BRPI0710099A2 - uso de inibidores de quìnases jun n-terminais para tratar glaucoma - Google Patents
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Abstract
<B>USO DE INIBIDORES DE QUINASES JUN N-TERMINAIS PARA TRATAR GLAUCOMA<D>Composições e métodos para diminuir a IOP e/ou proporcionarneuroproteção são divulgados. As composições e métodos são particularmente dirigidos ao uso de inibidores de quínases Jun N-terminais (JNK) para diminuir a IOP e/ou proporcionar neuroproteção.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE INI-BIDORES DE QUÍNASES JUN N-TERMINAIS PARA TRATAR GLAUCO-MA".
Antecedentes da Invenção
O presente pedido reivindica prioridade ao pedido U.S. númerode série 11/394.893 depositado em 31 de Março de 2006; o qual é um pedi-do de continuação-em-parte do número de série 11/259.566, depositado em26 de Outubro de 2005, o qual reivindica o benefício do pedido provisórioU.S. número de série 60/623.755, depositado em 29 de Outubro de 2004.
1. Campo da InvençãoA presente invenção se refere, de modo geral, ao campo doglaucoma e, mais especificamente, ao uso de inibidores de quínases JUN N-terminais (JNK) para diminuir a pressão intra-ocular e proporcionar neuropro-teção a pacientes que sofrem de glaucoma.
2. Descrição da Técnica RelacionadaMuitas alterações patológicas nos olhos, tais como glaucoma,neuropatia óptica isquêmica aguda, degeneração macular, retinite pigmento-sa, descolamento retinal, lágrimas ou orifícios retinais e outras retinopatiasou neuropatias ópticas isquêmicas, causam lesão ou morte de neurôniosretinais, o que também pode levar à perda de visão. Por exemplo, glaucomade ângulo aberto primário (POAG) é uma doença progressiva que leva a da-no do nervo óptico e, por fim, cegueira. A causa dessa doença tem sido oassunto de estudos extensivos durante muitos anos, mas ainda não é total-mente compreendida. O glaucoma resulta em degeneração neuronal da reti-na e nervo óptico. Mesmo sob cuidados médicos ótimos e tratamento cirúr-gico, ele ainda está associado a uma perda gradual de células do gânglioretinal (RGC), o que causa um declínio da função visual (Van Buskirk e cola-boradores (1993); Schumer e colaboradores (1994)).
Um aumento anormal na pressão intra-ocular (IOP) é um fator derisco principal de glaucoma. Atualmente, o único tratamento disponível parao glaucoma é diminuir a IOP através de medicação ou cirurgia. Diminuiçãoda IOP é eficaz para reduzir o desenvolvimento de POAG e retardar seusefeitos prejudiciais. Todavia, a perda de campo visual em pacientes comglaucoma nem sempre se correlaciona com a IOP e diminuição da IOP ape-nas não cessa completamente o processo doentio.
Não há um mecanismo que pareça suficiente sozinho para expli-car o amplo espectro e padrões de alterações patológicas usualmente ob-servadas em pacientes com glaucoma. É provável que o glaucoma envolvamais de uma etiologia e diferentes mecanismos são manifestados em dife-rentes pacientes e/ou diferentes estágios da doença. Algumas das propostasmais importantes são: privação de fatores neurotróficos, anormalidade vas-cular (isquemia) e toxicidade por glutamato. Esses mecanismos eventual-mente levam à apoptose das RGC (Clark & Pang (2002)).
Os mesmos mecanismos foram propostos como estando envol-vidos em outras doenças oculares. Por exemplo, uma diminuição em fatoresneurotróficos está associada a um modelo em ratos de retinite pigmentosa(Amendola e colaboradores (2003)). Introdução de determinados fatoresneurotróficos na retina pode reduzir os danos retinais relacionados à retinitepigmentosa (Tao e colaboradores (2002)), descolamento retinal (Hisatomi ecolaboradores, (2002); Lewis e colaboradores (1999)) e degeneração macu-lar experimental (Yamada e colaboradores <2001)). A isquemia retinal estáenvolvida em neuropatia óptica isquêmica aguda, degeneração macular(Harris e colaboradores (1999)) e outras retinopatias isquêmicas ou neuropa-tias ópticas. Similarmente, a toxicidade por glutamato pode contribuir para osdanos retinais observados em descolamento retinal (Sherry & Townes-Anderson <2000)).
O Pedido de Patente U.S. No. US2005/0069893 descreve a me-dição de expressão do gene INK como um meio de diagnosticar glaucoma,mas não discute o uso de inibidores de INK para diminuir a pressão intra-ocular ou proporcionar neuroproteção a um paciente que sofre de glaucoma.
Atualmente, nenhuma terapia disponível para o glaucoma buscainterromper os mecanismos pelos quais os tecidos oculares são danificadosno processo da doença. Além disso, embora uma variedade de agentes te-rapêuticos tenham sido propostos como tendo a capacidade de diminuir ahipertensão ocular, muitos desses agentes têm efeitos colaterais associadosos quais podem tornar os mesmos indesejáveis como agentes terapêuticosoculares. O que é necessário é um tratamento para o glaucoma que se diri-ge à causa patológica subjacente da doença e, desse modo, proporcionauma diminuição na IOP e neuroproteção sem resultar em efeitos colateraisindesejáveis tipicamente associados a agentes usados para diminuir a IOP.
Sumário da Invenção
A presente invenção supera essas e outras deficiências da técni-ca anterior proporcionando composições e métodos para diminuição de hi-pertensão ocular e proporcionando neuroproteção a pacientes que sofremde glaucoma. As composições e métodos compreendem pelo menos uminibidor de INK para diminuir a IOP e proporcionar neuroproteção.
Breve Descrição dos Desenhos
Os desenhos a seguir formam parte da presente especificação esão incluídos para demonstrar adicionalmente determinados aspectos dapresente invenção. A invenção pode ser melhor compreendida através dereferência a esses desenhos em combinação com a descrição detalhada demodalidades específicas apresentadas aqui.
figura 1. Efeitos dose-dependentes de SP600125 sobre o au-mento TGFp2-estimulado (24 h) do nível de fibronectina em sobrenadantesde células da malha trabecular (GMT-3) humana cultivadas.
figura 2. Resposta a um inibidor de peptídeo seletivo célula-permeável (JNKi-lll; Calbiochem cat. # 420130) vs aquela de um peptídeo decontrole célula-permeável negativo (seqüência mexida) (Calbiochem, cat. #420131). Ambos os agentes foram testados com relação ao efeito sobre oaumento TGFp2-estimulado (24 h) do nível de fibronectina em sobrenadan-tes de células da malha trabecular (GTM-3) humana cultivadas.
figura 3. Efeito de SP600125 sobre a sobrevivência de RGC derato com ou sem fatores tróficos, com ou sem glutamato (100 μΜ). As célu-Ias foram cultivadas com as respectivas condições durante 3 dias. A sobre-vivência foi quantificada através de contagem de todas as células saudáveisThy-1 positivas.figura 4. Efeito de SP600125 sobre a neuropatia óptica isquemi-a/reperfusão-induzida. Um escore de dano ao nervo óptico de 1 representa-va nenhum dano e um escore de 5 representava dano total. *: ρ < 0,05 ver-sus o grupo tratado com veículo através do t-teste de Student.
figura 5. Efeitos de SP600125 sobre a sobrevivência de RGC derato adulto cultivadas. As células foram tratadas com glutamato (100 μΜ)com ou sem SP600125 durante 3 dias.
figura 6. Efeitos de SP600125 sobre a sobrevivência de RGC derato adulto cultivadas. Fatores tráficos selecionados (bFGF, BDNF, CNTF)10 foram retirados de todas as cavidades, exceto os controles. As células foramtratadas com as concentrações indicadas de SP600125 durante 3 dias (TF =fatores tráficos).
Descrição Detalhada de Modalidades Preferidas
A presente invenção é dirigida à composições e métodos paradiminuição da hipertensão ocular, diminuição da pressão intra-ocular e/ouproporcionar neuroproteção a pacientes que sofrem de glaucoma. As com-posições compreendem um ou mais inibidores de JNK em um veículo far-maceuticamente aceitável.
Quínases Jun N-terminais (JNK) são uma família de quínases deproteína estresse-ativadas compreendendo pelo menos 10 isoformas criadasatravés de splicing alternativo de transcritos de mRNA derivados de três ge-nes: JNK1, JNK2 e JNK3 (Gupta e colaboradores (1996)). Ativação de JNK érequerida para determinadas formas de apoptose estresse-induzida (Tourni-er e colaboradores (2000)), o que leva à fosforilação de uma série de fatoresde transcrição e proteínas celulares, particularmente aquelas associadas àapoptose (por exemplo, Bcl2, BcI-Xl, p53, etc.). Em cultura de células, a ati-vação de JNK se correlaciona com a apoptose neuronal induzida por umavariedade de estímulos (Xia e colaboradores (1995); Le-Niculescu e colabo-radores (1999)). JNK3 é requerida para morte de neurônio simpatético apósretirada do fator tráfico (Bruckner e colaboradores (2001)). Camundongosdeficientes em JNK3 são resistentes à neurotoxicidade hipocampal induzidapor ácido kaínico (Yang e colaboradores (1997)). Em virtude dessas açõesneuroprotetoras, inibidores de JNK foram propostos como tratamento paradoenças degenerativas do cérebro, tais como mal de Alzheimer, mal de Par-kinson, derrame e disfunção cerebral isquemia-induzida. Além disso, em vir-tude do fato de a via de sinalização de JNK também regula a atividade e me-tabolismo de algumas das moléculas envolvidas em inflamação (Manning &Mercúrio (1997)), inibidores de JNK foram propostos como tratamento paradoenças imunes, tais como artrite reumatóide, asma, rejeição a transplantecrônico, doença inflamatória do intestino e esclerose múltipla. Outros estu-dos indicam ainda que inibidores de JNK podem ser úteis como agentes te-rapêuticos potenciais para obesidade, diabetes do tipo 2 (Hirosumi e colabo-radores (2002)) e câncer (Adjei (2001)).
Não está óbvio se inibidores de JNK, mesmo com as múltiplasações farmacológicas listadas acima, são úteis na diminuição da pressãointra-ocular e fornecimento de neuroproteção. Nenhuma das doenças men-cionadas acima foi mostrada como estando associada ao glaucoma, pressãointra-ocular elevada ou neuroproteção ocular. Além disso, a utilidade de umfármaco no cérebro não prevê sua utilidade no olho, uma vez que agentesterapêuticos úteis para doenças degenerativas no cérebro nem sempre pro-tegem contra morte apoptótica glaucomatosa de RGC ou outras doençasoculares. Inflamação, anormalidade imune, diabetes, obesidade ou câncernão são amplamente aceitos como etiologia de glaucoma, pressão intra-ocular elevada ou neuroproteção ocular.
Inesperadamente, os presentes inventores descobriram que ainibição de quínases Jun N-terminais (JNKi) reduz significativamente a ex-pressão de fibronectina fator-beta 2 de crescimento de transformação(ΤGΡβ2)-induzida por uma linhagem de células da malha trabecular (TM)humana (figura 1 e figura 2). A fibronectina é conhecida como sendo umcomponente da matriz extracelular da TM (ECM) e um acúmulo excessivo deECM na região da TM é uma característica de muitas formas de glaucoma.Acredita-se que tais aumentos levam a uma resistência aumentada à Iacri-mação aquosa, desse modo, elevando a pressão intra-ocular (IOP). JNKtambém foi implicada na via de sinalização para a produção TGFp2-mediadade fator de crescimento de tecido conectivo (CTGF) (Utsugi e colaboradores,2003). CTGF pode exercer um papel na elevação de IOP pelo fato de queele é conhecido por aumentar o acúmulo de vários componentes da ECM1incluindo fibronectina.
Foi mostrado que um inibidor de JNK não peptídico, SP-600125,protegia contra morte glutamato-induzida ou retirada de fator trófico-induzidade um neurônio retinal de rato, a RGC, em cultura (veja Pedido U.S. co-pendente No. de Série 11/259.566). Também descobriu-se que o compostoera protetor contra neuropatia óptica isquemia/reperfusão-induzida no rato.Uma vez que privação de fatores tróficos, isquemia e toxicidade por glutama-to foram propostos como mecanismos potenciais de glaucoma e várias do-enças oculares, esses dados indicam que inibidores de JNK não peptídicossão úteis como agentes terapêuticos para proporcionar neuroproteção paratecidos oculares.
Conforme usado aqui, "inibidores de JNK" se refere àquelescompostos os quais podem diminuir a atividade de JNK para 50% ou menosdo valor de controle. O efeito inibitório potencial de compostos sobre a ativi-dade de JNK pode ser facilmente avaliado por aqueles habilitados na técni-ca. Muitos kits de ensaio de atividade de JNK estão comercialmente disponí-veis, por exemplo, Stratagene catálogo # 205140, Upstate catálogo # 17-166, etc. Em aspectos preferidos, os inibidores de JNK para uso nas compo-sições e métodos da presente invenção podem ser pequenas moléculas,peptídeos, peptidomiméticos, anticorpos, etc. Mais preferivelmente, os inibi-dores de JNK serão pequenas moléculas.
Exemplos de inibidores de JNK que se espera serem úteis nosmétodos e composições da presente invenção incluem, mas não estão limi-tados a, SP-600125 e compostos farmacologicamente ativos divulgados nospedidos de patente números W0200035906, W0200035909, W0200035921,W0200064872, W0200112609, W0200112621, é W0200123378,W0200123379, W0200123382, W0200147920, W0200191749,W02002046170, W02002062792, W02002081475, W02002083648,W02003024967; todos os quais são aqui incorporados por referência.Inibidores de JNK preferidos adicionais que se espera ser úteisnos métodos e composições da invenção incluem:
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AS601245 (Ferrandi e colaboradores, 2004).
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CEP-1347 (KT7515) (Maroney e colaboradores, 199«; houx e colaborado-res, 2002)
<formula>formula see original document page 8</formula>
K252a (Roux e colaboradores, 2002)
Os métodos compreendem administração de um ou mais inibido-res de JNK a um paciente humano para diminuir a hipertensão ocular ou di-minuir a pressão intra-ocular e proporcionar neuroproteção.
Os inibidores de JNK da presente invenção podem estar conti-dos em vários tipos de composições farmacêuticas de acordo com técnicasde formulação conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Em geral, osinibidores de JNK serão formulados em soluções ou suspensões para admi-nistração intra-ocular ou oftálmica tópica ou como tabletes, cápsulas ou so-luções para administração sistêmica (por exemplo, oral ou intravenosa).
Formulações orais dos inibidores de JNK são preferidas em vir-tude de facilidade de administração. Formulações orais podem estar na for-ma líquida ou sólida. Em geral, formulações orais incluirão o inibidor de JNKativo e excipientes inertes. Em geral, dosagens sólidas em tablete ou cápsu-la conterão vários excipientes, tais como agentes de composição de volume,agentes aglutinantes, revestimentos de liberação com o tempo e assim pordiante. Dosagens líquidas conterão veículos, tampões, agentes de tonicida-de, agentes de solubilização e assim por diante.
Em geral, as doses utilizadas para as finalidades descritas acimapodem variar, mas estarão em uma quantidade eficaz para inibir ou aliviar aneuropatia retinal. Conforme usado aqui, o termo "quantidade farmaceutica-mente eficaz" se refere àquela quantidade a qual diminui a pressão intra-ocular e inibe ou alivia a neuropatia retinal. Os inibidores de JNK normal-mente estarão contidos nessas formulações em uma quantidade de cerca de0,01 a cerca de 10,0 por cento em peso. Concentrações preferidas oscilamde cerca de 0,1 a 5,0 por cento em peso. Para administração tópica, essasformulações são distribuídas ao local da doença uma a seis vezes ao dia,dependendo do critério de rotina do médico habilitado. Administração sistê-mica, por exemplo, na forma de tabletes ou líquidos úteis para o tratamento,conterão cerca de 10-1000 mg de um inibidor de JNK e podem ser tomados1-4 vezes por dia, dependendo do critério do médico habilitado.
Conforme usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente acei-tável" se refere a qualquer formulação a qual é segura e proporciona a dis-tribuição apropriada da via de administração desejada de uma quantidadeeficaz de pelo menos um inibidor de JNK da presente invenção.
Os exemplos a seguir são incluídos para demonstrar modalida-des preferidas da invenção. Será apreciado por aqueles habilitados na técni-ca que os métodos divulgados nos exemplos que seguem representam téc-nicas descobertas pelo inventor para funcionar bem na prática da invençãoe, assim, podem ser considerados como constituindo modos preferidos parasua prática. Contudo, aqueles habilitados na técnica apreciarão, à luz dapresente divulgação, que muitas alterações podem ser feitas nas modalida-des específicas as quais são divulgadas e ainda obter um resultado seme-lhante ou similar sem se desviar do espírito e escopo da invenção.
Exemplo 1
Ensaio de Fibronectina
Células da TM humana transformadas cultivadas foram usadasnesses estudos. Geração e caracterização da linhagem de células GTM-3transformada foram previamente descritos [Pang IH, e colaboradores, CurrEye Res. 1994; 13:51-63]. Meio de crescimento de manutenção consistia de meio de Eagle modificado de Dulbecco com I (Gibco/BRL, Grand Island, NY)suplementado com soro bovino fetal a 10% (Hyclone, Logan, UT) e 50 ug/mLde gentamicina (Gibco/BRL). Para o ensaio, as culturas foram tripsinizadas ecultivadas em lâminas com 24 cavidades (Corning Costar, Acton, MA) e dei-xadas crescer até que as monocamadas atingissem aproximadamente 90% de confluência. O meio de cultura foi, então, substituído por 0,25 ml_ de meioisento de antibiótico e soro contendo o(s) composto(s) de teste apropria-do^). As células foram incubadas 24 h a 5% de CO2 e 37 °C. Alíquotas dossobrenadantes de cultura foram, então, ensaiadas com relação ao teor defibronectina através de ELISA. Em experimentos que avaliam os efeitos do inibidor de JNK, SP-600125, as células foram cultivadas concorrentemente com o composto ecom TGFp2 (5 ng/mL). TGFP2 é um indutor conhecido de produção de fibro-nectina por células da TM. SP-600125 causou uma redução dose-dependente no nível de fibronectina em sobrenadantes de células GTM-3 tratadas com TGFP2. Esses resultados são ilustrados na figura 1. O papel daJNK foi ainda elucidado usando um inibidor peptídico célula-permeável sele-tivo de JNK. Conforme com o SP-600125, co-incubação com o inibidor pep-tídico causou uma redução dose-dependente no nível de fibronectina emsobrenadantes de células GTM-3 tratadas com TGFp2. Esses resultados contrastam com uma falta de efeito de um peptídeo de controle célula-permeável negativo (seqüência mexida), assim, corrobando o papel centrada JNK nesses estudos. Os resultados com esses peptídeos são ilustradosna figura 2.
Exemplo 2
O exemplo a seguir demonstra a eficácia protetora de um inibidorde JNK contra estímulos citotóxicos à células retinais.
Ensaio de sobrevivência de células de gânglio retinal de rato
Ratos Sprague-Dawley adultos foram sacrificados através deasfixia com CO2. Seus olhos foram enucleados e colocados em meio de Ea-gle modificado de Dulbecco: mistura de Nutriente F12 20 (1:1; DMEM/F12).As retinas foram incubadas em uma solução de papaína, contendo papaína(34 unidades/mL), DL-cisteína (3,3 mM) e albumina de soro bovino (0,4mg/ml) em DMEM/F12, durante 25 min a 37°C. Pedaços retinais foram, en-tão, triturados até que as células estivessem dispersas. A suspensão de cé-lulas (1,5 ml; contendo aproximadamente 4,5 χ 106 células) foi colocada emcada um dos discos de cultura com fundo de vidro revestidos com poli-D-lisina. As células foram cultivadas em um meio de cultura previamente des-crito por Barres e colaboradores (1988) durante 3 dias em 95% de ar/5% deCO2 a 37 °C.
Em experimentos avaliando a toxicidade de glutamato sobre asobrevivência celular, as células foram cultivadas com glutamato a 100 μΜdurante 3 dias. Em experimentos que avaliam o efeito prejudicial de retiradade fator neurotrófico sobre a sobrevivência celular, fator de crescimento defibroblasto básico, fator trófico cérebro-derivado e fator neurotrófico ciliar-derivado foram removidos do meio e as células cultivadas durante 3 dias.Em experimentos avaliando os efeitos protetores potenciais de um inibidorde JNK, SP-600125, as células foram cultivadas com o composto na presen-ça do glutamato ou na ausência dos fatores tráficos indicados durante 3 di-as. Ao final do período de cultura de 3 dias, as células foram imunocoradaspara Thy-1, um marcador na superfície celular de RGC e observadas sob ummicroscópio fluorescente. Células Thy-1 positivas foram contadas e a médiacalculada. Os resultados são ilustrados na figura 3.
A figura 3 ilustra que a sobrevivência de RGC dependia da pre-sença dos 15 fatores neurotróficos indicados, de modo que remoção dosfatores neurotróficos (retirada de TF) do meio de cultura causou a morte deRGC para aproximadamente 50% do grupo de controle. Incubação das célu-las com SP-600125 protegeu significativa e completamente as células contratal estímulo. A figura 3 também mostra que o glutamato era tóxico para aRGC, uma vez que a adição de glutamato a 100 μΜ ao meio de cultura di-minuiu a sobrevivência celular em aproximadamente 50%. Novamente, incu-bação das células com SP-600125 também protegeu significativa e comple-tamente as células contra essa citotoxicidade.
Exemplo 3
O exemplo a seguir demonstra a eficácia protetora de um inibidorde JNK contra neuropatia óptica isquemia-induzida no rato.Neuropatia óptica isquemia/reperfusão-induzida no rato
Ratos Wistar adultos foram anestesiados e uma cânula inseridana câmara anterior de um olho de cada animal. A cânula foi conectada a umreservatório de solução salina elevado cuja altura foi ajustada para produziruma pressão ocular que era maior do que a pressão sistólica do animal aqual parando o fluxo sangüíneo retinal, produziu isquemia retinal. Após 60minutos de isquemia, a cânula intracameral foi removida para permitir reper-fusão da retina. Duas semanas depois, os ratos foram sacrificados, seusnervos ópticos isolados, fixados em paraformaldeído a 2%, glutaraldeído a2,5% em solução tamponada com cacodilato a 0,1 M, seccionados e coradosem p-fenilenodiamina a 1% em isopropanohmetanol (1:1) preparada confor-me descrito por Hollander e Vaaland (1968). O dano ao nervo óptico em ca-da seção de nervo óptico foi classificado através de um Escore de Dano aoNervo Óptico conforme previamente reportado por Pang e colaboradores(1999). Nesse sistema de classificação, um escore de 1 representava ne-nhum dano e um escore de 5 representava dano total.
Para testar o efeito protetor potencial de SP-600125, animaisselecionados foram tratados com uma injeção peritoneal diária de SP-600125 (30 mg/kg) durante 16 dias consecutivos, começando 2 dias antesque isquemia fosse induzida. Os resultados são ilustrados na figura 4.
A figura 4 mostra que isquemia/reperfusão causou dano signifi-cativo ao nervo óptico, conforme indicado por um aumento dramático no es-core de dano ao nervo óptico. Ela também demonstra que a administraçãosistêmica de SP-600125 pôde proteger contra esse estímulo isquêmico naretina, conforme mostrado por uma redução significativa no escore de danoao nervo óptico.
Exemplo 4
Um inibidor de JNK, SP-600125, foi testado em células de gânglio retinal(RGC) de rato adulto cultivadas. Foi mostrado que ele protege contra citoxi-cidade induzida por glutamato e induzida por retirada de fator trófico.
MÉTODOS
A. Cultura de RGC
Ratos Sprague-Dawley adultos foram sacrificados através deasfixia com CO2. Seus olhos foram enucleados e as retinas isoladas. As cé-lulas retinais foram tratadas com solução de papaína durante 25 min a 37°C, então, lavadas 3 vezes com 5 mL de meio de cultura para RGC (meioneurobasal com suplementos nutrientes + soro fetal de bezerro a 1%). Ascélulas retinais foram dispersas através de trituração. A suspensão de célu-las foi colocada sobre poli-D-lisina e lâminas de cultura com câmaras com 8cavidades revestidas de laminina. As células foram, então, cultivadas em95% de ar/5% de C02 a 37°C.
B. Estímulos citotóxicos
Para estudos de toxicidade glutamato-induzida, as células forampré-tratadas com veículo ou os compostos indicados durante 30 minutos,seguido por glutamato a 100 μΜ durante 3 dias.
Para estudos de retirada de fator trófico, três fatores tráficos, fa-tor de crescimento de fibroblasto básico, fator neurotrófico cérebro-derivadoe fator neurotrófico ciliar, foram removidos do meio de cultura. As célulasforam cultivadas nesse meio com os compostos indicados durante 3 dias.
C. Quantificação de sobrevivência celular
Ao final do período de incubação, as células foram fixadas e ro-tuladas para Thy-1, um marcador de RGC, através de imunocitoquímica. Asobrevivência celular foi quantificada através de contagem manual de célu-las saudáveis Thy-1 positivas em cada cavidade.
RESULTADOS
A. Efeito de SP-600125 sobre a toxicidade glutamato-induzida em RGC derato
Foi anteriormente mostrado que o glutamato era tóxico para RGCde rato; apenas 50-70% das células sobreviveram após um tratamento de 3dias com glutamato a 100 μΜ. A citoxicidade glutamato-induzida nessas célulaspode ser impedida através de pré-tratamento com MK801. SP-600125 foi prote-tor contra esse estímulo de uma maneira dose-dependente (figura 5).
B. Efeito de SP-600125 sobre toxicidade induzida por retirada de fator tróficoem RGC
Anteriormente, foi mostrado que remoção dos três fatores tráfi-cos durante 3 dias causou morte de aproximadamente 40-50% das células.SP-600125 foi protetor contra esse estímulo de uma maneira dose-dependente (figura 6)
Exemplo 5
Composições tópicas úteis para tratamento de glaucoma e outras doençasoculares
<table>table see original document page 14</column></row><table>
A formulação acima é preparada primeiro colocando uma porçãoda água purificada em um béquer e aquecendo para 90 0C. A hidróxipropilmetil celulose (HPMC) é, então, adicionada à água aquecida e misturada pormeio de turbilhonamento vigoroso até que toda a HPMC esteja dispersa. Amistura resultante é, então, deixada esfriar enquanto sofre mistura de formaa hidratar a HPMC. A solução resultante é, então, esterilizada por meio deautoclave em um vaso tendo uma entrada de líquido e um filtro de ventilaçãode ar estéril hidrofóbico.
O cloreto de sódio e o edetato dissódico são, então, adicionados auma segunda porção da água purificada e dissolvidos. O cloreto de benzalcônioé, então, adicionado à solução e o pH da solução é ajustado para 7,4 com Na-OH/HCL a 0,1 Μ. A solução é, então, esterilizada por meio de filtração.
SP-600125 é esterilizada através de calor seco ou oxido de eti-leno. Se esterilização com oxido de etileno é selecionada, aeração durantepelo menos 72 horas a 50 °C é necessária. O composto esterilizado é pesa-do assepticamente e colocado em um recipiente de moinho de esferas pres-surizado. Esferas de vidro esterilizadas são, então, adicionadas ao recipientee os conteúdos do recipiente são triturados assepticamente a 225 rpm du-rante 16 horas ou até que todas as partículas estejam na faixa de aproxima-damente 5 mícrons.
Sob condições assépticas, a suspensão ou solução de fármacomicronizada formada por meio da etapa precedente é, então, entornada nasolução de HPMC com mistura. O recipiente do moinho de esferas e esferasali contidas são, então, enxaguados com uma porção da solução contendo ocloreto de sódio, o edetato dissódico e cloreto de benzalcônio. O enxágüe é,então, assepticamente adicionado à solução de HPMC. O volume final dasolução é, então, ajustado com água purificada e, se necessário, o pH dasolução é ajustado para um pH de 7,4 com NaOH/HCL.
Exemplo 6
Formulação preferida para administração tópica
<table>table see original document page 15</column></row><table>Exemplo 7
Formulação para administração oralTablete:
1-1000 mg de um inibidor de JNK com ingredientes inativos, taiscomo amido, lactose e estearato de magnésio, podem ser formulados deacordo com procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica deformulação de tablete.
Todas as composições e/ou métodos divulgados e reivindicadosaqui podem ser feitos e executados sem experimentação indevida à luz dapresente divulgação. Embora as composições e métodos da presente inven-ção tenham sido descritos em termos de modalidades preferidas, será evi-dente para aqueles habilitados na técnica que variações podem ser aplica-das às composições e/ou métodos e nas etapas ou na seqüência de etapasdo método descrito aqui sem se desviar do conceito, espírito e escopo dainvenção. Mais especificamente, será evidente que determinados agentes osquais são química e estruturalmente relacionados podem substituir os agen-tes descritos aqui para obter resultados similares. Todas de tais substitui-ções e modificações evidentes para aqueles habilitados na técnica são con-sideradas como estando dentro do espírito, escopo e conceito da invenção,conforme definido pelas reivindicações em anexo.
Referências
As referências a seguir, até o ponto em que elas proporcionamdetalhes de procedimento ou outros suplementares àqueles apresentadosaqui, são especificamente incorporadas aqui por referência.Patentes e Pedidos de Patente PublicadosWO200035906
WO200035909
WO200035921
WO200064872
WO200112609
WO200112621
WO200123378W0200123379
W0200123382
W0200147920
W0200191749
W02002046170
W02002062792
W02002081475
W02002083648
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Outras publicações
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Claims (12)
1. Composição para diminuição da pressão intra-ocular em umpaciente sofrendo de glaucoma compreendendo uma quantidade eficaz deum ou mais inibidores de quínases Jun N-terminais (JNK) e um veículo far-maceuticamente aceitável.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1 em que o inibi-dor de JNK é selecionado do grupo consistindo em SP-600125,<formula>formula see original document page 20</formula>
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 em que a com-posição é uma formulação oral.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1 em que a com-posição é uma solução oftálmica tópica de irrigação cirúrgica ou uma formu-lação intra-ocular.
5. Método para a diminuição de hipertensão ocular o qual com-preende administração, a um paciente humano, de uma composição com-preendendo uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de JNK e umveículo farmaceuticamente aceitável.
6. Método de acordo com a reivindicação 5 em que o inibidor deJNK é selecionado do grupo consistindo em SP-600125,<formula>formula see original document page 21</formula>
7. Método de acordo com a reivindicação 5 em que a composi-ção é uma formulação oral.
8. Método de acordo com a reivindicação 5 em que a composi-ção é uma solução oftálmica tópica de irrigação cirúrgica ou uma formulaçãointra-ocular.
9. Método para diminuir a pressão intra-ocular e proporcionarneuroproteção, o referido método compreendendo administração, a um pa-ciente humano, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz deum ou mais inibidores de JNK e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Método de acordo com a reivindicação 9 em que o inibidor deJNK é selecionado do grupo consistindo em SP-600125,<formula>formula see original document page 22</formula>
11. Método de acordo com a reivindicação 9 em que a composi-ção é uma formulação oral.
12. Método de acordo com a reivindicação 10 em que a compo-sição é uma solução oftálmica tópica de irrigação cirúrgica ou uma formula-ção intra-ocular.
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