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BRPI0721138A2 - Derivados de espiro-piperidina - Google Patents

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Publication number
BRPI0721138A2
BRPI0721138A2 BRPI0721138-4A BRPI0721138A BRPI0721138A2 BR PI0721138 A2 BRPI0721138 A2 BR PI0721138A2 BR PI0721138 A BRPI0721138 A BR PI0721138A BR PI0721138 A2 BRPI0721138 A2 BR PI0721138A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
halo
formula
hydrogen
spiro
Prior art date
Application number
BRPI0721138-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Caterina Bissantz
Christophe Grundschober
Raffaello Masciadri
Hasane Ratni
Mark Rogers-Evans
Patrick Schnider
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BRPI0721138A2 publication Critical patent/BRPI0721138A2/pt

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ESP1RO-PIPERIDINA"
A presente refere-se respeito aos novos derivados de espiro- piperidina como antagonistas de receptor de V1a, sua fabricação, as com- posições farmacêuticas que os contêm e seu uso como medicamentos. Os compostos ativos da presente invenção são úteis na prevenção e/ou trata- mento de ansiedade e dos distúrbios depressivos e de outras doenças.
Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral (I)
em que
15
20
R
R
(!)
X é O e Y é C=O,
X é O e Y é CH2,
X é C=O e Y é NR6,
X é CH2 e Y é O, ou X-Y é CH=CH, ou X-Y é CH2-CH2, ou X é C=O e Y é O, ou X é CH2 e Y é NR6;
R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente
hidrogênio,
halo,
Ci_6-alquila, opcionalmente substituída por OH, halo-Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, opcionalmente substituído por OH1 ou halo-Ci-6-alcóxi;
R5 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou C1^alquila;
R7, R7 R8, R81 e R9 são cada um independentemente seleciona-
dos de
hidrogênio,
halo,
halo-Ci_6-alquila,
Ci-6-alquila,
Ci-6-alcóxi,
halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou
ciano,
ou R7 e R8, R7 e R8, R8 e R9, ou R8 e R9 são ligados juntos para
formar um anel com a porção de fenila, em que
-R7-R8- ou -R7-R8'- é -N(R10)-N=CH-, ou -CH=N-N(R10)-,
em que R10 é hidrogênio, ou Ci.6-alquila,
-N(R11)-CH=CH-, ou -CH=CH-N(R11)-, em que R11 é hidrogênio, ou Ci-6-alquila,
-C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R1s)-,
em que R12, R13, R14, e R15 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halo, halo-Ci-6-alquila, Ci_6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci_6-alcóxi, nitro, ou ciano,
-O-(CR16R16)n-O-,
em que n é 1 ou 2, e R16 e R16 são cada um independentemente hidrogênio, halo ou C^-alquila,
-N(R17)-CH=N-, ou -N=CH-N(R17)-,
em que R17 é hidrogênio, ou Ci_6-alquila, ou
-N(R18)-C(O)-CH2-, ou -CH2-C(O)-N(R1e)-,
em que R18 é hidrogênio ou C-i-6-alquila,
ou um sal dos mesmos farmaceuticamene aceitável.
Os compostos de fórmula (I) podem ser fabricados através dos métodos dados abaixo, pelos métodos dados nos exemplos ou por métodos análogos. Condições de reação apropriadas para as etapas de reação do indivíduo são conhecidas de uma pessoa versada na técnica. Materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por mé- todos análogos aos métodos dados abaixo, pelos métodos descritos nas 5 referências citadas no texto ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula (I) possuem atividade farmacêutica, em particular eles são moduladores da atividade de receptor de V1a. Mais particular, os compostos são antagonistas do receptor de V1a.
10 Vasopressina é um peptídeo aminoácido 9 principalmente pro-
duzido pelos núcleos paraventriculares do hipotálamo. Três receptores de vasopressina, todos pertencendo aos receptores ligados à proteína G da classe I, são conhecidos. O receptor de V1a é expresso no cérebro, fígado, músculo liso vascular, pulmão, útero e testículos, o receptor de V1b ou V3 é . 15 expresso no cérebro e na glândula pituitária, o receptor de V2 é expresso no rim onde ele regula a excreção da água e é mediador dos efeitos antidiuréti- cos de vasopressina.
Na periferia a vasopressina atua como um neuro-hormônio e estimula a vasoconstrição, glicogenólise e antidiurese. No cérebro, a vaso- 20 pressina atua como um neuromodulador e é elevado na amigdala durante o estresse (Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to mudulate stress-coping strate- gies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8). O receptor de V1a é extensiva- mente expresso no cérebro e particularmente em áreas límbicas como a 25 amigdala, o septo lateral e o hipocampo que estão desempenhando um pa- pel importante na regulação da ansiedade. De fato o camundongo inconsci- ente por V1a mostra uma redução no comportamento ansioso no labirinto, campo aberto e caixa luz-escuro ( Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Pro- fund Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behav- 30 ior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsvchopharmaco- loqy). A infrar regulação do receptor de V1a usando injeção de oligonucleo- tídeo antissense no septo também causa uma redução no comportamento ansioso (Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin recep- tor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Requl Pept 59(2): 229-39).
O receptor de V1a é também mediador dos efeitos cardiovascu- 5 lares de vasopressina no cérebro através de centralmente regular a pressão sanguínea e o ritmo cardíaco no núcleo do trato solitário (Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise" Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). Na periferia ela induz a contração dos músculos lisos vasculares, e a inibição crônica do re- 10 ceptor de V1a melhora os parâmetros hemodinâmicos nos ratos com infarto do miocárdio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic va- sopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41).
É dessa maneira um objetivo da presente invenção prover com- 15 postos que atuam como moduladores de receptor de V1a, e em particular como antagonistas de receptor de V1a. Tais antagonistas são úteis como produtos terapêuticos nas condições de dismenorreia, hipertensão, insufici- ência cardíaca crônica, secreção de vasopressina não-apropriada, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo-obsessivo, ansiedade e 20 distúrbios depressivos. As indicações preferidas com respeito à presente invenção são o tratamento da ansiedade e dos distúrbios depressivos.
Na presente descrição, o termo "alquila", sozinho ou em combi- nação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto monova- Iente de cadeia linear ou ramificada. O termo "Ci_6-alquila" denota um grupo 25 hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada saturada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, as pentilas isoméricas e similares. Um subgrupo prefe- rido de Ci_6-alquila é Ci-4-alquila, isto é, com 1 - 4 átomos de carbono.
Na presente invenção, o termo "alquileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado. Em particular, "Ci-6-alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto di- valente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, n-propileno, 2-metilpropileno, e simila- res.
Na presente descrição, o termo "alcóxi" e "Ci-6-alcóxi" refere-se ao grupo R’-0-, em que R’ é alquila ou C1^alquila como definido acima. E- xemplos de grupos alcóxi são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi e similares. Um subgrupo preferido de Ci-6-alcóxi, e grupos alcóxi ainda mais preferidos são metóxi e/ou etóxi.
Na presente descrição, o termo "tioalquila" e "Ci.6-tioalquila" re- fere-se ao grupo R’-S-, em que R’ é alquila ou Ci_6-alquila como definido a- cima.
O termo "Ci.6-hidroxialquila" ou "Ci-6-alquila substituída por OH" denota um grupo C1^alquila como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo hidro- xila.
O termo "Ci_6-cianoalquila" ou "Ci-6-alquila substituída por CN"
denota um grupo C1^alquila como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo CN.
O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I) com flúor, cloro e bromo sendo preferidos.
O termo "halo-Ci-6-alquila" é sinônimo de "Ci-6-haloalquila'' ou
"Ci-6-alquila substituída por halo" e significa um grupo Ci-6-alquila como de- finido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor. Exemplos de halo-Ci.6-alquila incluem, mas 25 não estão limitados a metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituído por um ou mais átomos de Cl, F, Br ou I, como também aqueles grupos especificamente ilustrados pelos e- xemplos abaixo a seguir. Entre os grupos halo-C^-alquila preferidos estão difluoro- ou trifluoro-metila ou -etila.
O termo "halo-Ci-6-alcóxi" é sinônimo de "Ci-6-haloalcóxi" ou "C1.
6-alcóxi substituído por halo" e significa um grupo Ci.6-alcóxi como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente fluoro ou cloro, mais preferivelmente flúor. Entre os grupos alcóxi halogenados estão difluoro- ou trifluoro-metóxi ou -etóxi.
O termo "C2-i2-alquenila", sozinho ou em combinação, denota um resíduo de 2 a 12 átomos de carbono de hidrocarboneto de cadeia linear 5 ou ramificada compreendendo pelo menos uma ligação dupla. Um subgrupo preferido de C2-i2-alquenila é C2-6-alquienila. Exemplos dos grupos alquenila preferidos são etenila, propen-1-ila, propen-2-ila (alila), buten-1-ila, buten-2- ila, buten-3-ila, penten-1-ila, penten-2-ila, penten-3-ila, penten-4-ila, hexen-1- ila, hexen-2-ila, hexen-3-ila, hexen-4-ila e hexen-5-ila, como também aque- 10 Ies especificamente ilustrados pelos exemplos aqui a seguir abaixo.
O termo preferivelmente "um ou mais" substituintes significa um, dois ou três substituintes opcionais por anel.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, á- cido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
O termo "ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila" significa que os resíduos do anel de fenila, que estão localizados na posição orto, um para o outro, podem formar um anel anelado para a porção de fenila.
A invenção ainda compreende isômeros ópticos individuais dos compostos aqui a seguir como também misturas racêmicas e não-racêmicas dos mesmos.
Em detalhe, a presente invenção refere-se aos compostos da
fórmula geral (I) em que
10
alcóxi;
dos de
20
X é O e Y é C=O,
X é O e Y é CH2,
X é C=O e Y é NR6 X é CH2 e Y é O, ou X-Y é CH=CH, ou X-Y é CH2-CH2, ou X é C=O e Y é O, ou XéCH2eYé NR6;
R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente
hidrogênio,
halo,
Ci-6-alquila, opcionalmente substituída por OH, halo-Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, opcionalmente substituído por OH, ou halo-Ci_6-
R5 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou Ci_6-alquila;
R7, R7 R8, R8, e R9 são cada um independentemente seleciona-
hidrogênio,
halo,
halo-Ci-e-alquila,
Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano,
ou R7 e R8, R7 e R81 R8 e R9, ou R8 e R9 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila, em que -R7-R8- OU-R7-R8'- é -N(R10)-N=CH-, ou -CH=N-N(R10)-, em que R10 é hidrogênio, ou Ci_6-alquila,
-N(R11)-CH=CH- ,ou -CH=CH-N(R12)-, em que R11 é hidrogênio, ou C-i-6-alquila,
-C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-, em que R12, R13, R14, e R15 são cada um independentemente selecionados de
hidrogênio, halo, halo-C^-alquila, Ci_6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci_6-alcóxi, nitro, ou ciano,
-O-(CR16R16)n-O-, em que n é 1 ou 2, e R16 e R16 são cada um independentemente hidrogênio, halo ou Ci_6-alquila,
-N(R17)-CH=N-, ou -N=CH-N(R17)-, em que R17 é hidrogênio, ou C1^alquila, ou
-N(R18)-C(O)-CH2-, ou -CH2-C(O)-N(R1e)-, em que R18 é hidrogênio ou C-|.6-alquila, ou um sal dos mesmos farmaceuticamente aceitável.
Em certas modalidades da invenção, R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio, halo, C^-alquila ou C1^alcoxi, opcio- nalmente substituído por OH.
Em certas modalidades da invenção, R1 é hidrogênio ou halo, preferivelmente hidrogênio ou flúor.
Em certas modalidades da invenção, R2 é hidrogênio, halo ou C^-alcóxi; preferivelmente hidrogênio, flúor, bromo ou metóxi.
Em certas modalidades da invenção, R3 é hidrogênio, halo, ou C^-alcóxi, opcionalmente substituído por OH; preferivelmente hidrogênio, cloro, bromo, metóxi ou -O(CH2)2OH.
Em certas modalidades da invenção, R4 é hidrogênio ou Ci_6- alquila; preferivelmente hidrogênio ou metila.
Em certas modalidades todos de R1 a R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades, um resíduo de R1 a R4 é halo e os ou-
tros são hidrogênio.
Em certas modalidades, um resíduo de R1 a R4 é Ci-6-alquila, preferivelmente metila, e os outros são hidrogênio.
Em certas modalidades, um resíduo de R1 a R4 é Ci_6-alcóxi,
opcionalmente substituído por OH, preferivelmente metóxi ou -O(CH2)2OH, e os outros são hidrogênio.
Em certas modalidades da invenção, R5 e R5 são, ambos hidro- gênio, em outras modalidades da invenção, R5 e R5 são ambos metila, em outras modalidades da invenção, R5 é hidrogênio e R5 é metila.
Em certas modalidades da invenção, R5 é hidrogênio, R5 é meti-
la, X é O e Y é C=O.
Em certas modalidades da invenção, R6 é hidrogênio ou C1-6- alquila, preferivelmente hidrogênio.
Em certas modalidades da invenção, R7 e R7 são hidrogênio.
Em certas modalidades da invenção, um de R7 e R7 é hidrogê-
nio e o outro é halo, halo-Ci_6-alquila, Ci_6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci_6- alcóxi, nitro, ou ciano.
Em certas modalidades da invenção, R7 e R7 são cada um in- dependentemente hidrogênio, ou halo.
Em certas modalidades da invenção, um de R7 e R7 é hidrogê-
nio e o outros é halo, preferivelmente cloro.
Em certas modalidades da invenção, cada um de R8 e R8 é in- dependentemente hidrogênio, halo, halo-Ci-6-alquila, Ci_6-alquila, Ci_6-alcóxi, halOi-6-alcóxi, nitro, ou ciano.
Em certas modalidades da invenção, R8 e R8 são cada um in-
dependentemente hidrogênio, halo, ou Ci_6-alcóxi, preferivelmente hidrogê- nio, cloro, etóxi ou metóxi.
Em certas modalidades da invenção, R7 e R8 ou R7 e R8 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila, em que -R7-R8- ou -R7-R8- é -N(R10)-N=CH-, ou -CH=N-N(R10)-, em que R10 é hidrogênio, ou Ci.6-alquila,
-N(R11)-CH=CH- ,ou -CH=CH-N(R12)-,
em que R11 é hidrogênio, ou Ci_6-alquila,
-C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R1s)-, em que R12, R13, R14, e R15 são cada um independentemente selecionados de
hidrogênio, halo, halo-Ci_6-alquila, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi,
halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano,
-O-(CR16R16)n-O-, em que n é 1 ou 2, e R16 e R16 são cada um independentemente hidrogênio, halo ou Ci.6-alquila, ou -N(R17)-CH=N-, ou -N=CH-N(R17)- ,
em que R17 é hidrogênio, ou Ci-6-alquila.
Em certas modalidades da invenção, R7 e R8 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila como descrito acima, e R9, R8 e R7 são hidrogênio, ou R9 e R7 são hidrogênio, e R8 é halo, preferivelmente cloro, ou
R9 e R7 são hidrogênio, e R8 é Ci.6-alcóxi, preferivelmente etóxi
ou metóxi.
Em certas modalidades da invenção, R7 e R8 são ligados juntos
para formar um anel com a porção de fenila como descrito acima, e R9, R8 e R7 são hidrogênio, ou
R9 e R7 são hidrogênio, e R8 é halo, preferivelmente cloro, ou R9 e R7 são hidrogênio, e R8 é Ci.6-alcóxi, preferivelmente etóxi
ou metóxi.
Em certas modalidades da invenção, R7 e R8 são halo, preferi- velmente cloro, e R9, R7 e R8 são hidrogênio.
Em certas modalidades da invenção, R9 é hidrogênio, halo, halo- Ci.6-alquila, Ci.6-alquila, Ci_6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano.
Em certas modalidades da invenção, R9 é hidrogênio, halo, ou Ci_6-alquila, preferivelmente hidrogênio, cloro ou terc-butila.
Em certas modalidades da invenção,
R8 e R9 ou R8 e R9 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila, em que -R8-R9- OU-R8-R9- é
-C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R1s)-,
12 13 14 15
em que R ,R ,R , e R são cada um independentemente selecionados de
hidrogênio, halo, halo-Ci_6-alquila, Ci.6-alquila, C-i-6-alcóxi,
halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano,
-N(R18)-C(O)-CH2-, ou -CH2-C(O)-N(R1s)-, em que R18 ê hidrogênio ou Ci-6-alquila.
Em certas modalidades da invenção, R8 e R9 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila como descrito acima, e R7, R8 e R7 são hidrogênio.
Em certas modalidades da invenção, R8 e R9 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila como descrito acima, e
R7, R8 e R7 são hidrogênio.
Em certas modalidades da invenção, R8 e R9 são halo, preferi- velmente cloro, e R7, R7 e R8 são hidrogênio.
Em certas modalidades da invenção, R8 e R9 são halo, preferi- velmente cloro, e R7, R7 e R8 são hidrogênio.
Em certas modalidades da invenção, R9 é Ci_6-alquila ou halo, preferivelmente terc-butila ou cloro, e R7, R7, R8, e R8 são hidrogênio.
Compostos preferidos da invenção são aqueles de fórmula (I)
em que
R8 e R9 são halo, ou em que
R8 e R9 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila, em que -R8-R9- é
-C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R1s)-, em que R12, R13, R14, e R15 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halo, halo-Ci_6-alquila, Ci_6-alquila, Ci_6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano,
e R7, R7 e R8 são hidrogênio.
Compostos preferidos da invenção são aaqueles de fórmula (I)
5 em que
R8 e R9 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila, em que
em que R12, R13, R14, e R15 são cada um independentemente selecionados de
- 15 e R7, R7 e R8 são hidrogênio.
Preferivelmente, R7, R7, R8, R8 e R9 não são, simultaneamente,
hidrogênio.
Uma certa modalidade da invenção refere-se a um composto da fórmula geral (I)
R8 e R9 são halo, ou em que
10
-R8-R9- é
-C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R1s)-,
hidrogênio, halo, halo-C^e-alquila, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi halo-Ci_6-alcóxi, nitro, ou ciano,
R
(!)
em que
XéOeYê C=O, XêOeYé CH2,
X é C=O e Y é NR6,
25
X é CH2 e Y é O; ou X-Y é CH=CH, ou X-Y é CH2-CH2, ou X é C=O e Y é O, ou Xé CH2 e Yé NR6;
R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio,
halo,
Ci-6-alquila, opcionalmente substituída por OH, halo-Ci-6-alquila,
Ci-6-alcóxi, opcionalmente substituído por OH, ou halo-Ci-6alcóxi;
R5 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou C-i-6-alquila;
R7 e R7 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio,
halo,
halo-Ci_6-alquila,
Ci-6-alquila,
Ci_6-alcóxi,
halo-Ci-6-alcóxi,
nitro, ou
ciano;
R8 e R8 são cada um independentemente selecionado de
hidrogênio,
halo,
Ci-6-alcóxi,
halo-Ci-6-alquila,
Ci-6-alquila, halo-Ci_6-alcóxi, nitro, ou ciano;
R7 e R8 ou R7 e R8 são ligados juntos para formar um anel com
a porção de fenila, em que
-R7-R8- ou -R7-R8'- é -N(R10)-N=CH-, ou -CH=N-N(R10)-, em que R10 é hidrogênio, ou C1^alquila,
-N(R11)-CH=CH- ,ou -CH=CH-N(R11)~, em que R11 é hidrogênio, ou Ci.6-alquila,
-C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R1s)-,
em que R12, R13, R14, e R15 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halo, halo-C^-alquila, C^e-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro, ou ciano,
-O-(CR16R16)n-O-,
em que n é 1 ou 2, e R16 e R16 são cada um independentemente hidrogênio, halo ou Ci_6-alquila,
-N(R17)-CH=N-, ou -N=CH-N(R17)-, em que R17 é hidrogênio, ou C^-alquila,
R9 é hidrogênio,
halo,
C-i-e-alquila,
halo-C^e-alquila,
C^-alcóxi,
halo-C^-alcóxi,
nitro, ou
ciano;
R8 e R9 ou R8 e R9 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila, em que
-R8-R9- OU-R8-R9- é -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R1s)-,
em que R12, R13, R14, e R15 são cada um independentemente selecionados de
hidrogênio, halo, halo-C^-alquila, C-i.6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro, ou ciano,
-N(R18)-C(O)-CH2-, ou -CH2-C(O)-N(R1s)-,
em que R18 é hidrogênio ou C1^alquila, ou um sal dos mesmos farmaceuticamente aceitável.
Uma certa modalidade da invenção refere-se aos compostos de fórmula (I)
em que
10
15
Rm
(D
20
X é O e Y é C=O,
X é O e Y é CH2,
X é C=O e Y é NR6,
X é CH2 e Y é O, ou X-Y é CH=CH, ou X-Y é CH2-CH2, ou X é C=O e Y é O, ou Xé CH2 e Yé NR6;
R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente
hidrogênio,
halo, ou
Ci-6-alcóxi, opcionalmente substituído por OH,
R5 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou Ci_6-alquila;
R7 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, ou halo;
R8 e R8 são cada um independentemente hidrogênio, halo, ou
Ci_6-alcóxi;
R7 e R8 ou R7 e R8 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila, em que
-R7-R8- OU-R7-R8- é
-N(R10)-N=CH-, ou -CH=N-N(R10)-,
em que R10 é hidrogênio, ou C^e-alquila,
25
N(R11)-CH=CH- ,ou -CH=CH-N(Rn)-,
11\ em que R11 é hidrogênio, ou Ci.6-alquila,
-C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R1s)-.
em que R121 R13 R14 e R15 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halo, halo-C-|.6-alquila, Ci-6-alquila, C-i-6-alcóxi,
halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano,
-O-(CR16R16 )n-O-, em que n é 1 ou 2, e R16 e R16 são cada um independentemente hidrogênio, halo ou Ci-6-alquila,
-N(R17)-CH=N-, ou -N=CH-N(R17)-,
em que R17 é hidrogênio, ou Ci.6-alquila,
R9 é hidrogênio, halo, ou Ci_6-alquila;
R8 e R9 ou R8 e R9 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila, em que
-R8-R9- OU-R8-R9- é -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-,
em que R121 R13, R141 e R15 são cada um independentemente selecionados de
hidrogênio, halo, halo-C^-alquila, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci_6-alcóxi, nitro, ou ciano,
-N(R18)-C(O)-CH2- , ou -CH2-C(O)-N(R1s)-,
em que R18 é hidrogênio ou Ci_6-alquila, ou um sal dos mesmos farmaceuticamente aceitável.
Uma modalidade da invenção refere-se aos compostos de fór- mula (l-a)
R9
(l-a)
em que R1 a R5 e R7 a R9 são como definidos em qualquer uma das combi- nações como descrito acima.
Uma modalidade da invenção refere-se aos compostos de fór- mula (l-b)
R0
(l-b)
em que R1 a R5 e R7 a R9 são como definidos em qualquer uma das combi- nações como descrito acima.
Uma modalidade da invenção refere-se aos compostos de fór- mula (l-c)
R (l-c)
em que R1 a R9 são como definidos em qualquer uma das combinações co-
mo descrito acima.
Uma modalidade da invenção refere-se aos compostos de fór-
mula (l-d) R ' γ 'R"
q8
R (l-d)
em que R1 a R5 e R7 a R9 são como definidos em qualquer uma das combi- nações como descrito acima.
Uma modalidade da invenção refere-se aos compostos de fór- mula (l-e)
R
R
(l-e)
em que R1 a R5 e R7 a R9 são como definidos em qualquer uma das combi- nações como descrito acima.
Uma modalidade da invenção refere-se aos compostos de fór- mula (l-f) (l-f)
em que R1 a R5 e R7 a R9 são como definidos em qualquer uma das combi- nações descritas acima.
Uma modalidade da invenção refere-se aos compostos de fór- mula (l-g)
(i-g)
em que R1 a R5 e R7 a R9 são como definidos em qualquer uma das combi- nações descritas acima.
Uma modalidade da invenção refere-se aos compostos de fór- mula (l-h)
(l-h)
em que R1 a R9 são como definidos em qualquer uma das combinações descritas acima.
Qualquer composto de fórmula (l-a) a (l-h) pode ser combinado com qualquer resíduo ou combinação de resíduos de R1 a R9 como definido acima.
Compostos preferidos são aqueles de fórmula (l-a) a (l-f).
Compostos preferidos da invenção são aqueles dos exemplos. Mais preferidos são os compostos a seguir:
6-Metóxi-1'-(2-naftoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-
ona,
1 '-(3,4-Diclorobenzoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-
ona,
1 '-(3,4-Diclorobenzoil)-6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona,
1'-(3,4-Diclorobenzoil)-5-metóxÍ-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona,
1 ’-(3,4-Diclorobenzoil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona,
1'-(3,4-Diclorobenzoil)-6-(2-hidroxietóxi)-3H-espiro[2-benzofuran-
1,4'-piperidin]-3-ona,
1 ’-(4-terc-Butilbenzoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina],
1 '-[(5-Metóxi-1 H-indol-7-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-
piperidina],
5-Bromo-1 ’-(2-naftoil)espíro[indol-3,4'-piperidin]-2(1 H)-ona, 142-Naftoil)espiro[indeno-1,4'-piperidina], e 1 ’-(3,4-Diclorobenzoil)-2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4'-piperidina].
A invenção também abrange os compostos de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h) para uso na prevenção ou tratamento de dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção não- apropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo-obsessivo, ansiedade e distúrbios depressivos.
A invenção também abrange uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h) cuja composição farmacêutica é útil contra dismenorréia, hiper- 10
tensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção não apropriada de vaso- pressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo- obsessivo, ansiedade e distúrbios depressivos. A composição farmacêutica pode ainda compreender pelo menos um excipiente farmaceuticamente a- ceitável.
A invenção ainda abrange o uso de um composto de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h) para a preparação de um medi- camento que é útil contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção não apropriada de vasopressina, cirrose do fígado, sín- drome nefrótico, distúrbio compulsivo obsessivo, ansiedade e distúrbios de- pressivos.
Em uma certa modalidade, o composto da invenção pode ser fabricado de acordo com um processo compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (II):
R
H
com um cloreto de ácido de fórmula (lll-b)
20
R
R
lll-b
1 10
para obter o composto de acordo com a fórmula (I) em que de R a R e X e Y são como definidos acima.
Em uma certa modalidade, o composto da invenção pode ser fabricado de acordo com um processo compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (II): Fr
H
Il
com um ácido de fórmula (lll-a)
R0
R
lll-a
para obter o composto de fórmula (I) em que R1 a R10 e X e Y são como de- finidos acima.
A síntese dos compostos de fórmula geral (I) será descrita com mais detalhes abaixo e nos exemplos.
Os compostos da presente invenção exibem atividade de V1a, que pode ser detectada como descrito abaixo:
Atividade de V1a Material & Método:
O receptor de V1a de ser humano foi clonado por RT-PCR do
RNA do fígado de ser humano total. As seqüências de codificação foram subclonadas em um vetor de expressão, depois de sequenciado para con- firmar a identidade da seqüência amplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos a partir da presente invenção para ao receptor de V1a de ser 15 humano, estudos de ligação foram realizados. As membranas das células foram preparadas de células HEK293 transientemente transfectadas com o vetor de expressão e cresceram em fermentadores de 20 litros com o proto- colo a seguir.
50g de células são ressuspensos em 30 ml de tampão Iise res- friado por gelo recentemente prepardo (50mM de HEPES, 1mM de EDTA, 10
15
20
25
10mM de MgCI2 ajustado para pH= 7,4 + coquetel completo de inibidor de protease (Roche Diagnostics)). Homogeneizado com Polytron durante um 1 minuto e sonicado em gelo durante 2x2 minutos a 80 % de intensidade (sonicador Vibracell). A preparação é centrifugada 20 min em 500 g a 4°C, o pelete é descartado e o sobrenadante centrifugado 1 hora em 43O00g a 4°C (19’000rpm). O pelete é ressuspenso em tampão Iise de 12,5 ml + 12,5 ml de Sacarose a 20%, e homogeneizado usando um Polytron por 1-2 minutos. A concentração de proteínas é determinada pelo método de Bradford e as alíquotas são armazenadas a -80°C até o uso. Para os estudos de ligação, 60 mg de contas SPA de silicato de ítrio (Amersham) são misturados com uma alíquota de membrana em tampão de ligação (50 mM de Tris, 120mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de CaCI2, 10 mM de MgCI2) por 15 minutos com misturação. 50 ul de mistura de conta/membrana são depois adiciona- dos para cada poço e uma placa de 96 poços, seguida por 50 ul de 4 nM de 3H-Vasopressina (American Radiolabeled Chemicals). Para a mensuração da ligação total 10OuI de tampão de ligação são adicionados para os respec- tivos poços, para ligação não-específica de 100ul de 8,4mM de vasopressi- na resfriada e para o composto contando 100ul de uma diluição serial de cada composto em 2% de DMSO. A placa é incubada 1 hora à temperatura ambiente, centrifugada 1 minuto em 1000g e neutralizada em um Packard Top-Count. Contagens de ligação não-específica são subtraídas de cada poço e os dados normalizados para a ligação específica máxima estabeleci- da em 100%. Para calcular um IC 50 a curva é preenchida usando o modelo de regressão não-linear (XLfit) e o Ki é calculado usando a equação de
Ex pKi hV1a Ex pKi hV1a 1 8,08 25 7,2 6 7,72 27 7,3 7 7,54 33 6,96 9 7,32 36 7,05 11 7,53 42 6,95 12 7,66 Os compostos de fórmula (I), e (Ia) até (If), como também seus sais de adição de ácido farmaceuticamente usáveis, podem ser usados co- mo medicamentos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exem- 5 pio na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretanto, também ser efetuada retalmente, por exemplo na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo na forma de soluções de in- jeção.
Os compostos de fórmula (I), (Ia) até (Ig) e seus sais de adição
de ácido farmaceuticamente usáveis podem ser processados com excipien- tes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico 15 ou seus sais etc podem ser usados como tais excipientes, por exemplo, pa- ra comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.
Excipientes apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, poliois semissólidos e líquidos etc.
Excipientes apropriados para a fabricação de soluções e xaro- pes são por exemplo água, poliois, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.
Excipientes apropriados para soluções para injeção são por e- xemplo água, álcool, poliois, glicerol, óleos vegetais etc.
Excipientes apropriados para supositórios são por exemplo ó- leos, ceras, gorduras, poliois semi-sólidos e líquidos naturais ou endurecidos etc.
Além do mais, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes umidificantes, emulsifi- cantes, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmó- tica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente de valor.
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e será, natu- ralmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral (I) será apropriada, embora o limite superior acima pode também ser excedido quando necessá- rio.
Os Exemplos a seguir ilustram a presente invenção sem limitá- Ia. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.
Exemplo A
Os comprimidos da composição a seguir são fabricados da ma- neira usual:
mg/comprimido
Substância ativa 5
Lactose 45
Amidodemilho 15
Celulose microcristalina 34
Estearato de magnésio 1
Pesodocomprimido 100
Exemplo B
As cápsulas da composição a seguir são fabricadas:
mg/cápsula
Substância ativa 10
Lactose 155
Amido de milho 30
Talco 5
Peso do enchimento da Cápsula 200
As substâncias ativas, Iactose e amido de milho são inicialmente misturados em um misturador e depois em uma máquina fragmentadora. A mistura é retornada para o misturador, o talco é adicionado a isso e mistura- do completamente. A mistura é enchida por máquina em cápsulas de gelati- na dura.
Exemplo C
Os supositórios da composição a seguir são fabricados:
mq/sup.
Substância ativa 15
Massa do supositório 1285 Total
1300
A massa do supositório é fundida em um vaso de vidro ou aço,
15
misturada totalmente e resfriada até 45°C. Por causa disso, a substância ativa finamente em pó é adicionada para esse fim e agitada até ter disper- sado completamente. A mistura é despejada em formas de supositório de tamanho apropriado, deixada para resfriar; os supositórios são depois remo- vidos das formas e acondicionados individualmente em papel de cera ou folha de metal.
No seguinte, a síntese de compostos de fórmula (I) é ainda e- xemplificada:
O esquema geral A a seguir é um exemplo da preparação dos compostos da invenção de acordo com o procedimeto geral 1:
Esquema Geral A
Procedimento Geral 1 - acolamento de amido com cloretos de ácido:
Uma solução da amina (1 eq), o cloreto de ácido (1 eq) e DIPEA (1.5 eq) em DMF é agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A mis- tura é concentrada e purificada por HPLC preparativa para render o produto desejado.
O esquema geral B a seguir é um exemplo da preparação dos compostos da invenção de acordo com o procedimento geral 2:
Esquema geral B: OH R7
Il
l-a
Procedimento geral 2 - acoplamento de amida com ácidos carboxíli- cos:
Uma solução do ácido (1 eq) e HATU (1eq) em DMF é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente e depois uma solução da amina (1 eq) e DIPEA (2 eq) em DMF é adicionada e a mistura agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura é concentrada e purificada por HPLC pre- parativa para render o produto desejado.
Exemplos Exemplo 1
6-Metóxi-1'-(2-naftoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona:
O O—
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
-Amina: 6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito em EP 722941)
- Cloreto de Ácido: Cloreto de Naftaleno-2-carbonila ES-MS m/e (%): 388,4 (M+H+).
Exemplo 2
1 '-(4-terc-Butilbenzoil)-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidin]-3-
ona Cl
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito em EP 722941)
- Cloreto de Ácido: Cloreto de 4-terc-Butil-benzoíla ES-MS m/e (%): 398,4 (M+H+).
Exemplo 3
Rac-(1 R,3'S)-1 '-(4-terc-butilbenzoil)-3'-metil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: rac-(1R,3'S)-3'-metil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito em WO 9929696)
- Cloreto de Ácido : Cloreto de 4-terc-Butil-benzoíla ES-MS m/e (%): 378,5 (M+H+).
Exemplo 4
1 '-(4-terc-Butilbenzoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito no Journal of Organic Chemistry (1976), 41(15), 2628-33) - Cloreto de Ácido: Cloreto de 4-terc-Butil-benzoíla ES-MS m/e (%): 364,5 (M+H+).
Exemplo 5
5-Metóxi-1'-(2-naftoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito em EP 722941)
- Cloreto de Ácido: Cloreto de Naftaleno-2-carbonila ES-MS m/e (%): 388,5 (M+H+).
Exemplo 6
1'-(3,4-Diclorobenzoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4,-piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito no Journal of Organic Chemistry (1976), 41(15), 2628-33)
- Ácido: Ácido 3,4-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 376,4 (M+H+).
Exemplo 7
!■-(S^-DiclorobenzoiO-e-metóxi-SH-espiro^-benzofuran-l^-piperidin]- 3-ona Acoplamento de amida de acordo com a procedimento geral 2: - Amina: 6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito em EP 722941)
- Ácido: ácido 3,4-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 406,4 (M+H+).
Exemplo 8
6-Cloro-1'-(3,4-diclorobenzoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-
ona
Acoplamento de amida de acordo com a procedimento geral 2:
- Amina: 6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito em EP 722941)
- Ácido: ácido 3,4-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 410,3 (M+H+).
Exemplo 9
1,-(3,4-Diclorobenzoil)-5-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4,-piperidin]-
3-ona
Cl
Acoplamento de amida de acordo com a procedimento geral 2:
- Amina: 5-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito em EP 722941)
o
O 10
15
20
- Ácido: ácido 3,4-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 406,4 (M+H+).
Exemplo 10
S-Bromo-I^S^-diclorobenzoil^H-espiro^-benzofuran-l^-piperidin]-
3-ona
Acoplamento de amida de acordo com a procedimento geral 2:
- Amina: 5-bromo-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito aqui a seguir)
- Ácido: ácido 3,4-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 456,3 (M+H+).
A síntese de 5-bromo-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-
3-ona está descrita abaixo (3):
o
Br
CO2H
Br
Preparação de 1: !'-metil-ÍS-bromo-SH-espirop-benzofuran-l,^- piperidin]-3-ona): Butil-lítio (97,2 ml de 1,47 M de solução em hexano, 143 mmols) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 2,5-Dibromo- benzóico (20 g, 72 mmols) em THF seco (300 ml) a -78° C durante um perí- odo de 3,5 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi agitada a -78°C por 2 horas. Uma solução de N-metil piperidona (11,31 g, 99 mmols) em hexano (40 ml_) foi adicionada em gotas durante 30 minutos para a mistura da reação a 78°C. A mistura da reação foi deixada para che- gar até a temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura da reação foi adicionada a uma mistura de água (500 ml) e éter (300 mL). A camada aquosa foi extraída com éter (5 X 150 ml_) e acidificada com HCI concentrado (até pH 2-3) e extraída com éter (2 X 150 ml). A solu- ção acídica foi fervida por 1 hora e depois resfriada até 0-5°C e tornada al- calina (até pH 9-10) com NaOH aquoso. A solução resfriada foi rapidamente 5 extraída com clorofórmio (5 X 300 mL). Os extratos de clorofórmio combina- dos foram lavados com água (150 ml), secos sobre sulfato de sódio e eva- porados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (100-200) depurado com metanol em diclorometano (0.5% to 2.5%) para dar 1 (4.2 g, 20%). 1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ 1,71 10 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 2,15-2,24 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,45-2,52 (m, 2H), 2,83- 2,87 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 13C- NMR (100MHz, CDCI3): δ 35,95, 46,05, 51,42, 84,00, 122,54, 122,97, 127,52, 128,64, 137,06, 152,24, 167,77.
Preparação de 2: 1’-ciano-(5-bromo-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- * 15 piperidin]-3-ona): Uma solução de 1 (3,0 g, 10 mmols) em colorofórmio (50 ml) foi adicionada em gotas para uma solução agitada de brometo de ciano- gênio (12,16 g, 120 mmols) em clorofórmio (100 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e a solução resultante foi refluxada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada e lavada com 25 mL de HCI a 5% e depois com 20 ml de água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (100-200) depurada com metanol em diclorometano (0,5% a 1,0%) para obter o produto puro (1,6 g, 51%). 1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ 1,72 (d, J = 14,2Hz, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H), 3,37-3,59 (m, 4H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,0, 1,7Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,7Hz, 1H).
Preparação de 3: (5-bromo-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3- ona): Uma mistura de 2 (1,0 g, 3,2 mmols) e 20 % de HCI (12 ml) foi aque- cida sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 6 horas. A mistura da reação foi resfriada até 0-5°C e o pH foi ajustado para 9-10 com solução 30 de NaOH aquoso e rapidamente extraída com clorofórmio (3 X 50 ml). Os extratos combinados foram lavados com água, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi la- vado com hexano destilado e seco sob vácuo alto para obter o produto puro (0,64 g, 70 %). IV (KBr) 3333,84, 290,53, 283525, 2811,07, 2749,38, 1756,04, 1470,28, 1415,14, 1271,03, 1196,28, 1083,84, 929,07, 831,50, 792,35, 734,78, 691,24, 548,46, 534,50 cm-1, 1H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 1,66-1,72 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 3,07-3,18 (m, 4H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 5 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,7Hz, 1H). 13C-NMR (100MHz, CDCI3): δ 6,33, 42,49, 85,23, 122,61, 122,93, 127,39, 128,64, 137,07, 152,44, 167,91. FIA-MS: 282,1 e 284,1; C12 H1279BrN02 [MH+] requer 282,1. p.f.: 162-163 °C.
Exemplo 11
1 '-(3,4-Diclorobenzoil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3- ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
- Amina: 5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito em WO 2001014376)
- Ácido: ácido 3,4-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 394,3 (M+H+).
Exemplo 12
1,-(3,4-Diclorobenzoil)-6-(2-hidroxietóxi)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4’- piperidin]-3-ona
o
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
- Amina: 6-(2-hidroxietóxi)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperídin]-3-ona (descrito em WO 2001014376)
- Ácido: ácido 3,4-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 436,4 (M+H+).
Preparação de (6-(2-hidroxietóxi)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]- 3-ona): 6
o
CO2H
Br
Preparação de 4: 1'-metil-6-(2-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3- ona: A uma solução de ácido 2-bromo-4-flúor-benzóico substituído (10,9 g, 50 mmol) em THF seco (200 ml) a - 78 0C n-butil-lítio (1,6 M em hexanos) 10 (IOOmmoI) foi adicionado em gotas (3 horas) e a solução resultante foi agi- tada por 2 horas adicionais à mesma temperatura. N-metil 4- piperidona 6 recentemente destilada (7,91 g, 70 mmols) em hexano seco (25 ml) foi adi- cionada durante 30 minutos à mesma temperatura. A mistura foi depois dei- xada para agitar na tempertura ambiente e foi finalmente adicionada a éter 15 (200 ml) e água (300 ml). A camada (aquosa) básica foi extraída com éter (5 X 100 ml) e a camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentra- do (pH 2-3) e extraída com éter. A solução aquosa foi fervida durante 1 hora e foi depois resfriada até 0-5 0C e tornada alcalina (pH 9-10) com hidróxido de sódio aquoso resfriado. A solução resfriada foi rapidamente extraída com 20 clorofórmio (5 X 200 ml). Os extratos de clorofórmio combinados foram la- vados com água, secos, concentrados para dar um sólido amarelo-claro que foi purificado sobre depuração de alumina neutra com um gradiente de 30- 50 % de acetato de etila-hexano para obter 1,75 g (15%) de 9 como um só- lido branco. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 1,68-1,75 (m, 2H), 2,18-2,19 (m, 25 1H), 2,38 (s, 3H), 2,44-2,52 (m, 2H), 2,68-2,84 (m, 2H), 2,84-2,85 (m, 1H), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H); FIA-MS: 236 (M + 1)·
Preparação de 5: 1’-ciano-6-(2-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]- 3-ona: Para uma solução de Iactona N-metilada 9 (1,17 g, 5 mmols) em co- lorofórmio seco (10 ml) foi adicionado brometo de cianogênio (60 mmols) e a 15
20
solução resultante foi refluxada por 36 horas. A mistura da reação foi extraí- da com 5% de HCI (5 ml) e depois com água (2,5 ml). A solução de cloro- fórmio foi seca (MgS04 anidroso) e concentrada para dar um sóildo amarelo pálido que foi cromatografado sobre Si02 depurando com 1% de MeOH- CH2CI2 para dar 858 mg (70%) 5 como um sólido branco. 1H-RMN (CDCb,
2216, 1760, 1602, 1478 cm-1.
Preparação de 6: 6-(2-hidroxietóxi)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona): Iactona de N-ciano 5 (1,23 g, 5 mmols) foi aquecida com etileno glicol (5 ml) e hidróxido de sódio (0,82 g, 20,5 mmols) por 15-20 mi- nuros a 130 °C. A maior parte do etileno glicol foi removida por destilação sob vácuo alto. A mistura da reação residual foi diluída com água e extraída repetidamente com clorofórmio. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados para dar um material semissólido que foi purificado sobre co- luna de AI203 mediante depuração com 5-7% de MeOH/CH2d2 contendo NH3 (aquoso) para render 789 mg (60%) de CRI 1072 como um sólido ama- relo pálido. 1H-RMN (d6-DMSO, 400 ΜΗζ): δ 1,47-1,50 (m, 2H), 2,03-2,10 (m, 2H0, 2,79-2,85 (m, 2H), 2,95-2,97 (m, 2H), 3,73-3,76 (m, 2H), 4,12-4,14 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz1 1H); 13C- NMR (d6-DMSO, 100 MHz): δ. 35,9, 42,3, 59,3, 70,4, 84,6, 106,4, 116,6, 117,0, 126,8, 156,9, 163,9, 168,5; FIA-MS: 264,3 (M + 1).
Exemplo 13
1'-(2,3-Diclorobenzoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona:
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito no Journal of Organic Chemistry (1976), 41(15), 2628-33)
- Ácido: ácido 2,3-Dicloro-benzóico
400 MHz): δ 1,72-1,76 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 1H), 3,48-3,60 (m, 4H), 7,09- 7,11 (m, 1H), 7,11-7,28 (m, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H); IV (KBr): 3492, 3043,
o 15
ES-MS m/e (%): 376,4 (M+H+).
Exemplo 14
1'-(2,3-Diclorobenzoil)-6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4,-piperidin]-
3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
- Amina: 6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito em EP 722941)
- Ácido: ácido 2,3-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 406,4 (M+H+).
Exemplo 15
6-Cloro-1'-(2,3-diclorobenzoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4,-piperidin]-3-
ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
- Amina: 6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito em EP 722941)
- Ácido: ácido 2,3-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 410,2 (M+H+).
Exemplo 16
1,-(2,3-Diclorobenzoll)-5-metóxi-3H-esplro[2-benzofuran-1,4,-piperidin]-
3-ona
o ο
Cl
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
- Amina: 5-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito em EP 722941)
- Ácido: ácido 2,3-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 406.4 (M+H+).
Exemplo 17
1'-(2,3-Diclorobenzoil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4,-piperidin]-3-
ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
- Amina: 5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito em WO 2001014376)
- Ácido: ácido 2,3-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 394,3 (M+H+).
Exemplo 18
1 '-(2,3-Diclorobenzoll)-6-(2-hidroxietóxi)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona
OH
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2: - Amina: 6-(2-hidroxietóxi)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito aqui a seguir)
- Ácido: ácido 2,3-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 436,4 (M+H+).
Exemplo 19
1 ’-[(5-Cloro-1 H-indazol-7-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2: -Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito no Journal of OrganicChemistry (1976), 41(15), 2628-33)
- Ácido: ácido 5-Cloro-1 H-indazol-7-carboxílico (descrito em WO 2006013048)
ES-MS m/e (%): 382,4 (M+H+).
Exemplo 20
1 '-[(5-Cloro-1 H-indazol-7-il)carbonil]-6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran- 1,4'-piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
- Amina: 6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrito em EP 722941)
- Ácido: ácido 5-Cloro-1H-indazol-7-carboxílico (descrito em WO 2006013048)
ES-MS m/e (%): 412,4 (M+H+). Exemplo 21
1 '-(1 -Naftoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (CAS 38309-60-3)
- Ácido: ácido naftaleno-1-carboxílico ES-MS m/e (%): 344,4 (M+H+).
Exemplo 22
4-flúor-1'-(1-naftoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4,-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
- Amina: 4-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
(preparado de acordo com o Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(11), 2009-17)
- Ácido: ácido Naftaleno-1-carboxílico ES-MS m/e (%): 362,3 (M+H+).
Exemplo 23
1 '-(2-Etóxi-l -naftoil)-4-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
/"Λ Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
- Amina: 4-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (preparado de a- cordo com o Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(11), 2009-17)
- Ácido: ácido 2-Etoxinaftaleno-1-carboxílico (CAS 2224-00-2)
ES-MS m/e (%): 406,5 (M+H+).
Exemplo 24
1 '-(2-Etóxi-1 -naftoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2: -Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (CAS 38309-60-3) - Ácido: ácido 2-Etoxinaftaleno-1-carboxílico (CA 2224-00-2)
ES-MS m/e (%): 388,3 (M+H+).
Exemplo 25
1'-(4-terc-Butilbenzoil)>3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
o
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 1: -Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (CAS 38309-60-3)
- Ácido: cloreto de ácido 4-terc-Butil-benzoíla ES-MS m/e (%): 350,5 (M+H+).
Exemplo 26
1'-[(2,2-Diflúor-1,3-benzodioxol-4-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran- 1,4'-piperidtna] F
5
10
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 1 :
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (CAS 38309-60-3)
- Ácido: cloreto de 2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-4-carbonila (CAS 143096-86- 0)
ES-MS m/e (%): 374,4 (M+H+).
Exemplo 27
1 '-[(5-Metóxi-1 H-indol-7-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (CAS 38309-60-3)
- Ácido: ácido 5-Metóxi-1H-indol-7-carboxílico (preparado aqui a seguir) ES-MS m/e (%):363,5 (M+H+).
Uma solução de 7-Bromo-5-metóxi-1H-indol (descrita em WO 2002028861) em THF foi tratada com 2eq. de uma solução de n-BuLi em n- hexano (1,6M) a 5o e depois de 30 minutos nessa temperatura, foi resfriada
Preparação de ácido 5-Metóxi-1H-indol-7-carboxílico:
o o até -75°. Gelo seco (excesso) foi adicionado e depois de 15 minutos a mistu- ra foi resfriada com H2O e lavada com EtOAc. Depois da acidificação da camada aquosa e extração em CH2CI2, a evaporação deu o produto deseja- do.
ES-MS m/e (%): 192,1 (M+H+).
Exemplo 28
1 '-(1 H-Benzimidazol-7-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidina]
O
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2: -Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (CAS 38309-60-3)
- Ácido: ácido 3H-Benzoimidazol-4-carboxílico (CAS 46006-36-4)
ES-MS m/e (%): 334,4 (M+H+).
Exemplo 29
1 '-(1 H-lndol-7-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
-Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (CAS 38309-60-3)
-Ácido: ácido 1H-lndol-7-carboxílico (CAS 1670-83-3)
ES-MS m/e (%): 333,5 (M+H+).
Exemplo 30
1 '-(1,3-Benzodioxol-4-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] ο
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
• 5
-Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (CAS 38309-60-3)
- Ácido: ácido Benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico (CAS 5768-39-8)
ES-MS m/e (%): 338,4 (M+H+).
Exemplo 31
3.3-Dimetil-6-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-ρϊρβπάίη]-1 '-ilcarbonil)-
1.3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
-Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (CAS 38309-60-3)
- Ácido: ácido 3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-6-carboxílico (descrito em EP 344634)
ES-MS m/e (%): 377,5 (M+H+).
Exemplo 32
5-Bromo-1'-(4-terc-butilbenzoil)espiro[indol-3,4,-piperidin]-2(1H)-ona
Ό
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
-Amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4’-piperidin]-2(1H)-ona (preparação descri- ta aqui a seguir)
- Ácido: ácido 4-terc-Butil-benzóico
ES-MS m/e (%): 441,5 (M+H+).
5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
Ck
^ N CIH H
.Cl
HCHO
HCO2H
refluxo
CU
N ^ 8 I CIH
NaHMDS
THF
,Cl
NBS, CH1CN
CNBr
CHCI3
refluxo
10
15
NaOH
refluxo
12
cloridrato de 1,5-Dicloro-3-metil-3-azapentano 8: Ácido fórmico (10,0 g;
0,2 mol) e 37 % de formaldeído (20 ml) foram misturados em um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com condensador de refluxo. Cloridrato de 1,5-Dicloro-3-azapentano (17,0 g; 0,1 mol) foi adicionado e a solução foi aquecida com agitação magnética a 100° C. Depois de 3 horas a temperatu- ra foi aumentada para 120° C por 20 minutos e finalmente deixada resfriar a temperatura ambiente, antes o solvente foi evaporado in vacuo para produ- zir 8 como um sólido branco para rendimento quantitativo. 1HRMN (CD3OD, 400MHz) δ 3,0 (s, 3 H); 3,45 (br s, 2 H); 3,62(br s, 2 H); 4,07(br s, 4 H).
1 '-(Metil)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1 H)-ona 10:
Uma solução de oxindol 9 (6,25 g, 47 mmols) em THF (500 ml) foi resfriada até - 78° C e a ela uma solução de hexametildissilazida de só- dio (43 g, 235 mmols) em THF (300 ml) foi adicionada em gotas sob atmos- fera de N2. Depois de agitada a - 78° C por 45 minutos, cloridrato de amina N-metilbis (2-clorometila) (9 g, 47 mmols) foi adicionado como um sólido. A mistura da reação foi agitada a - 78° C por 1 hora e na temperatura ambien- te por 24 horas. Depois de depurar com H2O (90 ml), a mistura foi extraída 5 com acetato de etila (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (25 ml), secados e o solvente removido in vacuo. A cromatografia de sílica (5- 50% de MeOH/CH2CI2, gradiente) deu 6g (57%) de 10 como um sólido. 1HRMN (CD3OD1 400MHz) δ 1,84(m, 2 H); 2,51 (m, 2 H); 2,62 (s, 3H); 3,02(m, 2 H); 3,37(m, 2H); 6,82(d, 1 H, J = 7,68 Hz); 6,94 (t, 1 H, J = 7,58 10 Hz); 7,12 (t, IH1J = 7,7 Hz); 7,26 (d, 1 H, J = 9 Hz); 9,27(br s, 1H). 5-bromo-1 '-(metillespiropndol-S^-piperidinJ-^l H)-ona (11):
Uma solução de 1'-(metil)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (6,3 g, 29,1 mmols) em CH3CN (100 ml) e MeOH (5 ml) foi resfriada até - 5o C, e NBS (7,8 g, 44 mmols) foi lentamente adicionado com agitação. A mis- 15 tura da reação foi agitada durante 3,5 horas a O0C. O solvente foi removido por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (2 - 20 % de MeOH/CH2CI2) para dar 6 g como um sólido. O composto do sólido foi dissolvido em acetato de etila (600 ml) e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado, seco (Na2S04). A evaporação do solvente in vacuo deu 20 4,2 g (47%) de 11. 1HRMN (CD3OD1 400MHz) δ 7,51(d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35(dd, J = 1,9 e8,2 Hz1 1H), 6,81(d, J = 8,2 Hz1 1H), 2,93(m, 2H), 2,67(m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,86(m,4H).
5-bromo-1 ,-(ciano)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1 H)-ona (12):
S-bromo-l-ímetiOespirotindol-S^^piperidinl^ílHJ-ona 11 (4,6 g, 15,6 25 mmols) foi dissolvida em clorofórmio (700 ml) e tratada com CNBr (22 g, 209,5 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida para refluxo por 24 horas. A mistura da reação foi resfriada, diluída com cloreto de meti- Ieno (300 ml) e lavada com 10 % de solução de K2CO3 aquosa (2 x 100 ml). Depois a mistura foi seca (Na2SO4) e concentrada, o resíduo foi purificado 30 por cromatografia de sílica-gel (0 - 5% de MeOH/CH2CI2) para dar 7 como um sólido 3,9 g (82%). 1HRMN (CDCI3, 400MHz) δ 7,52 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,37(dd, J = 1,8 e 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,83(m, 2H), 3,41(m, 2H), 2,00(m, 2H), 1,86(m, 2H). 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1 H)-ona (13): 5-Bromo-1, 2-di-hidro-2-oxoespiro [3H-indol-3, 4/-piperidina]-1/- ciano 12 (3,3 g, 10,8 mmols) foi suspenso em etileno glicol (10 ml). A mistu- ra foi tratada em NaOH (1,8 g, 45 mmols) e aquecida até 130° C por 15 mi- nutos. Ela foi diluída com cloreto de metileno (500 ml) e lavada com 10% de K2CO3 aquoso (2 x 100 m). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concen- trada e o resíduo purificado por cromatogarfia de sílica-gel (30% Me- OH/CH2CI2) para dar 13 como um sólido branco de cerâmica 1.8 g (60%), p.f. 256 - 258° C. 1HRMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 10,6(br s, 1H, NH), 7,57(d, J = 1,84Hz, 1H), 7,36(d, J = 8,2Hz, 1H), 6,79(d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (br s, 1 Η, NH), 3,06(m, 2H), 2,84(m, 2H), 1,64(m, 2H), 1,55(m, 2H), 13C RMN (DMSO-de, 100MHz) δ 180,93, 140,64, 137,98, 130,42, 126,75, 113,20, 111,45, 46,24, 40,92, 32,94, AnaI1CaIcd para Ci2H13BrN2O: C, 51,26; H1 4,66; N, 9,9, Encontrada: C1 50,87; H, 4,91; N, 9,67.
Exemplo 33
5-Bromo-1 ,-(2-naftoil)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1 H)-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
-Amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (preparação descri- ta aqui a seguir)
- Ácido: ácido Naftaleno-2-carboxílico ES-MS m/e (%): 435,4 (M+H+).
Exemplo 34
1'-(4-Clorobenzoil)-4-metilespiro[indol-3,4,-piperidin]-2(1H)-ona ο
Cl
• 5
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
-Amina: 4-metilespiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (preparação em ana- logia a 5-bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona partindo de cloridrato de 1,5-Dicloro-3-metil-3-azapentano.
- Ácido: ácido 4-Cloro-benzóico ES-MS m/e (%): 355,4 (M+H+).
Exemplo 35
1 '-(3,4-Diclorobenzoil)espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2: -Amina: Espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina] (CAS 38309-60-3)
- Ácido: ácido 3,4-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 362,4 (M+H+).
Exemplo 36
1 '-(2-Naftoil)espiro[indeno-1,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2: -Amina: Espiro[indeno-1,4'-piperidina] (CAS 33042-66-9 )
- Ácido: ácido naftaleno-2-carboxílico ES-MS m/e (%): 340,5 (M+H+).
Exemplo 37
1 '-(4-terc-Butilbenzoil)espiro[indeno-1,4'-piperidina]
• 5
10
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2: -Amina: Espiro[indeno-1,4'-piperidina] (CAS 33042-66-9 )
- Ácido: ácido 4-terc-Butil-benzóico ES-MS m/e (%): 346.5 (M+H+).
Exemplo 38
1 '-[(2,2-Diflúor-1,3-benzodioxol-4-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'- piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
-Amina: Espiro[indeno-1,4'-piperidina] (CAS 33042-66-9 )
- Ácido: cloreto de ácido 2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-4-carbonila (CAS 143096-86-0)
ES-MS m/e (%): 370.4 (M+H+).
Exemplo 39
1 '-(3,4-Diclorobenzoil)espiro[indeno-1,4'-piperidina]
F 10
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2: -Amina: Espiro[indeno-1,4'-piperidina] (CAS 33042-66-9 )
- Ácido: ácido 3,4-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 358,4 (M+H+).
Exemplo 40
1 '-(2,3-Diclorobenzoil)espiro[indeno-1,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2: -Amina: Espiro[indeno-1,4'-piperidina] (CAS 33042-66-9 )
- Ácido: ácido 2,3-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 358,4 (M+H+).
Exemplo 41
1 ’-[(5-Cloro-1 H-indazol-7-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
-Amina: Espiro[indeno-1,4'-piperidina] (CAS 33042-66-9 )
- Ácido: ácido 5-Cloro-1H-indazol-7-carboxílico (descrito em WO 2006013048)
ES-MS m/e (%): 364,4 (M+H+).
Exemplo 42
1'-(3,4-Diclorobenzoil)-2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4'-piperidina] 5
10
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2: -Amina: 2,3-Di-hidroespiro[indeno-1,4'-piperidina] (CAS 428-38-6 )
- Ácido: ácido 3,4-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 360,4 (M+H+).
Exemplo 43
1,-(2,3-Diclorobenzoil)-2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4,-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral 2:
-Amina: 2,3-Diidroespiro[indeno-1,4'-piperidina] (CAS 428-38-6 )
- Ácido: ácido 2,3-Dicloro-benzóico ES-MS m/e (%): 360,4 (M+H+).
#

Claims (17)

1. Composto da fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 52</formula> >< é OeY é CH2, X é C=Oe ; Y é NR6, X é CH2 e Y é 0, ou X -Y é CH= =CH, ou X-Y é CH2-CH2, ou X é C=O e Y é O, ou X é CH2 e Y é NR6; R11 R21 R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio, halo, Ci_6-alquila, opcionalmente substituída por OH, halo-Ci-6-alquila, Ci_6-alcóxi, opcionalmente substituído por OH, ou halo-Ci-6-alcóxi; R5 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou Ci-6-alquila; R7, R7 R81 R8, e R9 são cada um independentemente seleciona- hidrogênio, halo, halo-C^-alquila, Ci-6-alquila, C1_6-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro, ou ciano, ou R7 e R8, R7 e R8, R8 e R9, ou R8 e R9 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila, em que -R7-R8- OU-R7-R8- é -N(R10)-N=CH-, ou -CH=N-N(R10)-, em que R10 é hidrogênio, ou Ci-6-alquila, -N(R11)-CH=CH- ,ou -CH=CH-N(R12)-, em que R11 é hidrogênio, ou Ci_6-alquila, -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-, em que R12, R13, R14, e R15 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halo, halo-Ci_6-alquila, Ci_6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-Cve-alcóxi, nitro, ou ciano, -O-(CR16R16)n-O-, em que n é 1 ou 2, e R16 e R16 são cada um independentemente hidrogênio, halo ou Ci-e-alquila, -N(R17)-CH=N-, ou -N=CH-N(R17)-, em que R17 é hidrogênio, ou Ci-6-alquila, ou -N(R18)-C(O)-CH2- , ou -CH2-C(O)-N(R1s)-, em que R18 é hidrogênio ou Ci-6-alquila, ou um sal do mesmo farmaceuticamene aceitável.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio, halo, Ci_6-alquila, ou Ci-6-alcóxi, opcionalmente substituído por OH.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R7 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, ou halo.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R8 e R8 são cada um independentemente hidrogênio, halo, ou Ci-6-alcóxi.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R7 e R8 ou R7 e R8 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila, em que -R7-R8- Ou-R7-R8- é -N(R10)-N=CH-, ou -CH=N-N(R10)-, em que R10 é hidrogênio, ou Ci.6-alquila, -N(R11)-CH=CH- ,ou -CH=CH-N(R12)-, em que R11 é hidrogênio, ou Ci.6-alquila, -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-, em que R12, R13, R14, e R15 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halo, halo-Ci_6-alquila, Ci_6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci_6-alcóxi, nitro, ou ciano, -O-(CR16R16)n-O-, em que n é 1 ou 2, e R16 e R16 são cada um independentemente hidrogênio, halo ou Ci_6-alquila, ou -N(R17)-CH=N-, ou -N=CH-N(R17)- em que R17 é hidrogênio, ou Ci-6-alquila.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R9 é hidrogênio, halo, ou Ci.6-alquila.
7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R8 e R9 ou R8 e R9 são ligados juntos para formar um anel com a porção de fenila, em que -R8-R9- OU-R8-R9- é -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R1s)-, em que R12, R13, R14, e R15 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halo, halo-C^e-alquila, C^-alquila, Ci_6-alcóxi, halo-C^e-alcóxi, nitro, ou ciano, -N(R18)-C(O)-CH2-, ou -CH2-C(O)-N(R1s)-, em que R18 é hidrogênio ou Ci_6-alquila.
8. Composto de fórmula (I), que é selecionado de 6-Metóxi-1'-(2-naftoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3- ona, 1'-(3,4-Diclorobenzoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3- ona, 1 '-(3,4-Diclorobenzoil)-6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona, 1 '-(3,4-Diclorobenzoil)-5-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona, 1 '-(3,4-Diclorobenzoil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona, 1'-(3,4-Diclorobenzoil)-6-(2-hidroxietóxi)-3H-espiro[2-benzofuran- 1,4'-piperidin]-3-ona, 1,-(4-terc-Butilbenzoil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidína], 1 '-[(5-Metóxi-l H-indol-7-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4’- piperidina], 5-Bromo-1 '-(2-naftoil)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1 H)-ona, 1 ’-(2-Naftoil)espiro[indeno-1,4'-piperidina], ou 1'-(3,4-Diclorobenzoil)-2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4'-piperidina].
9. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) co- mo definidos na reivindicação 1, compreendendo a etapa de reagir um com- posto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 56</formula> com um cloreto de ácido de fórmula (lll-b) <formula>formula see original document page 56</formula> para obter o composto de fórmula (I) em que R1 a R10 e X e Y são como de- finidos na reivindicação 1.
10. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) como definidos na reivindicação 1, compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 56</formula> com um ácido de fórmula (lll-a) <formula>formula see original document page 56</formula> para obter o composto de fórmula (I) em que RaR e X e Y são como de- finidos acima.
11. Composto de fórmula (I) que pode ser obtido através de um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 9 e 10.
12. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para uso na prevenção ou no tratamento de dismenor- reia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção não-apropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo- obsessivo, ansiedade e distúrbios depressivos.
13. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
14. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação 13, em que ela é útil contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção não-apropriada de vasopressina, cirrose do fígado, sín- drome nefrótico, distúrbio compulsivo-obsessivo, ansiedade e distúrbios de- pressivos.
15. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 8 para a preparação de um medicamento.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, em que o medicamen- to é útil contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, se- creção não-apropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefróti- co, distúrbio compulsivo-obsessivo, ansiedade e distúrbios depressivos.
17. Invenção como descrita aqui acima.
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