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BRPI0611257A2 - beta-lactamas substituÍdas e uso em medicina do mesmo - Google Patents

beta-lactamas substituÍdas e uso em medicina do mesmo Download PDF

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BRPI0611257A2
BRPI0611257A2 BRPI0611257-9A BRPI0611257A BRPI0611257A2 BR PI0611257 A2 BRPI0611257 A2 BR PI0611257A2 BR PI0611257 A BRPI0611257 A BR PI0611257A BR PI0611257 A2 BRPI0611257 A2 BR PI0611257A2
Authority
BR
Brazil
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another embodiment
phenyl
formula
compound
och
Prior art date
Application number
BRPI0611257-9A
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English (en)
Inventor
David W Old
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of BRPI0611257A2 publication Critical patent/BRPI0611257A2/pt

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Abstract

A presente invenção refere-se ao uso dos compostos de fórmula em que Y e D são descritos neste relatório ou um sal ou um pró-farmaco ou um metabólito farmaceuticamente aceitável ods mesmos para o tratamento da doença inflamatória intestinal e do glaucoma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BETA-LACTAMAS SUBSTITUÍDAS E USO EM MEDICINA DO MESMO".
Antecedentes
A presente invenção refere-se a agentes hipotensivos ocularesque são úteis no tratamento de uma série de várias condições hipertensivasoculares tais como episódios hipertensivos oculares por trabeculectomiapós-cirúrgica e pós-laser, glaucoma e como auxiliares pré-cirúrgicos.
O Glaucoma é uma doença dos olhos caracterizada por pressãointraocular elevada. Com base na sua etiologia, o glaucoma foi classificadocomo primário ou secundário. Por exemplo, o glaucoma primário em adultos(glaucoma congênito) pode ser de ângulo aberto ou agudo ou crônico deângulo fechado. O glaucoma secundário resulta de doenças ocularespré-existentes tais como uveíte, tumor intraocular ou de uma catarataaumentada.
As causas subjacentes do glaucoma primário não são aindaconhecidas. A tensão intraocular elevada é devida à obstrução do fluxo dohumor aquoso. No glaucoma crônico de ângulo aberto, a câmara anterior esuas estruturas anatômicas parecem normais, mas a drenagem do humoraquoso é impedida. No glaucoma agudo ou crônico de ângulo fechado, acâmara anterior é oca, o ângulo de filtração é estreitado, e a íris pode obstru-ir a malha trabecular na entrada do canal de Schlemm. A dilatação da pupilapode empurrar a raiz da íris para frente contra o ângulo, e pode produzir blo-queio pupilar e precipitar assim um ataque agudo. Olhos com ângulos dacâmara anterior estreitos são predispostos a ataques de glaucoma agudo deângulo fechado de vários graus de severidade.
O glaucoma secundário é causado por qualquer interferênciacom o fluxo de humor aquoso da câmara posterior para a câmara anterior esubseqüentemente, para o canal de Schlemm. A doença inflamatória do seg-mento anterior pode impedir escape aquoso causando sinéquia posteriorcompleta na íris bombé, e pode obstruir o canal de drenagem com exuda-dos. Outras causas comuns são tumores intraoculares, cataratas aumenta-das, oclusão da veia retinal central, trauma ocular, procedimentosoperatórios e hemorragia intraocular.
Considerando todos os tipos juntos, o glaucoma ocorre em cercade 2% de todas as pessoas acima da idade de 40 anos e pode ser assinto-mático por anos antes de progredir para perda rápida da visão. Nos casosonde a cirurgia não é indicada, os antagonistas do adrenorreceptor β têmsido os fármacos de escolha para o tratamento do glaucoma.Certos eicosanóides e seus derivados encontram-se comercialmente dispo-níveis atualmente para uso no controle do glaucoma. Eicosanóides e deriva-dos incluem numerosos compostos biologicamente importantes tais como asprostaglandinas e seus derivados. As prostaglandinas podem ser descritascomo derivados do ácido prostanóico que tem a seguinte fórmula estrutural:
São conhecidos vários tipos de prostaglandinas, dependendo daestrutura e dos substituintes carregados no anel alicíclico do esqueleto doácido prostanóico. Classificação adicional é baseada no número de ligaçõesinsaturadas na cadeia lateral indicada por subscritos numéricos após o tipogenérico da prostaglandina [por exemplo, prostaglandina E1 (PGE1), prosta-glandina E2 (PGE2) e na configuração dos substituintes no anel alicíclico in-dicado por α ou β [por exemplo, prostaglandina F2a (PGF2p)].
Acredita-se que os agonistas seletivos da prostaglandina EP2têm vários usos médicos. Por exemplo, a patente U.S. Nq 6.437.146 ensinao uso dos agonistas seletivos da prostaglandina EP2 "para tratamento ouprevenção da inflamação e dor nas juntas e músculos (por exemplo, artritereumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, artrite juvenil,etc.), condição inflamatória da pele (por exemplo, queimadura solar, quei-maduras, eczema, dermatite, etc.), condição inflamatória dos olhos (por e-xemplo, conjuntivite), distúrbio pulmonar no qual esteja envolvida inflamação(por exemplo, asma, bronquite, doença do criador de pombos, pulmão defazendeiro, etc.), condição do trato gastrointestinal associada com inflama-ção (por exemplo, úlcera aftosa, doença de Chrohn, gastrite atrófica, gastritevarialoforme, colite ulcerativa, doença celíaca, ileíte regional, síndrome docólon irritável, etc.), gengivite, inflamação, dor e tumescência após operaçãoou ferimento, pirexia, dor e outras condições associadas com inflamação,doença alérgica, Iupus eritematoso sistêmico, escleroderma, polimiosite,tendinite, bursite, periarterite nodosa, febre reumática, síndrome de Sjgren,Doença de Behcet, tiroidite, diabetes tipo I, complicação diabética (microan-giopatia diabética, retinopatia diabética, neuropatia diabética, etc.), síndromenefrótica, anemia aplástica, miastenia grave, dermatite de contato por uveíte,psoríase, doença de Kawasaki, sarcoidose, doença de Hodgkin, doença deAlzheimer, disfunção renal (nefrite, síndrome nefrítica, etc.), disfunção hepá-tica (hepatite, cirrose, etc.), disfunção gastrointestinal (diarréia, doença in-flamatória intestinal, etc.), choque, doença óssea caracterizada por metabo-lismo ósseo anormal tais como osteoporose (especialmente, osteoporosepós-menopáusica), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, doenças ósseas dePaget, osteolose, hipercalcemia de malignidade com ou sem metástase ós-seas, artrite reumatóide, periodontite, osteoartrite, ostealgia, osteopeniá, ca-quexia cancerosa, calculose, litíase (especialmente, urolitíase), carcinomasólido, glomerulonefrite proliferativa mesangial, edema (por exemplo, edemacardíaco, edema cerebral, etc.), hipertensão tal como hipertensão malignaou similares, tensão pré-menstrual, cálculo urinário, oligúria tal como aquelacausada por insuficiência aguda ou crônica, hiperfosfatúria ou similares."
A patente U.S. Ne 6.710.072 ensina o uso de agonistas da EP2para o tratamento ou prevenção da "osteoporose, constipação, distúrbiosrenais, disfunção sexual, calvície, diabetes, câncer, e no distúrbio da regula-ção imunológica, várias doenças patofisiológicas incluindo infarto agudo domiocárdio, trombose vascular, hipertensão, doença coronária isquêmica, in-suficiência coronária congestiva, e angina pectoris."
Descrição Da Invenção
Neste relatório é revelado um composto compreendendo<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceuticamente aceitáveldo mesmo;
em que Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou um és-ter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroxime-tila ou um éter da mesma compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y éum grupo funcional tetrazolila; A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)S-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídospor S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heteroin-terarileno, a soma de m e o é de 1 a 4, e em que um CH2 pode ser substituí-do por Sou O; e
D é arila ou heteroarila.
éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroxi-metila ou um éter da mesma compreendendo até 12 átomos de carbono; ouY é um grupo funcional tetrazolila. Um grupo funcional de ácido orgânico éum grupo funcional ácido ou uma molécula orgânica. Embora não preten-dendo ser límitante, os grupos funcionais de ácido orgânico geralmentecompreendem um oxido de carbono, enxofre ou de fósforo. Assim, emboranão pretendendo de nenhum modo limitar o escopo da invenção, em certoscompostos Y é um grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfônico oufosfônico, ou seja, algumas das estruturas mostradas abaixo.
Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou um
<formula>formula see original document page 5</formula>São também contemplados os sais de quaisquer desses ácidosem qualquer forma farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, é também contemplado uma amida ou éster deum dos ácidos orgânicos mostrados acima compreendendo até 12 átomosde carbono. Em um éter, uma porção hidrocarbila substitui um átomo de hi-drogênio de um ácido tal como em um éster de ácido carboxílico, por exem-plo, CO2Me, CO2Et, etc.
Em uma amida, um grupo amina substitui um OH do ácido.Exemplos de amidas incluem CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, eCOnH(CH2CH2OH) onde R2 é independentemente H, CrC6 alquila, fenila,ou bifenila. Porções tal como CONHSO2R2 são também amidas do ácidocarboxílico, apesar do fato delas poderem ser também consideradas amidasdo ácido sulfônico R2-SOaH.
Embora não pretendendo de nenhum modo limitar o escopo dainvenção, Y pode ser também hidroximetila ou um éter da mesma compre-endendo até 12 átomos de carbono. Assim, são também possíveis os com-postos tendo a estrutura mostrada abaixo.
<formula>formula see original document page 6</formula>
Adicionalmente, são também possíveis éteres desses compos-tos. Um éter é um grupo funcional em que um hidrogênio de uma hidroxila ésubstituído por carbono, por exemplo, Y é CH2OCH3, CH2OCH2CHs, etc.
Finalmente, embora não pretendendo de nenhum modo limitar oescopo da invenção, Y pode ser um grupo funcional tetrazolila, tais como oscompostos tendo uma estrutura de acordo com a fórmula abaixo.
<formula>formula see original document page 6</formula>
Um grupo funcional tetrazolila não substituído tem duas formastautoméricas, que podem rapidamente interconverterem-se em meio aquosoou biológico, e são assim equivalentes uma com a outra. Esses tautômerosestão mostrados abaixo.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Adicionalmente, se R2 for CrC6 alquila, fenila ou bifenila, sãotambém possíveis outras formas isoméricas do grupo funcional tetrazolila talcomo aquela mostrada abaixo, todas essas são consideradas estarem den-tro do escopo do termo "tetrazolila".
<formula>formula see original document page 7</formula>
Embora não pretendendo de nenhum modo limitar o escopo dainvenção, em uma modalidade, Y é selecionado do grupo consistindo emCO2(R2)1 CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH),CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, S02NHR2, e tetrazolil-R2; emque R2 é independentemente H, Ci-C6 alquila, fenila, ou bifenila.
Em relação à identidade de A revelada nas estruturas químicasapresentadas neste relatório, A é -(CH2)6-, c/s -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou-CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituí-dos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou hete-rointerarileno, a soma demeoéde 1 a 4, e em que um CH2 pode ser subs-tituído por S ou O.
Embora não pretendendo ser limitante, A pode ser -(CH2)6-, c/s-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-.
Alternativamente, A pode ser um grupo que se encontra relacio-nado a uma dessas três porções pelo fato de qualquer carbono ser substitu-ído por S e/ou O. Por exemplo, embora não pretendendo de nenhum modolimitar o escopo da invenção, A pode ser uma porção substituída por S talcomo uma das seguintes ou similares.
Alternativamente, embora não pretendendo de nenhum modolimitar o escopo da invenção, A pode ser uma porção substituída por O talcomo uma das seguintes ou similares.<formula>formula see original document page 9</formula>
Alternativamente, embora não pretendendo de nenhum modolimitar o escopo da invenção, A pode ter ambos um O e um S substituídosna cadeia, tal como um dos seguintes ou similares.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Alternativamente, embora não pretendendo de nenhum modolimitar o escopo da invenção, em certas modalidades A é é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é de1 a 4, e em um CH2 pode ser substituído por S ou O. Em outras palavras,embora não pretendendo de nenhum modo limitar o escopo da invenção, emuma modalidade A compreende de 1 a 4 porções CH2 e Ar, por exemplo,-CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, -CH2Ar-(CH2)2-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-, esimilares; ou
A compreende O, de O a 3 porções CH2, e Ar, por exemplo, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2, e similares; ouA compreende S, de O a 3 porções CH2, e Ar, por exemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-,-S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -(CH2)2-S-Ar1 e similares.
Em uma outra modalidade, a soma de m e o é de 2 a 4 em queum CH2 pode ser substituído por S ou O.
Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 3 em que um CH2pode ser substituído por S ou O.
Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 2 em que um CH2pode ser substituído por S ou O.
Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 4 em que um Chfepode ser substituído por S ou O.
Interarileno ou heterointerarileno refere-se a um anel ou siste-mas de anéis de arila ou um anel ou sistema de anéis de heteroarila queconecta outras duas partes de uma molécula, ou seja, as duas partes estãoligadas ao anel em duas posições distintas do anel. Interarileno ou heteroin-terarileno não tem substituintes além das duas partes da molécula a que elese conecta. Interarileno ou heterointerarileno substituído tem substituintesalém das duas partes a que ele se conecta.
Em uma modalidade, Ar é interfenileno, intertienileno, interfurile-no, interpiridinileno, interoxazolileno e intertiazoliieno substituídos ou nãosubstituídos. Em uma outra modalidade Ar é interfenileno (F). Em uma outramodalidade A é -(CH2)2-F-. Embora não pretendendo de nenhum modo Iimi-tar o escopo da invenção, os substituintes podem ter 4 ou menos átomospesados, ou em outras palavras, nenhum átomo de hidrogênio. Qualquernúmero de átomos de hidrogênio requerido para um substituinte particularserá também incluído. Assim, os substituintes podem serhidrocarbila tendo até 4 átomos de carbono, incluindo alquila até C4, alqueni-la, alquinila e similares;
hidrocarbilóxi até C3;
CF3;
hidroxila;
NH2 e grupos funcionais alquilamina até C3;
outros substituintes contendo N ou S;e similares.
Em uma modalidade A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é inter-fenileno, a soma de m e o é de 1 a 3, e em que CH2 pode ser substituído porS ou O.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ar-OCH2-. Em uma outramodalidade A é -CH2-Ar-OCH2- e Ar é interfenileno. Em uma outra modali-dade, Ar está ligado nas posições 1 e 3, de outro modo conhecido como m-interfenileno, tal como quando A tem a estrutura mostrada abaixo.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em uma outra modalidade A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-1 (CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem sersubstituídos por S ou O; ou A é -(CH2)2-F- em que CH2 pode ser substituídopor S ou O.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem sersubstituídos por S ou O; ou A é -(CH2)2-F- em que CH2 pode ser substituídopor S ou O; ou A é -(CH2)2-F-.
Em uma outra modalidade, A tem uma das seguintes estruturas,onde Y está ligado ao anel aromático ou heteroaromático.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em uma outra modalidade A é -CH2OCH2Ar.Em uma outra modalidade A é -CH2SCH2Ar.Em uma outra modalidade A é -(CH2)3Ar.Em uma outra modalidade A é -CH2O(CH2)4.Em uma outra modalidade A é -CH2S(CH2)4-
Em uma outra modalidade A é -(CH2)6-.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-.
Em uma outra modalidade A é —CH2C=C-(CH2)3-.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-.
Em uma outra modalidade A é -CH2CHeCH-CH2OCH2-.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno.
D é arila ou heteroarila.
Arila é um anel ou sistema de anéis aromáticos não substituídoou substituído tais como fenila, naftila, bifenila, e similares.
Heteroarila é arila tendo um ou mais átomos de Ν, O ou S noanel, ou seja, um carbono do anel é substituído por Ν, O ou S. Embora nãopretendendo ser limitante, exemplos de heteroarila incluem tienila, piridinila,furila, benzotienila, benzofurila, imidizolila e similares não substituídos ousubstituídos.
Os substituintes de arila ou heteroarila podem ter até 12 átomosque não de hidrogênio cada e tantos átomos de hidrogênio quanto necessá-rios. Assim, embora não pretendendo de nenhum modo limitar o escopo dainvenção, os substituintes podem ser:
hidrocarbila, tais como alquila, alquenila, alquinila e similares, incluindo hi-drocarbila linear, ramificada ou cíclica, e combinações das mesmas;hidrocarbilóxi, significando O-hidrocarbila tais como OCH3, OCH2CH3, O-cicloexila, etc, até 11 átomos de carbono;
hidroxiidrocarbila. significando hidrocarbila-OH tais como as CH2OH1C(CH3)2OH, etc, até 11 átomos de carbono;
substituintes de nitrogênio, tais como NO2, CN, β similares, incluindoamino, tais como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3, e similares até 11 átomosde carbono;
substituintes de carbonila, tais como CO2H, éster, amida e similares;halogênio, tais como cloro, flúor, bromo e similares
fluorcarbila. tais como CF3, CF2CF3, etc.;
substituintes de fósforo, tais como PO32", e similares;
substituintes de enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH. SO3H1 SO2-hidrocarbila, S03-hidrocarbila, e similares.
Em certas modalidades, o número de átomos que não de hidro-gênio é de 6 ou menos Em um substituinte. Em outras modalidades, o núme-ro de átomos que não de hidrogênio é de 3 ou menos Em um substituinte.Em outras modalidades, o número de átomos que não de hidrogênio Em umsubstituinte é de 1.
Em certas modalidades, os substituintes contêm apenas hidro-gênio, carbono, oxigênio, halogênio, nitrogênio e enxofre. Em outras modali-dades, os substituintes contêm apenas hidrogênio, carbono, oxigênio e halo-gênio.
A menos que indicado em contrário, referências a arila, heteroa-rila, fenila, tienila, benzotienila, e similares são pretendidas significar as por-ções substituída e não substituída.
Em outros compostos úteis, D é uma das estruturas mostradasabaixo, com o nome correspondente das estruturas mostrado.
<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>
(1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila
(1-hidróxi-2-metilpropil)fenila
(hidroximetil)fenila
[(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila
t-butilfenila
(cicloexilhidroximetil)fenila
(cicloexilmetil)fenila
indanila
indanolila
indanonila<formula>formula see original document page 15</formula>
(1 -hidroxiciclobutil)fenila
(2-metil-3-hidroxipropil)fenila
(1 -hidróxi-2-feniletil)fenila
A ligação à parte restante da molécula, ou seja, o oxigênio do -OCH2- conectado a β-lactama ocorre no anel de fenila em qualquer posição.
Por exemplo, são contemplados os compostos mostrados abaixo, ou sais oupró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade D é (l-hidroxiexil)fenila.
Em uma outra modalidade D é (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade D é (1 -hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade D é (hidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade D é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade D é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade D é (cicloexilidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade D é (cicloexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade D é indanila.
Em uma outra modalidade D é indanolila.
Em uma outra modalidade D é indanonila.
Em uma outra modalidade D é (l-hidroxiciclobutil)fenila.Em uma outra modalidade D é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade D é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em uma modalidade A é -(CH2)6-. e D é (l-hidroxiexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, e D é(l-hidroxiexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CsC-(CH2)3-, e D é (1-hidroxiexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D é (1-hidroxiexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é (1-hidroxiexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-, e Dé (l-hidroxiexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CHeCH-CH2OCH2-, e D é(l-hidroxiexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é (1-hidroxiexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é (l-hidroxiexil)fenil.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é (l-hidroxiexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é (1-hidroxiexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno, e D é (l-hidroxiexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno, e D é (1 -hidroxiexil)fenila.
Em uma modalidade A é -(CH2)6-, e D é (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, e D é(1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CeC-(CH2)3-, e D é (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D é (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é (1 -hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-, e Dé (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CHsCH-CH2OCH2-, e D é(1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é (1 -hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno, e D é (1 -hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno, e D é (1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma modalidade A é -(CH2)6-, e D é (1 -hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, e D é(1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2C=C-(CH2)3-, e D é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é (1 -hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-, e Dé (1 -hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -Ch2ChsCH-CH2OCH2-, e D é(1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-InF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno, e D é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno, e D é (1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma modalidade A é -(CH2)6-, e D é (hidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, e D é(hidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CsC-(CH2)3-, e D é (hidro-ximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D é (hidro-ximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é (hidroxime-til)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-, e Dé (hidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CHsCH-CH2OCH2-, e D é(hidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é (hidroxi-metil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é (hidroximetil)fenila.Em uma outra modalidade A é -CH2-ItiF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é (hidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é (hidroxime-til)fenila.
Em uma outra modalidade A é -QH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno, e D é (hidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno, e D é (hidroximetil)fenila.
Em uma modalidade A é -(CH2)6-, e D é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, e D é[(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CsC-(CH2)3-, e D é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-, e Dé [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CHsCH-CH2OCH2-, e D é[(1 -propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienilaeno, e D é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurilaeno, e D é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma modalidade A é -(CH2)6-, e D é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, e D é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CsC-(CH2)3-, e D é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-, e Dé t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CHsCH-CH2OCH2-, e D é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno, e D é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno, e D é t-butilfenila.
Em uma modalidade A é -(CH2)6-, e D é (ciclohexilidroxime-til)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, e D é(cicloexilhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2C=C-(CH2)3-, e D é (cicloe-xilhidroximetil)fenila.Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D é (cicloexi-lhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é (cicloexilhi-droximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-, e Dé (cicloexilhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CHeCH-CH2OCH2-, e D é(cicloexilhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é (cicloexi-lhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é (cicloexilhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é (cicloexilhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é (cicloexi-lhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno, e D é (cicloexilhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno, e D é (cicloexilhidroximetil)fenila.
Em uma modalidade A é -(CH2)6-, e D é (cicloexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, e D é(cicloexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CsC-(CH2)3-, e D é (cicloe-xilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D é (cicloe-xilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é (cicloexilme-til)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-, e Dé (cicloexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CHeCH-CH2OCH2-, e D é(cicloexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é (cicloexil-metil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é (cicloexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é (cicloexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é (cicloexil-metil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno, e D é (cicloexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno, e D é (cicloexilmetil)fenila.
Em uma modalidade A é -(CH2)6-, e D é indanila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, e D éindanila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CsC-(CH2)3-, e D é indanila.Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D é indanila.Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é indanila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH-CH-CH2OCH2-, e Dé indanila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CHsCH-CH2OCH2-, e D éindanila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é indanila.Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é indanila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é indanila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é indanila.Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno, e D é indanila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno, e D é indanila.
Em uma modalidade A é -(CH2)6-, e D é indanolila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, e D éindanolila.
Em uma outra modalidade A é -CH2C^C-(CH2)3-, e D é indanolila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D é indanolila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é indanolila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-, e Dé indanolila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CHeCH-CH2OCH2-, e D éindanolila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é indanolila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é indanolila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é indanolila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é indanolila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno, e D é indanolila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno, e D é indanolila.
Em uma modalidade A é -(CH2)6-, e D é indanonila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, e D éindanonila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CsC-(CH2)3-, e D é indano-nila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D é indano-nila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é indanonila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-, e Dé indanonila.Em uma outra modalidade A é -CH2CHsCH-CH2OCH2-, e D éindanonila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é indanonila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é indanonila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é indanonila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é indanonila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno, e D é indanonila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno, e D é indanonila.
Em uma modalidade A é -(CH2)6-, e D é (1-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, e D é(1-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CsC-(CH2)3-, e D é (1-hldro-xiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D é (1-hidro-xiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é (1-hidro-xiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-, e Dé (l-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CHsCH-CH2OCH2-, e D é(1-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é (1-hidro-xiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é (l-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é (l-hidroxiciclobutil)fenila.Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é (1-hidro-xiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno, e D é (l-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno, e D é (1 -hidroxiciclobutil)feniia.
Em uma modalidade A é -(CH2)6-, e D é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, e D é(2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CsC-(CH2)3-, e D é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-, e Dé (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CHsCH-CH2OCH2-, e D é(2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno, e D é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno, e D é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.Em uma modalidade A é -(CH2)6-, e D é (1 -hidróxi-2-fenilaetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-(CH2)3-. e D é(1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CsC-(CH2)3-, e D é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-, e D e (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-, e D é (1 -hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-, e Dé (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CHhCH-CH2OCH2-, e D é(1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-, e D é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-F-OCH2-, em que F é inter-fenileno, e D é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mF-OCH2-, em que mF ém-interfenileno, e D é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-(CH2)4-, e D é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-intertienileno, e D é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é2,5-interfurileno, e D é (1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Uma modalidade compreende<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um sal ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
R3 é independentemente metila, etila, isopropila, flúor, cloro,bromo, metóxi, etóxi, isopropóxi, NH2, OH, CN1 NO2, ou CF3; eη é O, 1,2 ou 3.
Uma outra modalidade compreende
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um sal ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
ém que AeY são conforme descritos neste relatório;
R3 é independentemente metila, etila isopropila, flúor, cloro,bromo, metóxi, etóxi, isopropóxi, NH2, OH1 CN, NO2, ou CF3;
R4 é hidroxiidrocarbila tendo de 1 a 10 átomos de carbono; eη é O, 1, 2 ou 3.
Outras modalidades compreendem compostos de acordo com aestrutura abaixo, ou sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos. Nessas modalidades A é conforme descrito neste relatório; e Y, R3e η são conforme descritos neste relatório.<formula>formula see original document page 28</formula>
Uma outra modalidade compreende
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um sal ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo
em que uma linha tracejada indica a presença ou ausência deuma ligação covalente
A é conforme descrito neste relatório;
R3 é independentemente metila, etila, isopropila, flúor, cloro,bromo, metóxi, etóxi, isopropóxi, NH2, OH1 CN, NO2, ou CF3; e
η é O, 2 ou 3
Outras modalidades compreendem compostos de acordo com aestrutura abaixo, ou sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos. Nessas modalidades Y, R3 e η são conforme descritos neste relatório.
<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>
Uma outra modalidade é um composto compreendendo uma 4-(ariloximetil)azetidin-2-ona ou uma 4-(heteroariloximetil)azetidin-2-ona, subs-tituída no nitrogênio da beta Iactama por uma cadeia de prostaglandina a,em que o referido composto é ativo no receptor de prostagladina EP2.
Ariloximetila é metila ligada a um substituinte -Oar, onde Ar é a-rila. Heteroariloximetila é metila ligada a um substituinte -Ohet, onde Het éheteroarila. Arilóxi ou heteroarilóxi é substituído ou não substituído, ou seja,a arila ou heteroarila pode ser substituída ou não substituída.
Uma cadeia de prostaglandina α é qualquer porção que é decadeia α de qualquer prostaglandina, ou seja, um análogo para os carbonosnumerados 1-7 na estrutura de ácido prostanóico mostrada acima.
São também contemplados os sais ou pró-fármacos ou metabó-Iitos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos listados acima.A determinação se um composto é ativo Em um receptor deprostaglandina EP2 está bem dentro da capacidade de uma pessoa versadana técnica. Embora não pretendendo de nenhum modo limitar o escopo dainvenção, um método para fazer tal determinação é também fornecido nosexemplos deste relatório.
Os compostos revelados neste relatório são úteis para a pre-venção ou tratamento do glaucoma ou hipertensão ocular. Eles são úteistambém para o tratamento daquelas doenças reveladas na técnica comosendo receptivas ao tratamento pelo agonista da prostaglandina EP2, taiscomo aqueles listados anteriormente.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é qualquer sal que rete-nha a atividade do presente composto e não confira quaisquer efeitos preju-diciais ou inconvenientes aos indivíduos aos quais é administrado e no con-texto no qual ele é administrado comparado com o composto matriz. Um salfarmaceuticamente aceitável refere-se também a qualquer sal que se possaformar in vivo como resultado de um ácido, um outro sal ou um pró-fármacoque é convertida Em um ácido ou sal.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais ácidospodem ser obtidos de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode compre-ender um íon mono ou polivalente. De particular interesse são os íons inor-gânicos, lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais orgânicos podem serfeitos com aminas, particularmente sais de amônio tais como momo, di, etrialquil aminas ou etanol aminas. Os sais podem ser também formados comcafeína, trometamina e moléculas similares. Ácido clorídrico ou algum outroácido farmaceuticamente aceitável pode formar um sal com um compostoque inclua um grupo básico, tal como uma amina ou um anel de piridina.
Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido Em um com-posto terapeuticamente ativo após administração e o termo deveria ser in-terpretado tão amplamente neste relatório quanto geralmente entendido natécnica. Embora não pretendendo de nenhum modo limitar o escopo da in-venção, a conversão pode ocorrer por hidrólise de um grupo éster ou algumoutro grupo biologicamente instável. Geralmente, mas não necessariamente,um pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto terapeutica-mente ativo. São especificamente contemplados os pró-fármacos de ésteresdos compostos revelados neste relatório. Um éster pode ser derivado de umácido carboxílico de C1 (ou seja, o ácido carboxílico terminal de uma prosta-glandina natural), ou um éster pode ser derivado de um grupo funcional deácido carboxílico ou de uma outra parte da molécula, tal como Em um grupofenila. Embora não pretendendo ser limitante, um éster pode ser um ésteralquílico, um éster arílico ou um éster heteroarílico. O termo alquila tem osignificado geralmente entendido por aqueles versados na técnica e refere-se a porções alquila lineares, ramificadas ou cíclicas. Ésteres C1-6 alquílicossão particularmente úteis, onde a parte do éster tem de 1 a 6 átomos de car-bono e inclui, mas não é limitada a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila,sec-butila, iso-butila, t-butila, isômeros de pentila, isômeros de hexila, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e combinações dos mesmos tendode 1-6 átomos de carbono, etc.
Um metabólito é de modo geral definido como um composto queé formado in vivo a partir do composto revelado.
Aqueles versados na técnica irão prontamente entender que pa-ra a administração ou a fabricação de medicamentos os compostos revela-dos neste relatório podem ser misturados com excipientes farmaceuticamen-te aceitáveis que são conhecidos por si próprios na técnica. Especificamen-te, um fármaco a ser administrada sistemicamente, pode ser confeccionadacomo um pó, pílula, comprimido, ou similares, ou como uma solução, emul-são, suspensão, aerossol, xarope ou elixir adequado para administração oralou parenteral ou inalação.
Para as formas ou medicamentos de dosagem sólida, veículosnão tóxicos incluem, mas não são limitados a, graus farmacêuticos de mani-tol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, os polialquilenoglicóis, talco, celulose, glicose, sacarose, e carbonato de magnésio. As for-mas de dosagem sólidas podem ser não revestidas ou podem ser revestidasatravés de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção notrato gastrointestinal e proporcionar assim uma ação continuada por um pe-ríodo mais longo. Por exemplo, um material de retardamento de tempo comoum monoestearato de glicerila ou distcarato de glicerila pode ser empregado.Elas podem ser também revestidas através das técnicas descritas nas Pa-tentes U.S. Nos. 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formarem compri-midos terapêuticos osmóticos para controlar a liberação. As formas de dosa-gem líquidas farmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, com-preender uma solução ou suspensão de um ou mais dos compostos presen-temente úteis e auxiliares farmacêuticos opcionais Em um veículo, tais co-mo, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol esimilares, para formarem assim uma solução ou suspensão. Se desejado, acomposição farmacêutica a ser administrada pode conter também pequenasquantidades de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umec-tantes ou emulsionantes, agentes tamponadores de pH e similares. Exem-plos típicos de tais agentes auxiliares são acetato de sódio, monolaurato desorbitano, trietanolamina, acetato de sódio, oleato de trietanolamina, etc.
Métodos efetivos de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos,ou serão evidentes, para aqueles versados na técnica; por exemplo, verRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,Pa, 16â Edição, 1980. A composição da formulação a ser administrada, emqualquer evento, contém uma quantidade de um ou mais compostos presen-temente úteis Em uma quantidade efetiva para proporcionar o efeito terapêu-tico desejado.
A administração parenteral é geralmente caracterizada por inje-ção subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Os injetáveis podem ser pre-parados em formas convenientes, como soluções ou suspensões líquidas,formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes dainjeção, ou como emulsões. Excipientes adequados são, por exemplo, água,solução salina, dextrose, glicerol, etanol e similres. Em adição, se desejado,as composições farmacêuticas injetáveis a serem administradas podem con-ter também pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas taiscomo agentes umectantes e emulsionantes, agentes tamponadores de pH esimilares.A quantidade do composto ou compostos presentemente úteisadministrada é, naturalmente, dependente do efeito ou efeitos terapêuticosdesejados, do mamífero específico sendo tratado, da severidade e naturezada condição do mamífero, da maneira de administração, da potência e far-macodinâmica da do composto ou compostos empregados, e do julgamentodo médico que prescreve. A dosagem terapeuticamente efetiva do compostoou compostos presentemente úteis situa-se preferencialmente na faixa decerca de 0,5 ou de cerca de 1 a cerca de 100 mg/kg/dia.
Um líquido que seja oftalmicamente aceitável é formulado de talmodo que possa ser administrado topicamente ao olho. O conforto deveriaser maximizado tanto quanto possível, embora algumas vezes considera-ções de formulação (por exemplo, estabilidade do fármaco) podem necessi-tar menos do que o conforto ótimo. No caso do conforto não poder ser ma-ximizado, o líquido deveria ser formulado de tal modo que o líquido seja tole-rável para o paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, um líquidooftalmicamente aceitável deveria ser embalado para uso único, ou conter umconservante para prevenir contaminação por usos múltiplos.
Para aplicação oftálmica, as soluções ou medicamentos são fre-qüentemente preparados usando uma solução salina fisiológica como umveículo principal. As soluções oftálmicas deveriam ser preferencialmentemantidas Em um pH confortável com um sistema tampão apropriado. Asformulações podem conter também conservantes, estabilizantes e tensoati-vos farmaceuticamente aceitáveis convencionais.
Os conservantes que podem ser usados nas composições far-macêuticas da presente invenção incluem, mas não são limitados a, cloretode benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fe-nilmercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, o Tween 80. Igualmente,vários veículos úteis podem ser usados nas preparações oftálmicas da pre-sente invenção. Esses veículos incluem, mas não são limitados a, álcool po-livinílico, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboximetilcelulose, hidroxietil celulose e água purificada.
Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados conforme ne-cessário ou conveniente. Eles incluem, mas não são limitados a, sais, parti-cularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qual-quer ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.
Vários tampões e meios de ajuste de pH podem ser usados namedida em que a preparação resultante seja of,talmicamente aceitável. Des-sa maneira, tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato, tam-pões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser usadospara ajustar o pH dessas formulações conforme necessário.
Em uma tendência similar, um antioxidante oftalmicamente acei-tável para uso na presente invenção inclui, mas não é limitado a, metabissul-fito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hi-droxitolueno butilado.
Outros componentes de excipientes que podem ser incluídosnas preparações oftálmicas são os agentes de quelação. Um agente de que-lação útil é o edetato dissódico, embora outros agentes de quelação possamser também usados em lugar dele ou em conjunto com ele.
Os ingredientes são usualmente usados nas seguintes quanti-dades:
Ingrediente Quantidade (% p/v)ingrediente ativo cerca de 0.001 -5
conservante 0-0.10
veículo 0-40
ajustador de tonicidade 1 -10
tampão 0.01-10
ajustador de pH q.s. pH 4.5-7.5
antioxidante conforMe necessário
tensoativo conforMe necessário
água purificada conforme necessário para completar 100%
Para uso tópico, são empregados cremes, ungüentos, géis, so-luções ou suspensões, etc., contendo o composto revelado neste relatório.As formulações tópicas podem ser geralmente compostas por um veículo,co-solvente, emulsionante, promotor de penetração, sistema conservante eemoliente farmacêuticos.
A dose efetiva dos compostos ativos da presente invenção de-pende do composto específico e da condição a ser tratada; da seleção dadose apropriada estão bem dentro do conhecimento do profissional versadona técnica.
Os compostos revelados neste relatório são também úteis emcombinação com outros fármacos úteis para o tratamento do glaucoma eoutras condições.
Para o tratamento do glaucoma, é contemplado o tratamento decombinação com as seguintes classes de fármacos:
Bloqueadores 3 (ou antaqonistas 3-adrenérqicos) incluindo car-teolol, levobunolol, metiparanolol, hemiidrato de timolol, maleato de timolol,antagonistas β1-seletivos tal como betaxolol, e similares, ou sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; e
Aqonistas Adrenérqicos incluindo
aqonistas adrenérqicos não seletivos tais como borato de epine-frina, cloridrato de epinefrina e dipivefrina, e similares, ou sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; e
aqonistas adrenérqicos a2-seletivos tais como epraclonidina,brimonidina, e similares, ou sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos;
Inibidores da Anidrase Carbônica incluindo acetazolamida, di-clorfenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida, e similares, ou saisou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
Aqonistas Colinérqicos incluindo
aqonistas colinérqicos de atuação direta tais como carbacol, clo-ridrato de pilocarbina, nitrato de pilocarbina, pilocarbina, e similares, ou saisou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
Inibidores da colinesterase tais como demecário, ecotiofato, fi-sostigmina, e similares, ou sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos;
Antaqonistas do Glutamato tais como memantina, amantadina,rimantadina, nitroglicerina, dextrofano, detrometorfano, CGS-19755, diidropi-ridinas, verpamil, benzotiazepinas, bepridil, difenilbutilpiperidinas, difenilpipe-razinas, HOE 166 e fármacos relacionados, fluspirileno, eliprodil, ifenprodil,CP-101.606, tibalosina, 2309BT, e 840S, flunarizina, nicardipina, nifedimpi-na, nimodipina, barnidipina, varapamil, lidofla?ina, Iactato de prenilamina,amilorida, e similares, ou sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos;
Prostamidas tais como bimatoprost, ou sais ou pró-fármacosfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e
Prostaqlandinas incluindo travoprost, UFO-21, cloprostenol, flu-prostenol, 13,14-diidro-cloprostenol, Iatanoprost e similares.
Os compostos revelados neste relatório são agonistas seletivosda prostaglandina EP2, e são assim úteis para o tratamento do glaucoma,hipertensão ocular, e outras doenças ou condições reveladas neste relatório.
Uma modalidade é um método compreendendo a administraçãode uma quantidade efetiva de um composto a um mamífero para o tratamen-to ou prevenção do glaucoma ou hipertensão ocular, compreendendo o referido composto
<formula>formula see original document page 37</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma ami-da ou um éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Yé hidroximetila ou um éter da mesma compreendendo até 12 átomos de car-bono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila; A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem sersubstituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarilenoou heterointerarileno, a soma de m e o é de 1 a 4, e em que um CH2 podeser substituído por S ou O; e
D é arila ou heteroarila.Uma outra modalidade é um método compreendendo a adminis-tração de uma quantidade de um composto a um mamífero para o tratamen-to ou prevenção do glaucoma ou hipertensão ocular compreendendo
<formula>formula see original document page 38</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que AeY são conforme definidos acima e D é clorofenila.
Uma outra modalidade é um método compreendendo a adminis-tração de uma quantidade de um composto a um mamífero para o tratamen-to ou prevenção do glaucoma ou hipertensão ocular, compreendendo o refe-rido composto
<formula>formula see original document page 38</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que AeY são conforme definidos acima e D é 3,5-diclorofenila.
Uma outra modalidade é um método compreendendo a adminis-tração de uma quantidade de um composto a um mamífero para o tratamen-to ou prevenção do glaucoma ou hipertensão ocular, compreendendo o refe-rido composto
<formula>formula see original document page 38</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que AeY são conforme definidos acima e D é fenila nãosubstituída.Uma outra modalidade é um método compreendendo a adminis-tração de uma quantidade de um composto a um mamífero para o tratamen-to ou prevenção do glaucoma ou hipertensão ocular, compreendendo o refe-rido composto
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3- e Y e D são conforme definidos acima.
Uma outra modalidade é um método compreendendo a adminis-tração de uma quantidade de um composto a um mamífero para o tratamen-to ou prevenção do glaucoma ou hipertensão ocular, compreendendo o refe-rido composto
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que AeY são conforme definidos acima;
R3 é independentemente metila, etila, isopropila, flúor, cloro,bromo, metóxi, etóxi, isopropóxi, NH2, OH1 CN, NO2, ou CF3; e
η é O, 1,2 ou 3.
Uma outra modalidade é um método compreendendo a adminis-tração de uma quantidade de um composto a um mamífero para o tratamen-to ou prevenção do glaucoma ou hipertensão ocular, compreendendo o refe-rido composto<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que uma linha tracejada indica a presença ou ausência deuma ligação covalente e R3 e η são conforme definidos acima.
Uma outra modalidade é um método compreendendo a adminis-tração de uma quantidade de um composto a um mamífero para o tratamen-to ou prevenção do glaucoma ou hipertensão ocular, compreendendo o refe-rido composto
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que AeY são conforme definidos acima;R3 é independentemente metila, etila isopropila, flúor, cloro,bromo, metóxi, etóxi, isopropóxi, NH2, OH, CN, NO2, ou CF3;
R4 é hidroxiidrocarbila tendo de 1 a 10 átomos de carbono; eη é O, 1,2 ou 3.
Uma outra modalidade é um método compreendendo a adminis-tração de uma quantidade de um composto a um mamífero para o tratamen-to ou prevenção do glaucoma ou hipertensão ocular, compreendendo o refe-rido composto uma 4-(ariloximetil)azetidin-2-ona ou uma 4-(heteroariloxime-til)azetidin-2-ona, substituída no nitrogênio da beta Iactama por uma cadeiade prostaglandina a, em que o referido composto é ativo Em um receptor deprostaglandina EP2.Uma modalidade é um composto compreendendo
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou üm sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma ami-da ou éster da mesma compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y éhidroximetila ou um éster da mesma compreendendo até 12 átomos de car-bono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, emque 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma dem e o é de 1 a 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O; eD é arila ou heteroarila.
Uma outra modalidade é um composto compreendendo
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que AeY são conforme definidos acima e D é fenila.
Uma outra modalidade é um composto compreendendo
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que AeY são conforme definidos acima e D é clorofenila.Uma outra modalidade é um composto compreendendo
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que AeY são conforme definidos acima e D é 3,5-diclorofenila,
Uma outra modalidade é um composto compreendendo
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que AeY são conforme definidos acima e D é fenila nãosubstituída.
Uma outra modalidade é um composto compreendendo
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3- e Y e D são conforme definidos acima.
Uma outra modalidade é um composto compreendendo<formula>formula see original document page 43</formula>
em que AeY são conforme definidos acima;R3 é independentemente metila, etila, isopropila, flúor, cloro,bromo, metóxi, etóxi, isopropóxi, NH2, OH1 CN1 NO2, ou CF3; eη é O, 1, 2 ou 3.
Uma outra modalidade é um composto compreendendo
<formula>formula see original document page 43</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que uma linha tracejada indica a presença ou ausência deuma ligação covalente e R3 e η são conforme definidos acima.
Uma outra modalidade é um composto compreendendo
<formula>formula see original document page 43</formula>
ou um sal, ou um pró-fármaco ou um metabólito farmaceutica-mente aceitável do mesmo;
em que AeY são conforme definidos acima;R3 é independentemente metila, etila isopropila, flúor, cloro,bromo, metóxi, etóxi, isopropóxi, NH2, OH, CN, NO2, ou CF3;
R4 é hidroxiidrocarbila tendo de 1 a 10 átomos de carbono; e
η é O, 1, 2 ou 3.
Uma outra modalidade é um composto compreendendo uma4-(ariloximetil)azetidin-2-ona ou uma 4-(heteroariloximetil)azetidin-2-ona,substituída no nitrogênio da beta Iactama com uma cadeia de prostaglandinaa, em que o referido composto é ativo Em um receptor de prostaglandina EP2.
Uma outra modalidade compreende a administração de umaquantidade efetiva de um composto a um mamífero para o tratamento ouprevenção do glaucoma ou hipertensão ocular, compreendendo o referidocomposto qualquer composto ou classe de compostos revelados neste relatório.
Uma outra modalidade compreende a administração de umaquantidade efetiva de um composto a um mamífero para o tratamento ouprevenção da doença inflamatória intestinal, compreendendo o referidocomposto qualquer composto ou classe de compostos revelados neste relatório.
Uma outra modalidade compreende um líquido compreendendoum composto, em que o referido líquido é oftalmicamente aceitável, compre-endendo o referido composto qualquer composto ou classe de compostosrevelados neste relatório.
Uma outra modalidade compreende o uso de um composto nafabricação de um medicamento para o tratamento do glaucoma ou hiperten-são ocular Em um mamífero, compreendendo o referido composto qualquercomposto ou classe de compostos revelados neste relatório.
Uma outra modalidade compreende o uso de um composto nafabricação de um medicamento para o tratamento da doença inflamatóriaintestinal Em um mamífero, compreendendo o referido composto qualquercomposto ou classe de compostos revelados neste relatório.
Procedimentos Sintéticos
Embora haja muitos métodos de preparação dos compostos re-velados neste relatório, em um método o composto mostrado abaixo podeser preparado através dos procedimentos descritos em Chemistry Letters,(2), 293-6; 1987 ou na Patente U.S. N9 4.174.316, onde o aminoácido R1 a,ou natural é substituído pelo aminoácido β ou S usado nas referências.
Alternativamente, o ácido (4R)-N-(ferc-butildimetilsilil)azetidin-2-ona-4-carboxílico (fornecido comercialmente pela Acros Chemical Company)poderia ser convertido em duas etapas (redução [por exemplo, LÍBH4, Me-OH] e desproteção [por exemplo, HCI 1 N, MeOH]) ao composto mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 45</formula>
A cadeia α pode ser adicionada adaptando-se os procedimentosconhecidas na técnica, tais como aqueles descritos na Publicação de Pedidode Patente U.S. N5 20030207925, Publicação de Pedido de Patente U.S. Nq20030120079, e Patente U.S. N5 6.747.054.
A cadeia ω pode ser construída através de procedimentos co-nhecidos na técnica, tais como aqueles descritos no Pedido de Patente U.S.Ns de Série 60/644.069 depositado em 24 de janeiro de 2005.
A descrição anterior detalha métodos e composições específicosque podem ser empregados na prática da presente invenção, e representa omelhor modo contemplado. Entretanto, é evidente para alguém versado natécnica que outros compostos com as propriedades farmacológicas deseja-das podem ser preparados de uma maneira análoga, e que os compostosrevelados podem ser também obtidos a partir de diferentes compostos departida via diferentes reações químicas. Similarmente, diferentes composi-ções farmacêuticas podem ser preparadas e usadas via substancialmente omesmo resultado. Assim, por mais detalhado que o anterior possa parecerno texto, ele não deve ser interpretado como Iimitante do escopo global domesmo; mais exatamente, o âmbito da presente invenção deve ser governa-do apenas pela construção legal das reivindicações anexas.

Claims (13)

1. Composto que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 46</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco ou ummetabólito do mesmo;em que Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ouum éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroxime-tila ou um éter da mesma compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é umgrupo funcional tetrazolila;A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que-1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é de 1 a 4,e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O; eD é arila ou heteroarila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que D é fenila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que D é clorofenila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que D é 3,5-díclorofenila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que D é fenila não-substituída.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,em que A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-.
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, que apresenta a fór-mula<formula>formula see original document page 47</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco ouum metabólito do mesmo;em que R3 é independentemente metila, etila, isopropila, flúor,cloro, bromo, metóxi, etóxi, isopropóxi, NH2, OH, CN, NO2, ou CF3; eη é O, 1,2 ou 3.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 47</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco ouum metabólito do mesmo;na qual uma linha tracejada indica a presença ou ausência deuma ligação covalente.
9. Composto de acordo com a reivindicação 2, que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 47</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco ou um metabóli-to do mesmo;na qual R3 é independentemente metila, etila isopropila, flúor,cloro, bromo, metóxi, etóxi, isopropóxi, NH2, OH, CN, NO2, ou CF3;R4 é hidroxiidrocarbila tendo de 1 a 10 átomos de carbono; eη é O, 1,2 ou 3.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 48</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, para produção de um medicamento para o tratamentoou prevenção de glaucoma ou hipertensão ocular.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, para produção de um medicamento para o tratamentoou prevenção de doença inflamatória do fígado.
13. Líquido que compreende um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o referido líquido é oftalmo-logicamente aceitável.
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