(a molécula hóspede) está situado na cavidade da molécula semsignificantemente modificar sua estrutura.

As ciclodextrinas podem formar complexos de inclusãocom uma variedade notável de espécies iônicas e moleculares,dentre as quais muitos princípios ativos de importância fundamentalnos cosméticos. Encapsular o princípio ativo nas ciclodextrinasapresenta várias vantagens que sugerem o seu uso também emdermocosméticos. Os complexos de ciclodextrinas podem ter umaestrutura cristalina, eles não são sensíveis à força da pressão, elesprotegem a molécula hóspede, prevenindo a degradação naturaldos princípios ativos, de fato intensificando os seus efeitos. Asciclodextrinas também possuem uma outra característica que astornam extremamente interessantes para aplicações cosméticas:elas podem formar um Sistema de Liberação da Droga. Aoencapsular temporariamente os princípios ativos, as ciclodextrinaspermitem a "liberação controlada" de seu conteúdo, desta formacontribuindo para a melhora da biodisponibilidade. Vários trabalhostêm mostrado uma melhor ou uma maior atividade da moléculaativa complexada, comparada à sua forma livre.

As ciclodextrinas são em todos os aspectos substânciasde origem natural e, como tal, apresentam uma situaçãotoxicológica favorável. A sua capacidade de "hospedar" uma amplavariedade de substâncias ativas e de formar complexos de inclusãopara liberação controlada faz deles substâncias particularmenteinteressantes para seu uso bioterápico(http://www.gerbras.com.br/produtos/cycloazelon.asp, acessado em13-07-08).

É já objeto de requerimento de patente a complexação deelementos da família dos Jasmonatos, salicilatos, sulfasalazina edoadores de NO, complexados ou não, em ciclodextrinas, alfa, betae gama, tal como protocolado por José Emílio Fehr Pereira Lopes(em 28/02/2007, Protocolo n. 018070011450) perante este mesmoInstituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI).

Contudo, a continuidade das pesquisas feitas pelo inventorapontou a eficiência ainda mais intensa no uso de ciclodextrinasmodificadas, tais como hidroxipropil Beta Ciclodextrina, e todas asdemais ciclodextrinas modificadas com qualquer tipo de substituiçãodo grupo hidroxila, ciclodextrinas metiladas, como exemplo aDIMEB e a TRIMEB, ciclodextrinas ramificadas, ciclodextrinas comcargas e por fim polímeros de ciclodextrinas. Essas ciclodextrinasestão abrangidas nas compostos objeto do presente pedido depatente de invenção.

A preparação de tais nanocápsulas é conhecida naliteratura, valendo como referência Cunha Filho e Sá Barreto.

2.2.2.3. Lipossomos e micro e nano emulsões

Micro e nano emulsões também apresentam grande potencialcomo veículos de liberação de fármacos lipofílicos via intravaginal eretal, tais como, microbicidas, esteróides e hormônios, porqueaumentam a capacidade de solubilização de fármacos, aumentamabsorção e melhoram a eficiência clínica. Entretanto, o uso dessesistema para administração intravaginal e intraretal impôs rigorosasexigências no que diz respeito à toxicidade e a biodisponibilidade daformulação.

As microemulsões são freqüentemente compostas pormisturas de quatro componentes, tais como tensoativo, óleo, co-tensoativo e água. Quando uma mistura de tensoativos e co-tensoativos é adicionada a um sistema bifásico do tipo água-óleo,um sistema isotrópico, opticamente transparente ou translúcido etermodinamicamente estável é formado espontaneamente. Anatureza e a estrutura do tensoativo, do co-tensoativo, e do óleosão características essenciais para formulação desse sistema. E odomínio da existência de sistemas microemulsionados podem seridentificados através do diagrama de fases pseudoternário (CRUZet. al., 2001).

Recentemente muita atenção tem sido dada à utilização defosfolipídios em microemulsões, pois estes contornam problemas detoxicidade e essa característica faz com que sejam excipientes deprimeira escolha, especialmente ao preparar-se microemulsõespara uso parenteral (PARK et al., 1999).

As nano emulsões podem ser feitas a partir de:

a- Fosfatidilcolinas

As fosfatidilcolinas (Lecitinas) em particular são bemconhecidas por formarem sistemas microemulsionados com baixasquantidades de água e como resultado tem-se a obtenção deorganogéis que funcionam como matrizes para liberação de drogasvia transdérmica, ou seja, uso tópico (WILLIMANN et al., 1992).

A lecitina é uma mistura complexa de fosfatides insolúvelem acetona, os quais consistem principalmente de fosfatidilcolina,fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina e fosfatidilinusitol, combinadoscom várias quantidades de outras substâncias tais comotriglicerídeos, ácidos graxos e carboidratos (HANDBOOK, 2000).

A composição da lecitina e as propriedades físicas sãodependentes da origem e do grau de purificação. A sua categoriafuncional é emoliente, agente emulsificante e agente solubilizante epodem ser utilizadas em preparações farmacêuticas injetáveis(intramuscular e intravenosa), formulações para nutrição parenterale produtos tópicos tais como cremes e pomadas, além de ser usadaem produtos alimentícios (HANDBOOK, 2000).

As características da fosfatidilcolina (FS) em soluçãodevem ser consideradas ao preparar microemulsões baseadas emfosfolipídios para uso parenteral. A FS apresenta característicasfortemente hidrofóbicas devido às duas longas cadeias dehidrocarbonetos e apresenta também características fortementehidrofílicas devido à cabeça de grupos zioteriônicos polares, osquais têm momentos dipolo. Há uma proximidade de balanço entreas propriedades hidrofílicas e lipofílicas.

A fosfatidilcolina é lipofílica demais para formarespontaneamente a camada lipídica de tensão interfacial zeronecessária para a formação de uma microemulsão. Então, um co-tensoativo, tal como álcool de cadeia curta, é necessário paraformar esse sistema (PARK et al., 1999).

A fosfatidilcolina é um tensoativo natural, e devido a estacaracterística é rapidamente difundido na interface óleo-água.Microemulsões compostas de fosfolípidio têm mostrado melhorar aslesões gástricas induzidas por fármacos antiinflamátorios nãoesteroidais (LEYCK et al., 1985; CRUZ et al., 2001).

A lecitina apresenta em diversas formas físicas desdesemilíquidos viscosos a pós, dependendo do conteúdo de ácidosgraxos livres. Estas podem apresentar várias colorações desdemarrom a amarelo claro, dependendo do seu grau de pureza.

Quando expostas ao ar, rapidamente sofrem oxidação, resultandoem uma coloração amarela escura ou marrom. São praticamenteinodoras. As derivadas de origem vegetal apresentam um saboragradável, similar ao óleo de soja. Apresentam densidade de0,97g/cm3, a lecitina líquida, e 0,5 g/cm3 a em pó. O número desaturação é para 95-100 e 82-88 para líquida e pó,respectivamente. O ponto isoelétrico é 3,5 e o índice desaponificação é de 196. As lecitinas são solúveis emhidrocarbonetos alifáticos, aromáticos e halogenados, óleosminerais e ácidos graxos. Elas são praticamente insolúveis emóleos animais e vegetais frios, solventes polares e água. Quandomisturadas em água estas são hidratadas para formar as emulsões(HANDBOOK, 2000).

As lecitinas decompõem-se em pHs extremos. Elas sãohigroscópicas e estão sujeitas a degradações microbianas. Quandoaquecidas, oxidam, escurecem e se decompõem. A temperaturasde 160-180° C, irão causar degradação com 24 horas. Lecitinasfluídas ou ceras deveriam ser estocadas a temperatura ambiente ouacima.

As lecitinas são biocompátiveis, contornam problemas detoxicidade e sensibilidade, portanto podem ser usadas comoadjuvantes farmacotécnicos em comprimidos, preparações tópicas,vaginal e retal, suspensões, cápsulas, injeções intravenosa eintramuscular e preparações para uso inalatório (HANDBOOK,2000).

b - Óleo de Rícino Polioxil-40-Hidrogenado

O Óleo de Rícino Polioxil-40-Hidrogenado ocorrenaturalmente, é um oxido etileno derivado do óleo castor eaproximadamente 75% da mistura de seus componentes sãohidrofóbicas. Estes incluem principalmente ésteres de ácidos graxosde glicerol polietilienoglicol e ésteres de ácidos graxos depolietilenoglicol. A porção hidrofílica consiste de polietilenoglicóis eetoxilatos de glicerol. Como é um tensoativo do tipo não-iônico, éutilizado em formulações farmacêuticas de uso oral, tópico eparenteral e também tem sido utilizado em formulações cosméticase alimentícias.

É amplamente utilizado como agente emulsificante,solubilizante, molhante e adjunto de formulações farmacêuticas(HANDBOOK, 2000).Quando utilizados em soluções hidroalcoólicas e aquosas,o óleo de castor polioxil-40- hidrogenado, pode ser usado parasolubilizar vitaminas, óleos essenciais e certos fármacos(HANDBOOK, 2000).

O óleo de castor polioxil-40-hidrogenado é encontrado naforma de uma pasta branca semi-sólida, a qual se liqüefaz a 30° C.

Apresenta fraco sabor e odor característico em soluções aquosas.

Quando em soluções aquosas, se aquecido por tempo prolongado,pode separar em fases líquidas e sólidas quando resfriada.

Entretanto, o produto pode ser restituído na forma original porhomogenização. Essas soluções aquosas podem ser esterelizadaspor autoclave a 121° C, mas podem causar pequena diminuição dopH. Estas soluções podem sofrer contaminação microbiana naestocagem e devem ser estocados em frascos herméticamentefechados, protegidos de luz em ambiente fresco e seco(HANDBOOK, 2000).

O óleo de castor polioxil-40- hidrogenado produzido pelareação de 1 mol de óleo castor hidrogenado com 40-45 moles deoxido de etileno. Testes de toxicidade crônica e aguda em animaistêm mostrado que derivados de óleo castor polioxietileno contornamproblemas de toxicidade e irritação (HANDBOOK, 2000).

O polioxil-40-hidrogenado apresenta propriedades físicastais como equilíbrio lipófilo-hidrófilo igual a 14-16, ponto de fusãoigual a 30, ponto de solidificação = 21-23, pH 6-7 , índice derefração 1,453-1,457, Viscosidade a 25° C é de 20-40 mPa.s econcentração micelar crítica (%) igual a 0,039.É solúvel em óleo castor, clorofórmio, etanol, ácidosgraxos, óleo de oliva, álcoois graxos e água (HANDBOOK, 2000).

c - Colesterol

O colesterol é de origem animal e também pode ser produzidode acordo com a regulação da alimentação humana. É um materialestável, não irritante e que contorna problemas de toxicidadequando empregado como excipiente. A sua categoria funcional é deemoliente e agente emulsificante e este pode ser utilizado parapreparações farmacêuticas injetáveis, oftálmicas, tópicas e vaginais(HANDBOOK, 2000).

O nome químico do colesterol é colest-5en-3p-ol. O seu pesomolecular é de 386,7. Este apresenta ponto de ebulição de 360° C;densidade de 1,052g/cm3 para a forma anidra; constante dielétricaD20:5,41 e ponto de fusão de 147-150oC. É solúvel em acetona,óleos vegetais, benzeno, clorofórmio, éter, pouco solúvel em etanole metanol e praticamente insolúvel em água (HANDBOOK, 2000).

Pó branco ou ligeiramente amarelo, inodoro, é encontrado naforma de pequenas folhas peroladas, agulhas, pó ou grânulos. Éhigroscópico e uma pequena exposição à luz e ao ar, este adquirecoloração amarela, portanto o frasco contendo esta substância deveser hermeticamente fechado e protegido da luz (HANDBOOK, 2000).

d- Oleato de SódioO oleato de sódio apresenta peso molecular de 304,45, pontode fusão de 232-235 e fórmula estrutural deCH3(CH2)7CH=CH(CH2)7C02Na (ALDRICH, 2000-2001). É um saldo ácido oléico sódico, eunatrol. Geralmente contém pequenasquantidades de sal de sódio esteárico, ácido e etc. (MERCK INDEX,2001).

e-LDE

O LDE é uma molécula artificial, resultante da manipulaçãodo LDL, caracterizando-se pelo tamanho nanométrico e grandeafinidade a substâncias hidrofóbicas, permitindo assim que essamesma molécula seja uma carreadora de fármacos hidrofóbicos.Cuida-se o LDE de uma nano molécula artificial sendo estas nanomoléculas ricas em colesterol em pacientes com neoplasiasmalignas do trato genital e da mama. Desta feita, poder-se-ácomprovar se a emulsão lipídica artificial, LDE, atua como veículoútil para incorporação de agentes cito tóxicos e sua possívelutilização no tratamento quimioterápico.

2.2.2.4. DENDRÍMEROS

Dendrímeros são macromoléculas monodispersas,altamente ramificadas, apresentando estruturas bem definidas e umpeso molecular uniforme. Esta classe de compostos tem recebidogrande atenção dos pesquisadores nestes últimos anos devido àparticularidade de suas propriedades físicas e químicas. Atualmentealguns estudos têm sido realizados utilizando dendrímeros comnúcleos dendríticos porfirínicos. Os dendrímeros são sistemas dedimensões nanoscópicas, possuindo uma estrutura altamenteorganizada. Este tipo de molécula possui superfícies e interfacesaltamente controladas e apresenta vazios internos, o que permite,por exemplo, o encapsulamento de moléculas hóspedes, àsemelhança de uma micela, ou seja, atuando como uma micelamonomolecular (Nelson Massaki Hiramatsua, Ivan Pérsio de ArrudaCampos e Daisy de Brito Rezende).

Os dendrímeros aptos ao emprego na presente patentepodem ser do tipo (i) carbossilanos, (ii) carboxilanos, (iii)polifenilenos, (iv) políesteres e (v) PAMAM.

A colocação dos membros da família dos jasmonatospoderá ser complexada entre os espaços vazios encontrados noscomplexos formados de dendrímeros. Tal é possível devido a estetipo de molécula possuir diversas superfícies e interfaces altamentecontroladas e apresentar vazios internos, o que permite, porexemplo, o encapsulamento de moléculas hóspedes, à semelhançade uma micela, ou seja, atuando como uma micela monomolecular.

2.2.2.5. Os polímeros encapsuladores para fármacos

A preparação de nano e microesferas através depolimerização em micelas reversas ou mesmo novas formulaçõesde comprimidos com resistência gástrica, utilizando comocomponentes polivinilpirrolidona reticulado, alginato de sódio, gomaxantana e bicarbonato de sódio, dirigindo-se a absorção ao tratogastrointestinal. Os polímeros podem ser:i. Polímeros naturais: são sempre biodegradáveis como,por exemplo, o colágeno, a celulose e a quitosana e sãomuito utilizados como matrizes em liberação de fármacos.Um exemplo é a aplicação de quitosana enxertada compoli (ácido acrílico), formando um copolímero, na confecçãode nanoesferas para se estudar a liberação controlada emfunção do tempo, utilizando-se de eosina, um corantesolúvel em água, como marcador.

ii. Polímeros naturais modificados: um problemaencontrado em polímeros naturais é que elesfreqüentemente levam muito tempo para degradar. Istopode ser resolvido adicionando-se grupos polares àscadeias, que, por serem mais lábeis, podem diminuir otempo de degradação. Exemplos destas modificaçõespodem ser a reticulação de gelatina utilizando-seformaldeído, a reticulação de quitosana utilizando-seglutaraldeído, levar celulose a acetato de celulose.Modificações enzimáticas também são utilizadas, como amodificação de quitosana por tirosinase.

iii. Polímeros sintéticos: são também largamenteutilizados, como, por exemplo, poli(etileno), poli(álcoolvinílico), poli(ácido acrílico), poli(acrilamidas),poli(etilenoglicol), poliésteres. No caso dos poliésteres,estes são mais utilizados pelo químico e têm nopoíi(giicolato) o polímero alifático linear mais simples. Omonômero glicolato é sintetizado a partir da dimerização doácido glicólico e a polimerização por abertura de anel levaa materiais de alta massa molar, com aproximadamente 1-3% do monômero residual. Na prática, copolímeros deglicolato com l-lactato e dl-lactato são os mais utilizados emsistemas de liberação controlada, com vantagens. Umadelas é o menor tempo de degradação. Este menor tempode degradação se explica devido à amortização provocadapela quebra da regularidade entre as cadeias na presençado monômero em copolímeros de l-lactato com 25— 70%em glicolato. Uma estrutura típica de um polímerobiodegradável é a do poli(ácido láctico).

São também preparados copolímeros-bloco compostos dePEO-PPO-PEO (Pluronic, um copolímero-bloco relativamentehidrofílico) e poli (D-caprolactona) (hidrofóbico) obtido a partir daabertura de anel de D-caprolactona na presença de PEO-PPO-PEOe catalisador octoato estanoso. (Drumond W. S.; Wang, S. H. -"Síntese e Caracterização do copolímero Poli ácido lático-B-GlicolEtilênico" Polímeros: Ciência e Tecnologia, 14,n 2, p. 74-79, 2004).

2.2.2.6. Técnicas de elaboração das complexações enanocápsulas listadas supra

Ciclodextrinas

A complexação de elementos da família dos Jasmonatos,salicilatos, sulfasalazina, doadores de NO, tal como patente JoséEmílio Fehr Pereira Lopes, em ciclodextrinas, alfa, beta e gama,hidroxipropil Beta ciclodextrina, ciclodextrinas modificadas comqualquer tipo de substituição do grupo hidroxila (1), ciclodextrinasmetiladas, como exemplo a DIMEB e a TRIMEB, ciclodextrinasramificadas, ciclodextrinas com cargas e por fim polímeros deciclodextrinas (Figura 1).

Métodos de preparação das Ciclodextrinas baseados nadescrição de Cunha Filho e Sá Barreto

Em solução aguosa

A obtenção de complexos de elementos da família dosjasmonatos, elementos da família dos salicilatos e doadores deoxido nítrico, denominados nesta patente como denominaçãofantasia de fármacos, F-CD (F-CD) em solução é relativamentesimples e rápida. O procedimento de preparação mais habitualconsiste na solubilização da CD em água ou solução tampão eposterior adição do composto ativo em excesso. A suspensãoresultante permanece a temperatura constante, sob agitação, porum intervalo de tempo suficiente para atingir o equilíbriotermodinâmico de encapsulação (Rajewski & Stella, 1996).

Alguns produtos necessitam vários dias, enquanto queoutros requerem apenas algumas horas. Técnicas auxiliares, comoa utilização de ultrasom, conseguem acelerar o processo deequilíbrio e são comumente utilizadas.

A formação de complexos é um processo exotérmico e aredução da temperatura normalmente favorece a sua formação(Loftsson & Brewster, 1996).A adição de cosolventes, na maioria das ocasiões, diminuia capacidade de encapsulação de fármacos devido a umacompetição que se estabelece pela cavidade hidrofóbica da CD(Pithaetal.,1992).

Em estado sólido

A estrutura sólida de misturas binárias entre fármaco e CDpode ser bastante diferente das encontradas em soluções aquosas.

Nestas, há um equilíbrio dinâmico entre as moléculas em um meiopolar, enquanto que os sistemas Ciclodextrina Sólidos são estáticose sofrem limitada influência do seu conteúdo aquoso residual. Amaioria dos métodos de preparação de complexos sólidos incluidiferentes graus de solubilização como etapa intermediária do seuprocesso de obtenção. A presença da água solubiliza oscomponetes e favorece a interação hidrofóbica entre a moléculahóspede e a CD. Em alguns casos, a água fomenta a formação depontes de hidrogênio entre os grupos hidroxílicos e auxilia acaptação e manutenção do fármaco na cavidade da CD, fazendoparte da estrutura cristalina do complexo no estado sólido (Hedges,1998).

Os sistemas farmacêuticos sólidos contendo fármaco e CDsão estruturas heterogêneas que podem estar constituídas pelosseus componentes individuais não complexados, e/ou por diferentestipos de associações entre eles, como na forma de complexos deinclusão de diferentes estequiometrias e níveis de inclusão ou comoagregados com variável estado cristalino ou amorfo. Por esta razão,a eficiência de complexação (relação entre fármaco livre ecomplexado) destes sistemas é completamente dependente doprocesso de preparação. Devido às características particularesinerentes a cada sistema binário F-CD, não existe uma técnica geralde preparação. As condições devem ser definidas para cadamolécula hóspede. Nesta seção, serão discutidos os métodos maiscomumente utilizados na obtenção de complexos sólidos, avaliandoos diferentes aspectos envolvidos.

Mistura física

Este método baseia-se na simples mistura doscomponentes sem adição de água. Em alguns casos sãonecessários vários dias para detectar-se a formação de complexosde inclusão. Em geral é um método de complexação poucoeficiente, restrito a princípios ativos líquidos, como a essência delimão, que atua como solvente, propiciando a encapsulação dosóleos essenciais em escassos minutos (Hedges, 1998).

Malaxagem

Consiste em formar uma pasta a partir da adição damínima quantidade de líquido (água ou misturas etano-aquosas)suficiente para umedecer a mistura em pó de fármaco e CD. Emescala laboratorial, é realizada em um almofariz com auxílio de umpistilo (Fernandes & Veiga, 2002; Cirri et al., 2005b; Cunha-Filho etal., 2007).

Industrialmente, a mistura de componentes é efetuada emuma malaxadora. A secagem do material pode ser feita em estufaou diretamente na malaxadora acompanhada de pulverização parauniformizar o tamanho de partícula.

Variações desta técnica utilizando extrusores de calor ougranuladores de leito fluidizado são reportadas (Suzuki et al., 1993;Zema et al., 2001; Mura et al., 2005).

Devido à simplicidade, ao elevado rendimento e àfacilidade de transposição de escala, este método é um dos maisutilizados na indústria farmacêutica, ainda que sua eficiência decomplexação seja inferior à conseguida com outras técnicas.

Atomização

Representa um dos métodos mais empregados paraproduzir complexos de inclusão a partir de uma solução. A misturaparcial do sistema e a rápida eliminação de água propiciam umaeficiência de complexação elevada. Além disso, esta técnicapermite controlar o tamanho de partículas obtido em intervalosbastante estreitos, fundamental, por exemplo, para obtenção de pósde administração pulmonar (Vozone & Marques, 2003).

O baixo rendimento e o estresse térmico são algumas daslimitações desta técnica (Fernandes & Veiga, 2002).

Liofilização

Consiste na eliminação de solvente dos sistemas emsolução, através de um prévio congelamento e posterior secagem apressões reduzidas. Esta técnica permite a obtenção de complexosde inclusão com elevado rendimento e um baixo estresse térmico.Geralmente se obtêm pós secos, amorfos e com elevado grau deinteração fármaco-CD (Cao et al., 2005; Ventura et al., 2005;Rodriguez-Perez et al., 2006).

Apresenta como desvantagens, o longo tempo deprocessamento e as más características de fluxo do material obtido.

Coprecipitação

Esta técnica parte de uma solução de fármaco e CD emcondições muito próximas à saturação e através de mudançasbruscas de temperatura ou adição de solventes orgânicos, se obtéma precipitação do aterial em forma de complexo de inclusão. Oscristais obtidos são coletados por centrifugação ou filtração (Miro etal., 2000).

Este método é bastante utilizado em escala laboratorial,sendo freqüentemente empregado na obtenção de complexos deinclusão cristalinos com a CD. No entanto, o baixo rendimentoconseguido em escalas maiores, o risco de formação de complexosde inclusão com solventes orgânicos e o longo tempo doprocessamento (um a três dias) torna-o pouco atrativo em escalaindustrial (Hedges, 1998).

Fluidização supercrítica

Constitui um dos métodos mais inovadores de obtenção decomplexos em estado sólido. O desenho de partículas empregandoCO em estado supercrítico confere aos materiais obtidos por estatécnica, características únicas quanto à interação (Palakodaty &York, 1999).

Apesar de ser um método atóxico (não utiliza solventesorgânicos), rápido, quimicamente estável (utiliza temperaturasmoderadas), de baixo custo de manutenção e com promissoresresultados descritos na literatura, ainda é uma técnica experimentale que apresenta um custo inicial bastante elevado (Junco et al.,2002; Al-Marzouqi et al., 2007).

Dendrimeros

Para gerar o dendrímero, baseado em estudo prévio feitopor Nelson Massaki Hiramatsua (IC), Ivan Pérsio de Arruda Campos(PQ) e Daisy de Brito Rezende (PQ), é necessário primeiramentesintetizar o precursor zero (Figura 2). A preparação envolve quatroetapas, duas das quais encontram-se otimizadas.

A partir de 1, foi gerado seu enolato por adição de sódiometálico. Adicionando-se l2, a refluxo, obtém-se 2, caracterizado (IVe RMN de 1H) como sendo um dímero do éster malônico3. Nasegunda etapa da síntese de 5, que consiste na metilação de 2,gera-se o sal sódico seguida de adição de iodeto de metila arefluxo, obtendo-se o composto 3, identificado por RMN de 1H emicro-análise. (Figura 2)

As próximas etapas da síntese de 5 consistem na reaçãode redução dos grupos éster do di-metil-jb/s-malonato de tetraetila(3) e bromação dos grupos álcool assim formados, obtendo-se 5.Com 5 sintetizado, será feita a síntese das primeiras gerações dodendrímero (Figura 3). De uma maneira geral, a síntese dodendrímero seguirá praticamente o mesmo esquema da síntese doprecursor 5, consistindo numa substituição do bromo pelo enolatodo éster malônico; redução dos grupos éster e uma nova etapa debromação dos grupos álcool assim formados (Figura 3).

Podendo estes dendrímeros ser CARBOSSILANOS(Figura 4) E CARBOSSILOXANOS (Figura 5), POLIFENILENOS0 (Figura 6) (Figura 7), POLIÉSTERES (Figura 8):

A colocação dos membros da família dos jasmonatospoderá ser complexada entre os espaços vazios encontrados noscomplexos formados de dendrímeros. Devido a este tipo demolécula possuir diversas superfícies e interfaces altamentecontroladas e apresentar vazios internos, o que permite, porexemplo, o encapsulamento de moléculas hóspedes, à semelhançade uma micela, ou seja, atuando como uma micela monomolecular.

Dendrímeros PAMAM (Figura 9)

Fórmula: Os elementos da família dos jasmonatos, inclusos nasmodalidades acima descritas dos mesmos (Figura 10).

MÉTODO DE PREPARO:

As drogas usadas, sendo as revindicadas nesta patente:elementos da família dos jasmonatos, elementos da família dossalicilatos, ácido salicílico, sulfasalazina, doadores de oxido nítrico eprostaglandina E, podem ser encapsuladas, primeiramente com aescolha do dendrímero estrutural adequado aos usos que sepropõem (os dendrímeros que poderão ser usados no produto final,objeto de reivindicação desta patente, estão nela citada. Uma vezescolhido o dendrímero, a micela procede-se de maneira geral doseguinte modo: Em recipiente, deve ser colocada a molécula e otamanho da mesma definido, forma simples ou composta, eadicionado ao mesmo recinto o dendrímero selecionado, e portadordo tamanho adequado ao encapsulamento. Coloca-se a solução emagitamento, por tempo que pode variar entre 15 minutos a 24 horas,dependendo do tamanho da molécula que se deseja atingir.

Uma vez iniciado o processo de mistura, mantida poragitação a solução com os dendrímeros em presença dasubstancia a ser encapsulada, sempre na proporção molar(dendrímeros: substância desejada) adequada. Para que estamistura seja feita de forma efetiva e homogênea, usa-se umsolvente que solubilize tanto os dendrímeros quanto a moléculadesejada (pode ser metanol, água ou misturas dos dois solventesou de outros solventes), a temperatura ambiente, por 24 horas e, senecessário, em atmosfera inerte. Após este período o solvente édestilado à pressão reduzida.

Bibliografia Polímeros Biodegradáveis:

Ashammakhi, N.; Peltoniemi, H.; Waris, E. - "Developmentsin craniomaxilolfacial surgery: use of self-reinforcedbioabsorbable osteofixation devices". Plastic andReconstructive surgery,108,p.167-180, (2001).Ashammakhi, N.; Suuronen, R.;Tiainen, J.;Tormala, P.;Waris.E. - "Spotligthy on naturally absorbable osteofixationdevices". Journal of Craniofacial Surgery, 14, 247-259,(2003).

Bendix, D. - "Chemical synthesis of polylactato and itscopolymers for medicai applications", Polym.Degrad. Stab,59, p. 129-135, (1998).

Carothers, W. H.; Dorough, G. L; Natta, F. J. V. - Studies ofpolymerization and ring formation X The reversiblepolymerization of six- membered cyclic esters,J.Am.Chem.Soc.,54, p.761,(1932).

Drumond W. S.; Wang, S. H. - "Síntese e Caracterização docopolímero Poli( ácido lático-B-Glicol Etilênico" Polímeros:Ciência e Tecnologia, 14,n 2, p. 74-79, (2004).

Dubbis, C; Jacobs, R.; Jerome, - PhD, Thesis,Macromolecules, 24, p.2266, (1991).

Duek.A. R., Zavaglia, C. A. C, Belangero, W. D. - In VitroStudy Of Poly (Lactic Acid) Pin Degradation, Polymer, 40,p.6465-73, (1999).

Ferreira, B. M. P; Zavaglia C. A. C. & Duek, E. A. R.- Mat.Res.4, p. 34 (2001).

Fukuzaki, M.; Yoshida, M.; Asano, and Kumakura, M. - Eur.Polym. J., 25 (10), p. 1019-1026 (1989).Gogolewski, S. - "Bioresorbable polymers in trauma andbone surgery" Injury Int. J. Carelnjured, 31, p. S-D28-32,(2000).

Gupta, M.C.; Deshmukh, V. G. - Thermal OxidativeDegradation Of Poly-Lactic Acid Partii .-Molecular AndEletronic Spectra During Isothermal Heating. ColloidPolymer Sei, 260, p. 514-517, (1982).

Hiltunen, K.; Harkonen, M.; Seppala, J. V.; Vananen, T. -Synthesis And Characterization Of Lactic Acid BasedTelechelic Prepolymers, Macromolecules, 29, p.8677,(1996).

Hyon, S.H.; Jamshidi, K.; Ikada Y. - "Synthesis OfPolylactatos With Different Molecular Weights" Biomaterials,18, p.1503-1508, (1997).

Kim, S.; Kim, Y. H. - Macromol. Sympo., 144, p.277,(1999)Kricheldorf, H. R.; Sumbél, M.V. - Makromolek. Chem., 189,p.317, (1988).

Kulkarni, R.K.; Pani, K. C; Neuman, C; Leonard F. -"Polylactid Acid For Surgical Implants, Arch. Surg., 93, Pg.839-843, (1966).

Lunt, J. - Large-scale produetion, properties and commercialapplications of polylactic acid polymers, Polym. Degrad.Stab, 59, p. 145-152, (1998).Moon, S. I.; Lee, C. W.; Taniguchi, I.; Miyamoto, M.; Kimura,Y. - Polymer 42, 5059 (2001).

Nijenhuis, A. J. - "Synthesis And Properties Of LactatoPolymers", Thesis, Netherlands (1995).

Pistner, H.; Gutwald, R.; Ordung, R.; Reutther, J. - Poly (L-Lactato):A Long-Term Degradation Study InVivo.Biomaterials,14,N°9,p.671-677, (1992).

Proikakis, C. S.; Tarantili, P. A.; Andreopoulos, A.G. -"Synthesis and Characterization of Low Molecular WeightPolylactic Acid" Journal of Elastomers and Plastics, 34,p.49- 63, (2002).

Rokkanen, P. U.; Bostman, O. and Hirvensalo, E.,"Bioabsorbable fixation in orthopaedic surgery andtraumatology" Biomaterials, 21, 2607-2613, (2000).

Schaldach, Max. Cardiologia Cirúrgica Perspectivas Para oAno 2000, Biomateriais-C3.

Shyamroy, S. - Synthesis of Biodegradable Poly (LacticAcid) Polymers, Thesis doctor University of Poona, índia,(2003).

Tsuji, H.; Ikada, Y. - J. Appl. Polym. Sei., 631, p.855 (1997).Tsuji, H.; Ikada, Y. - Polym. Degrad. and Stab. , 67, p.179(2000).Woo, S. I.; Kim, B. O.; Jun, H. S.; Chang.H. N., -Polymerization Of Aqueous Lactic Acid To Prepare HighMolecular Weight Poly(Lactic Acid) By Chain-Extending WithHexamethylene Diisocyanate"Polymer Bulletin, 35,p.415,(1995).

Bibliografia Dendrímeros

1-C. A. Bischoff, C. Rach, Ber. dtsch. Chem. Ges., 1884, 17, 278.

2- D. A. Tomalia, Aldrichim. Acta, 1993, 26(4), 91.

3- J. F. G. Jansen, E. M. M. de Brabander van der Berg, W. Meijer,Science, 1994, 266, 1226.

4- Lescanec, R.L.; Muthukumar, M., Macromolecules, 1990, 23,2280.

5- Pollak, K. W.; Leon, J.W.J.; Fréchet, J.M.J.; Maskus, M.; Abruna,H.D., Chem. Mater., 1998, 10, 30.

6- Tomoyose, Y.; Jiang, D.L.; Jin, R.H.; Ainda, T.; Yamashita, T.;Horic, K., Macromolecules, 1996, 29, 5236.

Bibliografia das Ciclodextrinas

AAPS PharmSciTech [periódico on-line] 2007 8(3). Disponível emURL: http://www.aapspharmscitech.org [01 ago 2007] Davis ME,Brewster ME. Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present andfuture. Nat Rev Drug Discov 2004; 3(12): 1023-35.Al-Marzouqi AH, Jobe B, Dowaidar A, Maestrelli F, Mura P.Evaluation of supercritical fluid technology as preparative techniqueof benzocaine-cyclodextrin complexes- Comparison withconventional methods. J Pharm Biomed Anal'2007; 43(2):566-74.

Almeida R, Cabral Marques H. Pulmonary administration ofbeclomethasone: -cyclodextrin complex. Proceedings of the 12 thInternational Cyclodextrin Symposium; 2004 May 16-19; Montpellier.9 2004:193-5.

American Pharmaceutical Association. Handbook of pharmaceuticalexcipients. 5 th.ed. London: Pharmaceutical Press; 2006. 918p.

Biwer A, Antranikian G, Heinzle E. Enzymatic production ofcyclodextrins. Appl Microbiol Biotechnol 2002; 59:609-17.

Cabral Marques HM, Hadgraft J, Kellaway IW. Studies ofcyclodextrin inclusion complexes. I. The salbutamol- cyclodextrincomplex as studied by phase solubility and DSC. Int J Pharm 1990;9 63(3):259-66.

Cameron KS, Fielding L. NMR diffusion spectroscopy as a measureof host-guest complex association constants and as a probe ofcomplex size. J Org Chem 2001; 66(21):6891-5.

Cao F, Guo J, Ping Q. The physicochemical characteristics offreeze-dried scutellarin-cyclodextrin tetracomponent complexes.Drug Dev Ind Pharm 2005; 31(8):747-56.

Cirri M, Maestrelli F, Orlandini S, Furlanetto S, Pinzauti S, Mura P.Determination of stability constant values of flurbiprofen-cyclodextrincomplexes using different techniques. J Pharm Biomed Anal 2005a;37:995-1002.

Cirri M, Rangoni C, Maestrelli F, Corti G, Mura P. Development offast-dissolving tablets of flurbiprofen-cyclodextrin complexes. DrugDev Ind Pharm 2005b;31(7):697-707.

Cobas JC, Martin-Pastor M. A homodecoupled diffusion experimentfor the analysis of complex mixtures by NMR. J Magn Reson 2004;171(1):20-4.

Cunha-Filho MSS, Dacunha-Marinho B, Torres-Labandeira JJ,Martínez-Pacheco R, Landín M. Characterization of - Lapachoneand Methylated -Cyclodextrin Solid-state Systems.

Cunha-Filho MSS, Landín M, Martínez-Pacheco R, Dacunha-Marinho B. beta-Lapachone. Acta Crystallogr C. 2006; 62(Pt8):o473-5.

Dordrecht: Kluwer Academic; 1994. 219p.

Fernandes CM, Veiga FJB. Effect of the hydrophobic nature oftriacetyl-b-cyclodextrin on the complexation with nicardipinehydrochloride: physicochemical and dissolution properties of thekneaded and spray-dried complexes. Chem Pharm Buli 2002;50(12):1597-602.

Fielding L. Determination of Association Constant (Ka) from SolutionNMR Data. Tetrahedron 2000; 56:6151-70.

Fromming K, Szejtli, J. Cyclodextrin in pharmacy.Gargallo L, Vargas D, Leiva A, Radie D. Surface properties ofinclusion complexes between a-cyclodextrin and poly (ethylenexide).J Colloid Interface Sei 2006; 301(2):607-11.

Hedges AR. Industrial applications of cyclodextrins. Chem Rev1998; 98(5):2035-44.

Higuchi T, Connors KA. Phase solubility techniques. Adv Anal ChemInstrum 1965; 4:117-212.

Iliescu T, Baia M, Miclaus V. A Raman spectroscopic study of thediclofenac sodium-b-cyclodextrin interaction. Eur J Pharm Sei 2004;22(5):487-95.

Junco S, Casimiro T, Ribeiro N, Da Ponte MN, Marques HC. Acomparative study of naproxen - beta cyclodextrin complexesprepared by conventional methods and using supercritical carbondioxide. J Incl Phenom Mol Recognit Chem 2002; 44(1-4): 117-21.

Lipkowitz KB. Applications of computational chemistry to the studyof cyclodextrins. Chem Rev 1998; 98(5): 1829-73.

Loftsson T, Brewster ME. Pharmaceutical applications ofcyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization. J Pharm Sei1996; 85(10):1017-25.

Loftsson T, Duchene D. Cyclodextrins and their pharmaceuticalapplications. Int J Pharm 2007; 329(1-2):1-11.Loftsson T, Masson M, Brewster ME. Self-association ofcyclodextrins and cyclodextrin complexes. J Pharm Sei 2004;

93(5):1091-9.

Manzoori JL, Abdolmohammad-Zadeh H, Amjadi M. Study on theinclusion complex between b-cyclodextrin and celecoxib byspectrofluorimetry and its analytical application. Farmaco 2005;60(6-7):575-81.

Martindale: The Complete drug reference. 34 th .ed. London:Pharmaceutical Press; 2005. 2756p.

Miro A, Quaglia F, Sorrentino R, d'Emmanuele di Villa Bianca.R.,Varricchio G, La Rotonda Ml. Enhancement of gliquidone aqueoussolubility by cyclodextrins for the optimization of its pharmacologicalprofile. Proceedings of the International Symposium on ControlledRelease of Bioactive Materials; 2000 July 11-13; Paris: ControlledRelease Society, 2000:1270-1.

9 Mura P, Furlanetto S, Cirri M, Maestrelli F, Corti G, Pinzauti S.Interaction of naproxen with ionic cyclodextrins in aqueous solutionand in the solid state. J Pharm Biomed Anal 2005; 37(5):987-94.

Palakodaty S, York P. Phase behavioral effects on particle formationprocesses using supercritical fluids. Pharm Res1999; 16(7):976-85.

Pitha J, Hoshino T, Torres-Labandeira J, Irie T. Preparation of drug-hydroxypropyl cyclodextrin complexes by a method using ethanol oraqueous ammonium hydroxide as cosolubilizers. l-nt J Pharm 1992;80(2-3):253-8.Pose-Vilarnovo B, Perdomo-Lopez I, Echezarreta-Lopez M,Schroth-Pardo P, Estrada E, Torres-Labandeira JJ. Improvement ofwater solubility of sulfamethizole through its complexation with b-and hydroxypropyl-b-cyclodextrin. Characterization of the interactionin solution and in solid state. Eur J Pharm Sei 2001; 13(3):325-31.

Rajewski RA, Stella VJ. Pharmaceutical applications ofcyclodextrins. 2. In vivo drug delivery. J Pharm Sei 1996;85(11):1142-69.

RFE. Real Farmacopea Espanola, 3.ed., Madri: Imprenta Nacionaldei Boletín oficial dei Estado, 2005.

Rodriguez-Perez Al, Rodriguez-Tenreiro C, Alvarez-Lorenzo C,Concheiro A, Torres-Labandeira JJ. Drug solubilization and deliveryfrom cyclodextrin-pluronic aggregates. J Nanosci Nanotechnol 2006;6(9/10):3179-86.

Schneider H, Hacket F, Ruediger V, Ikeda H. NMR Studies ofcyclodextrins and cyclodextrin complexes. Chem Rev 1998;98(5):1755-85.

Suzuki Y, Ogura T, Takagishi Y. Bitterness-suppressive formulationof benexate hydrochloride-Betadex prepared by melt granulation.Pharm Tech Japan 1993; 9(9):999-1008.

Szejtli J. Cyclodextrin and general overview of cyclodextrinchemistry. Chem Rev 1998; 98:1743-53.

Szejtli J. Cyclodextrin complexed generic drugs are generally notbio-equivalent with the reference produets: therefore the increase innumber of marketed drug/cyclodextrin formulations is so slow. J InclPhenom Macroc Chem 2005; 52(1 -2):1 -11.

Szejtli J. Past, present, and future of cyclodextrin. Pure Appl Chem2004; 76 (10): 1825-45.

Taneri F, Gueneri T, Zoltan Z, Kata M. Influence of cyclodextrincomplexation on the physicochemical and biopharmaceuticalproperties of ketoconazole. J Incl Phenom Macroc Chem 2003;47(1-2):15-23.

Uekama K. Design and evaluation of cyclodextrin-based drugformulation. Chem Pharm Buli 2004; 52(8):900-15. USP. UnitedStates Pharmacopoeia, 29 th ed., RockVille, United StatesPharamacopoeial Convention, 2006.

Veiga MD, Diaz PJ, Ahsan F. Interactions of griseofulvin withcyclodextrins in solid binary systems. J Pharm Sei 1998; 87(7):891-900.

Ventura CA, Giannone I, Paolino D, Pistara V, Corsaro A, Puglisi G.Preparation of celecoxib-dimethyl-beta- cyclodextrin inclusioncomplex: characterization and in vitro permeation study. Eur J MedChem 2005; 40(7):624-31.

Vozone CM, Marques HMC. Complexation of budesonide incyclodextrins and particle aerodynamic characterization of thecomplex solid form for dry powder inhalation. J Incl Phenom MacrocChem 2003; 44(1-4):111-5.Zema L, et al. Powder pelletization of a b-cyclodextrin /microcrystalline cellulose mixture in a fluid bed rotor granulator:Sequential statistical optimization of the process. Acta Tech LegMed 2001;12(1):1-14.

Zia V, Rajewski RA, Stella VJ. Effect of cyclodextrin charge oncomplexation of neutral and charged substrates: comparison ofsulfobutyl ether-b-cyclodextrin to hydroxypropyl b- cyclodextrin.

# Pharm Res 2001; 18(5):667-73.

Nano emulsões

ABOOFAZELI, R., BARLOW, D., LAWRENCE, M.J.. Particle sizeanalysis of concentrated Phospholipid microemulsions II. Photoncorrelation spectroscopy. Pharm. Sei., v. 2, n. 3, 2000.

ACTIS, G.C., VOPES, R., RlZZETTO, M.. Oral microemulsioncycloposrin to reduce steroids rapidaly in chronic active ulcerativecolitis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., v. 11, n. 8, p.905-908,1999.

ADES, A., CARVALHO, J.P., GRAZIANI, S.R., AMANCIO, R.F.,SOUEN, J.S., PINOTTI, J.A., MARANHÃO, R.C.. Uptake of acholesterol-rich emulsion by neoplasic ovarian tissues. Gynecol.Oncol., v. 81, n. 1, p. 84-87, 2001.

ALDRICH HANDBOOK OF FINE CHEMICALS AND LABORATORYEQUIPAMENT, 2000-2001.

ANDREO FILHO, N.. Formação de micro/nanocápsulas porpolicondensação e polimerização interfaciais utilizandolipossomas unilamelares pequenos como núcleo. 1999.131 f.Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade deCiências Farmacêuticas , Câmpus de Araraquara, UniversidadeEstadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho", Araraquara, 1999.

ATTWOOD, D.. Microemulsions. In: Kreuter, J. (Ed.). ColloidalDrug Delivery Systems. Mareei Dekker, New York, p. 31, 1994.

AUGUSTIN, M.C. Antiangiogenic tumor therapy: will it work?Trends. Pharmacol. Sei., v. 19, n. 6, p. 216-222, 1998.

AVRAMIOTIS, S.; BECKIARI, V.; LIANOS.P.; XENASKIS, A.Structural and synamic properties of lecithin-alcohol based w/omicroemulsions: A luminescence quenching study. J. ColloidInterface Sei., v. 195, n. 2, p. 326-331, 1997.

BANKER, S.G.,RHODES, T.C.. Modem Pharmaceutics, 2nd ed.New York: Mareei Dekker, 1990, v. 40, 888p.

BARRY, B.W.. Dermatological Formulations. Percutaneousabsorption. 1nd ed. New York: Mareei Dekker Inc., 1983, 479p.

BECK, M., CURTAIN, M.C, DANKS, M.K.. Phamacological,molecular and cytogenetic analysis of atypical multidrug resistanthuman leukemic cells. Câncer Reaserch, v. 47, p. 5455, 1987.

BEER, L.E, BOTTONE, E.A., VOEST, E.E.. Doxorubicin andmechanical performance of cardiac trabeculae after acute andchronic treatment: a review. Eur. J. Phamacology, v. 415, p. 1-11,2001.BHARGAVA, H.N., NARURKAR, A., LIEB, L.M.. Usingmicroemulsions for drug delivery. Pharmac. Technol., v.3, p. 46-54,1987.

BONADONNA, G.. Does chemotherapy fulfill its expectations incâncer treatment. Ann. Oncol., v. 1, p.11-21, 1990.

BOUCK, N. Tumor angiogenis: the role of oncogenes and tumor£ suppressor genes. Câncer Cells, v. 2, n. 6, p. 179-185, 1990.

BOYD, M.R.. Status of the NCI Preclinical Antitumor Drug DiscoveryScreen. Principies & Practice of Oncology, v. 10:(3), p.1-12, 1989.

BRETANI, R.R.. Carcinogênese Química. In: BRETANI, MM,COELHO, FRG, IYEYASU, H., KOWALSHI, LP.. Bases daOncologia. São Paulo, livraria e Editora Marina, 1998. cap. 12, p.157-172.

BRETANI, R.R.., CHAMMAS, R., COELHO, FRG. Mecanismos deInvasão e Metástase. In: BRETANI, MM, COELHO, FRG,IYEYASU, H., KOWALSHI, LP.. Bases da Oncologia. São Paulo,livraria e Editora Marina, 1998. Cap. 7, p. 91-98.

BRITISH PHARMACOPEIA. London: The Stationery Office, 2001.v.1 e2.

BROWN, M.S., GOLDSTEIN, J.L.. Scavening for receptors. Nature, v.343, p. 508-509, 1990.

CALDERO, G.; GARCIA-CELMA, M.J.; SOLANS, C; STÉBÉ, M.J.;RAVEY, J.C., ROCCA, S.; PONS, R.. Diffusion from hydrogenated andflourinated gel-emulsion mixtures. Langmuir, v. 14, p. 1580-1585,1998.

CALDERO, G.; GARCIA-CELMA, M.J.; SOLANS, C; PLAZA, M.;PONS, R.. Influence of composition variables on the moleculesdiffusion from highly concentrated water-in-oil emulsions (gel-emulsions). Langmuir, v. 13, p. 385-390, 1997.

CHABNER, A., CALABRESI, P.. Chemotherapy neoplastic diseases.In: GOODMAN & GILMANS. The Pharamacological Basis ofTherapeutics. 10th ed. The McGraw-Hill Companies, Inc.,USA, 2001,cap. 25, p.1381-1459.

CHMPBELL, G.A.. Invasion and metastasis. [Online} Disponível em:http://aeb.cvm.okstate.edu/vmed5264/invasion_and_metastasis.htmAcesso em: 18, out., 2003.

CHMPBELL, G.A.. Molecular basis of neoplasia. [Online} Disponívelem:http://aeb.cvm.okstate.edu/vmed5264/molecular_basis_of_neoplasia.htm Acesso em: 18,Out., 2003.

CHMPBELL, G.A.. Carcinogens. [Online} Disponível em:http://aeb.cvm.okstate.edu/vmed5264/carcinogens.htm Acesso em: 18,Out., 2003.

CRAGG, G.M., NEWMAN, D.J.. Discovery and Development ofAntineoplasic Agents from Natural Sources. Câncer Invest., v. 17,p.153-163, 1999.

CERA, R.F.L.. Estudo da Incorporação do Diclofenaco Sódicocom Microemulsão Lipídicas: Formulação e Liberação "invitro". 2001. 145f.. Dissertação (Mestrado em CiênciasFarmacêuticas) - Faculdade de Ciências Farmacêuticas deAraraquara, Universidade Estadual Paulista, Araraquara, 2001.

COELHO, F.R.G.. Controle do Câncer. In: BRETANI, MM,COELHO, FRG, IYEYASU, H., KOWALSHI, LP.. Bases daOncologia. São Paulo, livraria e Editora Marina, 1998. cap. 1, p. 1-25.

CONSTANTINIDES, P.P.. Lipid Microemulsions for Improving DrugDissolution and Oral Absorption: Physical and BiopharmaceuticalAspects. Pharm. Res., v. 12, p.1561 -1572, 1995.

CONSTANTINIDES, P.P., WELZEL, G., ELLENS, H., SMITH, P.L.,STURGIS, S., YIV, S.H., OWEN, A.B.. Water in Oil MicroemulsionsContaining Medium-Chain Fatty Acid/Salts: Formulation andIntestinal Absorption Enhancement Evaluation. Pharm. Res., v. 13,p.210-215, 1996.

# CONSTANTINIDES, P.P., LANCASTER, C.M., MARCELLO, J.,

CHIOSSOME, D.C., ORNER, D., HIDALGO, I., SMITH, P.L.,SARKAHIAN, A.B., YIV, S.H., OWEN, A.J.. Enhanced intestinalabsorption of an RGD peptide from water-in-oil microemulsions ofdifferent composition and particle size. J. Control. Rei., v. 34,p.109-116, 1995.

CONSTANTINIDES, P.P., SCARLAT, J.P., LANCASTER, C,MARCELLO, J., MARKS, G., ELLENS, H., SMITH, P.L.. Formulationand Intestinal Absorption Enhancement Evaluation of Water in OilMicroemulsions Incorporating Medium-Chain Glycerides. Pharm.Res., v. 11, p. 1385-1390, 1994.

CORNELL, B.A.; MIDDLEHURST, J.; SEPAROVIC, F.. Smallunilamellar phospholipid vesicles and the theory of membraneformation. Faraday Disc. Chem. Soe, v. 81, p. 163-167, 1986.

CORRÊA, M.A.. Incorporação de naproxeno em sistemamicroemulsionado: liberação in vitro e avaliaçãobiológica. 1996. Dissertação (Doutorado em CiênciasFarmacêuticas) - Faculdade de Ciências Farmacêuticas,Universidade de São Paulo, São Paulo, 1996.

CORTESI, R.; ESPOSITO, E.; MAIETTI, A., MENEGATTI, E.;NASTRUZZI, C. Formulation study for the antitumor drugscamptothecin: Lipossomes, micellar solution and a microemulsion.International Journal of Phamaceutics, v. 159, p. 95-103, 1997.

CORTESI, R.; NASTRUZZI, C.. Lipossomes, micelles andmicroemulsion as new delivery systems for citotoxic alkaloids.# Reviews/ Research Focus, v. 2, n. 7, p. 288-298, 1999.

CRUZ, D'J.O., UCKUN, M.F.. Gel-microemulsions as vaginalspermicides and intravaginal drug delivery vehicles. Contraception,v. 64, p. 113-123, 2001.

DAHMS, G.H.. Einflup der thixotropie auf die lichtschutzwirkung vonsonnenschutzemulsions. Parfümerie und Kosmetik, v. 75, n. 10, p.675-679, 1994.

DALMORA, M.E.A.. Interação do piroxicam com microemulsão e(-ciclodextrina: formulação liberação in vitro e avaliaçãobiológica.1996. Dissertação (Mestrado em CiênciasFarmacêuticas). Centro de Ciências da Saúde, UniversidadeFederal de Santa Maria, Santa Maria, 1996.

DALMORA, M.E.A., OLIVEIRA, A.G.. Inclusion complex ofpiroxicam with (-cyclodextrin and incorporation inhexadecyltrimethylammonium bromide based microemulsion. Int. J.Pharm., v. 184, p.157-164, 1999.

DALMORA, M.E.A., DALMORA, S.L., OLIVEIRA, A.G.. Inclusioncomplex of piroxicam with (-cyclodextrin and incorporation incationic microemulsion. In vitro drug realase and in vivo topical anti-inflamatory effect. Int. J. Pharm., v.222, p.45-55, 2001.

DE VITA, V.T.. In: Biologic Therapy of Câncer. 2nd ed.. V.T. DEVITA, S. HELLMAN ANS S.A. ROSENBERG, J.B.. Lippincott, 1995,p. 84-89. Dl PIETRO, A., DAYAN, G., CONSEIL, G.. P-glycoprotein -mediated resistance to chemotherapy in câncer cells: usingrecombinant cytosolic domains to establish structure-functionrelationships. Braz. J. méd.biol. res., v. 32 (8), p. 925-939, 1990.

DOELKER, A.J.. Water swollen cellulose derivatives in pharmacy.In: PEPPAS, N.A. (Ed). Hidrogels in Medicine and Pharmacy.CRC Press, Boca Raton, 1987. v. II: Polymers, cap. 5, p. 115-160.

ELLIS, L.M..FILDER, I.J.. Angiogenesis and metastasis. EuropeanJournal of Câncer, v. 32, n. 14, p. 2451-2460, 1996.EPSTEIN, R.J.. Topoisomerases in human disease. Lancet, v. 1, p.826, 1988.

FAHR, A.; KISSEL, T.. Mikropartikel und implantate: arzneiformenzur parenteralen application. In: MULLER, R.H.; HILDEBRAND,G.E.. Pharmazeutische technologie: moderne arzneiformen.Stuttgart: Wissenschafttliche, 1998, p. 243-258.

2.3. Resumo do estado da técnica e avanço da técnica trazidapela invenção

De um lado, é já conhecido no estado da técnica o variadoemprego bioterapêutico das substâncias ativas acima referidas (cf.tópico 2.2.1 supra). Também é conhecido na ampla literaturatécnica os vários tipos de nanoencapsulamento referidos tambémnos subtópicos acima (cf. tópico 2.2.2 supra).

O estado da técnica justamente debate-se com a dificuldadeem transportar tais elementos ativos em sua integridade estruturalao sítio específico a ser alvo da terapia. No percurso trilhado pelassubstâncias ativas acima identificadas, segundo conhecimento doestado da técnica, as mesmas sofrem degradação precoceprovocada pelo metabolismo corpóreo e ainda têm dificuldade desolubilidade.

O estado da técnica não produziu compostos mediante onanoencapsulamento das substâncias ativas acima citadas, nemmuito menos a complexação das mesmas com ciclodextrina.Ademais, também não foram produzidas ainda no estado da técnicacompostos da família do jasmonato e outras ciclopentanonas comuma opção de substituição do radical éster pelo radical amina.

As compostos ora objeto do presente pedido de patente deinvenção caracterizam-se justamente por tais inovações. Isto é, sãoformadas pelo nanoencapsulamento dos princípios ativos acimaidentificados e complexação nas ciclodextrinas, bem como peloemprego - naquelas em que cabível - do radical amina emsubstituição ao radical éster (o que facilita a solubilidade e evita aação da esterase sobre a molécula pelo metabolismo corpóreo).

3 - A INVENÇÃO: SEUS OBJETIVOS E SOLUÇÕES TRAZIDASPELA MESMA

A presente invenção abrange compostos contendo (a)elementos da família dos jasmonatos, puros ou não (b) da famíliadas prostaglandinas, puras ou não, e demais ciclopentanonas,puras ou não, (c) de sufasalazina, pura ou não, e/ou demaiselementos da família dos salicilatos, puros ou não, (d) L-Argininae/ou outros elementos doadores de oxido nítrico, (e) de fitoporfirinae/ou hematoporfirina, puras ou não, (f) de coenzimas Q10 ou CoQ-10, puras ou não, (g) de coenzima A, pura ou não, (h) podendo taiselementos serem ainda conjugados ou não com moléculas dealbumina, (i) bem como compostos formados pelonanoencapsulamento desses elementos substituído, quandocabível, o radical éster por um radical amina, todos essescompostos opcionalmente em complexos de inclusão e/ounanoencapsulados em (I) ciclodextrinas alfa, beta e gama,modificadas ou não, e ainda as ciclodextrinas hidroxipropil betaciclodextrina, randomly metilada beta ciclodextrina, esulphobutylether beta ciclodextrinas, (II) lipossomos compostos defosfatil-colina, (III) ácidos graxos e seus derivados, (IV) colesterol,modificado ou não artificialmente, (V) polímeros biodegradáveis eabsorvíveis, (VI) dendrímeros, (VII) nanoesferas, (VIII) talosferas,(IX) nano-emulsões e (X) micro-emulsões preparadas com base nassubstâncias supracitadas, combinadas para uso como agentes (1)antitumorais, em uma grande variedade de cânceres em indivíduosmamíferos e não mamíferos, (2) antivirais, (3) antibacterianos, (4)fungicidas, (5) antiparasitários, (6) analgésicos, (7) antiinflamatórios,(8) imuno-moduladores, (9) anticoagulantes, (10) cicatrizantes, (11)tensioreguladores, (12) cosméticos e cosmético-dermatológico, (13)de suplementação alimentar, (14) terapêutico-vascular, (15)hematomoduladores, (16) pro-angiogênicos e anti-angiogênicos,(17) moduladores de ereção e libido sexual, (18) antidegeneradoresdo sistema nervoso central (SNC) e (19) agentesantienvelhecimento.

3.1 - A superação das dificuldades do estado da técnica -Benefícios/ganos alcançados pelos compostos ora objeto derequerimento de patente de invenção

Para solucionar as dificuldades vivenciadas no estado datécnica conforme acima descrito, opta-se pelo encapsulamento,que, de um lado, evita a degradação prévia do compostoencapsulado, e, de outro, favorece a solubilidade em meiosvariados para uso farmacêutico.Os compostos cuja patente de invenção ora se requer, obtidasda conjugação dos compostos ativos acima descritos nasnanocápsulas acima arroladas, resolvem o problema vivenciado noestado da técnica.

Com efeito, no estado da técnica dá-se que os compostosativos acima referidos - com potencialidades terapêuticas jáidentificadas - não conseguem alcançar de forma estruturalmenteíntegra o alvo desejado para fins terapêuticos, justamente porque(a) ou são objeto de degração precoce pelo metabolismo corpóreo,(b) ou ofertam dificuldades de solubilidade, (c) ou ainda apresentameficácia colateral negativa devido à toxicidade sobre tecidos eórgãos sãos.

Os compostos obtidos ao ensejo do nanoencapsulamento -nas nanocápsulas acima aludidas e consoante as medidas objetodeste requerimento de patente (de um nanômetro a 999nanômetros) - ensejam soluções para todas essas dificuldades: (i)impedem a biodegração precoce do composto ativo, pois oencaminham íntegro ao alvo terapêutico desejado; (ii) proporcionamou aumentam a solubilidade aquosa, facilitando a administraçãofutura de novos fármacos; e, (iii) uma vez obtido o transporte íntegrodo composto ativo ao alvo terapêutico desejado, evitam-se oudiminuem-se drasticamente efeitos tóxicos colaterais quedecorreriam do metabolismo precoce da referida substância duranteo percurso do fármaco até o sítio a ser objeto da terapia.

Os compostos objeto do presente requerimento de patente deinvenção, devido ao nanoecapsulamento empregado, facilitam aentrada dos princípios ativos carreados nas membranas celulares,atingindo as organelas e assim detendo a patologia em andamento.Ad exemplum, é o que se passa, em células mutagênicas, com asmitocôndrias apresentando uma variação da permeabilidade desuas membranas (permeability transport of the pore complex -PTPC). Nesse caso, o jasmonato deverá atuar na sua forma eestrutura íntegra (assim alcançada pelo transporte protegido dentroda estrutura nanocapsular) para que a célula indejada sofraprocesso apoptótico (a morte celular programada).

Outrossim, justamente por proporcionar o ingresso daestrutura íntegra de seu princípio ativo, os compostos que ora sãoobjeto de requerimento de patente de invenção demandam menorquantidade do fármaco para alcançar resultados terapêuticossatisfatórios, resultando assim uma diminuição drástica daposologia tradicionalmente administrada. Nesse mesmo caminho,reforça-se a diminuição da toxicidade oriunda dos subprodutos dometabolismo dos princípios ativos.

Notadamente no que diz respeito à potencialidade terapêuticapara o câncer ofertada pelos compostos ora objeto de pedido depatente de invenção, avulta em relevância a inclusão do conjugadode jasmonatos, de salicilatos, prostaglandinas, de doadores deoxido nítrico (L-arginina) e de fitoporfirinas e hematoporfirinas.

Dentre os compostos objeto do presente pedido de patente deinvenção, aqueles, destacadamente os integradas por elementos dafamília dos jasmonatos, permitindo em sua estrutura a mudança doradical éster para um outro radical amina, alcançam a ainda aeficácia de impedir a atuação da esterase, presente em váriaspartes do organismo, e, assim, reforçar a capacidade de transporteíntegro do princípio ativo.

Outro problema também resolvido pelos compostos ora objetode patente de invenção está em impedir a formação de complexosde ativação imunológica desativadores do fluxo da droga, viacorrente sangüínea. Tal efeito é obtido pelas mudançasmorfológicas dos vários invólucros abrangidos no presente pedidode patente de invenção. Mediante mudanças nas estruturas dascompostos ora objeto de requerimento de patente de invençãoburla-se o reconhecimento imunológico corpóreo, resultando emmenor resistência ao fármaco.

3.2 - Descrição detalhada da invenção

A presente invenção abrange compostos contendo (a)elementos da família dos jasmonatos, puros ou não (b) da famíliadas prostaglandinas, puras ou não, e demais ciclopentanonas,puras ou não, (c) de sufasalazina, pura ou não, e/ou demaiselementos da família dos salicilatos, puros ou não, (d) L-Argininae/ou outros elementos doadores de oxido nítrico, (e) de fitoporfirinae/ou hematoporfirina, puras ou não, (f) de coenzimas Q10 ou CoQ-10, puras ou não, (g) de coenzima A, pura ou não, (h) podendo taiselementos serem ainda conjugados ou não com compostos dealbumina, (i) bem como compostos formadas pelonanoencapsulamento desses elementos substituído, quandocabível, o radical éster por um radical amina, todas elasopcionalmente em complexos de inclusão e/ou nanoencapsuladasem (i) ciclodextrinas alfa, beta e gama, modificadas ou não, (ii)lipossomos compostos de fosfatil-colina, (iii) ácidos graxos e seusderivados, (iv) colesterol, modificado ou não artificialmente, (v)polímeros biodegradáveis e absorvíveis, (vi) dendrímeros, (vii)nanoesferas, (viii) talosferas, (ix) nano-emulsões e (x) micro-emulsões preparadas com base nas substâncias supracitadas,combinadas para uso potencial como agentes (1) antitumorais, emuma grande variedade de cânceres em indivíduos mamíferos e nãomamíferos, (2) antivirais, (3) antibacterianos, (4) fungicidas, (5)antiparasitários, (6) analgésicos, (7) anti-inflamatórios, (8) imuno-moduladores, (9) anticoagulantes, (10) cicatrizantes, (11)tensioreguladores, (12) cosméticos e cosmético-dermatológico, (13)de suplementação alimentar, (14) terapêutico-vascular, (15)hematomoduladores, (16) pro-angiogênicos e anti-angiogênicos,(17) moduladores de ereção e libido sexual, (18) antidegeneradoresdo sistema nervoso central (SNC) e (19) agentesantienvelhecimento.

Todas os compostos, ora objeto do presente pedido depatente de invenção, caracterizam-se por envolverem o conceito denanoencapsulamento ou complexação na sua formação, resultandoem produtos de eficiente uso terapêutico. O nanoecapsulamentoe/ou complexação, os caracteres de transporte de seus princípiosativos com integridade estrutural e com ganho de solubilidade e afuncionalidade terapêutica dessas compostos configuram aunidade de conceito inventivo.Dentre os compostos ora objeto do presente pedido depatente de invenção, aqueles conjugáveis com amina podem sertransformadas em pó, resolvendo problemas, tais como: aadministrabilidade da substância em produção de medicamentos eoutras formas de aplicabilidade da droga que necessitaria de umamaior dissolubilidade, possibilitando o uso via oral em comprimidospelo processo de possíveis taponações para melhorar apalatibilidade.

É prevista também a ligação de elementos da família dosjasmonatos conjugados ou não com amina, também conjugados ounão com elementos da família dos salicilatos (Ácido Salicílico e/ouMetil Salicilato e/ou Salicilato de Sódio e/ou Sulfasalazina) e/outambém, com um espaçador ligante, "spacer" em conjugação comdoadores de oxido nítrico.

- Salicilato de Sódio com açúcares e Sulfasalazina, comotambém o metil salicilato e o ácido salicílico.

- Família dos Jasmonatos com metil salicilatos, ácidosalicílico, sulfasalazina e Salicilato de Sódio e fito porfirinas outambém, com um espaçador ligante, "spacer" em conjugação comdoadores de oxido nítrico.

- Fito-Porfirina, ligada à glicose, de todas as suas maneiras,tais como frutose, lactose, etc..., ou à família dos jasmonatos, ou adoadores de oxido nítrico, como também complexada nasCiclodextrinas Alfa, Beta e/ou Gama e Maltodextrinas, formado deaçúcares, metil salicilatos, ácido salicílico e sulfasalazina, Salicilatode Sódio.

Estes vários grupos de doadores de oxido nítrico são unidosao ácido jasmônico em suas estruturas ácidas, ligada por um laçocovalente. Podem ser usados o ácido de jasmônico e ácido dedihidrojasmônico diretamente como ponto de partida. Começandoassim, a preparação de materiais derivados de oxido de nítrico deacordo com a invenção ou quimicamente bem de acordo comtécnicas conhecidas na arte.

Estes derivados incluem ésteres de ácido salicílico na glicosepelo carbono carbonil do ácido salicílico na glicose, à posiçãoanomérica da glicose, como também ésteres do ácido salicílico naglicose no carbono de carbonil do ácido salicílico e à função dooxigênio primário da glicose.

Estes derivados também incluem ésteres de ácido salicílico naglicose ao oxigênio fenólico do ácido salicílico na glicose à posiçãoanomérica da glicose. Os produtos correspondentes têm a funçãocarboxílica na função ácida do ácido salicílico. Estes derivadostambém incluem éteres de metil salicilatos na glicose ao oxigêniofenólico do metil salicilato em glicose à posição anomérica daglicose. Os produtos correspondentes têm o éster funcional do metilsalicilato.

Este resultado foi alcançado através de ácido salicílico emfuncionabilidade com a glicose e metil jasmonato com glicose.Estes vários derivados inclusive ésteres de ácido salicílico emglicose, ligada em carbono carbonil do ácido salicílico em glicose àposição anomérica da glicose. Como também ésteres de ácidosalicílico em glicose ao carbono carbonil do ácido salicílico e àfunção de oxigênio primário de glicose. Estes derivados tambémincluem ésteres de ácido salicílico em glicose ao oxigênio fenólicodo ácido salicílico em glicose à posição de anomérica da glicose.Os produtos correspondentes têm a função carboxílica, a funçãoácida do ácido salicílico. Estes derivados também incluem ésteresdo metil salicilato em glicose ao oxigênio fenólico do metil salicilatoem glicose à posição de anomérica de glicose. Os produtoscorrespondentes têm o éster funcional do metil salicilato.

Está então claro à pessoa qualificado na arte que tambémdentro da definição de ácido salicílico e metil jasmonato sãoincluídos vários derivados de salicilatos a estes derivados. Entre ossalicilatos, todos apresentam as mesmas vantagens de ésteres ederivados de éteres do ácido salicílico e metil salicilato unidos comglicose.

O ácido salicílico e o derivado metil salicilato unidos comglicose de acordo com a invenção estão preferivelmente preparadoscom ácido salicílico e metil em que eles protegeram a formas emreações, protegidas também a glicose. Os grupos protegendo quepodem ser usados a glicose são (protegendo grupo R = benzil, Bn,benzoil, Bz, acetil, Ac, p-metoxibenzil, PMB).

Podem ser usados o ácido salicílico e metil salicilatodiretamente como materiais iniciais na preparação do éster ederivados de éster da glicose de acordo com a invenção ou elespodem ser modificados quimicamente bem de acordo com técnicasconhecidas na arte.

As posições preferidas para a introdução de glicose são nafunção carboxílica, funções ácidas de ácido salicílico e o oxigêniofenólico do ácido salicílico e metil jasmonato. A presente invençãointeressa a preparação de vários derivados inclusive ésteres deácido salicílico em glicose pelo carbono de carbonil do ácidosalicílico na glicose à posição anomérica da glicose. Como também,ésteres do ácido salicílico na glicose pelo carbono carbonil do ácidosalicílico à função de oxigênio primário de glicose. Estes derivadostambém incluem éteres de ácido salicílico e glicose ao oxigêniofenólico do ácido salicílico na glicose à posição anomérica daglicose. Os produtos correspondentes tem a função carboxílicaácida do ácido salicílico. Estes derivados também incluem ésteresde metil salicilato em glicose pelo oxigênio fenólico do metilsalicilato na glicose à posição anomérica da glicose. Os produtoscorrespondentes têm o éster funcionante do metil salicilato.

Uma vez que o composto seja constituído pela complexação,(a droga ativa, é colocada no interior da ciclodextrina, que é umamolécula lipofílica ou parcialmente lipofílica), as drogas usadasnesta invenção, Jasmonatos, Metil Salicilato, Ácido Salicílico,Salicilato de Sódio, sufasalazina e Fitoporfirina e hematoporfirina,coenzimas Q10 ou CoQ-10, puras ou não, de coenzima A, pura ounão, conjugados ou não com moléculas de albumina, substituído ounão o radical éster por radical amina, todos esses elementos, comou sem doadores de oxido nítrico, estarão levando em conta que asubstância ativa, seja compatível, com o tamanho do interior damolécula construída, para que o efeito de complexação sejarealmente efetivado. A porcentagem colocada nestascomplexações, podem variar de 0,01 a 100% de pureza de cadauma dessas conjugações ou pureza da droga de inclusão, que serádemonstrada de acordo com os processos experimentais a seremrealizados.

Em comparação a um simples ato físico de mistura, de umamesma relação molar, um complexo de inclusão terá que serlevado em consideração pois os mesmos, por sua vez, tempropriedades características de solubilidade e de ponto deestabilidade, como também o seu ponto de dissolução, e finalmentea sua característica espectral. Estamos considerando, nestainvenção, o grande número de complexos de inclusão dentre asvárias ciclodextrinas, alfa, beta e gama, ciclodextrinas modificadas,tais como hidroxipropil Beta Ciclodextrina, com qualquer tipo desubstituição do grupo hidroxila, ciclodextrinas metiladas, comoexemplo a DIMEB e a TRIMEB, ciclodextrinas ramificadas,ciclodextrinas com cargas e por fim polímeros de ciclodextrinas.

Envolvendo várias substâncias ativas, de propriedadesfarmacêuticas diversas, nestas complexações, tem se obtidovaliosos aumentos, tanto do efeito da droga como também obtendoum aumento, significativo, de sua solubilidade em água (T. Loftssonet al., J.Pham. Sei., 85 (1996) 1017; W. SAENGER, ANGEW.Clzenz., Int. Ed. Engl., 19 (1980) 344; Um. R. Restringe, Clgenz.5 Acelere., 98(1998)20351).

Outro exemplo, para mera elucidação: Um conhecido agentede analgésico é várias vezes mais solúveis dentro água, quandoligado a uma ciclodextrina. Por estas vantagens, estas inclusões aestes complexos têm sido amplamente usados em indústriasfarmacêuticas (D. N. Reddy et al., J índio. Pharrfz. Sei. (1991)# 1521).

As compostos objeto do presente pedido de patente deinvenção poderão ser protegidas da degradação de esterases, queestão em grande quantidade no plasma sangüíneo, a droga poderáchegar íntegra aos seus alvos destinados. Fazendo com que seuefeito seja eficaz, no objetivo que se espera.

Sendo estas drogas complexadas ou nanocapsuladas,solução ora proposta no presente pedido de patente de invenção,as mesmas poderão ser administradas de forma que a oleosidadeda substância, neste caso o jasmonato, seja eliminada, bem comoterá maior solubilidade e poderá ser administrado de formaendovenosa.

Nestas demais ligações, que prevemos, são as ligações comMetil Salicilatos, ácido salicílico, Salicilatos de Sódio, Sulfasalazina,Fito Porfirina e doadores de oxido nítrico.

O presente invento pode ser adicionado em conjugação ounão a polímeros gelificantes, de caráter não iônico; ahidroxietilcelulose, hidroetilcelulose, gelatinas, resinas, resinashidrofílicas, géis de colágeno, géis de colágeno com elementossólidos ou semi-sólidos, quitosana, liguinina, lipossomas, géis demicro e macro-esferas, nanopartículas, nanoesferas, talosferas, emaminoácidos simples ou em cadeias, vitaminas, substratos deplantas (aloe Vera, papaína, bálsamo, boldo, cobaíba, guaco, aguaçatonga (Casearia sylvestris), canela, plantas que possuemcompostos taxóis, como os arbustos da família das taxáceas, ervase raízes em geral, flores, produtos derivados de apicultura, etc),para uso de géis, pomadas, pós soluções, suspensões, xampus,ungüentos, xaropes e gliceróleo, para cicatrizações, analgesia, bio-estimulação, anti-inflamatório, anti-séptico, cosmético eprincipalmente para uso de complemento e suplemento alimentar.

O invento em questão prevê, quanto à conjugação da famíliados jasmonatos, em:

- micro e nano emulsoes de oleato de sódio, conjugados ounão com todos os tipos de ciclodextrinas.

- Suspensões de micro e ou nano partículas lipidicas, fosfo-lipidicas, de todas as derivações de fosfatil colina,isoladamente ou em associação com fosfolípides naturaisou sintéticos: Fosfatidil etanolamina. , Fosfatidil serina,Fosfatidil inositol. Ácido fosfatídico.

- Dissolvidos em micro e ou nano emulsoes com Omega 3,Omega 6 e Omega 9, Ácido Linonelico e suas variações.conjugados e ou complexados com aminoácidos, mineirais,oligo elementos e co-enzimas, complexados ou nao comtodos os tipos de ciclodextrinas.

conjugado com anti-tumorais e ou anti inflamatórios,complexados ou não por ciclodextrina, como meio deliberação e ação em terapia alvo em câncer, viroses,doenças e demais patologias.

Composição com óleos minerais e ou vegetais e ou deorigem animal, em forma de nano ou micro lipossomos,complexados opcionalmente ou não por ciclodextrinas, ousubstância simples, podendo ou não constituir conjugadoscom elementos minerais simples ou não, aminoácidos eoutros oligoelementos adicionados ao óleo ou aos óleosjuntamente com elementos da família dos jasmonatos.

A inclusão dos jasmonatos com vitaminas K3 e ácidoascorbico, bem como como outras vitaminas, complexadosou não em ciclodextrinas.

Inclusão de membros da família dos jasmonatos comviolaceina compelxados ou não, em ciclodextrinas.

Inclusão dos membros das famílias dos jasmonatos emcarregadores lipidicos LDL, ou carreadores similares quemimetizam o primeiro.Conjugação de membros da família de jasmonatos, comgluco-oxidase, livre ou encontrada em mel ou outrosalimentos.

Conjugação de membros da família de jasmonatos, comelementos presentes em alimentos, como mel, propolis.

Conjugação de membros da família dos jasmonatos, emovos, via administração do mesmo na albumina, ouindução de postura artificial com a presença do mesmo, viaalimentação, ou inalicação ou administração de qualquervia do produto.

O uso complexados dos membros da família dosjasmonatos, para que o mesmo seja ligado, conjugado oure-arranjado com produtos fungicos que interajamdiretamente com a enzima produzida pelas bactérias (abeta-cetoacil-ACP sintase) envolvida na síntese de ácidosgraxos.

O uso conjugado de membros da família dosjasmonatos,complexados ou não, com a crisoterapia, outerapia áurica, como também o uso deourotiomalato desódio ou a ourotioglucose.

O uso conjugado de membros da família dos jasmonatos,complexados ou não com revesratrol, complexados emciclo dextrinas ou não.O uso conjugado de membros da família dos jasmonatos,complexados ou não com ciclodextrinas, como tambémcom agentes anti-cox-1 anti cox-2.

Membros da família dos jasmonatos, complexados comalbumina.

O uso de elementos da família dos jasmonatos, comrapamicina, em nano partículas ou complexados ou não emciclodextrinas.

A complexação de membros da família dos jasmonatos emqualquer tipo de formação de nano elementos, dentre osquais

- lipossomos

- nanopartículas poliméricas

- ciclodextrinas

- dendrímeros

- nanoesferas e talosferas

- A conjugação de membros da família dos jasmonatos,com antibióticos, sintéticos ou naturais, anfotericina B,complexados ou não com ciclodextrina.

- A conjugação de membros da família dos Jasmonatos,com metais, como zinco, cobre e selenio. Complexadosou não em ciclodextrinas.- A conjugação ou o uso de membros da família dosjasmonatos em matrizes sintéticas destinadas aimplantes biológicos, substituição de tecido ósseo,cartilaginoso ou vascular, controle de regeneração depele e mucosas, controle de angiogênese em tecidorenal, "stents" e válvulas artificiais.

- Géis e outros coloides contendo membros da família dosjasmonatos para uso em soluções oftálmicas, fluidos deperfusão e preservação de tecidos para transplante.

3.3 - Os componentesformados pelas compostos ora objeto dopedido de patente são previstos em:

• Formulação solúvel em água para aplicação intramuscular,venosa e dérmica.

• Formulação em creme para aplicação tópica, pomada, loções,spray, colírio, creme, esmalte, tônicos, colutórios, pastas dedentes, emulsões e pastas de uso diário, xampu econdicionadores e qualquer outro derivado para higiene pessoal.

• Formulação de ação inalatória

• Formulação entérica

• Formulação drágeas, pílulas, partilhas, spray.

• Formulação de uso transdérmico.

3.4 - DosagemAs doses reivindicadas nesta patente, dentro doscarreadores mencionados, vão de 1 nano- molar a 1 milimolar,complexadas ou puras, inclusas ou não, ligadas e/ou encapsuladasa qualquer um destes carreadores descritos.

Claims

1. "COMPOSTOS QUÍMICOS FORMADOS A PARTIR DENANOENCAPSULAMENTOS E COMPLEXAÇÃO DEELEMENTOS". Reivindica-se o patenteamento dos seguintescompostos arrolados abaixo, os quais se diferem do objeto dopedido de patente José Emílio Fehr Pereira Lopes, protocolado em-28-02-2007 (Protocolo n. 018070011450), perante este mesmoINPI, por envolverem, além de novos elementos, novosinvolucramentos obtidos com emprego de ciclodextrinasmodificadas, tais como hidroxipropil Beta Ciclodextrina, e todas asdemais ciclodextrinas modificadas com qualquer tipo de substituiçãodo grupo hidroxila, ciclodextrinas metiladas, como exemplo aDIMEB e a TRIMEB, ciclodextrinas ramificadas, ciclodextrinas comcargas e por fim polímeros de ciclodextrinas. Essas ciclodextrinasestão abrangidas nas moléculas objeto do presente pedido depatente de invenção, pelo que se reivindica a presente patentequanto a:COMPOSTOS formados por elementos da família dosjasmonatos, puros ou não, conjugados ou não com aminas(substituído o radical éster por um radical amina)nanoencapsulados e/ou complexados em (i) ciclodextrinasalfa, beta e gama, ciclodextrinas modificadas ou não, e aindaas ciclodextrinas hidroxipropil Beta Ciclodextrina, RandomlyMetilada Beta Ciclodextrina, e Sulphobutylether BetaCiclodextrinas), (ii) lipossomos compostos de fosfatil-colina,(iii) ácidos graxos e seus derivados, (iv) colesterol, modificadoou não artificialmente, (v) polímeros biodegradáveis eabsorvíveis, (vi) dendrímeros, (vii) nanoesferas, (viii)talosferas, (ix) nano-emulsões e (x) micro-emulsões;

2.) COMPOSTOS formados por elementos da família dasprostaglandinas, puras ou não, e demais ciclopentanonas,puras ou não, nanoecapsuladas ou complexadas em (i)ciclodextrinas alfa, beta e gama, modificadas ou não, e aindaas ciclodextrinas hidroxipropil Beta Ciclodextrina, RandomlyMetilada Beta Ciclodextrina, e Sulphobutylether BetaCiclodextrinas), (ii) lipossomos compostos de fosfatil-colina,(iii) ácidos graxos e seus derivados, (iv) colesterol, modificadoou não artificialmente, (v) polímeros biodegradáveis eabsorvíveis, (vi) dendrímeros, (vii) nanoesferas, (viii)talosferas, (ix) nano-emulsões e (x) micro-emulsões;

3.) COMPOSTOS formados por sufasalazina, pura ou não, e/oudemais elementos da família dos salicilatos, puros ou não,nanoencapsulados e/ou complexados em (i) ciclodextrinasalfa, beta e gama, modificadas ou não, e ainda asciclodextrinas hidroxipropil Beta Ciclodextrina, RandomlyMetilada Beta Ciclodextrina, e Sulphobutylether BetaCiclodextrinas), (ii) lipossomos compostos de fosfatil-colina,(iii) ácidos graxos e seus derivados, (iv) colesterol, modificadoou não artificialmente, (v) polímeros biodegradáveis eabsorvíveis, (vi) dendrímeros, (vii) nanoesferas, (viii)talosferas, (ix) nano-emulsões e (x) micro-emulsões;

4.) COMPOSTOS formados por L-Arginina e/ou outros elementosdoadores de oxido nítrico, nanoencapsuladas e/oucomplexadas em (i) ciclodextrinas alfa, beta e gama,modificadas ou não, e ainda as ciclodextrinas hidroxipropilBeta Ciclodextrina, Randomly Metilada Beta Ciclodextrina, eSulphobutylether Beta Ciclodextrinas), (ii) lipossomoscompostos de fosfatil-colina, (iii) ácidos graxos e seusderivados, (iv) colesterol, modificado ou não artificialmente, (v)polímeros biodegradáveis e absorvíveis, (vi) dendrímeros, (vii)nanoesferas, (viii) talosferas, (ix) nano-emulsões e (x) micro-emulsões;

5.) COMPOSTOS formados por fitoporfirina e/ou hematoporfirina,puras ou não, nanoencapsuladas e/ou complexadas em (i)ciclodextrinas alfa, beta e gama, modificadas ou não, e aindaas ciclodextrinas hidroxipropil Beta Ciclodextrina, RandomlyMetilada Beta Ciclodextrina, e Sulphobutylether BetaCiclodextrinas), (ii) lipossomos compostos de fosfatil-colina,(iii) ácidos graxos e seus derivados, (iv) colesterol, modificadoou não artificialmente, (v) polímeros biodegradáveis eabsorvíveis, (vi) dendrímeros, (vii) nanoesferas, (viii)talosferas, (ix) nano-emulsões e (x) micro-emulsões;

6.) COMPOSTOS formados por coenzimas Q10 ou CoQ-10,puras ou não, nanoencapsuladas e/ou complexadas em (i)ciclodextrinas alfa, beta e gama, modificadas ou não, e aindaas ciclodextrinas hidroxipropil Beta Ciclodextrina, RandomlyMetilada Beta Ciclodextrina, e Sulphobutylether BetaCiclodextrinas), (ii) lipossomos compostos de fosfatil-colina,(iii) ácidos graxos e seus derivados, (iv) colesterol, modificadoou não artificialmente, (v) polímeros biodegradáveis eabsorvíveis, (vi) dendrímeros, (vii) nanoesferas, (viii)talosferas, (ix) nano-emulsões e (x) micro-emulsões;

7.) COMPOSTOS formados por coenzima A, pura ou não,nanoencapsulada e/ou complexadas em (i) ciclodextrinas alfa,beta e gama, modificadas ou não, e ainda as ciclodextrinashidroxipropil Beta Ciclodextrina, Randomly Metilada BetaCiclodextrina, e Sulphobutylether Beta Ciclodextrinas, (ii)lipossomos compostos de fosfatil-colina, (iii) ácidos graxos eseus derivados, (iv) colesterol, modificado ou nãoartificialmente, (v) polímeros biodegradáveis e absorvíveis, (vi)dendrímeros, (vii) nanoesferas, (viii) talosferas, (ix) nano-emulsões e (x) micro-emulsões;

8.) COMPOSTOS formados pelos elementos acima arroladosconjugados ou não com de albumina, e nanoencapsuladose/ou complexados em (i) ciclodextrinas alfa, beta e gama,modificadas ou não, e ainda as ciclodextrinas hidroxipropilBeta Ciclodextrina, Randomly Metilada Beta Ciclodextrina, eSulphobutylether Beta Ciclodextrinas, (ii) lipossomoscompostos de fosfatil-colina, (iii) ácidos graxos e seusderivados, (iv) colesterol, modificado ou não artificialmente, (v)polímeros biodegradáveis e absorvíveis, (vi) dendrímeros, (vii)nanoesferas, (viii) talosferas, (ix) nano-emulsões e (x) micro-emulsões;

9.) COMPOSTOS formados pelos elementos acima arroladossubstituído, quando cabível, o radical éster por um radicalamina, todas elas opcionalmente em complexos de inclusãoe/ou nanoencapsuladas em (i) ciclodextrinas alfa, beta egama, modificadas ou não, e ainda as ciclodextrinashidroxipropil Beta Ciclodextrina, Randomly Metilada BetaCiclodextrina, e Sulphobutylether Beta Ciclodextrinas, (ii)lipossomos compostos de fosfatil-colina, (iii) ácidos graxos eseus derivados, (iv) colesterol, modificado ou nãoartificialmente, (v) polímeros biodegradáveis e absorvíveis, (vi)dendrímeros, (vii) nanoesferas, (viii) talosferas, (ix) nano-emulsões e (x) micro-emulsões preparadas com base nassubstâncias supracitadas.