[go: up one dir, main page]

BRPI0720799A2 - Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal. - Google Patents

Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal. Download PDF

Info

Publication number
BRPI0720799A2
BRPI0720799A2 BRPI0720799-9A BRPI0720799A BRPI0720799A2 BR PI0720799 A2 BRPI0720799 A2 BR PI0720799A2 BR PI0720799 A BRPI0720799 A BR PI0720799A BR PI0720799 A2 BRPI0720799 A2 BR PI0720799A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
optionally substituted
compound according
Prior art date
Application number
BRPI0720799-9A
Other languages
English (en)
Inventor
David C Tully
Arnab K Chatterjee
Agnes Vidal
Badry Bursulaya
Glen Spraggon
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
Publication of BRPI0720799A2 publication Critical patent/BRPI0720799A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES COMO INIBIDORES DE PROTEASE DE ATIVAÇÃO DE CANAL".
Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados
Este pedido refere-se ao pedido provisório dos U.S. número seri- al 60/891.474, depositado em 23 de fevereiro de 2007, e ao pedido provisó- rio dos U.S. número serial 60/884.334, depositado em 10 de janeiro de 2007, cada dos quais está aqui incorporado por referência em sua totalidade. Campo técnico
A invenção geralmente refere-se aos inibidores de protease de ativação de canel (CAP).
Antecedente da Técnica
Prostasina é um serina protease semelhante à tripsina que está presente em uma variedade de tecidos de mamífero. É uma protease anco- rada à membrana que é expressa na membrana extracelular de células, po- rém que também pode ser segregada em fluidos corporais tais como sêmen, urina e líquido superfície das vias aéreas. Prostasina (PRSS8), junto com protease tais como matriptase, CAP2, CAP3, tripsina, PRSS22, TMPRSS11, catepsina A e neutrofil elastase, pode estimular a atividade do canal de sódio epitelial sensível à amilorida (ENaC). A inibição destas enzimas pode induzir mudanças no transporte de íon epitelial e portanto homeostasia de líquido por membranas epitelial. Por exemplo, é pensado que a inibição de CAP no rim promove diurese, embora a inibição de CAP nas vias aéreas promova a liberação de muco e esputo no pulmão. A inibição de CAP no rim pode por- tanto ser usada terapeuticamente para tratar hipertensão. A inibição de CAP nas vias aéreas previne a estagnação de secreções respiratórias, que de outra maneira tendem a fazer sofredores vulneráveis a infecções bacterianas secundárias.
Descrição da Invenção
A invenção fornece compostos, composições farmacêuticas e métodos de usar tais compostos para modular protease de ativação de canal (CAP). Por exemplo, os compostos e composições da invenção podem ser usadas para modular prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por exemplo, TM- PRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), ma- triptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A e neutrofil elastase.
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de fór- mula (1):
R2
(CR2)p
'(CR2)n-J-(R1)x
(1)
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
O-(CR2)p-R2 é um substituinte em qualquer posição no anel A;
J é um anel de 5-12 membros monocíclico ou carbocíclico fundi- do, anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S; anel de arila ou heteroa-
rila, contanto que J não seja triazolila;
R4
I
(CR2)m
R3—Y-N
B é H < ou (CR2)k-R5;
Y é uma ligação, -SO2-, -NHCO- ou -O-(CO)-;
R1 é halo, -(CR2)rNR6R7, -(CR2),-NRC(=NR)-NR6R7, -(CR2)r C(=NR)-NR6R7, -C(O)-(CR2)rNR6R7, -(CR2)rNR-SO2R6, -(CR2)rNR-C(O)-R6, -(CR2)rSO2NR6R7, ou -(CR2)rOR6, ou um C-i-6 alcóxi, C1-6 alquila, C2-6 alque- nila ou C2.0 alquinila opcionalmente substituído; ou um anel carbocíclico op- cionalmente substituído, anel heterocíclico, arila ou heteroarila;
R3 é C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila ou -(CR2)rR5;
alternativamente, NH-Y-R3 juntos formam NH2;
R2, R4 e R5 são independentemente um anel carbocíclico de 5-12 membros opcionalmente substituído, anel heterocíclico, arila ou heteroarila;
— CR=P^lT)
ou R4 é H, C1^ alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, ou > em que P é C ou N e o anel E junto com P formam um anel monocíclíco ou fun- dido de 5-12 membros opcionalmente substituído;
R6 e R7 são independentemente H, C^6 alquila, C2-6 alquenila, C2- e alquinila ou -(CR2)i-R5;
cada R é H, ou Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 alquinila;
I é 0-6;
k, m, n e p são independentemente 1-6; x tem 0-4 anos;
contanto que R4 seja piperidinila quando NH-Y-R3 junto formar
NH2; e
também contanto que R5 seja piperidinila quando B foi (CR2)k-R5.
Na fórmula acima (1), J pode ser tiofenila, tiazolila, fenila, piridila, indazolila, piperidinila ou pirrolidinila. Em outros exemplos, R2 pode ser fenila ou ciclo-hexila cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com 15 halo, S02(Ci-6 alquila), ou uma C1-6 alquila ou Ci-6 alcóxi opcionalmente substituído, tal como um opcionalmente halogenado C1-6 alquila ou C^6 alcó- xi.
Em uma modalidade, a invenção fornece compostos de fórmula
(2):
(CR2)n-J-(R1)x
H (2)
em que R2 e J são independentemente uma arila de 6 membros opcional- mente substituída;
R3 é C-i„6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila ou -(CR2)rR5; ou NH-Y-R3 juntos formam NH2;
cada R em (CR2) é H ou Ci_6 alquila; e
m, n e p são independentemente 1-2. Nas fórmulas (1) e (2) acima, Y pode ser uma ligação, SO2 ou -O- (CO)-. Em outros exemplos, R1 é halo, C1^ alquila, CF3, OCF3, fenila, - (CR2)rNR6R7, -(CR2)rC(=NR)-NR6R7, -C(0)-(CR2),-NR6R7, -(CR2)rNR- SO2R6, -(CR2)rNR-C(O)-R6, -(CR2)rSO2NR6R7 ou -(CR2)rOR6, em que cada I é 0-1; e R, R6 e R7 são independentemente H ou C-|.6 alquila.
Nas fórmulas (1) e (2) acima, R4 pode ser um anel carbocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído, anel heterocíclico, arila, heteroa-
— CR=P e)
rila ou em que P é C ou N e o anel E juntos com P formam
um anel monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído. Por exem- pio, R4 pode ser uma piperidinila, ciclo-hexila, fenila,
■£~CH=\ 7 or -£-CH=( NH
—' \-/ opcionalmente substituído.
Em particular exemplos, R3 na fórmula (2) é Ci_6 alquila ou uma benzila opcionalmente substituída. Em alguns exemplos, Y é SO2. Em outros exemplos, R4 é uma piperidinila opcionalmente substituída. Em ainda outros 15 exemplos, J e R2 são independentemente fenila opcionalmente substituída. Por exemplo, J pode ser substituído com 1-3 R1 (isto é, em que x é 1-3), e R2 pode opcionalmente ser substituído com halo.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições far- macêuticas que compreendem um composto de fórmula (1) ou (2), e um ex- cipiente farmaceuticamente aceitável.
A invenção também fornece métodos para modular uma protease de ativação de canal, compreendendo administrar a um sistema ou um ma- mífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula (1) ou (2), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições 25 farmacêuticas dos mesmos, modulando assim a referida protease de ativa- ção de canal.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método para inibir uma protease de ativação de canal, compreendendo administrar a um siste- ma de tecido ou célula ou a um mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula (1) ou (2), ou sais farmaceuticamen- te aceitáveis ou composições farmacêuticas dos mesmos; em que a referida I 5
protease de ativação de canal é prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por e- xemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, ou neu- trofil elastase, desse modo inibindo a referida protease de ativação de canal.
5 Nos exemplos particulares, a invenção fornece um método para inibir pros- tasina.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para melhorar ou tratar uma condição mediada por uma protease de ativação de canal, compreendendo administrar a um sistema de tecido ou célula ou a um ma- 10 mífero, uma quantidade eficaz de um composto tendo a fórmula (1) ou (2), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas dos mesmos, e opcionalmente em combinação com um segundo agente tera- pêutico; em que a referida protease de ativação de canal é prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por exemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TM- 15 PRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A ou neutrofil elastase, desse modo tratando a re- ferida condição.
Além disso, a presente invenção fornece compostos de fórmula (1) ou (2), para uso em um método para tratar uma condição mediada por 20 uma protease de ativação de canal. A presente invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (1) ou (2), e opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico, na fabricação de um medicamento pa- ra tratar uma condição mediada por uma protease de ativação de canal.
Em exemplos particulares, os compostos da invenção podem ser 25 usados para tratar uma condição mediada por prostasina. Em uma modali- dade, o segundo agente terapêutico pode ser um anti-inflamatório, broncodi- latador, anti-histamínico, antitussígeno, antibiótico ou DNase, e é adminis- trado antes, simultaneamente, ou depois do composto de fórmula (1) ou (2). Em alguns exemplos, os compostos da invenção são administrados a célu- 30 Ias epiteliais bronquiais, células epiteliais bronquiais particularmente huma- nas. 1 Exemplos de condições que podem ser melhoradas ou podem
ser tratadas usando os compostos da invenção incluem porém não são limi- tados a uma condição associada com o movimento de fluido por epitélios de transporte de íon ou acúmulo de muco e esputo em tecidos respiratórios, ou 5 uma combinação dos mesmos. Em alguns exemplos, a condição que pode ser mediada usando os compostos da invenção é fibrose cística, discinesia ciliar primária, carcinoma pulmonar, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma ou uma infecção do trato respiratório.
Definições
10 "Alquila" refere-se a uma porção e como um elemento estrutural
de outros grupos, por exemplo alquila halo-substituída e alcóxi, e pode ser de cadeia linear ou ramificada. Uma alquila, alquenila ou alquinila opcional- mente substituída quando aqui usada pode ser opcionalmente halogenada (por exemplo, CF3), ou pode ter um ou mais carbonos que são substituídos 15 ou trocado com um heteroátomo, tais como, NR, O ou S (por exemplo, - OCH2CH2O-, alquiltióis, tioalcóxi, alquilaminas, etc).
"Arila" refere-se a um anel aromático monocíclico ou fundido bicí- clico contendo átomos de carbono. Por exemplo, arila pode ser fenila ou naf- tila. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo arila.
‘ 20 "Heteroarila" quando aqui usada é como definida para arila aci-
ma, onde um ou mais dos membros de anel é um heteroátomo. Os exem- plos de heteroarilas incluem porém não são limitados a piridila, indolila, inda- zolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazoli- 25 Ia, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc.
Um "anel carbocíclico" quando aqui usado refere-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico fundido ou em ponte policíclico contendo átomos de carbono, que podem opcionalmente ser substituídos, por exemplo, com = O. Os exemplos de anéis carbocíclicos 30 incluem porém não são limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclopropileno, ciclo-hexanona, etc. Um "anel heterocíclico" quando aqui usado é como definido para um anel carbocíclico acima, em que um ou mais carbonos de anel são um heteroátomo. Por exemplo, um anel heterocíclico pode conter N, O, S, -N=, -
S-, -S(O)1 -S(O)2- ou -NR- em que R pode ser hidrogênio, C-m alquila ou um 5 grupo de proteção. Os Exemplos de anéis heterocíclicos incluem porém não são limitados a morfolino, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidi- nila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ila, etc.
A menos que de outra maneira indicado, quando um substituinte é julgado ser "opcionalmente substituído", entende-se que o substituinte é um grupo que pode ser substituído com um ou mais grupo(s) individualmen- te e independentemente selecionado a partir de, por exemplo, uma alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilamina, alquiltio, alquinila, amida, amino op- cionalmente halogenado, incluindo grupos aminos mono e dissubstituídos, arila, arilóxi, ariltio, carbonila, carbocíclico, ciano, cicloalquila, halogênio, he- teroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila, heterocíclico, hidró- xi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, O-carbamila, N-carbamila, O- tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N- sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, peraloalquila, perfluoroalquila, silila, sul- fonila, tiocarbonila, tiocianato, tri-halometanossulfonila, e os compostos pro- tegidos dos mesmos. Os grupos de proteção que podem formar os compos- tos protegidos dos substituintes acima são conhecidos por aqueles de expe- riência na técnica e podem ser constatados nas referências tal como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, e Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, que estão aqui incorporados por referência em sua totalida- de.
Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou similares quando aqui usados, pretendem abranger a administração dos a- gentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendem incluir regimes de tratamento, nos quais, os agentes não são necessariamente ad- ministrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo. O termo "combinação farmacêutica" quando aqui usado refere-se a um produto obtido a partir da mistura ou combinação de ingredientes ati- vos, e inclui igualmente combinações fixas e não-fixas dos ingredientes ati- vos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por e-
5 xemplo, um composto de fórmula (1) e um coagente, são ambos administra- dos a um paciente simultaneamente na forma de um dosagem ou entidade única. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo um composto de fórmula (1) e a coagente, são ambos adminis- trados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamente, con- 10 correntemente ou seqüencialmente sem limites de tempo específicos, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficázes dos ingredi- entes ativos no corpo do paciente. O último da mesma forma aplica-se à te- rapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma
quantidade do composto objeto que extrairá uma resposta biológica ou mé- dica em uma célula, tecido, órgão, sistema, animal ou humano que está sendo buscada pelo pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico.
O(s) termo(s) "administração" e/ou "administrar" do composto objeto deveria(m) ser entendido(s) significar, fornecer um composto da in- venção incluindo um pró-fármaco de um composto da invenção ao indivíduo em necessidade de tratamento.
Quando aqui usado, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" refere-se a um método de aliviar ou enfraquecer uma doença e/ou seus sin- tomas concomitantes.
O termo "prostasina" pode ser da mesma forma chamado: prote- ase de ativação de canal humana (hCAP); protease-1 de ativação de canal; e PRSS8, MERPOPS ID S01,159.
Modos de Realizar a Invenção A invenção fornece compostos, composições farmacêuticas e
métodos de usar tais compostos para modular proteases de ativação de ca- nal (CAP). Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de fór-
mula (1): R2
(CR2)n-J-(R1)x
(1)
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
O-(CR2)p-R2 é um substituinte em qualquer posição no anel A;
J é um anel monocíclico ou carbocíclico fundido de 5-12 mem- bros, anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S; anel de arila ou hete- roarila, contanto que J não seja triazolila;
R4
I
(CR2)m
R3—Y-N Γ
Bé H * Ou(CR2)k-R5;
Y é uma ligação, -SO2-, -NHCO- ou -O-(CO)-;
R1 é halo, -(CR2)rNR6R7, -(CR2)rNRC(=NR)-NR6R7, -(CR2)r C(=NR)-NR6R7, -C(O)-(CR2)rNR6R7, -(CR2)rNR-SO2R6, -(CR2)rNR-C(O)-R6, -(CR2)rSO2NR6R7 ou -(CR2)rOR6, ou um Ci_6 alcóxi, Ci_6 alquila, C2-e alque- nila ou C2-6 alquinila opcionalmente substituído; ou um anel carbocíclico op-
cionalmente substituído, anel heterocíclico, arila ou heteroarila;
R3 é C1^ alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila ou -(CR2)rR5; alternativamente, NH-Y-R3 juntos formam NH2;
R2, R4 e R5 são independentemente um anel carbocíclico de 5-12 membros opcionalmente substituído, anel heterocíclico, arila ou heteroarila;
— CR=P EJ
ou R4 é H, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, ou em
que P é C ou N e o anel E junto com P formam um anel monocíclico ou fun- dido de 5-12 membros opcionalmente substituído; R6 e R7 são independentemente H, C-i-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-
6 alquinila ou -(CR2)I-R5;
cada R é H, ou C1^ alquila, C2-6 alquenila ou C2_6 alquinila;
I é 0-6;
k, m, n e p são independentemente 1-6;
x é 0-4;
contanto que R4 seja piperidinila quando NH-Y-R3 juntos formam
NH2; e
também contanto que R5 seja piperidinila quando B for (CR2)k-R5.
Em outras modalidades, a invenção fornece um composto de
fórmula (2):
R2
(CR^mJV Y-^(CR2)n-J-(R1)x R3-Y-N O
I
H (2)
em que R2 e J são independentemente uma arila de 6 membros opcionalmente substituída;
R3 é C-i-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila ou -(CR2)rR5; ou
NH-Y-R3 juntos formam NH2;
cada R em (CR2) é H ou C1^ alquila; e m, n e p são independentemente 1-2.
Alternativamente, k, m, n e p nas fórmulas acima (1) e (2) podem ser independentemente 0-6. Nos exemplos particulares, k na fórmula (1) é
2-3 e J é uma heteroarila, tal como tiofenila. Em outras modalidades alterna- tivas, Y na fórmula (1) e (2) pode ser -CO-.
Em cada qual da fórmula acima, J pode ser da mesma forma se- lecionado a partir do grupo que consiste em em que um ou mais Z11 Z21 Z31 Z4, Z51 Z6 e Z7 é um heteroátomo selecionado a partir de N, NR, O ou S em que R é H ou Ci_6 alquila, e os outros átomos de Z1-Z7 são CH.
5 Em alguns exemplos, pelo menos dois dentre Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6
e Z7 são um heteroátomo selecionado a partir de N, NR, O ou S, em que R é H ou C1^ alquila, e os outros átomos de Z1-Z7 são CH.
Na fórmula acima (1) e (2), em que cada porção opcionalmente substituída pode ser substituída com halo, =0, amino, guanidinila, amidino, 10 um C-i-6 alcóxi opcionalmente substituído; C^6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, cada um dos quais pode opcionalmente ser halogenado ou pode opcionalmente ter um carbono que pode ser trocado ou substituído com N, O ou S; CO2R81 -O-(CR2)rC(O)-R8; -(CR2)rR8, -(CR2)rC(O)-R8 ou -(CR2)rSO2- R8; ou uma combinação dos mesmos, em que cada R8 é H, C1-6 alquila ou 15 um anel carbocíclico opcionalmente substituídos, anel heterocíclico, arila ou heteroarila.
A presente invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos. Uma variação isotópica de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é definido como um, em que pelo menos um átomo é trocado por um átomo tendo o mesmo número atô- mico, porém uma massa atômica diferente da massa atômica normalmente constatada na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorpora- dos nos compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluem porém não são limitados a, isótopos de hidrogênio, carbo- no, nitrogênio e oxigênio tais como, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F e 36CI. Certas variações isotópicas dos compostos da invenção e sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, aqueles nos quais um isótopo radioativo tal como 3H ou 14C é incorporado, são úteis nos estudos de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Nos exemplos partícula- res, os isótopos 3H e 14C podem ser usados por sua facilidade de prepara- ção e detectabilidade. Em outros exemplos, a substituição com isótopos tal como 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que são o resul- tado de maior estabilidade metabólica, tal como meia-vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagem reduzidos. As variações isotópicas dos com- postos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ge- ralmente podem ser preparados por procedimentos convencionais que usam variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
Os compostos e composições da invenção podem ser úteis para modular uma protease de ativação de canal. Os exemplos de protease de ativação de canal que podem ser modulados usando os compostos e com- posições da invenção incluem porém não são limitados a prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por exemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TM- PRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A ou neutrofil elastase. Os compostos desta inven- ção podem da mesma forma inibir a atividade de proteases que estimulam a atividade de canais de íon, tal como o canal de sódio epitelial, e podem ser úteis no tratamento de doenças associadas a CAP.
Farmacologia e Utilidade
Compostos da invenção modulam a atividade de protease de ati- vação de canal, particularmente serina protease semelhante à tripsina tal como prostasina, e como tais, são úteis para tratar doenças ou distúrbios nos quais prostasina, por exemplo, contribui para a patologia e/ou simptomo- Iogia da doença.
Doenças mediadas por inibição de uma protease de ativação de canal, particularmente por uma serina protease semelhante à tripsina tal co- mo prostasina, incluem doenças associadas com o regulamento de volumes de fluido por membranas epiteliais. Por exemplo, o volume de líquido da su- perfície da via aérea é um regulador fundamental da depuração mucociliar e a manutenção de saúde pulmonar. A inibição de uma protease de ativação de canal promoverá o acúmulo de fluido no lado mucosas do epitélio da via aérea promovendo a depuração de muco e prevenindo o acúmulo de muco e esputo nos tecidos respiratórios (incluindo vias aéreas pulmonares). Tais doenças incluem doenças das vias respiratórias tais como fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crô- nica (COPD), asma, infecções do trato respiratório (agudas e crônicas; virais 5 e bacterianas) e carcinoma pulmonar. Doenças mediadas por inibição de protease de ativação de canal da mesma forma incluem doenças diferentes de doenças das vias respiratórias que estão associadas com regulamento de fluido anormal do outro lado de um epitélio, talvez envolvendo fisiologia a- normal dos líquidos de superfície protetores em sua superfície, por exemplo 10 xerostomia (boca seca) ou ceratoconjunctivite seca (olho seco). Além disso, o regulamento de CAP de ENaC no rim pode ser usado para promover a diurese e desse modo induzir um efeito hipotensivo.
Doença pulmonar obstrutiva crônica inclui bronquite crônica ou dispnéia associada a isto, enfisema, bem como exacerbação da hiper reati- 15 vidade das vias aéreas conseqüente a outra terapia de fármaco, em particu- lar outra terapia de fármaco inalada. A invenção é da mesma forma aplicável ao tratamento de bronquites de qualquer tipo ou gênese incluindo, por e- xemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, cruposa, crônica ou ftinóide.
Asma inclui asma intrínseco (não-alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida depois de infecção bacteriana. Asma da mesma forma abrange uma condição referida como "síndrome da criança ofegante", que envolve indivíduos com menos de
4 ou 5 anos de idade que exibe sintomas ofegantes e diagnosticadas ou di- agnosticáveis como "crianças ofegantes", uma categoria de paciente estabe- lecida de grande preocupação médica e frequentemente identificadas como asmáticos incipientes ou de fase precoce.
A adequabilidade de um inibidor de protease de ativação de ca- nal tal como um inibidor de prostasina para o tratamento de uma doença mediada por inibição de uma protease de ativação de canal, pode ser testa- da determinando-se o efeito inibidor do inibidor de protease de ativação de canal de acordo com os ensaios descritos abaixo e métodos seguintes co- nhecidos na técnica.
De acordo com o antecedente, a presente invenção também for- nece um método de prevenir ou tratar quaisquer das doenças ou distúrbios 5 descritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de fórmula (1) ou (2) ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos mesmos. Para quaisquer dos usos anteriores, a dosagem requerida variará dependendo do modo de administração, da con- 10 dição particular a ser tratada e do efeito desejado. (Veja, "Administration and Pharmaceutical Compositions". infra).
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, compostos da invenção serão administrados em quan- tidades terapeuticamente eficazes por meio de quaisquer dos modos habitu- ais e aceitáveis conhecidos na técnica, isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos.
Inibidores de protease de ativação de canal da invenção são da mesma forma úteis como agentes coterapêuticos para uso em combinação com outro agente terapêutico. Por exemplo, um inibidor de protease de ati- 20 vação de canal pode ser usado em combinação com um anti-inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitussígeno, antibiótico ou agente te- rapêutico de DNase. O inibidor de protease de ativação de canal e outro a- gente terapêutico pode estar na mesma ou diferente composição farmacêu- tica. O inibidor de protease de ativação de canal pode ser misturado com o 25 outro agente terapêutico em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou depois do outro agente terapêutico. A combinação pode ser particularmente útil no tra- tamento de fibrose cística ou doenças das vias aéreas obstrutivas ou infla- matórias tais como aquelas mencionadas aqui anteriormente, por exemplo 30 como potencializadores de atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meios de reduzir a dosagem requerida ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos. I Agentes terapêuticos anti-inflamatórios adequados incluem este- róides, em particular glicocorticosteróides tais como budesonida, dipropiona- to de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona ou esteróides descritos no pedido de patente internacional WO 5 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (por exemplo, e- xemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920; agonistas do receptor glicocorticóide não- esteróide, tais como aqueles descritos em DE 10261874, WO 00/00531, WO 10 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; os antagonistas de LTD4 tais como montelucaste e zafirlucaste; inibidores de PDE4 tais cilomilaste (ARIFLO® GIaxoSmitKIine), ROFLUMILAST® (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering- 15 Plough), AROFYLLINE® (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)1 AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e equeles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, 20 WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; e antagonistas do receptor de adenosina 25 A2B tais como aqueles descritos em WO 02/42298, cada dos quais está aqui incorporado em sua totalidade.
Agentes terapêuticos broncodilatadores adequados incluem ago- nistas beta-2 adrenoceptores tais como albuterol (salbutamol), metaprotere- nol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, formoterol, carmoterol ou 30 sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; e compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula (1) como descrito em WO 00/75114, um composto de fórmula,: 0Η , compostos de fórmula (1) de WO
04/16601 (na forma livre ou de sal ou solvato), e compostos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 5 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 e WO 04/80964 ou sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos, cada dos quais está incorporado aqui em sua totalidade.
Agentes terapêuticos broncodilatadores adequados da mesma
forma incluem agentes antimuscarínicos ou anticolinérgicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sal de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, porém, da mesma forma aqueles descritos em EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 15 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 e WO 04/05285 cada dos quais está aqui incorpo- rado em sua totalidade.
Agentes terapêuticos broncodilatadores e anti-inflamatórios duais adequados incluem agonista beta-2 adrenoceptor / antagonistas muscaríni- cos duais tais como aqueles descritos em US 2004/0167167, WO 04/74246 e WO 04/74812.
Agentes terapêuticos anti-histamínicos adequados incluem clori- drato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activasti- 25 na, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina bem como aqueles descritos em JP 2004107299, WO 03/099807 e WO 04/026841, cada dos quais estão aqui incorporados em sua totalidade. Antibióticos adequados incluem antibióticos de macrolídeo, por exemplo, tobramicina (TOBI™).
Agentes terapêuticos de DNase adequadas incluem dornase alfa (PULMOZYME™), uma solução altamente purificada de humana recombi- 5 nante (rhDNase), que seletivamente cliva ADN. Dornase alfa é usada para tratar fibrose cística.
Outras combinações úteis de inibidores de protease de ativação de canal com agentes terapêuticos anti-inflamatórios são aquelas com anta- gonistas de receptores de quimiocina, por exemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, 10 CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tais como, antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D1 anta- gonistas de Takeda tais como, cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metil- fenil)-5H-benzo-cicloepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-N,N- 15 dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770), e antagonistas de CCR-5 descritos em US 6166037, WO 00/66558, WO 00/66559, WO 04/018425 e WO 04/026873, cada dos quais é incorporado aqui em sua totalidade.
No tratamento de uma doença mediada por inibição de prostasi- na de acordo com a invenção, um inibidor de protease de ativação de canal 20 da invenção, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitá- vel, pode ser administrado por qualquer rotina apropriada, por exemplo o- ralmente, por exemplo em forma de comprimido, cápsula ou líquido, parente- ralmente, por exemplo, na forma de uma suspensão ou solução injetável ou intranasalmente, por exemplo, na forma de um aerossol ou outra formulação 25 atomizável usando um disposição de liberação intranasal apropriado, por exemplo, um spray nasal tais como aqueles conhecidos na técnica ou atra- vés de inalação, particularmente para uso com um nebulizador.
O inibidor de protease de ativação de canal pode ser administra- do em uma composição farmacêutica junto com um veículo ou diluente far- maceuticamente aceitável. Tais composições podem ser pós secos, com- primidos, cápsulas e líquidos, porém da mesma forma soluções de injeção, soluções de infusão ou suspensões de inalação, que podem preparadas u- sando outros ingredientes de formulação e técnicas conhecidas na área.
A dosagem do inibidor de protease de ativação de canal em for- ma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável pode depender de 5 vários fatores, tal como a atividade e duração de ação do ingrediente ativo, da severidade da condição a ser tratada, do modo de administração, das espécies, sexo, origem étnica, idade e peso do indivíduo e/ou sua condição individual. Uma dose diária típica para administração, por exemplo, adminis- tração oral a um animal homeotérmico, particularmente um humano pesando 10 cerca de 75 kg, é calculado para ser de aproximadamente 0,7 mg a aproxi- madamente 1400 mg, mais particularmente de aproximadamente 5 mg a cerca de 200 mg. Essa dose pode ser administrada em uma única dose ou em várias doses em partes de, por exemplo, 5 a 200 mg.
Quando a composição compreende uma formulação em aeros- 15 sol, pode conter, por exemplo, um propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA) tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura dos mesmos, e pode conter um ou mais cossolventes conhecidos na técnica tal como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos tal como ácido oléico ou trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume tal como lactose. Quando a
- 20 composição compreende uma formulação de pó seca, pode conter, por e- xemplo, o inibidor de protease de ativação de canal que tem um diâmetro de partícula até 10 mícrons, opcionalmente junto com um diluente ou veículo, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho do 25 produto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando a composição compreender uma formulação nebulizada, pode conter, por e- xemplo, o inibidor de protease de ativação de canal dissolvido ou suspenso, em um veículo que contém água, um cossolvente tal como etanol ou propi- Ieno glicol e um estabilizador, que pode ser um tensoativo.
30 Em modalidades particulares, a invenção fornece compostos de
fórmula (1) ou (2) em forma inalável, por exemplo em um aerosol ou outra composição atomizável ou em particulado inalável, por exemplo, forma mi- cronizada. A invenção da mesma forma fornece um medicamento inalável que compreende compostos da invenção em forma inalável; um produto farmacêutico que compreende compostos da invenção em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e um dispositivo de inalação que 5 compreende compostos da invenção em forma inalável.
Processos para Preparar Compostos da Invenção
Os compostos da invenção podem ser preparados, seguindo pro- cedimentos exemplificados nos exemplos.
Nas reações descritas, grupos funcionais reativos, onde desejado 10 no produto final (por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi), podem ser protegidos usando grupos protetores conhecidos na técnica, para evitar sua participação indesejável nas reações. Grupos de proteção con- vencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, veja T.W. Greene e P. G. M. Wuts in"Protective Groups in Organic Chemis- 15 try", John Wiley and Sons, 1991.
Compostos da invenção podem da mesma forma ser preparados como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de base livre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico far- maceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base far- 20 maceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se a forma de ácida livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparados usando sais dos materiais de partida ou intermediários.
As formas de base livre ou ácido livre dos compostos da inven-
ção podem ser preparadas da forma de sal de adição de base correspon- dente ou sal de adição, respectivamente. Por exemplo, um composto da in- venção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido à base livre correspondente tratando-se com uma base adequada (por exemplo, 30 solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares). Um com- posto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser conver- tido ao ácido livre correspondente tratando-se com um ácido adequado (por exemplo, ácido hidroclórico, etc.).
Os compostos da invenção na forma não-oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção tratando-se com um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fos- fina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, ace- tonitrila, etanol, dioxano aquoso ou similares) a O a 80°C.
Derivados de pró-fármacos dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles de experiência ordiná- ria na técnica (por exemplo, para outros detalhes, veja Saulnier e outros, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Lettres, Vol. 4, p. 1985). Por e- xemplo, os pró-fármacos apropriados podem ser preparados reagindo-se um composto não-derivado da invenção com um agente de carbamilação ade- quado (por exemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para- nitrofenila ou similares).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser fei- tos por meios conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de pro- teção e sua remoção, pode ser constatada em T. W. Greene. "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser convenientemen- te preparados ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Os hidratos de compostos da presente invenção podem ser preparados convenientemente por recristalização de uma mistura aquosa/solvente orgânico, usando solventes orgânicos tal como dioxina, te- tra-hidrofurano ou metanol.
Os compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo, para formar um par de com- postos diastereoisoméricos, separando-se os diastereômeros e recuperan- do-se os enantiômeros opticamente puros. Ao mesmo tempo que a resolu- ção de enantiômeros pode ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, complexos dissociáveis são preferi- dos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebu- lição, solubilidades, reatividade, etc.) e podem ser separados facilmente ti- rando-se proveito destas dessemelhanças. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia ou por técnicas de separação/resolução com base nas diferenças em solubilidade. O enantiômero opticamente puro é em seguida recuperado, junto com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultariam em racemização. Uma descrição mais detalha- da das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser constatada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates e Resolutions", John Wiley E Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos da invenção podem ser preparados como exemplificado nos exemplos, e as fórmulas (1) e (2) podem ser feitas por um processo, que envolve:
(a) opcionalmente converter um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável;
(b) opcionalmente converter uma forma de sal de um composto da invenção em uma forma de não-sal;
(c) opcionalmente converter uma forma não-oxidada de um com- posto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(d) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com- posto da invenção em sua forma não-oxidada;
(e) opcionalmente resolver um isômero individual de um compos- to da invenção de uma mistura de isômeros;
(f) opcionalmente converter um composto não-derivado da inven- ção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e
(g) opcionalmente converter um derivado de pró-fármaco de um composto da invenção em sua forma não derivada. Na medida em que a produção dos materiais de partida não é
particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser ana- logamente preparados por métodos conhecidos na técnica ou como descrito nos exemplos à seguir. Alguém versado na técnica apreciará que as trans- 5 formações anteriores são apenas representativas de métodos para prepara- ção dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem co- nhecidos podem ser usados similarmente. A presente invenção também é exemplificada, porém não limitada, pelos seguintes intermediários (compos- tos de referência) e exemplos que ilustram a preparação dos compostos da 10 invenção.
Composto de referência 1
1-B: 4-piperidina etanol (1-A) (5 g, 39,7 mmols) é dissolvido em THF (120 mL). Trietilamina (5,6 ml_, 40 mmols) é adicionada, e a solução é resfriada a
O0C. Boc2O (9,59 g, 44 mmols) é adicionado, e a reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo, e o resíduo bruto é dissolvido em acetato de etila (120 mL). A solução é lavada com 0,1 N de HCI (3x100 mL) e salmoura (1x100 mL), seca com MgSO4, filtrada, e o solvente evaporado a vácuo para produzir 1-B como um óleo claro.
1-C: Ácido tricloroisocianúrico (2,66 g, 11,46 mmols) é adicionado
a uma solução do álcool 1-B (2,39 g, 10,42 mmols) em DCM, e a solução é
Boc
OH
OH
O
1-C
1-D
1-A
1-B
Boe
Boe
Boe
Boe
g
CO2H
H2N CO2Me 1-F
CbZ'N'^'C02Me
H
1-E
1-H
1-G agitada e mantida a O0C, seguida por adição de uma quantidade catalítica de TEMPO. Depois da adição, a mistura é aquecida em temperatura ambiente e agitada durante uma hora e em seguida filtrada em Celite®. A fase orgânica é lavada com Na2CO3 aquoso saturado, seguido por 1N de HCI e salmoura.
5 A camada orgânica é seca (MgSO4)1 e o solvente é evaporado para produzir 1-C. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 9,72 (1H, s), 4,07 - 4,01 (2H, m), 2,70 - 2,57 (2H, m), 2,35 - 2,31 (2H, m), 2,05 - 1,94 (1H, m), 1,64 - 1,46 (2H, m),
1,39 (9H, s), 1,30- 1,02 (2H, m).
1-D: Em uma solução de éster trimetílico de Cbz-a-fosfonoglicina (2,8 g, 8,45 mmols) em THF e a -78°C, é adicionado 1,1,3,3-tetrametil- guanidina (1,022 ml, 8,14 mmols). Depois de 10 minutos, o aldeído 1-C (1,76 g, 7,76 mmols) é adicionado. A solução é em seguida colocada em um ba- nho de gelo a O0C durante 1 hora, e em seguida permitida aquecer em tem- peratura ambiente e agitada durante mais uma hora. A solução é diluída com EtOAc1 lavada com 1M de NaHSO4, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel com Acetato de etila/Hexano 0 a 100% para proporcionar 1-D como um sólido branco. MS m/z 333,2 (M + 1), 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ. 7,35 - 7,33 (5H, m), 6,63 (1H, t, J = 8 Hz), 6,30 (1H, bs), 5,12 (2H, s), 4,10 - 4,04 (2H, m), 3,73 (3H, s), 2,67 - 2,62 (2H, m), 2,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,63 - 1,46 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,14- 1,06 (2H, m).
1-E: Um vaso de Parr é carregado com 1-D (1 g, 2,31 mmols) e MeOH (100 mL) sob nitrogênio. A solução é submetida a 3 ciclos de borbu- Ihamento de nitrogênio e vácuo, e o catalisador triflato de (R,R)-etil- 25 DuPHOS-Rh(COD) é adicionado (30 mg, 0,04 mmol). A mistura é colocada sob 4,22 kg/cm2 de gás de hidrogênio em temperatura ambiente durante 24 horas. A conversão para 1-E é concluída 24 horas com >99% e.e., o solven- te é removido a vácuo, e o produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel (hexanos/EtOAc).
1-F: O intermediário 1-E é dissolvido em MeOH. A solução é es-
timulada com nitrogênio, e Pd/Carbono (5% em peso, Degussa) é adiciona- do. A mistura é colocada sob 3,51 kg/cm2 de gás de hidrogênio em tempe- ratura ambiente e agitada durante 24 horas. A mistura é estimulada com nitrogênio e filtrada através de Celite®. A massa é lavada com MeOH, e a solução orgânica combinada é concentrada sob vácuo. Hexanos são adi- cionados, e em seguida evaporados para azeotropar o metanol restante, 5 para proporcionar 1-F como um óleo, que é em seguida usado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/z 201,4 (M + 1 - Boc), 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ. 4,06 - 3,97 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,36 - 3,31 (1H, m), 2,63 - 2,50 (2H, m), 1,70 - 1,61 (1H, m), 1,61 - 1,43 (3H, m), 1,36 (3H, s), 1,55 (6H, s), 1,34- 1,15 (3H, m), 1,02 - 1,97 (2H, m).
1-G: 1-F bruto (0,6 g, 1,99 mmol) é dissolvido em THF (10 mL), e
2,4,6-colidina (315 mg, 2,38 mmols) e cloreto de metanossulfonila (0,170 ml, 2,19 mmols) é adicionado à solução e agitado durante 2 horas. A reação é diluída com EtOAc (50 mL), e a solução é lavada com 1M de NaHSO4 (2 * 25 mL), salmoura (25 mL), e seca (MgSO4). O solvente é removido a vácuo, 15 e o resíduo bruto é purificado por cromatografia instantânea usando um gra- diente de hexano e EtOAc, para proporcionar 1-G. MS m/z 279,4 (M + 1 - Boc), 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ. 5,60 - 5,42 (1H, m), 3,99 - 3,96 (3H, m),
3,68 (3H, s), 2,86 (3H, m), 2,60 - 2,54 (2H, m), 1,79 - 1,77 (1H, m), 1,60 - 1,45 (2H, m), 1,35 (9H, s), 1,35- 1,26 (3H, m), 1,16-0,95 (2H, m).
1-H: O composto 1-G (0,70 g, 1,84 mmol) é dissolvido em dioxa-
no (7 mL), e LiOH H2O (232 mg, 5,55 mmols) dissolvido em água (4 mL) é adicionado. A mistura reacional é agitada durante 1 hora. O solvente é eva- porado; e o resíduo é diluído com EtOAc (25 mL) e lavado com 1N de NaH- SO4 (25 mL) e salmoura (25 mL), e seco (MgSO4). O solvente é removido a 25 vácuo, e o resíduo bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel (gradi- ente de Hexanos/EtOAc) para proporcionar o composto de referência 1 co- mo um sólido branco. MS m/z 265,4 (M + 1 - Boc), 1H RMN (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ. 8,97 (1H, amplo s), 5,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,15 - 3,90 (3H, m),
2,94 (3H, s), 2,77 - 2,55 (2H, m), 1,88 - 1,87 (1H, m), 1,78 - 1,58 (3H), 1,42 - 1,37 (12H, m), 1,16 -0,94 (2H, m).
Composto de referência 2 Boc
0 intermediário 1-E é saponificado com LiOH H2O seguindo o mesmo procedimento para obter o composto 1-H. MS m/z 421,5 (M + 1), 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ. 9,75 (1H, amplo s), 7,26 - 7,41 (5H, m), 5,39 (1H, s), 5,10 (2H, s), 4,41 - 4,34 (1H, m), 4,46 - 4,03 (2H, m), 2,68 - 2,61 (2H, m),
1,94 - 1,82 (1H, m), 1,78 - 1,53 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,44 - 1,19 (3H, m),
1,09 - 1,03 (2H, m).
Composto de referência 3
3-D
Boc
O OH
H3C H 0
3-G
3-H
3-B: O composto 3-A (2 g, 9,28 mmols) é combinado com CBr4 (4,46 g, 13,47 mmols) e trifenilfosfina (3,28 g, 12,54 mmols) em THF (0,2 M), e a so- lução é agitada durante a noite. A mistura reacional é em seguida filtrada, e o solvente evaporado. Uma grande porção do óxido de trifenilfosfina é preci- pitada por adição lenta da mistura bruta a um volume grande de éter. Depois 15 de filtração e concentração, o resíduo é purificado por cromatografia (gradi- ente de EtOAc:Hexanos) para proporcionar o composto 3-B. 1H-RMN (CD- Cl3, 400 MHz) δ. 4,05 - 3,99 (1H, m), 3,83 - 3,78 (1H, m), 3,27 - 3,24 (2H, m), 2,84 - 2,77 (1H, m), 2,66 -2,59 (1H, m), 1,91 - 1,74 (2H, m), 1,67 - 1,56 (1H, m), 1,42 (9H, s), 1,32 -1,20 (2H, m). 3-C: Uma mistura de 3-B (1 g, 3,6 mmols) e KCN (281 mg, 4,3 mmols) em DMF anidroso (20 mL) é agitada durante a noite sob refluxo. O resíduo é dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado sucessivamente com 1N de NaHSO4 (2x50 mL) e salmoura (2x50 mL), e seco em MgSO4. O solvente é evapora- 5 do, e o material bruto purificado por cromatografia (gradiente de EtO- Ac.Hexanos) para proporcionar o composto 3-C como um óleo. 1H-RMN (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ. 3,83 - 3,78 (1H, m), 3,78 - 3,69 (1H, m), 2,87 - 2,73 (2H, m), 2,28 - 2,15 (2H, m), 1,84 - 1,72 (2H, m), 1,61 - 1,52 (1H, m), 1,42 - 1,15 (11H, m).
10 3-D: Em uma solução de 3-C (750 mg, 3,34 mmols) em THF (20
mL) é adicionado DIBAL (solução 1M em THF, 5 ml) a -78°C. Esta mistura é permitida alcançar a temperatura ambiente, e agitada em temperatura ambi- ente durante 1 hora. A mistura é resfriada a O0C e água (0,2 mL), e 15% de NaOH aq. (0,2 mL) e água (0,5 mL) é adicionada sucessivamente. Depois da 15 adição de MgSO4, a mistura é vigorosamente agitada e filtrada. A evapora- ção de solventes produz o composto 3-D como um óleo incolor. Este com- posto é usado na etapa seguinte sem outra purificação. 1H-RMN (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ. 3,78 - 3,67 (1H, m), 3,67 - 3,64 (1H, m), 2,81 - 2,71 (1H, m), 2,71 - 2,50 (1H, m), 2,24 - 2,09 (2H, m), 1,79 - 1,66 (2H, m), 1,56 - 1,48 (1H, m), -20 1,39- 1,13 (11H, m).
3-E: Este composto é preparado a partir de 3-D usando métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 1- D.
3-F: Este composto é preparado a partir de 3-E usando métodos 25 análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 1-
F.
3-G: Este composto é preparado a partir de 3-F usando métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 1-
G.
30 3-H: Este composto é preparado a partir de 3-G usando métodos
análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 1-
H. Composto de referência 4
4-A 4-B 4-C
4-B: Cloridrato de éster etílico de D-homofenilalanina (5,00 g, 20,5 mmols) e DIEA (8,7 mL, 51,25 mmols) são dissolvidos em THF (100 5 mL) e agitados em temperatura ambiente. Cloreto de mesila (1,67 mL, 21,52 mmols) é adicionado gota a gota, e a reação agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. O THF é evaporado; e o resíduo bruto é dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com água (100 mL), 1N de HCI (2 * 100 mL) e salmoura (100 mL) e seco (MgSO4). O solvente é removido a vácuo, e o ma- 10 terial bruto é purificado com cromatografia instantânea (HexanosiEtOAc) para proporcionar o éster etílico.
4-C: Éster etílico 4-B é dissolvido em dioxano (50 mL) e agitado em temperatura ambiente. LiOH H2O (1,00 mg, 24 mmols) dissolvido em á- gua (20 mL) é adicionado, e a reação agitada até o éster etílico ter desapa- 15 recido (por TLC e LCMS). O solvente é removido a vácuo, e o material bruto é dividido com EtOAc (50 mL) e 1N de HCI (50 mL). A camada aquosa é ex- traída com EtOAc (2 * 50 mL), e as fases orgânicas combinadas são lava- das com 1M de NaHSO4 (2 * 50 mL) e salmoura (50 mL), e secas com Mg- SO4. O solvente é evaporado, e o material bruto é purificado por cromatogra- 20 fia instantânea (gradiente de EtOAc.Hexanos) para proporcionar o composto de referência 4 como um pó branco.
Composto de referência 5
CH3
Boc-D-homofenilalanina (1,0 g, 3,58 mmols) é dissolvido em THF (10 mL), e água (18 (L, 0,72 mmol) é adicionada a uma suspensão de NaH (60% de dispersão em óleo mineral; 10,0 mmols) em tetra-hidrofurano (12 mL) gota a gota durante um período de 20 minutos, ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura interna de 20°C. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 10 minutos, e sulfato de dimetila (1,05 mL, 6,44 mmols) é adicionado durante um período de 20 minutos, ao mesmo tempo que man- 5 tendo uma temperatura de 20°C. A reação é agitada durante 2 horas antes de ser extinguida com 30% de hidróxido de amônio (6 mL) durante um perí- odo de 10 minutos, ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura inter- na de 20°C. A agitação é continuada durante um adicional de 1 hora (para assegurar a destruição completa de sulfato de dimetila). A mistura é diluída 10 com EtOAc (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica é separada, lavada com água (10 mL), seca (MgSO4) e evaporada a vácuo, para produzir o composto de referência 5 como um sólido branco.
Composto de referência 6
6-B: Cloridrato de éster etílico de D-homofenilalanina (6-A) (25,0
g, 102,5 mmols) é dissolvido em 10% de EtOH aquoso (500 mL). Uma quan- tidade catalítica de 5% de Rh/C é adicionada, e a reação colocada sob uma atmosfera de H2 (70,31 kg/cm2), agitada e aquecida a 50°C. Depois de 18 horas, a reação é resfriada em temperatura ambiente, o fornecimento de gás 20 de H2 é removido, e o vaso trazido para pressão atmosférica. O catalisador é filtrado através de Celite®, e o solvente removido a vácuo, para proporcionar cloridrato de éster etílico de D-homocíclo-hexilalanina como um pó branco.
6-C: Este composto é preparado a partir de 6-B usando métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 4- B.
6-D: Este composto é preparado a partir de 6-C usando métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 4- C.
Composto de referência 7 O - Q -B
7-Α: Cloridrato de éster etílico de D-homociclo-hexilalanina (3,83 g, 18,0 mmols) e N-(Benziloxicarbonilóxi)sucinimida (Cbz-OSu) (4,49 g, 18,0 mmols) é adicionado a um frasco de base arredondada contendo THF (60 5 mL) e água (20 mL). A mistura é agitada em temperatura ambiente e Et3N (10,1 mL, 72,0 mmols) é adicionada, e a reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução clara é diluída com EtOAc (200 mL) e la- vada com 1N de HCI (3 x 100 mL) e salmoura (1 x 100 mL) e seca com Mg- SO4. O solvente é evaporado a vácuo para proporcionar o produto desejado 10 como um sólido branco que é usado sem outra purificação.
7-B: Este composto é preparado a partir de 7-A usando métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 4- C.
Composto de referência 8
8-B: KOH em pó fino (19,4 g, 0,346 mol) é dissolvido em DMSO e agitado em temperatura ambiente durante 20 minutos, e em seguida resfria- do a O0C. N-Boc-trans-4-hidróxi-L-prolina (Boc-Hip-OH, 8-A) (10 g, 43,3 mmols) é dissolvido em DMSO (10 mL) e adicionado, e a mistura reacional é 20 agitada durante um adicional de 10 minutos a O0C. Em seguida, cloreto de 4- clorobenzila (33 g, 0,204 mol) é adicionado, e a mistura reacional é agitada a O0C durante um adicional de 15 minutos. Depois disso, o banho de gelo é removido, e a mistura reacional é permitida aquecer em temperatura ambi- ente e agitada durante 4 horas. A mistura reacional é derramada em água 25 (300 mL), e o vaso reacional é enxaguado com uma alíquota adicional de água (300 mL). A camada aquosa combinada é extraída com éter (2 χ 300 mL) e descartada. A camada aquosa é acidificada com 87% de H3PO4 em pH 2,3, e em seguida extraída com éter (3 χ 300 mL). Os extratos de éter combinados são lavados com água (2 χ 400 mL) e salmoura (2 χ 400 mL), e em seguida secos em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo é 5 purificado por cromatografia em sílica-gel com EtOAc/Hexanos (gradiente 0 a 100%) para produzir o composto 8-B como um óleo claro. MS m/z 256,1 (M + 1 - Boc); 1H RMN (DMSO-D6, 400 ΜΗζ) δ 7,39 - 7,31 (4H, m), 4,52 -
4,40 (2H, m), 4,16 - 4,10 (2H, m), 3,48 - 3,41 (2H, m), 2,40 - 2,30 (1H, m), 2,03 - 1,94 (1H, m), 1,39 - 1,34 (9H, m).
8-C: Uma solução de TFA em diclorometano (50/50) é adicionada
a 8-B, e a mistura é agitada até a remoção completa do Boc. A mistura rea- cional é em seguida concentrada a vácuo, e o resíduo bruto é usado na pró- xima etapa sem outra purificação. MS m/z 256,1 (M + 1); 1H RMN (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ. 8,32 (1H, amplo s), 7,16 - 6,93 (4H, m), 4,41 - 4,12 (4H, m), 15 4,10 - 3,75 (2H, m), 3,70 - 3,53 (1H, m), 3,51 - 3,30 (1H, m), 2,38 - 2,24 (1H, m), 2,06 - 1,88 (1H, m).
8-D: O intermediário 8-C é dissolvido em 200 ml de uma solução de 1,4-dioxano/H20 (1:1)-NaHC03 (17,9 g, 0,213 mol) é adicionado, seguido por Fmoc-Cl (12 g, 46,3 mmols). A mistura é agitada durante a noite. A solu- 20 ção é em seguida acidificada com 1N de HCI, e o precipitado é filtrado e se- co (MgSO4) para proporcionar 8-D como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ. 8,11 (1H, amplo s), 7,77 - 7,66 (2H, m), 7,58 - 7,52 (2H, m), 7,42 - 7,21 (8H, m), 4,54 - 4,26 (4H, m), 4,24 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,23 - 4,10 (1H, m), 3,69 - 3,61 (2H, m), 2,50 - 2,38 (1H, m), 2,24 - 2,12 (1H, m).
Composto de referência 9 H2N
O O
9-Β
9 9-C
Os reagentes e condições para o esquema de reação acima são: (a) SOCI2 (3,0 eq.), MeOH, 0°C, 100%; (b) cloreto de mesila (1,2 eq.), Et3N (3,0 eq.), cat. DMAP, THF, 23°C, 79%; (c) catalisador de metátese de Ho- 5 veyda-Grubbs (8 % em mol), N-Boc-4-metilenopiperidina (3,0 eq.), DCM, 40°C, 51%; (d) LiOH, dioxanos, H2O, 23°C, 100%.
9-A: D-alilglicina (5,03 g, 43,73 mmols, 1,0 equiv) é suspensa em uma suspensão de metanol (70 mL) em um banho de gelo-água. Cloreto de tionila (9,6 mL, 131,19 mmols, 3,0 eq.) é adicionado gota a gota durante 10 10 minutos. A reação é aquecida em temperatura ambiente e julgada a perfei- ção por LC/MS. O solvente é evaporado, e o sólido branco resultante de 9-A é diretamente usado na próxima etapa.
9-B: Cloridrato de éster de metílico D-alilglicina (9-A, 7,20 g, 43,73 mmols), Et3N (18 mL, 131,19 mmols, 3,0 eq.) e DMAP (10 mg, catalíti- 15 co) são dissolvidos em THF (110 mL) e agitados em temperatura ambiente. Cloreto de mesila (4,0 mL, 52,48 mmols, 1,2 eq.) é adicionado gota a gota, e a reação é agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. O THF é eva- porado; e o resíduo bruto é dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado com á- gua (100 mL), 1N de HCI (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL), e seco (Mg- 20 SO4). O solvente é removido a vácuo, e o material bruto é purificado com cromatografia instantânea (Hexanos:EtOAc) para proporcionar 7 9-B como um óleo amarelo. 9-C: Diclorometano anidroso (10 mL, 0,1 M) é adicionado por meio de seringa a 9-B (2,15 g, 10,37 mmols, 1,0 eq.) e catalisador de metá- tese de Hoveyda-Grubbs 2o Geração [(1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2- imidazolidinilideno) dicloro (o-isopropoxifenilmetileno) dicloreto de rutênio II) 5 (510 mg, 0,815 mmol, 8 % em mol)] sob uma atmosfera de nitrogênio. N- Boc-4-metilenopiperidina (6 mL, 31,11 mmols, 3,0 eq.) é adicionado por meio de seringa, e a reação é equipada com um condensador de refluxo e aque- cida a 40°C durante 12 horas. Depois que a reação é concluída por LC/MS, a mistura reacional é purificada diretamente por purificação em sílica-gel au- 10 tomatizada (0-100% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 9-C co- mo um óleo verde-escuro. MS m/z 277,2 (M-Boc +1).
Composto de Referência 9: A saponificação de 9-C é realizada utilizando o procedimento previamente descrito para a preparação do com- posto de referência 4.
Composto de referência 10
Fmoc o
O Composto de referência 10 é preparado utilizando métodos análogos àqueles descritos para a preparação do composto de referência 8. Exemplo 1 10
OyC
H
Cl
(X
N_ X/-CN
1-Α
resina de Pal
Fmoc ο
Boc
V-Cl
« J
fy^ ci
' 'P
NH
NH2
O-S-N Χ0 H3C H
1-D
N'
H Ó
NH
NH2
1-C
Boc
N-OH
y Ch3
1-A: Carregamento da resina de PAL: 5-ciano-2-metilamino- tiofeno (3 eq.) é adicionado a uma solução da resina (1 meq/g) em DMF, na presença de AcOH (8 eq.). A mistura é agitada durante 1 hora antes de adi- cionar NaH(AcO)3 (3 eq.) e deixar a mistura reagir durante a noite. A resina é em seguida lavada com DMF (*2), DCM (*2), MeOH (x2) e DCM (x2).
1-B: O aminoácido protegido por Fmoc 8-D (3 eq.) é adicionado a 200 mg de resina 1-A em DMF na presença de HOBt (3,5 eq.) e DIC (3,5 eq.). A mistura é agitada durante 3 horas. A resina é lavada com DMF (χ2), DCM (χ2), MeOH (χ2) e DCM (x2).
1-C: A resina é agitada em uma solução de 20% de piperidina em DMF durante 30 minutos, e lavada com DMF (x2) e DCM (x2). 1-D: O aminoácido é acoplado à resina 1-C usando o mesmo procedimento como 1-B.
1-E: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina (40 eq.) e DIEA (40 eq.) em DMF é adicionada à resina 1-D, e a mistura é agitada durante a 5 noite. A resina é lavada com DMF (*2), DCM (x2), MeOH (*2) e DCM (x2).
1-F: À uma solução da resina 1-E em DCM é adicionado anidrido acético (10 eq.). A mistura é agitada durante 2 horas, e em seguida lavada com DCM (x2), DMF (x2) e DCM (x2).
1-G: A resina 1-F é lavada com THF anidroso (x2) antes de uma 10 solução de Sml2 (0,1 M em THF) ser adicionada sob nitrogênio. A mistura é agitada durante 2 horas, e a resina é lavada com DMF (x2), MeOH (x2) DMF (χ2) e DCM (x2).
1-H: O composto final 1-H é obtido depois da clivagem da resina na presença de uma solução de TFA/DCM/H20 (45:45:10). O filtrado é con- 15 centrado a vácuo, dissolvido em acetonitrila e purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de H2O-ACN). Depois da liofilização, o sal de TFA de 1-H é obtido como um pó branco. MS m/z 639,5 (M + 1); 1H-RMN (CD3CN, 400 ΜΗζ) δ 9,30 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 4 Hz), 7,36 - 7,26 (4H, m),
7,09 (1H, d, J = 4 Hz), 6,06 (1H, d, J = 8 Hz), 4,60 - 4,41 (5H, m), 4,33 - 4,21 ■ 20 (1H, m), 4,11 - 4,05 (1H, m), 3,82 - 3,65 (2H, m), 3,29 - 3,27 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,86 - 2,76 (2H, m), 2,46 - 2,36 (1H, m), 2,15 - 2,07 (1H, m), 1,75 -
1,68 (2H, m), 1,63 - 1,46 (2H, m), 1,46 - 1,31 (2H, m), 1,31 -1,27 (3H, m). Exemplos 2-31
Os exemplos 2-31 são sintetizados usando métodos análogos 25 àqueles descritos para a síntese do Exemplo 1.
Exemplo 32 3r
10
*1*
resina de PAl
«tapa A
OJi.
etapa B
32-A
N
Fmoc o
32-B
Etapa í
etapa D
-xrQ H
Etapa C
N
H Ò
32-C
O reagente 32-A é preparado a partir de benzilamina e resina de Pal usando métodos análogos àqueles descritos para a preparação do E- xemplo 1-A. O intermediário 32-B é preparado a partir de 32-A imobilizado usando métodos análogos àqueles descritos para a preparação do Exemplo
1-B. Os intermediários 32-C e 32-D são preparados de 32-B e 32-C ligados ao suporte, respectivamente, seguindo os métodos análogos àqueles descri- tos para os Exemplos 1-C e 1-D, respectivamente. O composto final 32-E é preparado clivando-se 32-D a partir da resina, seguindo os métodos análo- gos àqueles para a preparação do Exemplo 1-H.
Exemplos 33-54
Os exemplos 33-54 são sintetizados usando métodos análogos àqueles descritos para a síntese do Exemplo 32.
Exemplo 55 I 36
55-Α: O composto 1-H (1,9 g, 5,2 mmols) é adicionado a uma solução do sal de HCI do éster metílico 8-C (1,6 g, 5,2 mmols), PyBOP (3,79 g, 7,28 mmols) e DIEA (2,7 mL, 15,6 mmols) em DCM (50 mL). A mistura é 5 agitada durante a noite, em seguida lavada com uma solução de NaHSO4 a 1M (2 χ 50 mL), NaHCOs saturado (2 χ 50 mL) e salmoura (1 χ 50 mL). A fase orgânica é seca em MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo é purifi- cado por cromatografia instantânea (Hexanos:EtOAc), e o composto 55-A é obtido como um sólido branco. MS m/z 616,2 (M + 1).
55-B: O éster metílico 55-A (2,2g, 3,72 mmols) é dissolvido em
dioxano (20 mL) e agitado em temperatura ambiente. LiOH-H2O (467 mg,
11,12 mmols) dissolvido em água (50 mL) é adicionado, e a reação é agitada até o éster metílico ter desaparecido (por TLC e LCMS). A solução é acidifi- cada por adição de NaHSO4 a 1M e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). As 15 fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (50 mL), e secas com MgSO4. O solvente é evaporado para proporcionar o composto 55-B como um pó branco. MS m/z 602,2 (M + 1); 1H RMN (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,43-4,57 (4H, m), 4,29-4,32 (1H, m), 3,95-4,17 (4H, m), 3,87 - 3,93 (1H, 20 m), 3,60 - 3,64 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,58 - 2,64 (2H, m), 2,45 - 2,51 (1H, m), 2,15 - 2,51 (1H, m), 1,48 - 1,70 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,22 - 1,35 (2H, m), 0,95-1,10 (2H, m). 55-C: Em uma solução de composto 55-B (60 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (10 mL) é adicionado HATU (55 mg, 0,14 mmol), DIEA (0,035 ml, 0,2 mmol) e 2,5-diclorobenzilamina (23 mg, 0,13 mmol). A mistura é agi- tada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida lavada sucessi-
vãmente com NaHSO4 a 1M (10 ml), NaHCO3 saturado (10 ml) e salmoura (10 ml). A solução é seca em MgSO4, filtrada, evaporada e diretamente usa- da na próxima etapa. MS m/z 659,2 (M + 1 - Boc).
55-D: À solução de 55-C em DCM é adicionada lentamente uma solução de 50% de TFA em DCM. A mistura é agitada durante 30 minutos, 10 em seguida os solventes são evaporados, e o resíduo é dissolvido em ace- tonitrila e purificado por HPLC de fase reversa. Depois da liofilização dos solventes, o sal de TFA do composto 55-D é obtido como um pó branco. MS m/z 659,2 (M + 1); 1H RMN (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 9,30 (1H, bs), 8,56 (1H, bs), 7,31 (1H, d, J = 2 Hz), 7,07 - 7,27 (6H, m), 5,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,26 - 15 4,57 (6H, m), 3,93 - 4,02 (1H, m), 3,77 - 3,86 (1H, m), 3,47 - 3,86 (1H, m), 3,21 - 3,34 (5H, m), 2,74 (3H, s), 2,49 - 2,88 (4H, m), 2,17 - 2,36 (2H, m),
1,18-1,73 (9H, m).
Exemplos 55-70
Os exemplos 56-70 são sintetizados usando métodos análogos àqueles descritos para a síntese do Exemplo 55.
A Tabela 1 mostra os compostos de fórmula (1), como descrito nos Exemplos 1-70.
Tabela 1
Dados Físicos Estrutura MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSO-de) Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) 1 ^ rCr° MS m/z 639,5 (M + 1); 1H RMN (CD3CN, ( \ °- 400 ΜΗζ) δ 9,30 (1H, s), 7,89 (1H, s), V ÕL w XV/H 7,72 (1H, d, J = 4 Hz), 7,36 - 7,26 (4H, o 9 Mn I m), 7,09 (1H, d, J = 4 Hz), 6,06 (1H, d, J 0irS-N O = 8 Hz), 4,60 - 4,41 (5H, m), 4,33 - 4,21 HsC H (1H, m), 4,11 - 4,05 (1H, m), 3,82 - 3,65 (2H, m), 3,29 - 3,27 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,86 - 2,76 (2H, m), 2,46 - 2,36 (1H, m), 2,15 - 2,07 (1H, m), 1,75 - 1,68 (2H, m), 1,63 - 1,46 (2H, m), 1,46 - 1,31 (2H, m), 1,31 - 1,27 (3H, m). 2 Fx MS m/z 701,2 (M + 1); Análise Calcula¬ λ>β' da para C34H4IBrFi0N6O11S2 (3 TFA): C, V Ò. K XV/H 39,13; H, 3,96; N, 8,21; Encontrado: C, S ? Y NH2 39,24; H, 4,25; N, 8,21; 1H RMN o ° ° (CD3CN, 400 ΜΗζ) δ 9,99 (1H, s), 7,95 - °'S-N O 7,74 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 4 Hz), 7,42 H3C H 7,32 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 4 Hz), r 3,13 (1H, d, J= 8,4 Hz), 4,59 - 4,35 (5H, r τι), 4,15 - 4,08 (1H, m), 4,15 - 4,02 (1H, ti), 3,84 - 3,68 (2H, m), 3,31 - 3,28 (2H, n), 2,87 - 2,79 (5H, m), 2,45 - 2,38 (1H, τι), 2,18 - 2,10 (1H, m), 1,76 - 1,69 (2H, n), 1,69 - 1,49 (2H, m), 1,49 - 1,39 (2H, n), 1,39 - 1,29 (3H, m). I Estrutura Dados Físicos MS {m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) 3 B Α>ΒΓ MS m/z 352 [(M + 1 )/2] η ° 0 S-N O H3C H 4 B rOrBr MS m/z 683,1 (M + 1)); Análise Calcula¬ η ° ° da para C34H4IBrF9N6OnS2 (3 TFA): C, 0^s-N ο 39,81; H, 4,13; N, 8,19; Encontrado: C, H3C H 40,48; H, 4,34; N, 8,46; 1H RMN (CD3CN, 400 MHz) δ 9,81 (1H, s), 7,92 - 7,77 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 4 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 4 Hz), 6,16 - 6,02 (1H, m), 4,55 - 4,43 (5H, m), 4,28 (1H, s), 4,12 - 4,05 (1H, m), 3,80 - 3,69 (2H, m), 3,27 - 3,24 (2H, m), 2,84 - 2,70 (5H, m), 2,42 - 2,33 (1H, m), 2,11 - 2,03 (1H, τι), 1,76 - 1,62 (2H, m), 1,62 - 1,46 (2H, n), 1,46 - 1,39 (2H, m), 1,38 - 1,18 (3H, Ti). Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) Cl MS m/z 673,2 (M + 1); 1H RMN (CD3CN1 H οΗ>α 400 ΜΗζ) δ 10,07 (1H, s), 7,72 (1H, d, J o-«H° = 4 Hz), 7,63 - 7,55 (2H, m), 7,52 (1H, d, S-N O J = 2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz), 7,37 H3C H (1H, dd, J= 8 Hz, 2 Hz), 7,14 (1H, d,J = 4 Hz), 5,88 (1H, d,J = 9,2 Hz), 4,68 - 4,50 (4H, m), 4,46 (1H, t,J = 7,6 Hz), 4,38 (1H1 s), 4,18 - 4,05 (1H, m), 3,86 - 3,73 (2H, m), 3,31 - 3,28 (2H, m), 2,85 - 2,76 (5H, m), 2,50 - 2,43 (1H, m), 2,22 - 2,12 (1H, m), 1,81 - 1,66 (2H, m), 1,65 - 1,48 (2H, m), 1,48 - 1,39 (2H, m), 1,39 - 1,23 (3H, m). 6 η A>ci MS m/z 657,2 (M + 1) X O-S H ° 0irS-N 0 H3C H ■ Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSO-de) 7 M 0^>CHl MS m/z 619,3 (M + 1); 1H RMN (CD3CN, v Qj XKh 400 MHz) δ 10,01 (1H, s), 7,73 (1H, d, J o ? H ° = 4 Hz), 7,69 - 7,55 (2H, m), 7,17 - 7,24 0crS-N O (4H, m), 7,12 (1H, d, J = 4 Hz), 5,97 (1H, HsC H d,J = 9,2 Hz), 4,56 - 4,40 (5H, m), 4,30 (1H, s), 4,14 - 4,09 (1H, m), 3,82 - 3,70 (2H, m), 3,30 - 3,24 (2H, m), 2,85 - 2,77 (5H, m), 2,43 - 2,34 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,17 - 2,08 (1H, m), 1,79 - 1,71 (2H, m), 1,68 - 1,50 (2H, m), 1,50 - 1,39 (2H, m), 1,35- 1,26 (3H, m). 8 η oX>" MS m/z 672,7 (M + 1) x MxXnh 0 o Ul °'S-N O H3C H 9 rCr° MS m/z 640,2 (M + 1) ( \ °' X-/ /----í [---'N NH X CXXs^ ^ Y S NH2 0.9 Ms 0 0S-N 0 H3C H Estrutura
Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) _
10
MS m/z 673,1 (M + 1); Análise Calcula- da para C34H43CI2F9N6O12S2 (3 TFA1 1 H2O): C, 39,50; H, 4,19; N, 8,13; Encon trado: C, 39,54; H, 4,30; N, 7,89; 1H RMN (CD3CN, 400 MHz) δ 10,02 (1H s), 7,70 (1H, d, J = 4 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,23 (1H1 dd, J = 8 Hz1 2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 4 Hz), 5,86 - 5,78 (1H m), 4,59 - 4,39 (5H, m), 4,34 - 4,29 (1H, m), 4,13 - 4,02 (1H, m), 3,84 - 3,65 (2H, m), 3,34 - 3,23 (2H, m), 2,88 - 2,76 (5H, m), 2,45 - 2,36 (1H, m), 2,7 - 2,07 (1H, m), 1,81 - 1,67 (2H, m), 1,67 - 1,46 (2H, m), 1,46 - 1,36 (2H, m), 1,36 - 1,24 (3H, m).
11
MS m/z 695,3 (M + 1); 1H RMN (CD3CN, 400 MHz) δ 9,82 (1H, s), 7,69 (1H, d,J =
4 Hz), 7,53 - 7,45 (2H, m), 7,43 - 7,49 9H, m), 7,10 (1H, d, J = 4 Hz), 6,22 6,14 (1H, m); 5,06 - 4,87 (2H, m), 4,60 - 4,44 (5H, m), 4,32 - 4,18 (2H, m), 3,88 - 3,72 (2H, m), 3,35 - 3,24 (2H, m), 2,92 - 2,77 (2H, m), 2,45 - 2,34 (1H, m), 2,24 - 2,11 (1H, m), 1,86 - 1,51 (4H, m), 1,50 - 1,21 (5H, m). Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) 12 m Ayocr3 MS m/z 689,2 (M + 1);); 1H RMN v bv«^KH (CD3CN, 400 MHz) δ 10,05 (1H, s), 7,86 o í H ° - 7,81 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 4 Hz), S-N O 7,43 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8 H3C H Hz), 7,11 (1H, d, J = 4 Hz), 6,13 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,61 - 4,43 (5H, m), 4,33 (1H, s), 4,19 - 4,11 (1H, m), 3,86 - 3,70 (2H, m), 3,29 - 3,27 )2H, m), 2,85 (3H, s), 2,89 - 2,80 (2H, m), 2,45 - 2,36 (1H, m), 2,19 - 2,09 (1H, m), 1,81 - 1,64 (2H, m), 1,64 - 1,50 (2H, m), 1,50 - 1,43 (2H, m), 1,43 - 1,30 (3H). 13 V- MS m/z 641,2 (M + 1); 1H RMN (CD3CN, o * H ° 400 MHz) δ 9,79 (1H, s), 7,80 (1H, s), S~N 0 7,73 (1H, d, J = 4 Hz), 7,67 - 7,52 (2H, H3C H m), 7,51 - 7,38 (1H, m), 7,12 (1H, d,J = ' 4 Hz), 7,02 - 6,93 (2H, m), 6,03 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,62 - 4,48 (4H, m), 4,43 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,34 (1H, s), 4,15 - 4,09 :1H, m), 3,86 - 3,82 (2H, m), 3,32 - 3,29 '2H, m), 2,86 - 2,80 (5H, m), 2,44 - 2,34 1H, m), 2,19 - 2,10 (1H, m), 1,83 - 1,70 2H, m), 1,70 - 1,50 (2H, m), 1,50 - 1,34 2H, m), 1,34-1,25 (3H, m). Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSO-Ci6) 14 y>Br MS m/z 703,1 (M + 1) v OyS^nh 0_S 'MbI S-N 0 H3C H B rOrC' MS m/z 639,2 (M + 1); 1H RMN (CD3CN, x b^jyç 400 MHz) δ 9,48 (1H, s), 8,15 (1H, s), 0 ϊ H1 ° 7,84 (1H, s), 7,62 - 7,59 (1H, m), 7,46 - °~S---N O 7,25 (6H, m), 6,05 (1H, d,J= 8,8 Hz), H3C H 4,74 - 4,09 (5H, m), 4,32 (1H, m), 4,14 - 4,09 (1H, m), 3,87 - 3,70 (2H, m), 3,32 - 3,24 (2H, m), 2,91 - 2,78 (5H, m), 2,49 - 2,36 (1H, m), 2,16 - 2,08 (1H, m), 1,83 - 1,68 (2H, m), 1,67 - 1,51 (2H, m), 1,49 - 1,41 (2H, m), 1,38 - 1,29 (3H, m). 16 a /y° MS m/z 695,3 (M + 1); 1H RMN (CD3CN, < V bkr» 400 MHz) δ 9,47 (1H, s), 8,12 (1H, s), /=\ „ ·.,"Τ «Η! 7,83 (1H, s), 7,70 - 7,67 (1H, m),7,47 M V-Ti0 0 (1H, s), 7,40 - 7,25 (9H, m), 6,40 (1H, d, ---0 H J = 6,8 Hz), 5,03 - 4,76 (2H, m), 4,60 - . 4,39 (5H, m), 4,32 - 4,18 (2H, m), 3,35 - . 3,24 (2H, m), 2,91 - 2,75 (2H, m), 2,48 - 2,38 (1H, m), 2,17 - 2,05 (1H, m), 1,81 - 1,52 (4H, m), 1,52- 1,97 (5H, m). Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSO-ri6) 17 B /ya MS m/z 640,2 (M + 1); Análise Calcula¬ x W-1K: da para C33H4-1CIF9N7O-11S2 (3 TFA): C, O-? H1 0 40,35; H, 4,21; N, 9,98; Encontrado: C, 0irS-N 0 40,39; H, 4,10; N, 10,00; 1H RMN H3C H (CD3CN, 400 MHz) δ 9,80 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,17 - 7,80 (2H, m), 7,72 - 7,61 1H, m), 7,40 - 7,12 (4H, m), 5,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,64 - 4,43 (5H, m), 4,34 - 4,25 (1H, m), 4,14 - 4,05 (1H, m), 3,86 - 3,70 (2H, m), 3,37 - 3,23 (2H, m), 2,90 - 2,77 (5H, m), 2,49 - 2,38 (1H, m), 2,18 - 2,05 (1H, m), 1,81 - 1,67 (2H, m), 1,66 - ,49 (2H, m), 1,49 - 1,37 (2H, m), 1,35 - 1,19 (3H, m). 18 η qA>bi MS m/z 682,4 (M + 1) Á-l η fXN^ o-° >Λ 0 °'S-N 0 H3C H 19 Α>α \AS m/z 637,2 (M + 1) / \ c- /~"Ί . I S-A NH o W " NH2 n-° /---V 0 0^S-N 0 I3C H Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSO-Qi6) κ /y MS m/z 664,2 (M + 1); 1H RMN (CD3CN, O=I-NmO ° 400 MHz) δ 7,55 - 7,26 (8H, m), 6,03 - H3C H 5,91 (1H, m), 4,58 - 4,40 (3H, m), 4,39 - 4,23 (3H, m), 4,09 - 4,04 (3H, m), 3,84 - 3,70 (2H, m), 3,34 - 3,27 (2H, m), 2,86 - 2,79 (5H, m), 2,46 - 2,38 (1H, m), 2,14 - 2,06 (1H, m), 1,83 - 1,67 (2H, m), 1,67 - 1,48 (2H, m), 10,48 - 1,42 (2H, m), 1,42 - 1,25 (3H, m). 21 tL ^>ci MS m/z (M + 1) X. by«XT 0Jt r~\. 0 °~S-N 0 H3C H Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) 22 s /Ό MS m/z 611,3 (M + 1); Análise Calcula¬ ( \ °' da para C32H52F6N6O11S2 (2 TFA, 2 V Õ H Í\~/H H2O): C, 43,93; H, 5,99; N, 9,61; Encon¬ 0í? Hn o trado: C, 43,80; H, 5,60; N, 9,17; 1H 0crS-N O RMN (CD3CN, 400 MHz) δ 9,34(1 H, s), H3C H 7,87 - 7,81 (2H, m), 7,72 (1H, d,J = 3,6 Hz), 7,60 - 7,34 (2H, m), 7,10 (1H, s,J = 3.2 Hz), 6,07 - 5,98 (1H, m), 4,56 - 4,47 (2H, m), 4,37 (1H, t,J = 7,6 Hz), 4,12 - 4.02 (2H, m), 3,79 - 3,61 (2H, m), 3,35 - 3,32 (2H, m), 3,27 - 3,18 (2H, m), 2,91 - 2,82 (5H, m), 2,36 - 2,26 (1H, m), 2,09 - 1,98 (1H, m), 1,84 - 1,81 (2H, m), 1,75 - 1,64 (6H, m), 1,58 - 1,10 (10H, m), 0,95 - 0,83 (2H, m). 23 L rO^ MS m/z 661,3 (M + 1) W o h í\~/h o 9 Hi o 0irS-N O H3C H 24 rCra VIS m/z (M + 1) . O -iH ΓΛ H ÍTV/H /---^ 0 H2N O Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) a MS m/z 683,2 (M + 1); 1H RMN (CD3CN1 O " 0 400 MHz) δ 10,19 (1H, s), 7,93 (2H, d, J 0iS-N O = 8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 4 Hz), 7,58 H3C H (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 - 7,40 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 4 Hz), 5,81 - 5,73 (1H, m), 4,74 - 4,61 (2H, m), 4,57 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,46 (1H, t,J= 7,6 Hz), 4,39 - 4,34 (1H, m), 4,15 - 4,06 (1H, m), 3,86 - 3,26 (2H, m), 3,35 - 3,26 (2H, m), 3,09 (3H, s), 2,89 - 2,77 (5H, m), 2,49 - 2,39 (1H, m), 2,22 - 2,11 (1H, m), 1,82 - 1,70 (2H, m), 1,77 - 1,50 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,38-1,21 (3H, m). 26 /Ora MS m/z 638,2 (M + 1) X OyBJJ^nh 0.9 'MsfX 0iS-N 0 H3C H 27 a ^Cr VIS m/z (M + 1) 0 9 Ms 0 0iS-N 0 H3C H Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) 28 n Xr MS m/z (M + 1) X Iv^kh \ /T NH2 ---^ o O 29 AT' MS m/z (M + 1) cC cvJ^-r /=\ Λ /N Y NH2 Q °yj\ 0 ---O H ^ rCr° MS m/z 568,2 (M + 1) ^ OyU^" / Π NH2 / ^ o H3C-N 0 H 31 a A>er MS m/z 688,5 (M + 1) o ° 0 0S-N 0 H3C H 32 tL ΧΤ' VlS m/z 653,2 (M + 1) / \ Q v. çu JO o|H 0 H3C H Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) 33 Q MS m/z 687,3 (M + 1) O ° ° 'S-N O H3C H 34 βλ A>b' MS m/z 668,3 (M + 1) S \ O H ο ° ° °'S-N O H3C H βλ A>b’ MS m/z 659,3 (M + 1) C \ °- A Γ1 H rs 0iS-N O H3C H 36 6 MS m/z 671,2 (M + 1) ίγΧΐ o " 0 0iS-N 0 H3C H 37 B^ A>B< MS m/z 689,2 (M + 1) eIk=Xc: O-" r^n ° 0iS-N 0 H3C H Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSO-CZ6) 38 ! MS m/z 689,2 (M + 1) LL Ο-11· rV o=w^ XZ / " ° O £ 39 5 Q^>8' MS m/z 687,2 (M + 1) o ° 0 Q=S-N 0 H3C H 40 5 qA>Br MS m/z 721,3 (M + 1) s o ° 0 0iS-N 0 H3C H 41 n A>Br MS m/z 667,3 (M + 1) v.. ÇWnXX °4-nHb ° H3C H 42 IL A>a VIS m/z 683,3 (M + 1) V.. Oys-VD^och3 1 ο-ΙνΜο ° H3C H Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSO-Ci6) 43 B XX MS m/z 737,3 (M + 1) X Q^XK*, 0° r~k O 0iS-N O H3C H 44 η Jya MS m/z 731,2 (M + 1) XxyK^q n ° 0 Br 0iS-N O H3C H 45 a Xx MS m/z 667,3 (M + 1) XraX^ o-l-Xo ° H3C H 46 η XrBr MS m/z 737,3 (M + 1) ^XjYk-1?1 O O OCF3 0iS-N O H3C H 47 s 'Xr VIS m/z 721,3 (M + 1) yX O r\ 0 CF3 0iS-N 0 H3C H Estruiura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSO-c/e) 48 9 O Cl MS m/z 687,3 (M + 1) 0iS-N O H3C H 49 5 ^cr MS m/z 671,3 (M + 1) O ° ° F 0iS-N O H3C H 50 λ MS m/z 721,2 (M + 1) X XraX^a °4-,/Λ ° H3C H 51 λ ^8r MS m/z 731,2 (M + 1) v.. CXJXsr O " 7^o ° 0iS-N O H3C H 52 Ax VIS m/z 705,3 (M + 1) ' \ Q X ÇvXX » ο4-ν^Λ> 0 H3C H Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSO-CZ6) 53 5 Α>βγ MS m/z 701,3 (M + 1) s VvkVXci O Jh 0 S-N O H3C H 54 Λ MS m/z 701,3 (M + 1) o ° vi o ' 0iS-N O H3C H 55 η JOra MS m/z 659,2 (M + 1), 1H RMN (CDCI3, /V O Cl 400 MHz) δ 9,30 (1H, bs), 8,56 (1H, bs), n ° Vi O ci 7,31 (1H, d, J = 2 Hz), 7,07 - 7,27 (6H, 0iS-N O m), 5,88 (1H, d,J = 8,4 Hz), 4,26 - 4,57 H3C H 6H, m), 3,93 - 4,02 (1H, m), 3,77 - 3,86 (1H, m), 3,47 - 3,86 (1H, m), 3,21 - 3,34 ;5H, m), 2,74 (3H, s), 2,49 - 2,88 (4H, n), 2,17 - 2,36 (2H, m), 1,18 - 1,73 (9H, TI). 56 íl Xrci tfS m/z 625,2 (M + 1) . ^ \ Q V VyMVXci f o4-Vb ° I3C H Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 57 H rCr°' MS m/z 620,2 (M + 1) o° 'r~k o 0iS-N O H3C H 58 B rCTa MS m/z 620,2 (M + 1) V Γλ H HPnh2 o " rk O °~S-N O HriC H 59 Q ^cr" MS m/z 639,2 (M + 1) O ° 7-° 0iS-N 0 H3C H 60 K or€ra MS m/z 598,2 (M + 1) S ww O ° 0 0iS-N O H3C H 61 rCra MS m/z 612,2 (M + 1) / \ Q 'i /~~1 H o4_M>0 H3C H Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSO-de) 62 H X^ MS m/z 654,3 (M + 1) X ϊ! X OyX ιί /---4. o k °~S-N 0 NH2 Me H 63 η Xjra MS m/z 643,2 (M + 1) XX Ç? /X 0 F 0^S-N 0 Me H 64 ò Χχ MS m/z 687,2 (M + 1) 9 /~Λ o f °'S-N 0 Me H 65 η X)ra MS m/z 669,2 (M + 1) V bX 9 r~k o 0irS-N 0 Mei" H 66 η XX VlS m/z 668,3 (M + 1) X^X Cl X χΧ XnXd 0 oXjh2 Me7 H Estrutura Dados Físicos MS (m/z), Análise Elementar, e 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 67 Λ MS m/z 732,3 (M + 1) XiVA1 p O Jr? r~k O \,'S'CH S-N O N '' üh3 / H O Me H 68 Λ -xrI MS m/z 696,3 (M + 1) ΧΧν, U~S-N O N Me MeX H H 69 Π X MS m/z 704,2 (M + 1) XCVaA3 _ tf /~X o o=s. °~S-N O o NH2 Me H 70 h ^Orci VIS m/z 655,3 (M + 1) x ' I tf /---i o L °'S-N O OH Me" H Ensaios
A conveniência de um inibidor de protease de ativação de canal tal como um inibidor de prostasina para o tratamento de uma doença media- da por inibição de uma protease de ativação de canal, pode ser testada de- terminando-se o efeito inibidor do inibidor de protease de ativação de canal na: (1) protease de ativação de canal nativa, isolada, purificada ou recombi- nante, usando um formato de ensaio bioquímico adequado, usando o méto- do descrito em Shipway e outros; Biochemical and Biophysical Research Communications 2004; 324(2):953-63; e/ou (2) na função de transporte de canal de íon/íon em células isoladas adequadas ou epitélios confluentes, 5 usando os métodos descritos em Bridges e outros; American Journal of Phy- siology Lung Cell Molecular Physiology 2001; 281(1): L16-23; e Donaldson e outros; Journal of Biological Chemistry 2002; 277(10):8338-45.
Ensaios bioquímicos
Prostasina humana recombinante e matriptase e prostasina de 10 cobaia são geradas de acordo com os métodos descritos em Shipway e ou- tros, Biochem. e Biophys. Res. Commun. 2004; 324(2):953-63. As enzimas recombinantes são incubadas em um tampão de eletrólito contendo os com- postos teste ou veículo em uma placa de ensaio de múltiplos poços adequa- da tal como uma placa de 96 ou 384 poços. Em um momento definido de- 15 pois da mistura da enzima com o composto ou veículo, um substrato de pep- tídeo fluorescente adequado é adicionado à mistura de ensaio. Assim como
o substrato torna-se clivado pela enzima ativa, a fluorescência (medida, u- sando uma leitora de placa de fluorescência adequada) aumenta, e a taxa de regeneração do substrato (isto é, atividade de enzima) pode ser quantifi- 20 cada e desse modo o efeito inibidor de qualquer composto teste. A eficácia dos compostos teste é expressa como a concentração que induz 50% de atenuação na atividade de enzima (K,).
Em geral, os compostos da invenção podem ter valores de Ki de
0,1 nM a 5 μΜ. Em alguns exemplos, os compostos da invenção podem ter 25 valores de Ki de 0,1 nM a 500 nM; de 0,1 nM a 50 nM; de 0,1 nM a 5 nM; ou de 0,1 nM a 0,5 nM. Nos exemplos particulares, os compostos da invenção podem ter valores de Kl de 0,1 nM a 0,5 nM; de 0,5 nM a 5 nM; de 5 nM a 50 nM; de 50 nM a 500 nM; ou de 500 nM a 5 μΜ. Em ainda outros exemplos, os compostos podem ter valores de Ki menores do que 0,1 nM ou maiores 30 do que 5 μΜ.
Transporte de íon epitelial As células epiteliais bronquiais humanas são cultivadas de acor- do com os métodos descritos em Danahay e outros, Am. J. Phisiol. Lung Cell Mol. Phisiol. 2002; 282(2):L226-36. Quando adequadamente diferenciadas (14-21 dias depois de estabelecer uma interface de apical-ar), as células
5 epiteliais são tratadas com veículo, aprotinina (200 pg/ml) ou composto teste durante 90 minutos. Os epitélios são em seguida colocados em câmaras, como descrito em Danahay e outros, supra, mantendo a concentração de veículo, aprotinina ou composto teste no lado apical dos epitélios. A corrente de circuito curto (ISC) é em seguida medida por clampeamento de voltagem 10 dos epitélios a zero milivolts. A ISC sensível à amilorida é em seguida medi- da pela adição de amilorida (10 μΜ) à superfície apical dos epitélios. A po- tência do composto teste é expressa como a concentração que induz uma inibição de 50% do componente sensível à aprotinina total da ISC sensível à amilorida.
Em geral, os compostos da invenção podem ter valores de IC50
de 1 nM a 10 μΜ. Em alguns exemplos, os compostos da invenção podem ter valores de IC50 de 1 nM a 1 μΜ; ou mais particularmente de 1 nM a 100 nM. Em ainda outros exemplos, os compostos da invenção podem ter valo- res de IC50 de 100 nM a 1 μΜ ou de 1 μΜ a 10 μΜ. Em ainda outros exem- 20 pios, os compostos podem ter valores de IC50 menores do que 1 nM ou mai- ores do que 10 μΜ.
Diferença potencial tragueal (in vivo)
As cobáias são anestesiadas, usando uma anestesia de inalação de curta ação tal como halotano e N2O. Ao mesmo tempo que sob anestesia 25 de curta ação, uma agulha de gavagem oral é inserida na traquéia por meio da rotina orofarangeal. Uma vez dentro da traquéia, um pequeno volume (50-200 μΙ) de veículo ou composto teste, em um diluente com base aquosa adequado, é instilado nas vias aéreas. Os animais em seguida recuperam-se e ficam completamente ambulatórios. Alternativamente, os compostos teste 30 podem ser administrados aos animais, usando dosagem em aerossol ou pó seco. Em um momento definido depois da dosagem, os animais são aneste- siados cirurgicamente, usando uma anestesia adequada tais como cetamina e xilazina. A traquéia é em seguida exposta e um eletrodo em ponte de ágar plástico é inserido no lúmen traqueal. Um eletrodo de referência é inserido da mesma forma nas camadas de músculo no pescoço do animal. A diferen- ça potencial traqueal é em seguida medida, usando um voltímetro de alta impedância adequado como descrito em Takahashi e outros, Toxicol Appl Pharmacol. 1995; 131 (1 ):31 - 6. A potência do composto teste é expressa como a dose que induz uma redução de 50% no componente sensível da diferença potencial traqueal.
Entende-se que os exemplos e modalidades aqui descritos são apenas para propósitos ilustrativos e que várias modificações ou mudanças na Iuz dos mesmos, serão sugeridas por pessoas versadas na técnica e de- vem ser incluídas dentro do espírito e competência deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente aqui citados, são pelo presente incorporados por referência para todos os propósitos.

Claims (21)

1. Composto de fórmula (1): <formula>formula see original document page 62</formula> ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que O-(CR2)p-R2 é um substituinte em qualquer posição no anel A; J é um anel monocíclico ou carbocíclico fundido de 5-12 mem- bros, anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S; anel de arila ou hete- roarila, contanto que J não seja triazolila; <formula>formula see original document page 62</formula> Y é uma ligação, -SO2-, -NHCO- ou -O-(CO)-; Ri é halo, -(CR2)rNR6R71 -(CR2)rNRC(=NR)-NR6R7, -(CR2)r C(=NR)-NR6R7, -C(O)-(CR2)rNR6R7, -(CR2)rNR-SO2R6, -(CR2)rNR-C(O)-R61 -(CR2)r SO2NR6R7 ou -(CR2)rOR6 ou um C1^ alcóxi, C-|.6 alquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila opcionalmente substituída; ou um anel carbocíclico opcionalmente substituí- do, anel heterocíclico, arila ou heteroarila; R3 é C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila ou -(CR2)rR5; alternativamente, NH-Y-R3 juntos formam NH2; R2, R4 e R5 são independentemente um anel carbocíclico de 5-12 membros opcionalmente substituído, anel heterocíclico, arila ou heteroarila; ou R4 é H, C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila ou <formula>formula see original document page 62</formula> ,em que P é C ou N e o anel E junto com P formam um anel monocíclico ou fun- dido de 5-12 membros opcionalmente substituído; R6 e R7 são independentemente H, Ci_6 alquila, C2-e alquenila, C2- 6alquinila ou -(CR2)rR5; cada R é H ou C1-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2-6 alquinila; I é 0-6; k, m, n e p são independentemente 1-6; x é 0-4; contanto que R4 seja piperidinila quando NH-Y-R3 juntos forma- rem NH2; e também contanto que R5 seja piperidinila quando B for (CR2)k-R5.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que J é tiofeni- la, tiazolila, fenila, piridila, indazolila, piperidinila ou pirrolidinila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é halo, C-i-6 alquila, CF3, OCF3, fenila, -(CR2)rNR6R7, -(CR2)rC(=NR)-NR6R7, -C(O)- (CR2)rNR6R71 -(CR2)rNR-SO2R6, -(CR2)rNR-C(O)-R6, -(CR2)rSO2NR6R7 ou - (CR2)rOR6; em que cada I é 0-1; e R, R6 e R7 são independentemente H ou C-i-6 alquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é fenila ou ciclo-hexila cada um dos quais opcionalmente substituído com halo, S02(Ci„6 alquila) ou uma Ci_6 alquila ou Ci_6 alcóxi opcionalmente halogena- do.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é uma piperidinila, ciclo-hexila, fenila <formula>formula see original document page63</formula> cionalmente substituído.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é uma ligação, SO2 ou -O-(CO)-.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é de fórmula (2): <formula>formula see original document page 64</formula> em que R2 e J são independentemente uma arila de 6 membros opcionalmente substituída; R3 é C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila ou -(CR2)rR5; ou NH-Y-R3 juntos formam NH2; cada R em (CR2) é H ou C^6 alquila; e m, n e p são independentemente 1-2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R2 e J são independentemente uma fenila opcionalmente substituída.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que x é 1-3.
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que Y é SO2-
11. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R3 é C1-6 alquila ou uma benzila opcionalmente substituída.
12. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R4 é uma piperidinila opcionalmente substituída.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referi- do composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 65</formula> <formula>formula see original document page 66</formula> <formula>formula see original document page 67</formula> <formula>formula see original document page 68</formula> <formula>formula see original document page 69</formula> <formula>formula see original document page 70</formula> <formula>formula see original document page 71</formula>
14. Composição farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com quaisquer das rei- vindicações 1-13.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, para inibir uma protease de ativação de canal em um sistema de tecido ou célula ou em um mamífero, em que a referida protease de ativação de canal é prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por exemplo, TMPRSS11B, TM- PRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A ou neutrofil elastase.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, para a fabricação de um medicamento para tratar uma condição mediada por uma protease de ativação de canal em um sistema de tecido ou célula ou em um mamífero, e opcionalmente em combinação com um segundo a- gente terapêutico; em que a referida protease de ativação de canal é prosta- sina, PRSS22, TMPRSS11 (por exemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TM- PRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A ou neutrofil elastase.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que a referida condição está associada com o movimento de fluido pelos epitélios de trans- porte de íon ou o acúmulo de muco e esputo nos tecidos respiratórios, ou um composto dos mesmos.
18. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que a referida condição é fibrose cística, discinesia ciliar primária, carcinoma pulmonar, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma ou uma infec- ção do trato respiratório.
19. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que o referido se- gundo agente terapêutico é um anti-inflamatório, broncodilatador, anti- histamínico, antitussígeno, antibiótico ou DNase, e é administrado antes, simultaneamente ou depois do composto definido em quaisquer das reivindi- cações 1-13.
20. Uso de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que a refe- rida protease de ativação de canal é prostasina.
21. Uso de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que o refe- rido sistema de tecido ou célula compreende, células epiteliais bronquiais.
BRPI0720799-9A 2007-01-10 2007-11-21 Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal. BRPI0720799A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88433407P 2007-01-10 2007-01-10
US60/884,334 2007-01-10
US89147407P 2007-02-23 2007-02-23
US60/891,474 2007-02-23
PCT/US2007/085366 WO2008085608A1 (en) 2007-01-10 2007-11-21 Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0720799A2 true BRPI0720799A2 (pt) 2014-03-11

Family

ID=39148650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0720799-9A BRPI0720799A2 (pt) 2007-01-10 2007-11-21 Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal.

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20080176901A1 (pt)
EP (2) EP2104535B9 (pt)
JP (1) JP2010515729A (pt)
KR (1) KR101084787B1 (pt)
AR (1) AR064841A1 (pt)
AT (1) ATE493174T1 (pt)
AU (1) AU2007342223B2 (pt)
BR (1) BRPI0720799A2 (pt)
CA (1) CA2673803A1 (pt)
CL (1) CL2008000060A1 (pt)
CO (1) CO6190626A2 (pt)
CU (1) CU23762B7 (pt)
CY (1) CY1111340T1 (pt)
DE (1) DE602007011670D1 (pt)
DK (1) DK2104535T3 (pt)
EA (1) EA016199B1 (pt)
EC (1) ECSP099517A (pt)
GT (1) GT200900196A (pt)
HN (1) HN2009001282A (pt)
HR (1) HRP20110201T1 (pt)
MA (1) MA31037B1 (pt)
MX (1) MX2009007476A (pt)
NO (1) NO20092817L (pt)
NZ (1) NZ577939A (pt)
PE (1) PE20081566A1 (pt)
PL (1) PL2104535T3 (pt)
PT (1) PT2104535E (pt)
RS (1) RS51644B (pt)
SV (1) SV2009003330A (pt)
TN (1) TN2009000294A1 (pt)
TW (1) TW200845981A (pt)
WO (1) WO2008085608A1 (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2027143A2 (en) * 2006-05-23 2009-02-25 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
KR101132577B1 (ko) 2007-01-10 2012-04-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 키마아제 억제제로서의 술폰아미드 유도체
EA016327B1 (ru) * 2007-02-09 2012-04-30 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы
SG175711A1 (en) 2009-05-18 2011-12-29 Orion Corp Protease inhibitors
US10399940B2 (en) * 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
GB201805174D0 (en) 2018-03-29 2018-05-16 Univ Leeds Innovations Ltd Compounds
US11584714B2 (en) 2018-05-29 2023-02-21 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
JP7536655B2 (ja) 2018-05-29 2024-08-20 オメロス コーポレーション Ｍａｓｐ－２阻害剤および使用方法
US12479856B2 (en) 2019-03-22 2025-11-25 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders
US20220354833A1 (en) 2019-09-17 2022-11-10 Mereo Biopharma 4 Limited Alvelestat for use in the treatment of graft rejection, bronchiolitis obliterans syndrome and graft versus host disease
US11661418B2 (en) 2019-12-04 2023-05-30 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
WO2021113698A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Omeros Corporation Masp-2 inhibitors and methods of use
IL293550A (en) 2019-12-04 2022-08-01 Omeros Corp 2-masp inhibitor compounds, preparations containing them and their uses
BR112022010890A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Omeros Corp Composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou distúrbio associado a serina protease-2 associada à lectina de ligação ao manan
DK4106757T3 (da) 2020-04-16 2023-10-23 Mereo Biopharma 4 Ltd Fremgangsmåder der involverer neutrofil elastase-inhibitor alvelestat til behandling af luftvejssygdom medieret af alpha-1-antitrypsin-mangel
CN118265527A (zh) 2021-10-20 2024-06-28 美莱奥生物制药第四有限公司 用于治疗纤维化的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂
WO2023183405A2 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
JPS6235216A (ja) 1985-08-09 1987-02-16 Noritoshi Nakabachi 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
WO1993018007A1 (fr) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Nouveau derive de carbostyrile
JP3192424B2 (ja) 1992-04-02 2001-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
SK279958B6 (sk) 1992-04-02 1999-06-11 Smithkline Beecham Corporation Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink
WO1993019751A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL112795A (en) * 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Peptide derivatives as antithrombic agents their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
GB2299455B (en) * 1995-03-31 1999-12-22 Motorola Inc Self phased antenna element with dielectric and associated method
AU3496297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
BR9815931A (pt) 1998-06-30 2001-02-20 Dow Chemical Co Polióis poliméricos, um processo para sua produção, e espuma de poliuretanoobtida
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
PT1175402E (pt) 1999-05-04 2005-11-30 Schering Corp Derivados da piperidina uteis como antagonistas ccr5
CA2371583C (en) 1999-05-04 2005-09-13 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
HU229439B1 (hu) 1999-08-21 2013-12-30 Takeda Gmbh Roflumilast és salmeterol szinergetikus kombinációja
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
PL362868A1 (en) 2000-04-27 2004-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments
IL153707A0 (en) 2000-06-27 2003-07-06 S A L V A T Lab Sa Carbamates derived from arylalkylamines
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
CZ304043B6 (cs) 2000-08-05 2013-09-04 Glaxo Group Limited Estery steroidních thiokyselin
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2002228015B2 (en) 2000-12-22 2007-08-23 Almirall, S.A. Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
CA2433128C (en) 2000-12-28 2010-05-25 Almirall Prodesfarma Ag Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE365720T1 (de) 2001-03-08 2007-07-15 Glaxo Group Ltd Agonisten von beta-adrenorezeptoren
WO2002076933A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
US7291608B2 (en) 2001-04-30 2007-11-06 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.β.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.α
ES2307751T3 (es) 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
DK2327765T3 (en) 2001-06-21 2015-07-13 Basf Enzymes Llc nitrilases
JP2005504043A (ja) * 2001-08-10 2005-02-10 パラチン テクノロジーズ インク． 生物学的に活性な金属ペプチド類のペプチド模倣体類
BRPI0212455B8 (pt) 2001-09-14 2021-05-25 Glaxo Group Ltd composto derivado de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias, formulação farmacêutica, combinação, e, uso do mesmo
HUP0401849A3 (en) 2001-10-17 2007-05-02 Ucb Sa Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY130622A (en) 2001-11-05 2007-07-31 Novartis Ag Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003048181A1 (en) 2001-12-01 2003-06-12 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
EA006505B1 (ru) 2001-12-20 2005-12-29 Лабораториос С.А.Л.В.А.Т.,С.А. Производные карбамата 1-алкил-1-азониабицикло[2.2.2]октана и их применение в качестве антагонистов мускаринового рецептора
WO2003072592A1 (en) 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
WO2003082787A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EA008830B1 (ru) 2002-03-26 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Миметики глюкокортикоидов, способы их получения, фармацевтические композиции и их применение
ATE496620T1 (de) 2002-04-11 2011-02-15 Merck Sharp & Dohme 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
EP1497261B1 (en) 2002-04-25 2007-12-19 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
JP2005527618A (ja) 2002-05-28 2005-09-15 セラヴァンス インコーポレーテッド アルコキシアリールβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
WO2004000814A1 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Merck Frosst Canada & Co. 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
US20060004056A1 (en) 2002-07-02 2006-01-05 Bernard Cote Di-aryl-substituted-ethan pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
DK1521733T3 (da) 2002-07-08 2014-10-13 Pfizer Prod Inc Modulatorer af glucocorticoid receptoren
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AR040962A1 (es) 2002-08-09 2005-04-27 Novartis Ag Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
AU2003255376A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
AU2003260371A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
WO2004018457A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors
JP2005538138A (ja) 2002-08-10 2005-12-15 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
WO2004018431A2 (en) 2002-08-17 2004-03-04 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
JP2005537313A (ja) 2002-08-17 2005-12-08 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規のベンゾナフチリジン
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE60231341D1 (de) 2002-08-23 2009-04-09 Ranbaxy Lab Ltd Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6-disubstituierptorantagonisten
NZ538932A (en) 2002-08-29 2007-04-27 Boehringer Ingelheim Pharma 3-(sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative disease
WO2004019944A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
ES2281658T3 (es) 2002-08-29 2007-10-01 Nycomed Gmbh 3-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de pde-4.
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CA2497903A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs comprising the same as the active ingredient
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
CA2499150A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Merck & Co., Inc. Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
BR0315234A (pt) 2002-10-11 2005-08-23 Pfizer Derivados de indol como agonistas beta-2
WO2004037807A2 (en) 2002-10-22 2004-05-06 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
DE60317918T2 (de) 2002-10-23 2009-01-29 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Tricyclische verbindungen zur behandlung von entzündlichen und allergischen erkrankungen verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
NZ539676A (en) 2002-10-28 2006-10-27 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US7019019B2 (en) * 2002-12-23 2006-03-28 Dendreon Corporation Matriptase inhibitors and methods of use
WO2004066920A2 (en) 2003-01-21 2004-08-12 Merck & Co. Inc. 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
GB0507577D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2279777A2 (en) 2011-02-02
PT2104535E (pt) 2011-03-31
HRP20110201T1 (hr) 2011-08-31
CL2008000060A1 (es) 2008-07-18
CU23762B7 (es) 2012-01-31
AR064841A1 (es) 2009-04-29
AU2007342223B2 (en) 2011-02-24
NO20092817L (no) 2009-10-08
NZ577939A (en) 2011-03-31
DE602007011670D1 (de) 2011-02-10
JP2010515729A (ja) 2010-05-13
ATE493174T1 (de) 2011-01-15
WO2008085608A1 (en) 2008-07-17
ECSP099517A (es) 2009-08-28
EP2104535B9 (en) 2011-06-15
MX2009007476A (es) 2009-07-22
TN2009000294A1 (en) 2010-12-31
KR20090087511A (ko) 2009-08-17
EA200900920A1 (ru) 2010-02-26
EP2104535A1 (en) 2009-09-30
HK1129860A1 (en) 2009-12-11
EA016199B1 (ru) 2012-03-30
MA31037B1 (fr) 2009-12-01
PL2104535T3 (pl) 2011-05-31
EP2104535B1 (en) 2010-12-29
CU20090122A7 (es) 2011-07-11
HN2009001282A (es) 2012-04-16
CY1111340T1 (el) 2015-08-05
RS51644B (sr) 2011-10-31
AU2007342223A1 (en) 2008-07-17
CA2673803A1 (en) 2008-07-17
PE20081566A1 (es) 2008-12-14
GT200900196A (es) 2010-03-15
US20080176901A1 (en) 2008-07-24
KR101084787B1 (ko) 2011-11-21
SV2009003330A (es) 2011-07-28
DK2104535T3 (da) 2011-04-04
CO6190626A2 (es) 2010-08-19
TW200845981A (en) 2008-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0720799A2 (pt) Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal.
KR101069089B1 (ko) 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물
KR101069051B1 (ko) 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물
AU2008214214B2 (en) Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
KR20090108131A (ko) 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물
JP2008063256A (ja) β‐アミノ酸誘導体
ES2358857T3 (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de proteasas activadoras de canales.
KR101131238B1 (ko) 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물
ES2361632T3 (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de proteasas activadoras de canal.
HK1129860B (en) Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
CN101578120A (zh) 作为通道活化蛋白酶抑制剂的化合物和组合物
HK1148703A (en) Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
BRPI0712572A2 (pt) compostos e composiÇÕes como inibidores de protease ativadora de canal
CN101443349A (zh) 作为通道活化蛋白酶抑制剂的化合物和组合物

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2277 DE 26/08/2014.