BRPI0610057A2 - métodos de purificação de tigeciclina - Google Patents
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Abstract
MéTODOS DE PURIFICAçãO DE TIGECICLINA. A presente invenção refere-se a métodos de preparação e purificação de tetraciclinas, tal como tigeciclina, que são descritos. São também descritas composições de tetraciclina, tal como composições de tigeciclina, preparadas através desses métodos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOSDE PURIFICAÇÃO DE TIGECICLINA".
O presente pedido reivindica benefício do Pedido de PatenteU.S. N- 60/685.626 depositado em 27 de maio de 2005, cujos conteúdos sãoincorporados aqui a título de referência.
São descritos aqui métodos de preparação de pelo menos umcomposto da fórmula 1,
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são, cada um, independentemente escolhidos dehidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 são, ca-da um, independentemente escolhidos de hidrogênio e (CrC4)alquila de ca-deia reta e ramificada; e n varia de 1-4.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R é -NR3R4onde R3 é metila e R4 é metila, e n é 1, por exemplo, tigeciclina. A tigeciclina,(9-t-butil-gliciamido)-minociclina, TBA-MINO), (4S,4aS,5afl,12aS)-9-[2-(terc-butilamino)acetamido]-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-2,-naftacenocarboxamida, onde Ri é hi-drogênio, R2 é t-butila, R3 é metila, R4 é metila e n é 1. Tigeciclina é um anti-biótico glicilciclina e um análogo da tetraciclina semi-sintética, minociclina. Atigeciclina é um derivado de 9-t-butilglicilamido de minociclina, conformemostrado na estrutura abaixo:
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TigeciclinaA tigeciclina foi desenvolvida em resposta à ameaça mundial deemergência de resistência a antibióticos. A tigeciclina tem atividade antibac-teriana de amplo espectro expandida ambos in vitro e in vivo. O antibióticoglicilciclina, tal como o antibiótico tetraciclina, age através da inibição da tra-dução de proteína em bactérias.
A tigeciclina é um antibiótico conhecido na família tetraciclina eum análogo químico de minociclina. Ela pode ser usada como um tratamentocontra bactérias resistentes ao fármaco, e ela foi mostrada funcionar ondeoutros antibióticos falharam. Por exemplo, ela é ativa contra Staphylococcusaureus resistente à meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente à peni-cilina, enterococci resistente à vancomicina (D.J. Beidenbach eoutros, Diag-nostic Microbiology and Infectious Disease, 40:173-177 (2001); H.W. Bou-cher e outros, Antimicrobial Agents & Chemotherapy 44:2225-2229 (2000);P.A. Bradford, Clin. Microbiol. Newslett. 26:163-168 (2004); D. Milatovic eoutros, Antimicrob. Agents Chemother. 47:400-404 (2003); R. Patel e outros,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 38:177-179 (2000); P.J. Pe-tersen e outros, Antimicrob. Agents Chemother. 46:2595-2601 (2002); e P.J.
Petersen e outros, Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744 (1999) e con-tra organismos carregando qualquer uma das duas formas principais de re-sistência à tetraciclina: efluxo e proteção ribossomal (C. Betriu e outros, An-timicrob. Agents Chemother. 48:323-325 (2004); T. Hirata e outros, Antimi-crob. Agents Chemother. 48:2179-2184 (2004) e P.J. Petersen e outros, An-timicrob. Agents Chemother. 43:738-744 (1999).
A Tigeciclina pode ser usada no tratamento de muitas infecçõesbacterianas, tal como indicações para infecções intraabdominais complica-das (clAI), infecções de pele e estrutura de pele complicadas (cSSSI),Pneumonia Adquirida na Comunidade (CAP) e Pneumonia Adquirida emHospital (HAP), que podem ser causadas por patógenos gram-negativos egram-positivos, anaeróbios e ambas cepas suscetíveis à meticilina e resis-tentes à meticilina de Staphylococcus aureus (MSSA e MRSA). Adicional-mente, a tigeciclina pode ser usada para tratar ou controlar infecções bacte-rianas em animais de sangue quente causadas por bactérias tendo as de-terminantes resistentes TetM e TetK. Também, a tigeciclina pode ser usadapara tratar infecções do osso e juntas, Neutropenia relacionada a cateter,infecções obstétricas e ginecológicas e para tratar outros patógenos resis-tentes, tal como VRE, ESBL, entéricos, micobactérias de crescimento rápidoe similar.
A tigeciclina sofre de algumas desvantagens pelo fato de que elapode degradar através de epimerização. A epimerização é um curso de de-gradação conhecido em tetraciclinas geralmente, embora a taxa de degra-dação possa variar dependendo da tetraciclina. Comparativamente, a taxade epimerização de tigeciclina pode ser rápida, até mesmo, por exemplo,sob condições levemente ácidas e/ou em temperaturas levemente elevadas.A literatura de tetraciclina relata vários métodos onde cientistas tentavam eminimizavam a formação de epímero em tetraciclinas. Em alguns métodos, aformação de sais de metal de cálcio, magnésio, zinco ou alumínio com tetra-ciclina limita a formação de epímero quando feita em pHs básicos em solu-ções não-aquosas. (Gordon, P.N., Stephens Jr., CR. Noseworthy, M.M.,Teare, F.W., Patente U.K. N° 901.107). Em outros métodos, (Tobkes, Paten-te U.S. NQ 4.038.315) a formação de um complexo de metal é realizada empH ácido e uma forma sólida estável do fármaco é subseqüentemente prepa-rado.
A tigeciclina difere estruturalmente de seu epímero em apenasum aspecto.
<formula>formula see original document page 4</formula>
Em tigeciclina, o grupo N-dimetila no carbono 4 é eis para o hi-drogênio adjacente conforme mostrado acima na fórmula I, enquanto no e-pímero (isto é, o epímero-C4), fórmula II, eles são trans um para o outro damaneira indicada. Embora o epímero de tigeciclina seja acreditado ser não-tóxico, sob certas condições ele pode não ter a eficácia antibacteriana datigeciclina e pode, então, ser um produto de degradação indesejável. Alémdisso, a quantidade de epimerização pode ser magnificada quando sinteti-zando tigeciclina em uma escala grande.
Outros métodos para redução de formação de epímero incluemmanutenção dos pHs maiores do que cerca de 6,0 durante processamento;evitando contato com conjugados de ácidos fracos tal como formiatos, aceta-tos, fosfatos ou boronatos; e evitando contato com umidade incluindo solu-ções à base de água. Com relação à proteção de umidade, Noseworthy eSpiegel (Patente U.S. N9 3.026.248) e Nash e Haeger (Patente U.S. Ne3.219.529) propuseram formulação em análogos de tetraciclina em veículosnão-aquosos para melhorar a estabilidade do fármaco. No entanto, a maioriados veículos incluídos nessas descrições são mais apropriados para usotópico do que parenteral. A epimerização de tetraciclina é também conhecidaser dependente da temperatura, então produção e armazenamento de tetra-ciclinas em temperaturas baixas podem também reduzir a taxa de formaçãode epímero (Yuen, P.H., Sokoloski, T.D., J. Pharm. Sei., 66:1648-1650,1977; Pawelczyk, E., Matlak, B., Pol. J. Pharmacol. Pharm. 34: 409-421,1982). Vários desses métodos foram tentados com tigeciclina mas aparen-temente nenhum obteve sucesso na redução de ambos formação de epíme-ro e degradação oxidativa embora não introduzindo degradantes adicionais.Complexação de metal, por exemplo, foi verificada ter pouco efeito sobre oua formação de epímero ou degradação geralmente em pH básico.
Embora o uso de tampões de fosfato, acetato e citrato melhore aestabilidade do estado de solução, eles parecem acelerar a degradação detigeciclina no estado liofilizado. Mesmo sem um tampão, no entanto, a epi-merização é um problema mais sério com tigeciclina do que com outras te-traciclinas tal como minocielina.
Em adição ao epímero-C4, outras impurezas incluem subprodu-tos de oxidação. Alguns desses subprodutos são obtidos através da oxida-ção do anel D da molécula, que é um aminofenol. Compostos da fórmula 3(vide Esquema I abaixo) podem ser prontamente oxidados nas posições C-11 e C-12a. Isolamento de compostos da fórmula 3 através de precipitaçãocom um não-solvente pode ter o problema que subprodutos de oxidação esais de metal co-precipitam com o produto resultando em purezas muito bai-xas. A oxidação e a degradação do núcleo de compostos da formula 3 po-dem ser mais pronunciadas sob condições de reação básicas e mais aindaem operações em grande escala uma vez que tempos de processamentosão tipicamente mais longos e os compostos estão em contato com a basepor um tempo maior.
Além disso, produtos de degradação podem ser obtidos durantecada uma das etapas sintéticas diferentes de um esquema, e separação docomposto requerido a partir desses produtos de degradação pode ser tedio-sa. Por exemplo, técnicas de purificação convencionais, tal como cromato-grafia em sílica-gel ou HPLC preparativa não podem ser usadas para purifi-car esses compostos facilmente por causa de suas propriedades de quela-ção. Embora algumas tetraciclinas tenham sido "purificadas através de cro-matografia de divisão usando colunas feitas de terra diatomácea impregnadacom fases estacionárias tamponadas contendo agentes seqüestrantes talcomo EDTA, essas técnicas podem sofrer de resolução, reproducibilidade ecapacidade muito baixas. Essas desvantagens podem dificultar uma sínteseem grande escala. HPLC foi também usada para purificação, mas separaçãoadequada dos vários componentes nas colunas de HPLC requer a presençade agente de emparelhamento de íon na fase móvel. Separação no produtofinal a partir dos agentes seqüestrantes e de emparelhamento de íon na fasemóvel pode ser difícil.
Embora em uma escala pequena os compostos impuros obtidosatravés de precipitação podem ser purificados através de HPLC de fase re-versa preparativa, purificação através de cromatografia líquida de fase re-versa pode ser ineficiente e cara quando lidando com quantidades em quilo-grama de material.
Deste modo, persiste uma necessidade de obtenção de pelomenos um composto da fórmula 1 em uma forma mais purificada do que an-teriormente obtido. Persiste também uma necessidade quanto a novas sín-teses para minimizar o uso de cromatografia para purificação.
São descritos aqui, métodos para produção de tetraciclinas, talcomo tigeciclina, conforme geralmente ilustrado no Esquema I abaixo:
ESQUEMA I
<formula>formula see original document page 7</formula>
Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos de hidro-gênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri e R2,junto com N, formam um heterociclo; e R é -NR3R4, onde R3 e R4 são cadaum independentemente escolhidos de hidrogênio, e (CrC4)alquila de cadeiareta e ramificada; e n varia de 1 -4.
O composto da fórmula 2 é também conhecido como uma mino-ciclina ou derivado de minociclina. A reação do composto da fórmula 2 compelo menos um agente de nitração resulta em um substituinte -N02 paraformar o composto da fórmula 3. O substituinte -N02 na fórmula 3 pode sersubseqüentemente reduzido para um amino, tal como através de hidrogena-ção, para formar o composto da fórmula 4. Finalmente, acilação do compos-to da fórmula 4 gera o composto da fórmula 1.
São descritos aqui métodos para realização de reações paraproduzir o composto da fórmula 1, por exemplo, reações de nitração, redu-ção e acilação. São também descritos métodos para purificação do compos-to da fórmula 1.
Os métodos descritos aqui podem formar o produto desejadoenquanto reduzindo a quantidade de pelo menos uma impureza presente noproduto final, tal como formação de epímero, a presença de reagentes departida e subprodutos de oxidação. Tal redução nas impurezas pode sertambém conseguida durante pelo menos um estágio da síntese, isto é, du-rante qualquer uma das reações de nitração, redução e acilação. Os méto-dos descritos aqui podem também facilitar síntese em grande escala compurezas adequadas dos produtos finais.
DESENHOS
A Figura 1 mostra um esquema exemplar para preparação detigeciclina.
A Figura 2 mostra um esquema exemplar para preparação detigeciclina.
A Figura 3 mostra um esquema exemplar para preparação detigeciclina.
DEFINIÇÕES
Deve ser notado que, conforme usado neste relatório e nas rei-vindicações apensas, as formas singulares "um, uma" e "o, a" incluem refe-rentes no plural a menos que o teor claramente dite de outro modo. Destemodo, por exemplo, referência a uma composição contendo "um composto"inclui uma mistura de dois ou mais compostos. Deve ser também notado queo termo "ou" é geralmente empregado neste sentido incluindo "e/ou" a me-nos que o teor dite claramente de outro modo.
"Tigeciclina" conforme aqui usado inclui tigeciclina em forma debase livre e formas de sal, tal como qualquer sal farmaceuticamente aceitá-vel, enantiomeros e epímeros. A tigeciclina, conforme aqui usado, pode serformulada de acordo com métodos conhecidos na técnica.
"Composto" conforme aqui usado refere-se a um composto neu-tro (por exemplo, uma base livre) e suas formas de sal (tal como sais farma-ceuticamente aceitáveis). O composto pode existir em forma anidra, ou co-mo um hidrato, ou como um solvente. O composto pode estar presente co-mo estereoisômeros (por exemplo, enantiomeros e diastereômeros) e po-dem ser isolados como enantiomeros, misturas racêmicas, diastereômeros esuas misturas. O composto na forma sólida pode existir em várias formascristalinas e amorfas.
"Farmaceuticamente aceitável" conforme usado aqui refere-seàqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem quesão, dentro do escopo de julgamento médico seguro, adequados para usoem contato com os tecidos de pacientes sem toxidez, irritação, resposta a-lérgica excessivas ou outro problema ou complicação comensurável comuma razão de risco/benefício razoável.
"Cicloalquila" conforme aqui usado refere-se a um sistema deanel carbocíclico tendo 3 a 6 membros no anel.
"Heterociclo" conforme aqui usado refere-se a um grupo hetero-cíclico monocíclico contendo pelo menos um membro no anel nitrogênio etendo 3 a 6 membros no anel em cada anel onde cada anel é saturado enão-substituído de outro modo.
NITRAÇÃO
Uma modalidade descreve um método de preparação de pelomenos um composto da fórmula 1,
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (Ci-C6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; e R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um independentemente escolhidos de hidrogênio, e (Ci-C4)alquila decadeia reta e ramificada; e n varia de 1 -4.
Uma modalidade descreve uma reação de nitração onde o pro-duto da nitração não é isolado. Deste modo, em uma modalidade, o métodocompreende:
(a) reação de pelo menos um agente de nitração com pelo me-nos um composto da fórmula 2,<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um seu sal, para produzir uma mistura de reação compreendendo umintermediário; e
(b) reação adicional do intermediário para formar o pelo menosum composto da fórmula 1. Em uma modalidade, o intermediário não é isolado da mistura dereação.
O pelo menos um composto da fórmula 2 pode ser provido comouma base livre ou como um sal. Em uma modalidade, o pelo menos umcomposto da fórmula 2 é um sal. "Sais", conforme aqui usado, podem serpreparados in situ ou separadamente através de reação de uma base livrecom um ácido adequado. Sais exemplares incluem, mas não estão limitadosa, sais de cloridrato, bromidrato, iodidrato, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acéti-co, benzóico, cítrico, cisteína, fumárico, gliclólico, maléico, succínico, tartári-co, sulfato e clorobenzenossulfonato. Em uma outra modalidade, o sal podeser escolhido de sais alquilsulfônicos e arilsulfônicos. Em uma modalidade, opelo menos um composto da fórmula 2 é provido como um sal de cloridratoou como um sal de sulfato.
"Agente de nitração" conforme aqui usado refere-se a um rea-gente que pode adicionar um substituinte -NO2 a um composto, ou transfor-mar um substituinte existente em um substituinte -N02. Reagentes de nitra-ção exemplares incluem ácido nítrico e sais de nitrato, tal como sais de me-tal alcalino, por exemplo, KNO3. Onde o agente de nitração for um ácido ní-trico, o ácido nítrico pode ter uma concentração de pelo menos 80%, tal co-mo uma concentração de 85%, 88%, 90%, 95%, 99% ou até mesmo 100%.
O agente de nitração pode reagir com pelo menos um compostoda fórmula 2 e qualquer solvente considerado ser adequado por um versadocomum na técnica. Em uma modalidade, a reação é realizada na presençade ácido sulfúrico e/ou sais de sulfato. Em uma modalidade, o ácido sulfúricousado é ácido sulfúrico concentrado, por exemplo, uma concentração depelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% ou pelo menos 95%.
Em uma modalidade, o pelo menos um agente de nitração éprovido em um excesso molar relativo para o pelo menos um composto dafórmula 2. Excessos molares adequados podem ser determinados por umversado comum na técnica e podem incluir, mas não estão limitados a, valo-res tal como pelo menos 1,05, por exemplo, um excesso molar variando de1,05 a 1,75 equivalente, tal como um excesso molar variando de 1,065 a 1,5ou de a partir de 1,05 a 1,25 ou de a partir de 1,05 a 1,1 equivalente. Emuma outra modalidade, o excesso molar é 1,05, 1,1, 1,2, 1,3 ou 1,4 equiva-lentes.
Em uma modalidade, o pelo menos um agente de nitração é re-agido com o pelo menos um composto da fórmula 2 através da adição depelo menos um agente de nitração durante um período de tempo. Uma pes-soa de versado na técnica pode determinar um período de tempo durante oqual a quantidade total de agente de nitração é adicionada para otimizar ascondições de reação. Por exemplo, a adição de reagente de nitração podeser monitorada através de, por exemplo, HPLC para controlar a quantidadedo pelo menos um agente de nitração usado. Em uma modalidade, a quanti-dade total do pelo menos um agente de nitração é adicionada durante umperíodo de tempo de pelo menos 1 hora, tal como um período de tempo depelo menos 2 horas, pelo menos 3 horas, pelo menos 5 horas, pelo menos10 horas, pelo menos 24 horas ou um período de tempo variando de 1 horaa 1 semana, variando de 1 hora a 48 horas, variando de 1 hora a 24 horasou variando de 1 hora a 12 horas.
O pelo menos um agente de nitração pode ser adicionado continuamente.
Em uma modalidade, o agente de nitração pode ser reagido como pelo menos um composto da fórmula 2 em uma temperatura variando de 0a 25°C, tal como uma temperatura variando de 5 a 15°C, de 5 a 10°C ou dea partir de 10 a 15°C.Um "intermediário" conforme usado aqui refere-se a um compos-to que é formado como um produto intermediário entre o material de partidae o produto final. Em uma modalidade, o intermediário é um produto da ni-tração de pelo menos um composto da fórmula 2. Por exemplo, o intermedi-ário pode ser pelo menos um composto da fórmula 3 ou um seu sal.
O intermediário pode existir como uma base livre ou como umsal, tal como qualquer um dos sais descritos aqui. Em uma modalidade, ointermediário é um sal de sulfato.
Em uma modalidade, o intermediário não é isolado da mistura dereação. "Mistura de reação" conforme aqui usado refere-se a uma soluçãoou pasta fluida compreendendo pelo menos um produto de uma reação quí-mica entre reagentes, bem como subprodutos, por exemplo, impurezas (in-cluindo compostos com estereoquímicas indesejadas), solventes e quais-quer reagentes restantes, tal como materiais de partida. Em uma modalida-de, o intermediário é o produto da nitração e está presente na mistura dereação, que pode também conter reagentes de partida (tal como o agente denitração e/ou pelo menos um composto da fórmula 2), subprodutos (tal comoo epímero-C4 da fórmula 2 ou fórmula 3). Em uma modalidade, a mistura dereação é uma pasta fluida, onde uma pasta fluida pode ser uma composiçãocompreendendo pelo menos um sólido e pelo menos um líquido (tal comoágua, ácido ou solvente), por exemplo, uma suspensão ou uma dispersão desólidos.
Em uma modalidade, a reação de nitração produz o intermediá-rio enquanto gerando uma pouca quantidade do epímero-C4 corresponden-te. Por exemplo, onde o intermediário for o pelo menos um composto dafórmula 3, a nitração resulta na formação de epímero-C4 da fórmula 3 emuma quantidade de menos do que 10%, conforme determinado através decromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Em uma outra modalida-de, o epímero-C4 está presente em uma quantidade de menos do que 5%,menos do que 3%, menos do que 2%, menos do que 1% ou menos do que 0,5%.
Parâmetros de HPLC para cada etapa, isto é, nitração, reduçãoe acilação, são providos na seção de Exemplos.
Em uma modalidade, a nitração é realizada de modo que aquantidade de material de partida, por exemplo, o pelo menos um compostoda fórmula 2, seja baixa. Em uma modalidade, o pelo menos um compostoda fórmula 2 está presente no produto de nitração em uma quantidade demenos do que 10%, conforme determinado através de HPLC, ou menos doque 5%, menos do que 3%, menos do que 2%, menos do que 1% ou menosdo que 0,5%.
Em uma modalidade, a nitração pode ser realizada em umagrande escala. Em uma modalidade, "grande escala" refere-se ao uso depelo menos 1 grama do composto de acordo com a fórmula 2, tal como ouso de pelo menos 2 gramas, pelo menos 5 gramas, pelo menos 10 gramas,pelo menos 25 gramas, pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas,pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 kg, pelo menos 5 kg, pelo menos 10kg, pelo menos 25 kg, pelo menos 50 kg ou pelo menos 100 kg.
Em uma modalidade, a redução forma pelo menos um compostoda fórmula 4,
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou um seu sal.
Em uma modalidade, a reação adicional em (b) compreende re-dução do intermediário. Em uma outra modalidade, o método compreendeainda acilação do intermediário reduzido.Uma outra modalidade descrita aqui é um método de preparaçãode pelo menos um composto da fórmula 1,
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R é -NR3R4, onde R3 é metilae R4 é metila e n é 1,
compreendendo:
(a) reação de pelo menos um agente de nitração com pelo me-nos um composto da fórmula 2,
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um seu sal, para produzir uma mistura de reação compreendendo umintermediário; e
(b) reação adicional do intermediário para formar o pelo menosum composto da fórmula 1.
Em uma modalidade, o intermediário não é isolado da mistura dereação.
Em uma modalidade, o pelo menos um composto da fórmula 1 étigeciclina.
Uma outra modalidade descrita aqui é um método de preparaçãode pelo menos um composto da fórmula 1,
<formula>formula see original document page 14</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (Ci-Ce)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; e R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um independentemente escolhidos de hidrogênio e (CrC4)alquila decadeia reta e ramificada; e n varia de 1-4,
compreendendo:
(a) reação de pelo menos um agente de nitração com pelo me-nos um composto da fórmula 2,
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um seu sal, para produzir uma pasta fluida; e
(b) reação adicional a pasta para formar o pelo menos um composto da fórmula 1.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R é -NR3R4onde R3 é metila e R4 é metila e n é 1. Em uma outra modalidade, o pelomenos um composto da fórmula 1 é tigeciclina.
Uma outra modalidade descrita aqui é um método de preparaçãode pelo menos um composto da fórmula 3 ou um seu sal.
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde R é -NR3R4, onde R3 e R4 são, cada um, independentemente escolhi-dos de hidrogênio e (CrC4)alquila de cadeia reta e ramificada,
compreendendo:
reação de pelo menos um agente de nitração com pelo menos um composto da fórmula 2 ou um seu sal,<formula>formula see original document page 16</formula>
onde a reação é realizada em uma temperatura variando de 5 a 15°C.
Uma outra modalidade descrita aqui é um método de preparaçãode pelo menos um composto da fórmula 1,
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; e R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um independentemente escolhidos de hidrogênio e (Ci-C4)alquila decadeia reta e ramificada; e n varia de 1 -4,
compreendendo:
(a) reação de pelo menos um agente de nitração com pelo me-nos um composto da fórmula 2 ou um seu sal para produzir uma mistura dereação compreendendo um intermediário; e
<formula>formula see original document page 16</formula>
(b) reação adicional a pasta para formar o pelo menos um com-posto da fórmula 1
onde a reação em (a) é realizada em uma temperatura variandode 5 a 15°C.Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila,R4 é metila e n é 1.
REDUÇÃO
Uma modalidade descreve um método de preparação de pelomenos um composto da fórmula 4.
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um seu sal,
onde R = -NR3R4, onde R3 e R4 são, cada um, independente-mente escolhidos de hidrogênio e (CrC4)alquila de cadeia reta e ramificada,compreendendo:
combinação de pelo menos um agente de redução com uma
mistura de reação, tal como uma pasta fluida de mistura de reação, compre-endendo um intermediário preparado a partir de uma reação entre pelo me-nos um agente de nitração e pelo menos um composto da fórmula 2,
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um seu sal.
Em uma modalidade, o método descreve um processo "one-pof,onde as etapas e nitração e redução são realizadas sem isolamento dosprodutos da nitração a partir da mistura de reação de nitração.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila,R4 é metila e n é 1.
"Agente de redução" conforme usado aqui refere-se a um agentequímico que adiciona hidrogênio a um composto. Em uma modalidade, umagente de redução é hidrogênio. A redução pode ser realizada sob uma at-mosfera de hidrogênio em uma pressão adequada conforme determinadopor um versado na técnica. Em uma modalidade, o hidrogênio é provido emuma pressão variando de 6,89 a 517,11 kPa (1 a 75 psi), tal como uma pres-são variando de 6,89 a 344,74 kPa (1 a 50 psi) ou uma pressão variando de6,89 a 275,79 kPa (1 a 40 psi).
Em uma outra modalidade, o agente de redução é provido napresença de pelo menos um catalisador. Catalisadores exemplares incluem,mas não estão limitados a, óxidos de metal alcalino-terroso, catalisadorescontendo metal do Grupo VIII e sais de catalisador contendo metal do GrupoVIII. Um exemplo de um catalisador contendo metal do Grupo VIII é paládio,tal como paládio sobre carbono.
Onde o catalisador for paládio sobre carbono, em uma modali-dade, o catalisador está presente em uma quantidade variando de 0,1 partea 1 parte, com relação à quantidade do pelo menos um composto da fórmula2 presente antes da reação com o pelo menos um agente de nitração.
Em uma modalidade, o intermediário é pelo menos um compostoda fórmula 3. Em uma modalidade, no composto da fórmula 3, Ri é hidrogê-nio, R2 é t-butila, R3 é metila, R4 é metila e n é 1.
Uma pessoa versada na técnica pode determinar um solventeadequado para a reação de redução. Em uma modalidade, antes da combi-nação, por exemplo, antes da redução, a mistura de reação é combinadacom um solvente compreendendo pelo menos um álcool (CrC8). O pelomenos um álcool (Ci-Cs) pode ser escolhido, por exemplo, de metanol e etanol.
Uma pessoa versada na técnica pode determinar uma tempera-tura adequada para a reação de redução. Em uma modalidade, a combina-ção, por exemplo, a redução, é realizada em uma temperatura variando de0°C a 50°C, tal como uma temperatura variando de 20°C a 40°C ou umatemperatura variando de 26°C a 28°C.
Em uma modalidade, após a combinação, por exemplo, após aredução, a mistura de reação resultante é adicionada a ou combinada comum sistema de solvente compreendendo um álcool de cadeia ramificada (CrC8) e um hidrocarbono (CrC8). Em uma modalidade, o álcool de cadeia ra-mificada (Ci-C8) é isopropanol. Em uma modalidade, o hidrocarbono (CrCs)é escolhido de hexano, heptano e octano.
Em uma modalidade, após a combinação, por exemplo, após aredução, a mistura de reação resultante é adicionada ao sistema de solventeem uma temperatura variando de 0°C a 50°C, tal como uma temperaturavariando de 0°C a 10°C.
Em uma modalidade, o método compreende ainda isolamentodo pelo menos um composto da fórmula 4 como um sólido ou como umacomposição sólida. Em uma modalidade, o pelo menos um composto dafórmula 4 é precipitado ou isolado como um sal, tal como qualquer um dossais descritos aqui.
Em uma modalidade, a composição sólida compreende um epí-mero-C4 de fórmula 4 em uma quantidade de menos do que 10% conformedeterminado através de cromatografia líquida de alto desempenho. Em umaoutra modalidade, o epímero-C4 está presente em uma quantidade de me-nos do que 5%, menos do que 3%, menos do que 2%, menos do que 1% oumenos do que 0,5%.
Em uma modalidade, a composição sólida compreende o pelomenos um composto da fórmula 2 em uma quantidade de menos do que 2%,tal como uma quantidade de menos do que 1%, ou menos do que 0,5%,conforme determinado através de cromatografia líquida de alto desempenho.
Em uma modalidade, a redução pode ser realizada em umagrande escala. Em uma modalidade, "grande escala" refere-se ao uso depelo menos 1 grama do composto de acordo com a fórmula 2, tal como ouso de pelo menos 2 gramas, pelo menos 5 gramas, pelo menos 10 gramas,pelo menos 25 gramas, pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas,pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 kg, pelo menos 5 kg, pelo menos 10kg, pelo menos 25 kg, pelo menos 50 kg ou pelo menos 100 kg.
Uma outra modalidade descrita aqui é um método de preparaçãode pelo menos um composto da fórmula 1,<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 são cadaum independentemente escolhidos de hidrogênio e (CrC^alquila de cadeiareta e ramificada; e n varia de 1 -4,
compreendendo:
(a) combinação de pelo menos um agente de redução com umamistura de reação, tal como uma pasta fluida de mistura de reação, compre-endendo um intermediário preparado a partir de uma reação entre pelo me-nos um agente de nitração e pelo menos um composto da fórmula 2,
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um seu sal, para formar um segundo intermediário; e
(b) reação adicional do segundo intermediário na mistura de rea-ção para preparar o pelo menos um composto da fórmula 1.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butlia, R3 é metila,R4 é metila e n é 1.
Em uma modalidade, o intermediário é pelo menos um compostoda fórmula 3 ou um seu sal, e o segundo intermediário é pelo menos umcomposto da fórmula 4.
<formula>formula see original document page 20</formula>ou um seu sal.
Em uma modalidade, a reação adicional em (b) compreende aci-lação do segundo intermediário. Em uma modalidade, antes da acilação, osegundo intermediário pode ser precipitado ou isolado como um sal.
Uma outra modalidade descrita aqui é um método de preparaçãode pelo menos um composto da fórmula 4 ou um seu sal,
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde R = -NR3R4) onde R3 e R4são cada um independentemente escolhidosde hidrogênio e (CrC4)alquila de cadeia reta e ramificada,compreendendo:
redução de um intermediário da fórmula 3 ou um seu sal,
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em uma modalidade, o intermediário da fórmula 3 pode estarpresente em uma pasta fluida de mistura de reação.
Em uma modalidade, a redução compreende combinação depelo menos um agente de redução com a mistura de reação.
Uma outra modalidade descrita aqui é um método de preparaçãode pelo menos um composto da fórmula 1,<formula>formula see original document page 22</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (Ci-C6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 são cadaum independentemente escolhidos de hidrogênio e (CrC4)alquila de cadeiareta e ramificada; e n varia de 1 -4,
compreendendo:
(a) reação de pelo menos um agente de nitração com pelo me-nos um composto da fórmula 2 ou um seu sal para preparar uma mistura de reação,
<formula>formula see original document page 22</formula>
(b) sem isolamento ou precipitação de quaisquer sólidos a partirda mistura de reação, combinar pelo menos um agente de redução com amistura de reação para preparar um intermediário; e
(c) preparação do pelo menos um composto da fórmula 1 a partir do intermediário.
Uma outra modalidade descrita aqui é método de preparação depelo menos um composto da fórmula 1,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (Ci-C6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 são cadaum independentemente escolhidos de hidrogênio e (d-C^alquila de cadeiareta e ramificada; e n varia de 1 -4,
compreendendo:
(a) combinação de pelo menos um catalisador contendo metaldo Grupo VIII na presença de hidrogênio com uma mistura de reação, talcomo uma pasta fluida de mistura de reação, preparada a partir de uma rea-ção entre pelo menos um agente de nitração e pelo menos um composto dafórmula 2 ou um seu sal,
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em uma modalidade, o pelo menos um catalisador contendo me-tal do Grupo VIII está presente em uma quantidade variando de 0,1 parte a 1parte com relação à quantidade do pelo menos um composto da fórmula 2presente antes da reação com o pelo menos um agente de nitração.
Uma outra modalidade descrita aqui é uma composição compre-endendo:
pelo menos um composto da fórmula 4,
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou um seu sal,
onde R é -NR3R4, onde R3 e R4 são cada um independentemen-te escolhidos de hidrogênio e (CrC4)alquila de cadeia reta e ramificada,
onde um epímero-C4 de fórmula 4 está presente em uma quan-tidade de menos do que 10%, conforme determinado através de cromatogra-fia líquida de alto desempenho.
Em uma modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila, R3 é metila,R4 é metila e n é 1.
ACILACÂO
Uma modalidade da presente descrição prove um método parapreparação de pelo menos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (Ci-Ce)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila, tal como(C3-C6)cicloalquila, ou Ri e R2, junto com N, formam um heterociclo, tal co-mo um anel de 5 membros; R é -NR3R4, onde R3 e R4 são cada um inde-pendentemente escolhidos de hidrogênio e (d-C4)alquila de cadeia reta eramificada; e n varia de 1-4,
compreendendo reação de pelo menos um composto da Fórmula 4:
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou um seu sal,
com pelo menos um composto aminoacila em um meio de rea-ção. Em uma modalidade, o meio de reação pode ser escolhido de um meioaquoso, e pelo menos um solvente básico na ausência de uma base reagen-te.
Em uma modalidade, o método para preparação de um compos-to da fórmula I é um método para preparação de tigeciclina:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Tigeciclina
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a variável n é 1, R-i é hidrogênio, Ffe é t-butila e R3 e R4 são cada um metila. Em uma outra modalidade, a variável né 1, Ri e R2, junto com N, formam um grupo pirrolidinila, e R3 e R4 são cadaum metila. O sal do pelo menos um composto da Fórmula 4 pode ser um salhalogenado, tal como um sal de cloridrato.
O meio de reação pode ser um solvente escolhido de um solven-te aprotico polar ou uma mistura de seus solventes. Em uma modalidade, osolvente aprotico polar é escolhido de acetonitrila, 1,2-dimetoxietano, dimeti-lacetamida, dimetilformamida, hexametilfosforamida, N,N'-dimetiletilenouréia,N,N'-dimetilpropilenouréia, cloreto de metileno, N-metilpirrolidinona, tetraidro-furano e suas misturas. Em uma outra modalidade, o solvente polar aproticoé escolhido de acetonitrila, dimetilformamida, N,N'-dimetilpropilenouréia, N-metilpirrolidinona, tetraidrofurano e suas misturas. O pelo menos um solven-te básico pode ser uma mistura de acetonitrila e N,N'-dimetilpropilenouréia.
Em uma outra modalidade, o pelo menos um solvente básico pode ser umamistura de água e N,N'-dimetilpropilenouréia. Em uma modalidade adicional,o pelo menos um solvente básico é N,N'-dimetilpropilenouréia.
O meio de reação pode ser um meio aquoso. Em uma modali-dade adicional, o pelo menos um solvente básico na ausência de uma baseé água na ausência de uma base. Em uma outra modalidade, o meio de rea-ção pode ser pelo menos um solvente básico na ausência de uma base rea-gente. Um solvente básico é um solvente capaz de aceitar, ou parcialmenteou completamente, um próton. Uma base reagente refere-se a uma baseque é adicionada no início da reação, ou concomitantemente ou seqüenci-almente com pelo menos um composto da Fórmula 4 e o pelo menos umcomposto aminoacila, e é capaz de aceitar, ou parcialmente ou completa-mente, um próton. Uma base reagente refere-se também a uma base que éadicionada durante a reação.
O pelo menos um composto aminoacila pode ser escolhido dehaletos de aminoacila, anidridos de aminoacila e anidridos de aminoacilamistos. Em uma modalidade, o composto aminoacila é pelo menos um hale-to de aminoacila da Fórmula 6:
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um seu sal,
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (Ci-C6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; n varia de 1-4, e onde Q é um ha-logênio escolhido de fluoreto, brometo, cloreto e iodeto.
Em uma modalidade adicional, Q é cloro. O sal do composto daFórmula 6 pode ser escolhido de um sal halogenado. Sal halogenado refere-se a qualquer sal formado da interação com um ânion de halogênio, tal comoum sal de cloridrato, um sal de bromidrato e um sal iodídrico. Em uma moda-lidade, o sal halogenado é um sal de cloridrato.
O pelo menos um haleto de aminoacila da Fórmula 6 pode serobtido através de um método compreendendo:
A) reação de pelo menos um éster da Fórmula 7:
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um seu sal,com pelo menos uma amina, R1R2H, para preparar pelo menosum ácido carboxílico,
onde Ri e R2 são cada um independentemente selecionados dehidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila, ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; X é um halogênio escolhido debromo, cloro, flúor e iodo; A é -OR6, onde R6 é escolhido de (CrC6)alquilareta ou ramificada e arilalquila, tal como aril(CrC6)alquila, por exemplo, ondearila é fenila; n varia de 1-4; e
B) reação do pelo menos um ácido carboxílico com pelo menosum agente de cloração para dar um composto aminoacila da Fórmula 6 ouum seu sal.
Em uma modalidade, Ri e R6 podem cada um ser t-butila. Emuma outra modalidade, Ri e R2, junto com N, podem formar um heterociclo,tal como pirrolidina, e R6 pode ser arilalquila, tal como benzila. Em uma outramodalidade, n é um. Em uma modalidade adicional, X é bromo.
Em uma outra modalidade, o pelo menos um éster da Fórmula 7é um sal de cloridrato. Um excesso de amina R1R2NH comparado com o és-ter da Fórmula 7 pode estar presente na reação para preparar pelo menosum ácido carboxílico. Em uma modalidade, o pelo menos um agente de clo-ração pode ser cloreto de tionila. Em uma outra modalidade, a reação dopelo menos um ácido carboxílico com pelo menos um agente de cloraçãoinclui adição de uma quantidade catalítica de dimetilformamida. Um excessode agente de cloração relativo ao pelo menos um ácido carboxílico pode es-tar presente na reação para dar pelo menos um composto aminoacila daFórmula 6. Onde R6 for arilalquila, a arialquila do pelo menos um compostoda Fórmula 7 pode ser clivada através de hidrogenação após reação com opelo menos um amino para dar o pelo menos um ácido carboxílico.
A reação do pelo menos um ácido carboxílico com um agente decloração pode ser realizada em uma temperatura variando de 55°C a 85°C,tal como de a partir de 80°C a 85°C, e mais tal como 55°C. Em uma modali-dade, uma quantidade adicional de agente de cloração pode ser adicionadaà reação para atingir o término, tal como atingindo um nível de menos doque 4% de ácido carboxílico. Seguindo a reação de pelo menos um ácidocarboxílico com pelo menos um agente de cloração, a suspensão resultantepode ser filtrada para remover sais, tal como sais de cloridrato de t-butilamina. O haleto de aminoacila da Fórmula 6 pode ser isolado como salde HCI ou tratado com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, parapreparar um sal de haleto de aminoacila.
Em uma outra modalidade, o pelo menos um haleto de aminoa-cila da Fórmula 6 é obtido através de um método compreendendo:
reação de pelo menos um ácido carboxílico da Fórmula 8:
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um seu sal,
onde R5 é escolhido de (CrC6)alquila de cadeia reta ou ramifi-cada e n varia de 1 a 4, e
com pelo menos um agente de cloração para dar pelo menos umhaleto de aminoacila da Fórmula 6 ou um seu sal.
Em uma outra modalidade, o pelo menos um ácido carboxílicoda Fórmula 8 é um sal halogenado, tal como sal de cloridrato. O período detempo para reação de pelo menos um composto da Fórmula 8 com pelo me-nos um agente de cloração pode variar de 1 a 50 horas, tal como de a partirde 2 a 45 horas, e mais tal como 1 a 3 horas. O pelo menos um ácido carbo-xílico da Fórmula 8 pode ter um tamanho de partícula de menos do que 150mícrons, tal como menos do que 110 mícrons, e mais tal como variando de50 a 100 mícrons. Um composto da Fórmula 8 tendo um dado tamanho departícula pode ser conseguido através de moagem do composto.
A reação de pelo menos um composto da Fórmula 4 com o pelomenos um composto aminoacila pode ser realizada em uma temperaturavariando de 0°C a 30°C, tal como de a partir de 20°C a 25°C, tal como de apartir de 10°C a 17°C, tal como de a partir de 0°C a 6°C, e mais tal como dea partir de 2°C a 8°C. O período de tempo para reação pode variar de 1 horaa 24 horas, tal como de a partir de 0,5 hora a 4 horas, e mais tal como de apartir de 2 horas a 8 horas. Um excesso de composto aminoacila com rela-ção à quantidade de um composto da Fórmula 4 pode ser usado na reação.Em uma modalidade, o excesso pode ser 3 equivalentes de composto ami-noacila para 1 equivalente do pelo menos um composto da Fórmula 4. Emuma outra modalidade, a razão de meio aquoso para o pelo menos um com-posto da Fórmula 4 pode ser 6:1 p/p ou 5:1 volumes. Em uma modalidade, ocomposto aminoacila é adicionado a ou combinado com uma solução dopelo menos um composto da Fórmula 4 em um meio aquoso.
Em uma modalidade, onde o meio de reação for um meio aquo-so, o pH do meio aquoso pode ser ajustado para um pH variando de a partirde 4 a 9, tal como de a partir de 5 a 7,5, tal como de a partir de 6,3 a 6,7, talcomo de a partir de 7,0 a 7,5, mais tal como 6,5 e ainda mais tal como 7,2.Água pode ser adicionada antes do ajuste do pH. O ajuste do pH pode en-volver adição de uma base, incluindo, mas não limitado a, hidróxido de amô-nio. A concentração de hidróxido de amônio pode variar de 25% a 30%. Emuma outra modalidade, um ácido, tal como ácido clorídrico, pode ser usadopara ajustar o pH. O meio de reação durante o ajuste do pH pode estar emuma temperatura variando de -5°C a 25°C, tal como de a partir de 5°C a8°C, e mais tal como de a partir de 0°C a 5°C.
Seguindo o ajuste do pH, pelo menos um solvente orgânico oumistura de solventes pode ser adicionado ao meio aquoso. Em uma modali-dade, a pelo menos uma mistura orgânica de solventes pode compreendermetanol e cloreto de metileno. A concentração de metanol pode variar de 5%a 30%, incluindo mas não limitado a 20% e 30%. Em uma outra modalidade,o pelo menos um solvente orgânico ou mistura de solventes compreendetetraidrofurano. A temperatura da mistura pode variar de 15°C a 25°C.
Em uma modalidade, o meio aquoso pode ser extraído com umamistura de pelo menos um solvente polar prótico e pelo menos um solventepolar aprótico. Em uma modalidade, o pelo menos um solvente polar apróti-co compreende cloreto de metileno e o pelo menos um solvente polar próticocompreende metanol. Em uma outra modalidade, o meio aquoso é extraídocom pelo menos um solvente polar aprótico, tal como cloreto de metileno. Aextração pode ser conduzida em uma temperatura variando de a partir de -5°C a 25°C, mais tal como de a partir de 0°C a 5°C. Em uma modalidadeadicional, o pH do meio aquoso é ajustado para uma faixa de a partir de 7,0a 7,5, tal como 7,2, após cada extração. O processo de extração pode serrepetido, por exemplo, até 10 vezes.
Em uma modalidade, os extratos orgânicos combinados podemser tratados com um agente de secagem, tal como sulfato de sódio. Os ex-tratos orgânicos podem se também tratados com carvão, tal como Norit CA-1. Os sólidos são removidos através de filtragem para dar uma solução. Emuma modalidade, a solução pode ser concentrada para dar o composto daFórmula 1.
O composto da Fórmula 1 obtido a partir da reação pode sercristalizado em pelo menos um solvente orgânico ou mistura de solventes.Em uma modalidade, a mistura orgânica de solventes compreende metanole cloreto de metileno. Cristalização pode, por exemplo, acontecer em umatemperatura variando de a partir de -15°C a 155°C, tal como de a partir de0°C a 15°C, e mais tal como de a partir de 2°C a 5°C.
Em uma outra modalidade, seguindo extração, a mistura orgâni-ca resultante de pelo menos um solvente polar prótico e pelo menos um sol-vente polar aprótico pode ser concentrada para dar uma pasta fluida e filtra-da para dar o pelo menos um composto da Fórmula 1. Concentração e filtra-gem podem, por exemplo, acontecer a 0°C até 5°C.
Um método para preparação de um composto da Fórmula 1 po-de ser realizado usando mais de 5 gramas da amina da Fórmula 4, tal comomais do que 10 gramas, tal como mais de 50 gramas, tal como mais de 100gramas, tal como mais de 500 gramas, tal como mais de 1 quilograma emais tal como mais do que 10 quilogramas.
Uma modalidade descreve um composto preparado através dequalquer um dos métodos descritos aqui, incluindo, mas não limitado a, umcomposto da Fórmula 1, um composto da Fórmula 4, um composto da Fór-mula 6, um composto da Fórmula 7, um composto da Fórmula 8 e seus sais.Uma outra modalidade inclui uma composição compreendendo um compôs-to preparado através de qualquer um dos métodos descritos aqui. A compo-sição pode compreender ainda um carreador farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a composição pode compreender pelomenos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Fórmula 1
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde n é 1, R-i e R2, junto com N, formam um grupo t-butila e R3e R4 são cada um metila. Em uma outra modalidade, a composição podecompreender pelo menos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Fórmula 1
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; e R é -NR3R4, onde R3 e R4 sãocada um independentemente escolhidos de hidrogênio e (CrC4)alquila retae ramificada; e n varia de 1-4, e
menos do que 0,5% do epímero-C4 do pelo menos um compos-to da Fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade adicional, a composição pode compreenderTigeciclina:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Tigeciclinaou um seu sal farmaceuticamente aceitável
menos do que 0,5% do epímero-C4 de Tigeciclina ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, o composto da Fórmula 1 preparado atra-vés de qualquer um dos métodos descritos aqui contém menos do que10,0% de impurezas conforme determinado através de cromatografia líquidade alto desempenho, tal como menos de 5% de impurezas, tal como menosdo que 2% de impurezas e mais tal como 1-1,4% de impurezas. Em umamodalidade adicional, o composto da Fórmula 1 contém um epímero-C4 emuma quantidade de menos do que 1,0% conforme determinado através decromatografia líquida de alto desempenho, tal como menos do que 0,5% deepímero-C4 e mais tal como menos do que 0,2% de epímero-C4. Em umamodalidade, o composto da fórmula 1 contém menos do que 1% de minoci-clina conforme determinado através de cromatografia líquida de alto desem-penho, tal como menos do que 0,6% de minociclina. Em uma outra modali-dade, o composto da Fórmula 1 contém menos do que 5% de diclorometano,tal como menos do que 2-3% de diclorometano.
Uma modalidade da descrição inclui um método para prepara-ção de pelo menos um composto da Fórmula 1:
Fórmula 1
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4) onde R3 e R4 são cadaum independentemente escolhidos de hidrogênio e (CrC4)alquila reta e ra-mificada; e n varia de 1-4,
compreendendo:
A) reação de pelo menos um agente de nitração com pelo me-nos um composto da Fórmula 2:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Fórmula 2
ou um seu sal,
para preparar uma pasta fluida de mistura de reação compreen-dendo pelo menos um composto da Fórmula 3:
Fórmula 3
ou um seu sal,
B) combinação de pelo menos um agente de redução com apasta fluida de mistura de reação para preparar pelo menos um composto da10 Fórmula 4,
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um seu sal, e
C) reação do pelo menos um composto da Fórmula 4 com pelomenos um composto aminoacila em um meio de reação escolhido de ummeio aquoso e pelo menos um solvente básico na ausência de uma basereage nte.
O composto da Fórmula 1 preparado através deste método podeser tigeciclina.
Uma outra modalidade da presente descrição inclui um métodopara preparação de pelo menos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 são cadaum independentemente escolhidos de hidrogênio e (CrC^alquila reta e ra-mificada; e n varia de 1-4,
compreendendo:
A) combinação de pelo menos um agente de redução com umapasta fluida de mistura de reação compreendendo pelo menos um compostoda Fórmula 3:
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um seu sal,
para preparar pelo menos um composto da Fórmula 4:
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um seu sal, e
B) reação do pelo menos um composto da Fórmula 4 com pelomenos um composto aminoacila em um meio de reação escolhido de ummeio aquoso e pelo menos um solvente básico na ausência de uma basereagente.
Em uma outra modalidade, o composto da Fórmula I preparadoatravés do método acima pode ser tigeciclina.
PURIFICAÇÃO
Uma modalidade da presente descrição prove um método parapurificação de pelo menos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Fórmula 1
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 são cadaum independentemente escolhidos de hidrogênio e (d-C^alquila reta e ra-mificada; e n varia de 1 -4,
compreendendo:
A) combinação do pelo menos um composto da Fórmula 1 compelo menos um solvente polar aprótico e pelo menos um solvente polar prá-tico para dar uma primeira mistura,
B) mistura da primeira mistura por pelo menos um período detempo tal como de a partir de 15 minutos a 2 horas em uma temperatura va-riando de 0°C a 40°C, e
D) obtenção do pelo menos um composto da Fórmula 1.Conforme aqui usado, o termo "obtenção" refere-se a isolamentode um composto em um nível de pureza útil, incluindo, mas não limitado a,níveis de pureza maiores do que 90%, 95%, 96%, 97%, 98% e 99%. O nívelde pureza pode ser determinado através de cromatografia líquida de altodesempenho.
Em uma modalidade, o método para purificação de pelo menosum composto da Fórmula 1 envolve as etapas de:A) combinação do pelo menos um composto da Fórmula 1 compelo menos um solvente polar aprótico e pelo menos um solvente polar pró-tico para dar uma primeira mistura,
B) mistura da primeira mistura por um período de tempo em umatemperatura variando de 30°C a 40°C,
C) esfriamento da mistura para uma temperatura variando de15°C a 25°C e permitir que a mistura descanse sem mistura por um segundoperíodo de tempo,
D) esfriamento da primeira mistura para uma temperatura vari-de 0°C a 6°C e permitir que a mistura descanse sem mistura por umterceiro período de tempo, e
E) obtenção de pelo menos um composto da Fórmula 1.
Em uma modalidade, o método pode incluir pelo menos umcomposto da Fórmula 1 onde n é 1, R-i é hidrogênio, R2 é t-butila e R3 e R4são cada um metila. Uma outra modalidade inclui pelo menos um compostoda Fórmula 1, onde n é 1, Ri e R2, junto com N, formam um grupo pirrólidini-la e R3 e R4 são cada um metila. O pelo menos um composto da Fórmula 1que é combinado com o pelo menos um solvente polar aprótico e o pelo me-nos um solvente polar prótico pode ser provido em uma forma escolhida deum sólido, uma pasta fluida, uma suspensão e uma solução.
Em uma modalidade, o pelo menos um solvente polar apróticopode ser escolhido de acetona, 1,2-dicloroetano, acetato de metila, metil etilcetona, metil isobutil cetona, cloreto de metileno e acetato de etila. Em umamodalidade adicional, o pelo menos um solvente polar aprótico pode ser es-colhido de acetona e cloreto de metileno. Em uma outra modalidade, o pelomenos um solvente polar prótico pode ser escolhido de metanol, etanol, iso-propanol e t-butanol. Em uma modalidade adicional, o pelo menos um sol-vente polar prótico pode ser metanol.
A combinação do pelo menos um solvente polar aprótico e pelomenos um solvente polar prótico pode incluir acetona e metanol. Uma outramodalidade prove uma combinação de pelo menos um solvente polar apróti-co, cloreto de metileno e pelo menos um solvente polar prótico, metanol. Emuma modalidade adicional, a combinação do pelo menos um solvente polaraprótico e pelo menos solvente polar prótico pode incluir acetato de metila emetanol. O composto da Fórmula 1 pode, por exemplo, ser combinado comsolvente polar prótico.
Em uma modalidade, a primeira mistura pode, por exemplo, sermisturada por um primeiro período de tempo variando de 30 minutos a 2 ho-ras onde a temperatura varia de 15°C a 25°C, então por um segundo perío-do de tempo variando de 30 minutos a 2 horas, onde a temperatura varia de0°C a 2°C. Em uma modalidade, o primeiro período de tempo e o segundoperíodo de tempo são cada um de 1 hora. Em uma outra modalidade, o mé-todo pode compreender mistura da primeira mistura por pelo menos um pe-ríodo de tempo variando de 30 minutos a 2 horas em uma temperatura vari-ando de 15°C a 25°C, então filtragem da primeira mistura para se obter umsólido. O método pode compreender ainda combinação do sólido com pelomenos um solvente polar aprótico e pelo menos um solvente polar prótico,tal como em volumes iguais, por um primeiro período de tempo variando dea partir de 30 minutos a 2 horas em uma temperatura variando de a partir de15°C a 25°C, e filtragem para se obter um segundo sólido. Em uma modali-dade adicional, essas etapas de combinação e filtragem podem ser repeti-das de duas a quinze vezes.
O método para purificação de um composto da Fórmula 1 podecompreender ainda obtenção de um sólido a partir da primeira mistura, ecombinação do sólido com pelo menos um solvente polar prótico e pelo me-nos um solvente polar aprótico para se obter uma segunda mistura. A se-gunda mistura pode, por exemplo, compreender metanol e cloreto de metile-no em uma razão em volume variando de a partir de 1:5 a 1:15 de meta-nohcloreto de metileno. Em uma modalidade, a segunda mistura pode sermisturada em uma temperatura variando de a partir de 30°C a 36°C e entãofiltrada para se obter uma solução. Em uma modalidade adicional, a concen-tração do solvente polar prótico na solução pode ser reduzida para um nívelabaixo de 5% e a solução pode ser misturada, por exemplo, em uma tempe-ratura variando de a partir de 0°C a 6°C, por um período de tempo variandode, por exemplo, a partir de 30 minutos a 2 horas antes da filtragem.
Em uma modalidade, mistura da primeira mistura pode aconte-cer durante um período de tempo variando de a partir de 10 a 20 minutos, talcomo 15 minutos. Em uma modalidade, esfriamento da primeira mistura parauma temperatura variando de 15°C a 25°C e permitir que a mistura descan-se sem mistura pode acontecer durante um segundo período de tempo vari-ando de a partir de 30 minutos a 3 horas, tal como de a partir de 1 hora a 2horas. A primeira mistura pode ser esfriada mais para uma temperatura vari-ando de a partir de 0°C a 6°C e deixada descansar sem mistura por um ter-ceiro período de tempo variando de a partir de 30 minutos a 2 horas, tal co-mo 1 hora.
A obtenção do composto da Fórmula 1 pode incluir filtragem dequalquer mistura descrita aqui através de pelo menos um filtro selecionadode filtros de redução de pirogênio e filtros de clarificação.
Conforme aqui descrito, a mistura pode ser realizada usando umdispositivo de mistura mecânico, por exemplo, um agitador. Mistura pode sertambém realizada através de solubilidade do composto tendo Fórmula 1 nosistema de solvente. Aumento da temperatura pode aumentar a solubilidade.
Em uma modalidade, quando pelo menos um composto da Fór-mula 1 deve ser combinado com pelo menos um solvente polar aprótico epelo menos um solvente polar prático, o pelo menos um composto da Fór-mula 1 pode ser usado na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável.Onde pelo menos um composto da Fórmula 1 for obtido como o produto dométodo da invenção, o pelo menos um composto da Fórmula 1 pode ser re-cuperado na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, onde um composto da Fórmula 1 forobtido através do método de acordo com a invenção, o composto pode serconvertido em um seu sal farmaceuticamente aceitáveis através da adiçãode um ácido.
Em uma modalidade, o pelo menos um composto da Fórmula 1pode ser [4S-(4a-12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[[(t-butilamino)acetil]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-2-naftace-no-carboxamida, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis tal como saisde HCI. Em uma outra modalidade, o pelo menos um composto da Fórmula1 pode ser [4S-(4a-12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[[(pirrolidinil)acetil]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-2-naftace-no-carboxamida, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis tal como saisde HCI.
Um método para purificação de pelo menos um composto daFórmula 1 pode ser um método para purificação de tigeciclina compreen-dendo:
A) combinação da tigeciclina com pelo menos um solvente polaraprótico e pelo menos um solvente polar prótico para dar uma primeira mis-tura,
B) mistura da primeira mistura por pelo menos um período detempo, por exemplo, variando de a partir de 15 minutos a 2 horas e em umatemperatura variando de a partir de 0°C a 40°C, e
C) obtenção de tigeciclina.
A tigeciclina que é combinada com pelo menos um solvente po-lar aprótico e pelo menos um solvente polar prótico pode ser provida emuma forma escolhida de um sólido, uma pasta fluida, uma suspensão e umasolução. Em uma modalidade, a tigeciclina obtida a partir do método podeconter menos do que 1% do epímero-C4 de tigeciclina ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável conforme determinado através de cromatografia lí-quida de alta pressão (HPLC).
O pelo menos um composto da Fórmula 1 obtido a partir do mé-todo mencionado pode conter menos do que 3,0% de impurezas conformedeterminado através de HPLC, tal como menos do que 1,0% de impurezas,tal como menos do que 0,7% de impurezas. Em uma outra modalidade, opelo menos um composto da Fórmula 1 pode conter menos do que 2% doepímero-C4 do composto da fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, conforme determinado através de HPLC, tal como menos do que1% do epímero-C4, tal como menos do que 0,5% do epímero-C4.O método pode ser realizado em mais de 5 gramas do pelo me-nos um composto da Fórmula 1, tal como mais do que 50 gramas, tal comomais do que 100 gramas, tal como mais do que 500 gramas, tal como maisdo que 1 quilograma e mais tal como mais do que 10 quilogramas.
Uma modalidade descreve um composto preparado através dequalquer um dos métodos descritos aqui, incluindo, mas não limitado a, umcomposto da Fórmula 1 e tigeciclina. Uma outra modalidade inclui uma com-posição compreendendo um composto preparado através de qualquer umdos métodos descritos aqui. A composição pode compreender ainda um car-reador farmaceuticamente aceitável.
Em um modalidade, a composição pode compreender pelo me-nos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde n é 1, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila e R3 e R4 são cada ummetila.
Uma modalidade da descrição inclui um método para prepara-ção de pelo menos um composto da Fórmula 1;
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (Ci-C6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4) onde R3 e R4 são cadaum independentemente escolhidos de hidrogênio e (CrC4)alquila reta e ra-mificada; e n varia de 1-4,
compreendendo:
A) reação de pelo menos um agente de nitração com pelo me-nos um composto da Fórmula 2:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Fórmula 2
ou um seu sal,
para preparar uma mistura de reação, tal como uma pasta fluidade mistura de reação, compreendendo um intermediário, tal como pelo me-nos um composto da Fórmula 3:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Fórmula 3
ou um seu sal,
B) combinação de pelo menos um agente de redução com apasta fluida de mistura de reação para preparar um segundo intermediário,tal como pelo menos um composto da Fórmula 4,
<formula>formula see original document page 41</formula>
Fórmula 4
ou um seu sal,
C) reação do segundo intermediário com pelo menos um com-posto aminoacila em um meio de reação para se obter pelo menos um com-posto da Fórmula 1. Em uma modalidade, o meio de reação é escolhido deum meio aquoso e pelo menos um solvente básico na ausência de uma basereagente. Etapas adicionais podem incluir, por exemplo, pelo menos um de:D) combinação do pelo menos um composto da Fórmula 1 compelo menos um solvente polar aprótico e pelo menos um solvente polar pró-tico para dar uma primeira mistura,
E) mistura da primeira mistura por pelo menos um período detempo, tal como variando de a partir de 15 minutos a 2 horas, em uma tem-peratura, tal como variando de a partir de 0°C a 40°C, e
F) obtenção de pelo menos um composto da Fórmula 1. Em umamodalidade, qualquer um dos intermediários dos métodos descritos pode serisolado ou precipitado. Em uma outra modalidade, duas ou mais etapas dequalquer um dos métodos descritos são um procedimento de "one-pot\
Uma outra modalidade da descrição inclui um método para pre-paração de pelo menos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos dehidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 são cadaum independentemente escolhidos de hidrogênio e (CrC^alquila reta e ra-mificada; e n varia de 1 -4,
compreendendo:
A) combinação de pelo menos um agente de redução com umamistura de reação, tal como uma pasta fluida de mistura de reação, compre-endendo pelo menos um composto da Fórmula 3:
<formula>formula see original document page 42</formula>ou um seu sal, para preparar pelo menos um intermediário, tal como umcomposto da Fórmula 4,
<formula>formula see original document page 43</formula>
ou um seu sal,
B) reação do intermediário com pelo menos um composto ami-noacila em um meio de reação escolhido de um meio aquoso para se obter ocomposto da Fórmula 1. Em uma modalidade, o meio de reação pode serescolhido de pelo menos um solvente básico na ausência de uma base rea-gente. Etapas adicionais podem incluir, por exemplo, pelo menos uma de:
C) combinação do pelo menos um composto da Fórmula 1 compelo menos um solvente polar aprótico e pelo menos um solvente polar prá-tico para dar uma primeira mistura,
D) mistura da primeira mistura por pelo menos um período detempo, tal como variando de a partir de 15 minutos a 2 horas, em uma tem-peratura, tal como variando de a partir de 0°C a 40°C, e
E) obtenção de pelo menos um composto da Fórmula 1.
Uma modalidade adicional da descrição inclui um método parapreparação de pelo menos um composto da Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 43</formula>
onde Ri e R2 são cada um independentemente escolhidos de hidrogênio,(CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri e R2, juntocom N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, onde R3 e R4 são cada um in-dependentemente escolhidos de hidrogênio e (CrC4)alquila reta e ramifica-da; e n varia de 1-4,compreendendo:
A) reação de pelo menos um composto da Fórmula 4:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Fórmula 4
ou um seu sal,
com pelo menos um composto aminoacila em um meio de rea-ção, por exemplo, escolhido de um meio aquoso, e pelo menos um solventebásico na ausência de uma base reagente para se obter o composto daFórmula 1. Etapas adicionais podem incluir pelo menos uma de:
B) combinação do pelo menos um composto da Fórmula 1 compelo menos um solvente polar aprótico e pelo menos um solvente polar pró-tico para dar uma primeira mistura,
C) mistura da primeira mistura por pelo menos um período detempo, tal como variando de a partir de 15 minutos a 2 horas, em uma tem-peratura, tal como variando de 0°C a 40°C, e
D) obtenção de pelo menos um composto da Fórmula 1.
Qualquer um desses métodos descritos para preparação de umcomposto da Fórmula 1 pode ser um método para preparação de um com-posto da Fórmula 1, onde n é 1, R1 é hidrogênio, R2 é t-butila e R3 e R4 sãocada um metila.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
"Composição farmacêutica" conforme usado aqui refere-se auma composição medicinal. A composição farmacêutica pode conter pelomenos um carreador farmaceuticamente aceitável.
"Excipiente farmaceuticamente aceitável" conforme usado aquirefere-se a carreadores ou veículos farmacêuticos adequados para adminis-tração dos compostos providos aqui incluindo quaisquer tais carreadoresconhecidos daqueles versados na técnica como sendo adequados para omodo de administração particular. Por exemplo, soluções ou suspensõesusadas para administração parenteral, intradermal, subcutânea ou tópicapodem incluir um diluente estéril (por exemplo, água para injeção, soluçãosalina, óleo fixo e similar); um óleo vegetal de ocorrência natural (por exem-plo, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de semente dealgodão e similar); um veículo graxo sintético (por exemplo, oleato de etila,polietileno glicol, glicerina, propileno glicol e similar, incluindo outros solven-tes sintéticos); agentes antimicrobianos (por exemplo, álcool benzílico, metilparabenos e similar); antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, bissulfetode sódio e similar); agentes de quelação (por exemplo, ácido etilenodiamino-tetraacético (EDTA) e similar); tampões (por exemplo, acetatos, citratos, fos-fatos e similar); e/ou agentes para o ajuste da tonicidade (por exemplo, clo-reto de sódio, dextrose e similar); ou suas misturas. Para exemplo adicional,onde administrados intravenosamente, carreadores adequados incluem so-lução salina fisiológica, solução salina tamponada com fosfato (PBS) e solu-ções contendo agentes de espessamento e solubilizantes tal como glicose,polietileno glicol, polipropileno glicol e similar e suas misturas.
Por meio de exemplo não-limitante, a tigeciclina pode ser opcio-nalmente combinada com um ou mais excipientes farmaceuticamente acei-táveis, e pode ser administrada oralmente em tais formas tal como compri-midos, cápsulas, pós dispersaveis, granulos ou suspensões contendo, porexemplo, de a partir de cerca de 0,05 a 5% de agentes de suspensão, xaro-pes contendo, por exemplo, de a partir de cerca de 10 a 50% de açúcar eelixires contendo, por exemplo, de a partir de cerca de 20 a 50% de etanol esimilar, ou parenteralmente na forma de soluções ou suspensões injetáveisestéreis contendo de a partir de cerca de 0,05 a 5% de agente de suspensãoem um meio isotônico. Tais preparações farmacêuticas podem conter, porexemplo, de a partir de cerca de 25 a cerca de 90% de ingrediente ativo emcombinação com o carreador, mais geralmente entre cerca de 5% e 60% empeso. Outras formulações são discutidas nas Patentes U.S. Nss 5.494.903 e5.529.990, que são aqui incorporadas a título de referência.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais deadição ácidos ou sais de adição de base dos compostos da presente descri-ção. Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retenha a ativi-dade do composto de origem e não provoque qualquer efeito prejudicial ouindesejado ao indivíduo ao qual ele é administrado e no contexto onde ele éadministrado. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem complexos e saisde metal de ambos ácidos inorgânicos e orgânicos. Sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem sais de metal tal como sais de alumínio, cálcio, íon, mag-nésio, manganês e complexos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluemsais ácidos tal como acético, aspártico, alquilsulfônico, arilsulfônico, axetila,benzenossulfônico, benzóico, bicarbônico, bissulfúrico, bitartárico, butírico,edetato de cálcio, camsílico, carbônico, clorobenzóico, cilexetil, cítrico, edéti-co, edisílico, estólico, esila, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucônico,glutâmico, glicólico, glicolilarsanílico, hexâmico, hexilresorcinóico, hidrabâmi-co, bromídrico, clorídrico, iodídrico, hidroxinaftóico, isetiônico, láctico, lacto-biônico, maléico, málico, malônico, mandélico, metanossulfônico, metilnítri-co, metilsulfúrico, múcico, mucônico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometa-nossulfônico, pamóico, pantotênico, fosfórico, monoidrogêniofosfórico, dii-drogênio fosfórico, itálico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico,succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfônico, sulfúrico, tânico, tartárico, teócli-co, toluenossulfônico e similar. Sais farmaceuticamente aceitáveis podemser derivados de aminoácidos, incluindo, mas não limitado a, cisteína. Ou-tros sais aceitáveis podem ser encontrados, por exemplo, em Stahl e outros,{Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH; 1a edição(15 de junho de 2002).
Exceto nos exemplos, e onde de outro modo indicado, todos osnúmero usados no relatório e reivindicações devem ser compreendidos co-mo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de". Deste modo, amenos que indicado o contrário, os parâmetros numéricos mostrados nesterelatório e reivindicações anexas são aproximações que podem variar de-pendendo das propriedades desejadas procuradas ser obtidas pela presentedescrição. Ao menos, e não como uma tentativa em limitar a aplicação dadoutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro nu-mérico deve ser considerado à luz do número de dígitos significantes e a-bordagens de arredondamento comuns.
Não obstante que as faixas numéricas e parâmetros mostrandoo escopo amplo da descrição sejam aproximações, os valores numéricosmostrados nos exemplos específicos são relatados o mais precisamentepossível. Qualquer valor numérico, no entanto, contém inerentemente certoserros necessariamente resultando do desvio padrão encontrado em suasrespectivas medições de teste.
Os exemplos que seguem pretendem ilustrar a invenção de umamaneira não-limitante.
EXEMPLOS
NITRACÂO
Minociclina foi preparada de acordo com o método descrito naPatente U.S. N9 3.226.436.
Análises HPLC foram realizadas sob as condições que seguem:
Exemplo Comparativo 1: Preparação de 9-nitrominociclina
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Este Exemplo descreve a nitração de minociclina onde o produtoda nitração foi isolado.
13,44 gramas de p-clorobenzenossulfonato de minociclina (istoé, p-clorobenzenossulfonato de [4S-(4alfa-12aalfa)]-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-2-naftace-nocarboxamida) foram adicionados lentamente com agitação a 50 mL deácido sulfúrico concentrado. A solução foi esfriada para 0-15°C. Ácido nítrico(90%, 0,6 mL) foi adicionado lentamente e a solução foi agitada a 0-15°C por1 -2 horas até que a reação estivesse completa, conforme determinado atra-vés de HPLC. A solução contendo o intermediário sulfato de 9-nitromi-nociclina (isto é, sulfato de [4S-(4alfa-12aalfa)-9-nitro]-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-2-naftace-nocarboxamida) foi transferida com agitação para 300 g de gelo e água du-rante 20 minutos. O pH da extinção foi ajustado para 5,0-5,5 com 28% dehidróxido de amônio aquoso enquanto mantendo a temperatura entre 0-8°C.
O precipitado foi filtrado e lavado com água (2x10 ml_). O sólido foi secosob vácuo sob uma corrente de nitrogênio para dar 9 g de sulfato de 9-nitrominociclina bruto.
Análise (% de área) através de HPLC mostrou uma pureza de90% com um teor de epímero-C4 de 1,5%. MS(FAB): m/z 503 (M+H), 502(M+). O produto foi isolado através de precipitação em seu ponto isoelétricoa partir de uma solução aquosa. O rendimento molar de sulfato bruto foi45%.
A Tabela 1 abaixo lista dados para outros processos de nitração:
Tabela 1
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Pode ser visto que o isolamento da 9-nitrominociclina resultouem uma alta quantidade de impurezas.
Exemplo Comparativo 2: Preparação de 9-nitrominociclina
Este exemplo descreve a nitração de minociclina onde o produtoda nitração é isolado.
Um frasco de vidro multigargalo de 2 L foi equipado com um agi-tador mecânico, termopar, tubo de adição de líquido, tubo de nitrogênio esaída de gás para um depurador cáustico a 30% (peso). O frasco foi carre-gado com ácido sulfúrico 66° Be (1,507 g, 819 ml_, 15 rnols). A solução foiesfriada para 0-2°C. Minociclina»HCI (92,7% de potência, 311 g, 0,58 mol) foiadicionado ao ácido sulfúrico durante 0,7 hora a 0-14°C com agitação. Apósadição, a mistura foi agitada a 0°C por 0,5 hora para se obter uma soluçãoamarela. Ácido nítrico (95,9% de teor de nitrato, 48 g, 32 ml_, 0,73 mol, 1,25equivalente em mol) foi adicionado durante 3 horas enquanto mantendo amistura em 0-2°C. A mistura foi agitada a 0°C por 0,3 hora (solução verme-lho escuro/preta). Análise (% de área) através de HPLC mostrou: 0% de mi-nociclina, 75,6% de 9-nitrominociclina, 8,2% de IMPUREZAS INDIVIDUAIS(LSI); tempo de retenção relativo para minociclina (RRT) = 2,08.
Um frasco de vidro multigargalo de 22L foi equipado com umagitador mecânico, termopar e um condensador com proteção de nitrogênio.O frasco foi carregado com 6,704 g (8,540 ml_) de isopropanol (IPA) e 1,026g (1.500 ml_) de heptanos. A solução foi então esfriada para 0-5°C. A misturade reação de 9-nitrominociclina foi transferida para o frasco de 22 L durante2 horas a 0-39°C para dar uma pasta fluida amarela. A temperatura da pastafluida foi mantida a 34-39°C por 2 horas, então esfriada para 20-34°C e agi-tada a 20-34°C por 14,6 horas.
Uma solução de isopropanol 3,028 g (3,857 ml_) e heptanos 660g (965 ml_) foi preparada e mantida a 20-25°C (4:1, IPA:heptanos em volu-me). A pasta fluida foi filtrada em um funil Bücher de 30 cm de diâmetro u-sando papel filtro Whatman N9 1 sob vácuo e proteção de nitrogênio. A tortaúmida resultante foi transferida para um frasco Erlenmeyer de vidro de 4 L,equipado com um agitador mecânico e proteção de nitrogênio. A torta foifluidizada em pasta fluida através da adição de 1,608 mL da solução de I-PA/heptanos preparada por 0,5 hora a 23-26°C.
A pasta fluida foi filtrada novamente conforme acima descrito. Atorta úmida foi transformada em pasta fluida novamente mais duas vezescomo acima (total de três fluidizações em pasta novamente). Após a últimafiltragem, a torta foi mantida sob vácuo sob proteção de nitrogênio por 0,2hora. O produto foi seco a 40°C sob 23-11 mmHg de vácuo por 48 horaspara uma perda em valor de secagem (LOD, 80°C, 1 hora, > 49 mmHg devácuo) de 1,54. O peso do sulfato de 9-nitrominociclina obtido era 380,10 g,resistência de HPLC = 76,3% (como o sal de bissulfato), impurezas totais +34,6%, impureza única mais abundante (LSI) 9,46% (RRT = 0,94). Rendi-mento da minociclina»HCI = 86%. Rendimento corrigido para resistência deproduto e material de partida = 71 %.
Pode ser visto que o isolamento do composto 9-nitrominociclinaresultou em um produto tendo uma porcentagem grande de impurezas.
Exemplo 1
A Tabela 2 abaixo mostra experimentos de nitração conduzidosusando o procedimento mostrado no Exemplo Comparativo 2, onde as vari-áveis que seguem foram modificadas: tempo de adição de ácido nítrico;temperatura de reação; equivalentes molares de ácido nítrico (com relação aHCI de minociclina); e taxa de agitação. De acordo com os métodos descri-tos aqui, nenhuma dessas reações foi extinta ou desenvolvida para isolarbproduto. A única ferramenta analítica usada foi análise de HPLC.<table>table see original document page 51</column></row><table>Tabela 2 - continuação
<table>table see original document page 52</column></row><table>
1Apenas a temperatura do banho foi monitorada nessas reações devido ao tamanho do recipiente.2Reação foi a 50% em peso de concentração de minociclina original.3agitação foi vigorosa comparado com todo os outros experimentos.4HN03 foi adicionado como 50% em peso em H2SO4.Pode ser visto que apesar das várias condições tentadas, aquantidade de minociclina de partida estava presente em uma quantidade demenos do que 10% e sob certas condições, foi substancialmente removida.
Exemplo 2
Foram também realizados experimentos que modificaram a rea-ção de nitração, a extinção da reação e o desenvolvimento da reação denitração. Os experimentos foram conduzidos usando o procedimento mos-trado no Exemplo Comparativo 2, modificando as variáveis que seguem:tempo de adição de ácido nítrico; temperatura de reação; equivalentes mola-res de ácido nítrico (com relação a HCI de minociclina); temperatura do es-friamento; composição da solução de esfriamento; tempo de adição da mis-tura de reação à solução de esfriamento; e método de lavagem da torta iso-lada. Os dados são mostrados na Tabela 3 abaixo. A única ferramenta analí-tica usada foi análise por HPLC.Tabela 3
<table>table see original document page 54</column></row><table>
1Apenas a temperatura do banho foi monitorada nessas reações devido ao tamanho do recipiente.
2Quando IPA foi usado como a extinção, heptanos foram então adicionados para se obter a composição da mistura de extinçãooriginal.
3Método de lavagem 1: torta úmida foi lavada no filtro com 4:1 de IPA:heptano (vol.). Método de lavagem 2: torta úmida foi transformada em pasta fluida três vezes com 4:1 de IPA:hep (vol.). Método de lavagem Ns 2 usou 20% mais solução de lavagem do que o método NQ 1.
4Rendimento é corrigido para resistência do produto e material de partida.
5A extinção começou a 0°C então imediatamente aquecida para 34°C e mantida em 34°C pelo resto da extinçãoPode ser visto a partir dos dados da Tabela 3 que o rendimentoera pelo menos 50%.
Exemplo 3
Este exemplo mostra os resultados de variação da quantidade deácido nítrico (em equivalentes) necessária para a etapa de nitração. O ácidonítrico foi titulado a 89,5% e quantidade usada corrigida conseqüentemente.
Três testes foram realizados. O Teste 1 usou 1,25 equivalentede ácido nítrico, o Teste 2 usou 1,09 equivalente e o Teste 3 usou 1,00 equi-valente de ácido nítrico.
O teste de finalização de HPLC do Teste 1 não mostrou nenhumsinal de minociclina enquanto o teste de finalização para o Teste 2 mostrou2,5% de material de partida não-reagido. Ambas reações foram hidrogena-das e então convertidas no sal de cloridrato de aminominociclina usando oprocedimento SLP.
Produto hidrogenado 1 (do Teste 1) mostrou um teor de minoci-clina de 0,37%; Resistência = 83,0%, imp. total = 3,20%; imp. única = 0,52%;teor de epímero = 1,1%.
O produto hidrogenado 2 (do Teste 2) mostrou um teor de mino-ciclina de 1,6%; Resistência = 84,2%; imp. total = 4,00%; imp. única =0,35%; teor de epímero = 1,0%.
Teste 3: Resistência = 83,0%; imp. total = 5,0%; imp. Única =2,7%; teor de epímero = 1,1 %.
REDUÇÃO
Análises de HPLC foram realizadas sob as condições que se-guem:
<table>table see original document page 55</column></row><table>Exemplo 1
Este exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde ointermediário de 9-nitrominociclina não foi isolado.
10,1 gramas de p-clorobenzenossulfonato de minociclina foramadicionados lentamente com agitação a 27 mL de ácido sulfúrico concentra-do. A solução foi esfriada para 0-2°C. Ácido nítrico (0,6 mL, 90%) foi adicio-nado lentamente e a solução foi agitada a 0-2°C por 1-2 horas até a reaçãoestar terminada conforme determinado através de HPLC. Após a nitraçãoestar completa, a solução contendo o intermediário sulfato de 9-nitrominociclina foi transferida com agitação para 150 mL de isopropanol e1200 mL de metanol enquanto mantendo a temperatura abaixo de 10-15°C.A solução foi hidrogenada a 26-28°C a 275,79 kPa (40 psi) por 3 horas napresença de catalisador de Pd sobre carbono a 10%, que era 50% úmido.Após a hidrogenação estar completa, o catalisador foi filtrado e a solução foilentamente vertida em 250 mL de isopropanol com agitação a 0-5°C. O sóli-do foi filtrado (3,4 g). Pureza do bruto através de HPLC (% de área) era 90%.O epímero-C4 estava presente em uma quantidade de 0,9%. MS(FAB): m/z473 (M+H), 472 (M+).
Exemplo 2
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde ointermediário 9-nitrominociclina não foi isolado.
84,3 gramas de p-clorobenzenossulfonato de minociclina foramadicionados lentamente com agitação a 368 g de ácido sulfúrico concentra-do. A solução foi esfriada para 10-15°C. Ácido nítrico (6,0 mL, fumegante) foiadicionado lentamente. A solução foi agitada a 10-15°C por 1 a 2 horas até areação estar completa, conforme determinado através de HPLC. Após a ni-tração estar completa, a solução contendo o intermediário sulfato de 9-nitrominociclina foi transferida com agitação para 0,3 kg de metanol enquan-to mantendo a temperatura abaixo de 10-15°C. A solução foi hidrogenada a26-28°C a 344,74 kPa (50 psi) por 2-3 horas na presença de catalisador dePd sobre carbono a 10%, que era 50% úmido. Após a hidrogenação estarcompleta, o catalisador foi filtrado e a solução foi lentamente vertida em 0,6kg de isopropanol e 0,3 kg de n-heptano com agitação a 0-5°C. O sólido foifiltrado.
O sólido úmido foi dissolvido em 100 g de água a 0-5°C. A mistu-ra foi agitada e a fase orgânica foi separada e descartada. À fase aquosaforam adicionados 14,4 g de HCI concentrado. O pH da solução foi ajustadopara 4,0 ± 0,2 com hidróxido de amônio. 100 mg de sulfeto de sódio foramadicionados e a solução foi semeada com 100 mg de 9-aminominociclina. Amistura foi agitada por 4 horas a 0-5°C e o produto foi filtrado e seco paradar 28,5 g de sólido. Pureza através de HPLC (% de área) era 96,5%, com0,9% de epímero-C4. MS(FAB): m/z 473 (M+H), 472 (M+). Rendimento:54,2%.
Exemplo Comparativo 1
Este exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde ointermediário 9-nitrominociclina foi isolado.
52,0 kg de minociclina»HCI (92,4% de potência) foram carrega-dos a 4,8 partes (251 kg) de ácido sulfúrico 66° Be a 0 a 15°C em um recipi-ente de 300 galões e agitados para realizar a remoção de HCI. 7,48 kg deácido nítrico, vaporizado 100% (95,9% de teor de nitrato, 1,26 equivalente),foram carregados durante 3 horas e 20 minutos.
Análise de HPLC indicou >1% de minociclina restante. Conse-qüentemente, 0,31 kg de ácido nítrico, vaporizado 100% (teor de nitrato95,5%, 0,05 equivalente), foi adicionado. Análise de HPLC ainda indicou>1% de minociclina restante. Mais 0,74 kg de ácido nítrico, vaporizado 100%(95,5% de teor de nitrato, 0,12 equivalente), foi adicionado. Como teste deHPLC novamente indicou >1% de minociclina restante, mais 1,11 kg de áci-do nítrico, vaporizado 100% (95,5% de teor de nitrato, 0,19 equivalente), foiadicionado, após o que <1% de minociclina restou.
A mistura de reação de nitração foi transferida para uma soluçãode 21,5 partes IPA/3,3 partes de heptano (1120 kg de IPA/171 kg de hepta-no) a 0 a 36°C. A pasta fluida foi filtrada (tempo de filtragem prolongado),lavada com IPA/heptano 4:1 e seca a NMT 40°C para um LOD de NMT de6%, dando 70,9 kg de sal de sulfato (97% de rendimento bruto) para uso emreação de redução.
Exemplo 3
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde ointermediário 9-nitrominociclina não foi isolado.
25,0 kg de minociclina«HCI (94,4% de potência) foram carrega-dos a 7,3 partes (183 kg) de ácido sulfúrico 66° Be a 5 a 15°C em um recipi-ente de 100 galões e agitados para realizar a remoção de HCI. 2,5015 kg deácido nítrico, 85% (86,6% de teor de nitrato, 1,25 equivalentes), foram adi-cionados ao recipiente durante 78 minutos a 9 a 15°C.
Análise de HPLC indicou que >1% de minociclina restou. Mais0,261 kg de ácido nítrico, 85% (86,6% de teor de nitrato, 0,13 equivalente),foi adicionado. Como HPLC mais uma vez indicou >1% de minociclina res-tante, mais 0,261 kg de ácido nítrico, 85% (86,6% de teor de nitrato, 0,13equivalente), foi adicionado. Como HPLC ainda indicou >1% de minociclinarestante, mais 0,174 kg de ácido nítrico, 85% (86,6% de teor de nitrato, 0,09equivalente), foi adicionado, após o que parecia que a reação tinha atingidoum platô a 1,7% de material de partida de minociclina.
A mistura de reação de nitração foi transferida para 4,2 partes demetanol (106 kg) a -20° a 10°C. A batelada extinta foi ajustada para 4 a 10°Ce usada como é na reação de redução.
Exemplo Comparativo 2
Este exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde ointermediário 9-nitrominociclina foi isolado.
104 kg de minociclina«HCI (90,3% de potência) carregados a 4,8partes (502 kg) de ácido sulfúrico 66° Be a 0-10°C em um recipiente de 300galões e agitados para realizar remoção de HCI. 15,2 kg de ácido nítrico va-porizado (100,4%, 1,25 equivalente) carregados durante 3 horas a 0-6°C,100 rpm. Como teste de HPLC indicou, >1% de minociclina restou, mais0,69 kg de ácido nítrico vaporizado (100,4%, 0,06 equivalente) foi adiciona-do, após o que minociclina <1%. A mistura de nitração foi transferida parauma solução de 21,5 partes de IPA/3,3 partes de heptano a 0-36°C.
A pasta fluida foi filtrada (tempo de filtragem prolongado), lavadacom IPA/heptano 4:1 e seca em NMT 40°C para um LOD de NMT a 6%,rendimento 140 kg de sal de sulfato (95% de rendimento bruto) para uso emreação de redução.
Exemplo 4
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde ointermediário 9-nitrominociclina não foi isolado.
104 kg de HCI de minociclina (90% de potência) carregados a7,3 partes (763 kg) de ácido sulfúrico 66° Be a 5-15°C e agitados para reali-zar a remoção de HCI. 14,9 kg de ácido nítrico vaporizado (100%, 1,25 equi-valente) foram carregados durante 1 hora a 5-15°C, 120 rpm. Como análisede HPLC indicou que >1% de minociclina restou, mais 0,69 kg de ácido nítri-co vaporizado (100%, 0,06 equivalente) foi adicionado após o que a minoci-clina <1%.
A mistura de nitração foi transferida para 4,2 partes (440 kg) demetanol a -10 a -20°C. A batelada extinta foi ajustada para 4-10°C e usadacomo é na reação de redução.
Exemplo Comparativo 3
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde ointermediário 9-nitrominociclina foi isolado. Proporções de solventes/ reagen-tes são relativas à carga inicial de minociclina antes da reação de nitração.
A mistura de reação de sulfato de 9-nitrominociclina do ExemploComparativo 4 foi extinta em 2240 kg (21,5 partes) de isopropanol e 342 kg(3,3 partes) de heptano, durante 1 hora, enquanto mantendo a temperaturada batelada a 0 a 36°C. A pasta fluida resultante foi agitada a 30 a 36°C por2 horas, então esfriada e agitada a 19 a 25°C por 1 hora. Metade da pastafluida foi filtrada, lavada com 3 x 205 kg de IPA/heptano (4:1) v/v e seca emNMT a 40°C para um LOD de NMT a 6%. Filtragem e secagem levaram 16dias (para 7 desses dias a torta úmida estava inerte sob nitrogênio duranteuma paralisação de instalação programada) e deu 58 kg de sal de sulfato. Asegunda metade da pasta fluida foi posta em tambor e refrigerada aguar-dando disponibilidade do filtro. Ela foi refrigerada por 12 dias, então carrega-da de novo no recipiente e agitada a 0 a 6°C por 2 dias, então ajustada para19 a 25°C, filtrada, lavada com 3 x 205 kg de IPA/heptano (4:1) v/v e seca aNMT 40°C para um LOD de NMT a 6%. Filtragem e secagem levaram 6 diase deram 82 kg de sal de sulfato.
Ambos sublotes de sulfato de 9-nitrominociclina foram dissolvi-dos em 672 kg (6,5 partes) de metanol e 8,4 kg (0,08 parte) de água parainjeção, USP a 19 a 25°C e reduzidos para sulfato de 9-aminominociclinausando gás de hidrogênio a 482 kPa manométricos (70 psig) e 2,74 kg(0,026 parte) de Paládio sobre Carbono, úmido a 10% (p/p). A reação dehidrogenação levou 10,5 horas e resultou em nenhum material de partidadetectável.
A mistura de reação de sulfato de 9-aminominociclina foi filtradapara remover catalisador e extinta em uma solução de 1660 kg (16 partes)de IP A/710 (6,8 partes) de heptano a 0 a 27°C, durante 1 hora. A misturaresultante foi ajustada para 19 a 25°C e agitada por 1 hora.
A pasta fluida de sulfato de 9-aminociclina foi filtrada em um filtroNutsche, lavada com 2 x 162 kg (1,5 parte cada) de IPA/heptano (4:1) v/v eseca a 40°C para um LOD de menos do que 4%. A filtragem, lavagem e se-cagem levaram 10 dias e deram 94,0 kg de sulfato de 9-aminominociclina.Após filtragem, os sólidos foram observados nos licores mãe. Esses foramfiltrados, lavados com 113 kg de IPA/heptano (4:1) v/v e secos a 40°C paraum LOD de menos do que 4%. 24,1 kg foram recuperados e retidos comouma batelada separada. O rendimento bruto total de sulfato de 9-amino-ciclina a partir de minociclina era 84%.
A '1a porção de" 94 kg de sulfato de 9-aminociclina seco e 0,084kg (0,0008 parte) de sulfito de sódio foi dissolvida em 538 kg (5,17 partes) deágua para injeção, USP e esfriada para 0 a 6°C. 0 kg de ácido clorídrico, 20°Be, foi requerido para trazer o pH da solução de sulfato de 9-aminomino-ciclina para 1,1 ±0,1 porque o pH inicial era 1,16. 48,3 kg (0,46 parte) deácido clorídrico, reagente, foram adicionados à solução de 9-aminomino-ciclina, formando 9-aminominociclina»HCI. 56 kg (0,54 parte) de hidróxido deamônio, 28% e 4,0 kg (0,039 parte) de ácido clorídrico, reagente, foram adi-cionados à solução para se obter um pH de batelada de 4,0 ± 0,2.A batelada foi então agitada por 90 minutos a 0 a 6°C enquantoassegurando que o pH ficasse em 4,0 ± 0,2. A leitura de pH final foi 4,05 u-nidades de pH. A batelada foi filtrada em um filtro Nutsche, lavada com 2 x33 kg (0,3 parte cada) de água para injeção (pH para 4,0) pré-esfriada para2 a 8°C, seguido por 2 x 26,1 kg (0,25 parte de acetona (pré-esfriada para 2a 8°C) e seca a NMT 40°C para um teor de umidade de NMT a 7,0%. 43,2kg de HCI de 9-aminociclina foram isolados, um rendimento de 40% de HCIde minociclina.
Processamento da "2a porção" de 24,1 kg de sulfato de 9-aminominociclina seco através da troca de sal aconteceu similarmente aoprocesso conforme descrito nos quatro parágrafos anteriores usando quanti-dades proporcionais de reagentes. Um adicional de 9,9 kg de HCI de 9-aminociclina foi recuperado representando um rendimento adicional de a-créscimo de 9,2%. O rendimento da batelada total incluindo ambos gruposfoi 53,1%.
Exemplo 5
Este Exemplo descreve uma reação de hidrogenação onde ointermediário 9-nitrominociclina não foi isolado. Proporções de solven-tes/reagentes são relativas à carga inicial de minociclina antes da reação denitração.
A mistura de reação de sulfato de 9-nitrominociclina do Exemplo7 foi transferida para 440 kg (4,2 partes) de metanol, durante 90 minutos,enquanto mantendo a temperatura da batelada em -20 a -10°C e a taxa deagitação em 130 RPM.
A batelada extinta foi ajustada para 4 a 10°C e reduzida parasulfato de 9-aminominociclina usando gás de hidrogênio a (50 psig) e 52 kg(0,5 parte) de Paládio sobre Carbono, úmido a 10% (p/p). A reação de hidro-genação levou 5 horas e não resultou em nenhum material de partida detec-tável. A mistura de reação de sulfato de 9-aminominociclina foi filtrada pararemover catalisador e extinta em uma solução de 1241 kg (12 partes) de I-PA/537 kg (5,2 partes) de heptano a 17 a 23°C, durante 30 minutos. A mistu-ra resultante foi então esfriada para -18 a -12°C e agitada por 1 hora.A pasta fluida de sulfato de 9-aminociclina resultante foi filtradaem um filtro Nutsche em duas porções e lavada com um total de 3,6 partesde IPA/heptano (2:1) v/v pré-esfriadas para 0 a 6°C e 506 kg (4,9 partes) deheptano frio. A filtragem e a lavagem levaram 99 horas para ambas porções(filtrada em duas porções devido à limitação de tamanho do filtro). As tortasúmidas de sulfato de 9-aminominociclina foram dissolvidas em 150 kg (1,4parte) de água para injeção, USP a 0 a 6°C e a camada orgânica superiorseparada como refugo.
25,7 kg (0,3 parte) de ácido clorídrico, 20° Be, foram adicionadosà solução de sulfato de 9-aminominociclina a 0 a 6°C para conversão emHCI de 9-aminominociclina. Hidróxido de amônio, 28%, foi adicionado à mis-tura de reação para se obter um pH de batelada de 4,0 ± 0,2; isto empregou49,5 kg (0,48 parte). 0,15 kg de sulfito de sódio (0,0014 parte) foi adicionadoà mistura de reação.
A batelada foi semeada com 5 g de HCI de 9-aminominociclina eagitada por 3 horas enquanto mantendo o pH a 4,0 ± 0,2 usando hidróxidode amônio, 28% (empregou 0,05 parte). A batelada foi filtrada em um filtroNutsche, lavada com 1 parte de água por injeção (pH para 4,0) pré-esfriadapara 2 a 8°C, seguido por 0,2 parte de isopropanol (pré-esfriado para 2 a8°C) e seca a NMT 50°C para um LOD de NMT a 10,0% e um teor de umi-dade de NMT 8,0%.
63,1 kg de 9-aminominociclina HCL foram isolados, um rendi-mento de 59% de HCI de minociclina.
A Tabela 4 abaixo lista os Dados Comparativos.Tabela 4
<table>table see original document page 63</column></row><table>
1Tempo de ciclo é de minociclina«HCI para HCI de 9-aminominociclina.2Rendimento combinado de Ia e 2a porções.3Não inclui 7 dias de paralisação da instalação que aconteceu durante o pro-cesso, não inclui tempo para 2a porção do processo.
A Tabela 4 indica que hidrogenação de uma mistura de reaçãosem isolamento resulta em um produto com uma quantidade menor de impu-rezas e epímero-C4.
ACILACÀO
Análises de HPLC foram realizadas sob as condições que se-guem:
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo 1
cloridrato de N-t-Butilqlicina
A uma mistura de t-butil amina (1,57 L) e tolueno (1,35 L) a 45-50°C é adicionado bromoacetato de t-butila (420 ml_). A mistura é agitadapor 1 hora a 50-60°C, a temperatura é aumentada para 75°C durante 1 hora.Após 2 horas a 75°C, a mistura é esfriada para -12 ± 3°C e deixada descan-sar por 1 hora. O sólido é coletado através de filtragem e o filtrado é concen-trado através de destilação (30-40°C, 25-35 mm Hg) para um volume de 825ml_). O concentrado resultante é esfriado para 20-25°C e HCI a 6N (1,45 kg)é adicionado. Após 3 horas, as fases são separadas e a fase aquosa é con-centrada através de destilação (30-40°C, 25-35 mm Hg) para um volume de590 ml_. Isopropanol (2,4 L) é adicionado e a mistura é concentrada atravésde destilação (15-20°C, 10-20 mm Hg) para um volume de 990 ml_. A pastafluida resultante é esfriada para -12 ± 3°C durante 30 minutos e deixadadescansar por 1 hora. O sólido é coletado através de filtragem, lavado com i-PrOH e seco (45 ± 3°C, 10 mm Hg) por 24 horas para dar (407,9 g, 86%) doproduto desejado.
Exemplo 2
Cloridrato de Cloreto do Ácido N-t-Butilqlicina
A uma mistura de cloridrato de N-t-butilglicina moído (250,0 g),tolueno (1,14 L) e DMF (7,1 g) é adicionado cloreto de tionila (143 ml_) du-rante 20 minutos. A mistura é trazida para 80-85°C e aquecida com agitaçãopor 3 horas. Após esfriar para 20°C, o sólido é coletado através de filtragemsob N2, lavado com tolueno e seco (40°C, 10 mm Hg) por 16 horas para daro produto desejado (260,4 g, 93,8%). Pureza através de % de área de H-PLC: 98,12%.
Exemplo 3
Tiqeciclina
A uma mistura de 9-aminominociclina»HCI (140,0 g) e água fria(0-4°C) (840 ml_) é adicionado cloridrato de cloreto de N-t-butilglicina (154,0g) durante 15 minutos com agitação. A mistura é agitada a 0-4°C por 1-3horas. Hidróxido de amônio (126 g, 30%) é adicionado para trazer o pH para7,2 enquanto mantendo a temperatura em 0-10°C. Metanol (930 ml_) eCH2CI2 (840 ml_) são adicionados e a mistura é agitada a 20-25°C por 1 ho-ra, enquanto mantendo o pH em 7,2 através da adição de hidróxido de amô-nio (13,5 g, 30%). As fases são separadas e o sólidos são combinados coma camada orgânica. A camada aquosa é extraída com CH2CI2 (1 x 840 ml_, 3x 420 ml_) e o pH da mistura é ajustado para 7,2 durante cada extração. Àscamadas orgânicas combinadas é adicionado metanol (200 ml_) para daruma solução. A solução é lavada com água (2 x 140 ml_), então seca emsulfato de sódio (140 g) com agitação por 30 minutos. A mistura é filtrada e ofiltrado é concentrado através de destilação (20°C, 15-25 mm Hg) para umvolume de 425 ml_. A esta mistura é adicionado CH2CI2 (1,4 L) e a destilaçãoé repetida duas vezes. A suspensão resultante é esfriada para 0-2°C e agi-tada por 1 hora. O sólido é coletado através de filtragem, lavado com 0-5°Cde CH2CI2 (2 x 150 ml_) e seco (65-70°C, 10 mm Hg) por 24 horas para dar oproduto desejado (120,0 g, 75%). Pureza através da % de área de HPLC:98,9% e epímero-C4 0,12%.
Exemplo 3ATigeciclina
A uma mistura de 9-aminominociclina»HCI (100,0 g) e água fria(0-4°C) (840 mL) é adicionado cloridrato de cloreto de N-t-butilglicina (110,0g) durante 50 minutos com agitação. A mistura foi agitada bem a 0-4°C por1,5 hora. Hidróxido de amônio (112 g, 28%) foi adicionado para trazer o pHpara 7,2 enquanto mantendo a temperatura em 0-5°C. Cloreto de metileno(600 mL) e então metanol (440 mL) foram adicionados e a mistura é agitadaa 0-5°C por 30 minutos, enquanto mantendo o pH em 7,2 através da adiçãode hidróxido de amônio (10,0 g, 28%). A mistura foi aquecida para 20-25°Cdurante 15 minutos. Metanol (244 mL) foi adicionado e as fases foram sepa-radas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (1 x 600 mL, 3 x 300 mL) eo pH da mistura é ajustado para 7,2 durante cada extração. Às camadas or-gânicas combinadas é adicionado metanol (144 mL) para dar uma solução.
A solução é lavada com água (2 x 100 mL), então seca em sulfato de sódio(100 g) com agitação por 30 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foiconcentrado através de destilação (20°C, 80-120 mm Hg) para um volumede 400 mL. A esta mistura foi adicionado CH2CI2 (1,0 L) e a destilação foirepetida duas vezes. A suspensão resultante é esfriada para 0-2°C e agitadapor 1 hora. O sólido é coletado através de filtragem, lavado com 0-5°C deCH2CI2 (2 x 110 mL) e seco (65-70°C, 20 mm Hg por 18 horas, então 3-5mm Hg por 16 horas) para dar o produto desejado (82,4 g, 71,7%). Purezaatravés da % de área de HPLC: 98,5% e epímero-C4 0,28%.
Exemplo 4
Cloridrato de Cloreto do Ácido N-t-Butilqlicina
t-Butilamina (88 g) foi dissolvida em 300 mL de tolueno. A mistu-ra foi aquecida para 45-50°C e 117,5 g de t-butilbromoacetato foram adicio-nados durante 1 hora enquanto mantendo a temperatura a 50-60°C. A mistu-ra foi aquecida para 75°C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada para12-15°C e agitada por 1 hora. Os sólidos foram filtrados e lavados com tolu-eno frio. O sólido que era bromidrato de t-butilamina foi descartado. O filtra-do foi esfriado para 10-12°C e gás HCI foi borbulhado por 0,5 hora. A misturafoi agitada por 3 horas a 10-12°C, então o produto foi coletado através defiltragem e lavado com tolueno frio. O produto foi seco sob vácuo a 40-50°Cpara dar 107 g de cloridrato de N-t-butilglicina. MS: m/z 187 (M+).
Cloridrato de N-t-butilglicina (7 g) do material preparado confor-me acima descrito foi adicionado a 35 ml de tolueno. Cloreto de tionila (11,6mL) foi adicionado e a pasta fluida foi aquecida a 75-80°C por 1 hora. A sus-pensão é esfriada para 20°C e o sólido é coletado através de filtragem e la-vado com 2 x 15 mL de tolueno. O sólido resultante é seco sob vácuo a 40°Cpara dar 4,4 g (65% de rendimento) de produto, que é protegido de umidadee usado imediatamente na etapa seguinte.
Exemplo 5
Tiqeciclina
9-Aminominociclina (10,00 g) foi adicionada em porções a 60 mLde água a 0-5°C. Cloridrato de cloreto do ácido t-butilglicina (10,98 g) foi adi-cionado em porções mantendo a temperatura em 0-5°C. Após agitar por 40-60 minutos, 30% de hidróxido de amônio foram adicionados em gotas à mis-tura de reação enquanto mantendo a temperatura em 0-5°C para ajustar opH para 7,2. À solução foram adicionados 83 mL de metanol seguido por 60mL de cloreto de metileno. Após agitação por 15 minutos, as fases foramseparadas. A fase aquosa foi extraída com 4 x 40 mL de cloreto de metilenoajustando o pH para 7,2 antes de cada extração. Aos orgânicos combinadosforam adicionados 10 mL de metanol e a solução foi seca em sulfato de só-dio. Após filtragem, a solução foi concentrada para dar uma suspensão (pe-so líquido 51 g). A suspensão foi agitada a 5-10°C por 1 hora então filtrada.
O sólido foi lavado com 2 x 10 mL de cloreto de metileno frio, então secopara dar 8,80 g de produto (76,8% de rendimento). Pureza através da % deárea de HPLC: 98,4% e epímero-C4 0,1%. MS(FAB): m/z 586 (M+H); 585(M+).
Exemplo 6
Cloridrato de Cloreto do Ácido N-t-Butilglicina
t-Butilamina (1,5 kg) foi dissolvida em 1,35 L de tolueno. A mistu-ra foi aquecida para 45-50°C e 548 g de t-butilbromoacetato são adicionadosdurante 1 hora enquanto mantendo a temperatura em 50-60°C. A mistura foiaquecida a 75°C por 3 horas. A mistura de reação foi então esfriada para 12-15°C e agitada por 1 hora. Os sólidos foram filtrados e lavados com toluenofrio. O sólido que era bromidrato de t-butilamina foi descartado. O filtrado foiconcentrado para -800 mL através de destilação do solvente. O concentradofoi esfriado para 25°C e 900 mL de HCI a 6N foram adicionados à mistura.
Após agitar por 3 horas a 20 a 25°C, as fases foram separadas. A fase orgâ-nica foi descartada e a fase aquosa foi concentrada para um volume de 600mL. Isopropanol (2,4 L) foi adicionado ao concentrado. A pasta fluida foi es-friada para -12 a -9°C e mantida por 0,5 hora. O produto foi coletado atravésde filtragem, lavado com isopropanol frio, então seco sob vácuo a 40-50°Cpara dar 408 g de sólido. Pureza através de NMR >95%. MS: m/z 187 (M+).
Cloridrato de n-t-butilglicina (250 g) do material preparado con-forme acima descrito foi adicionado a 1,3 L de tolueno e 7,5 mL de DMF.Cloreto de tionila (143 mL) foi adicionado e a pasta fluida é aquecida a 80-85°C por 3-4 horas. A suspensão foi esfriada para 20°C e o sólido foi coleta-do através de filtragem e lavado com 2 x 250 mL de tolueno. O sólido foi se-co a vácuo a 40°C para dar 260 g (82% de rendimento) de produto. Purezaatravés da % de área de HPLC: 98,2%.
Exemplo 7Tigeciclina
9-Aminominociclina«HCI (140,0 g) foi adicionado em porções a840 mL de água a 0-4°C. Cloridrato de cloreto de t-butilglicina (154 g) foi a-dicionado durante 15 minutos com boa agitação enquanto mantendo a tem-peratura a 0-4°C. A solução foi agitada por 1-3 horas. O pH da mistura foiajustado para 7,2 ± 0,2 com hidróxido de amônio a 30% enquanto mantendoa temperatura em 0-10°C. Metanol (930 mL) e 840 mL de cloreto de metilenoforam adicionados à solução, que foi agitada por 1 hora a 20-25°C. As fasesforam separadas. A fase aquosa foi extraída com 3 x 600 mL de cloreto demetileno e as fases orgânicas foram combinadas, secas e concentradas pa-ra um volume de aproximadamente 500 mL. A suspensão resultante foi es-friada para 0-2°C por 1 hora. O sólido foi filtrado e seco para dar 120 g deproduto (75% de rendimento). Pureza através da % de área de HPLC: 98%,epímero-C4 a 0,1%. MS(FAB): m/z 586 (M+H); 585 (M+).
Exemplo 8
Cloridrato do Ácido pirrolidinilacético
Pirrolidina (14,2 g) foi dissolvida em 40 mL de metil t-butil éter. Asolução foi esfriada para 0 a -5°C. Bromoacetato de benzila (22,9 g) foi adi-cionado em gotas com agitação. A pasta fluida branca espessa foi agitadapor 0,5 hora a 0-5°C. O sólido foi filtrado e lavado com metil t-butil éter. Ofiltrado foi concentrado para dar 21,3 g de acetato de pirrolidinilbenzila. Obenzil éster (21,0 g) foi dissolvido em 200 mL de metanol e 4,0 g de catali-sador de Pd/C a 10% (50% úmido) foram adicionados. A solução foi hidro-genada a 275,79 kPa (40 psi) por 6 horas. O catalisador foi filtrado e lavadocom metanol. O filtrado foi concentrado para dar 11,8 g de ácido pirrolidinilacético como um óleo incolor. 15,8 g de ácido pirrolidinil acético foram trans-formados em pasta fluida em 15 mL de metil t-butil éter. Acetonitrila (15 mL)foi adicionada e a suspensão é esfriada para 0-5°C. HCI etéreo (120 mL, 1,0M) foi adicionado com agitação. O precipitado branco resultante foi filtrado,lavado com metil t-butil éter e seco para dar 15 g de cloridrato do ácido pirro-lidinil acético. Pureza através de % de área de GC/MS: 98%. MS: M/z 129 (M+).Exemplo 9
[4S-(4a-12aa)1-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[{pirrolidinil)acetil1aminol-1,4,4a,5,5a,6,11 .^a-octaidro^.lO.^.^a-tetraidróxi-l ,11-dioxo-2-naftaceno-carboxamida
Ácido pirrolidinilacético (7,7 g) foi suspenso em 7 mL de acetoni-trila. Após esfriar para 0-5°C, 5,3 mL de cloreto de tionila foram adicionadoslentamente com agitação. A suspensão foi aquecida para 55°C. A soluçãoescura foi mantida a 55°C por 0,5 hora e então esfriada para temperaturaambiente para dar cloridrato de cloreto de pirrolidinilacetila. Cloridrato de 9-aminominociclina (5,0 g), preparado conforme descrito no Exemplo 4 acima,foi suspenso em 5,0 mL de água. A suspensão foi esfriada para -15°C. Aesta suspensão foi adicionada em gotas a solução de cloridrato de cloreto depirrolidinilacetila preparada conforme acima descrito, mantendo a temperatu-ra abaixo de 22°C. A mistura de reação escura foi agitada a 22-25°C por 3horas. Água (2 mL) foi adicionada à mistura e o pH foi ajustado para 6,5 ±0,2 com 30% de hidróxido de amônio. A solução foi extraída com 6 x 15 mLde CH2CI2. Os extratos orgânicos foram agrupados e concentrados a 40°C.Etanol anidro (10 mL) foi adicionado ao concentrado e a pasta fluida foi agi-tada a 5-7°C por 1 hora. O sólido foi filtrado e seco a vácuo a 40°C para dar3,5 g de produto. Pureza através de % de área de HPLC: 98,7%, epímero-C4 04%. MS(FAB): m/z 586 (M+H); 585 (M+).
Exemplo 10Tigeciclina
9-Aminominoglicina (4,0 g) foi adicionada em porções a 10 mLde acetonitrila e 5 mL de DMPU a 10-15°C. Cloridrato de cloreto de t-butilglicina (4,4 g) foi adicionado em porções mantendo a temperatura em10-15°C. Após agitar por 2 horas, 10 mL de MeOH e 17 mL de água foramadicionados lentamente à mistura de reação mantendo a temperatura entre10-17°C. Hidróxido de amônio (30%) foi adicionado em gotas à mistura dereação, mantendo a temperatura a 5-8°C, para ajustar o pH para 7,2. À solu-ção foram adicionados 15 mL de cloreto de metileno. Após agitar por 15 mi-nutos, as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 2 x 20 mLde cloreto de metileno, ajustando o pH para 7,2 antes de cada extração. Aosorgânicos combinados foram adicionados 700 mg de Norit CA-1 (carvão) e10 g de sulfato de sódio, então a mistura foi filtrada. A torta foi lavada com 2x 20 mL de cloreto de metileno. A solução foi concentrada e a suspensãoresultante foi agitada a 5-8°C por 16 horas. Após filtragem, o sólido foi lava-do com 2 x 10 mL de cloreto de metileno frio, então seco para dar 2,3 g deproduto (50% de rendimento). Pureza através de % de área de HPLC:85,2%, epímero-C4: 0,5%. MS(FAB): m/z 586 (M+H); 585 (M+).
Exemplos 11-19
Tigeciclina
Os Exemplos 11-19 seguiram o procedimento do Exemplo 10com a modificação de solvente conforme indicado abaixo.
<table>table see original document page 70</column></row><table>
Exemplo 20
Cloridato de Cloreto de Ácido N-t-Butilqlicina
A um frasco multigargalo de 5-L com um agitador mecânico,
1 Pureza avaliada através de área de HPLC. Sm = material de partida 9-Aminominociclina
2 Mistura de reação foi extinta com isopropanol-acetato de etila, então dividida entre água e CH2C12. Afase orgânica foi concentrada, então diluída com tolueno antes do isolamento do produto.termopar, condensador com uma tubulação de nitrogênio para um depuradorcáustico a 30% (peso) e funil de adição de equalização de pressão de 250ml_ foram adicionados o cloridrato de N-t-butilglicina (436 g, 2,60 rnols, d(0,5)= 103 um), tolueno (1,958 g, 2,263 mL) e N,N-dimetilformamida (13,6 g, 14,4mL, 0,19 mol). Cloreto de tionila (405 g, 248 ml_, 3,40 rnols) foi adicionado àpasta fluida esbranquiçada usando o funil de adição de 250 mL durante 33minutos a 20-23°C. A pasta fluida foi lentamente aquecida para 80°C duran-te 1 hora, então agitada a 80°C por 3 horas. Após 3 horas a reação estavaterminada através de cromatografia de camada fina (<2% de material de par-tida). A suspensão amarelo-laranja foi esfriada para 20°C durante 32 minu-tos, então agitada a 15-20°C por 32 minutos. Então agitada a 15-20°C por32 minutos. O sólido foi coletado através de filtragem a vácuo em um funilBüchner usando papel Whatman Ng 42. A torta foi lavada com três porçõesde tolueno (272 g, 314 mL cada lavagem) a 20-25°C. A torta úmida foi secacom sucção por 20 minutos sob proteção com nitrogênio. O produto foi entãoseco em um forno com um vácuo de 23 mm Hg e 38°C por 21,2 horas paradar uma perda na secagem de 1,23%. Peso de cloreto HCI de t-butilaminoacetila obtido = 462 g, resistência de GC = 91%, identificação deIR = positiva. Rendimento do HCI do ácido t-butilaminoacético = 96%. Ren-dimento corrigido quanto à resistência de produto e material de partida = 87%.
Exemplo 21
Cloridrato de Cloreto do Ácido N-t-Butilalicina
A um frasco multigargalo de 5 L com um agitador mecânico,termopar, condensador com uma tubulação de nitrogênio para um depuradorcáustico a 25% (peso) e funil de adição de equalização de pressão de 250mL foi adicionado o cloridrato de N-t-butilglicina (450 g, 2,68 rnols, d(0,5) =664 um), tolueno (2,863 g, 3,310 mL) e N,N-dimetilformamida (15 g, 15 mL,0,21 mol). Cloreto de tionila (422 g, 259 mL, 3,54 rnols) foi adicionado à pas-ta fluida esbranquiçada usando o funil de adição de 250 mL durante 19 mi-nutos a 19-22°C. A pasta fluida foi lentamente aquecida para 79°C durante7,1 horas, então agitada a 79-82°C por 44 horas. A reação foi checada em 3horas e verificada estar incompleta através de cromatografia de camada fina(TLC). Um adicional de 26 ml_ (42 g, 0,35 mol) de cloreto de tionila foi adi-cionado. Após um total de 27 horas, a reação estava ainda incompleta atra-vés de TLC e um adicional de 26 ml_ (42 g, 0,35 mol) de cloreto de tionila foiadicionado. Após um total de 44 horas, a 79-82°C, a reação estava completaatravés de TLC (<4% de HCI de ácido t-butilaminoacético de partida). A sus-pensão marrom-escura foi esfriada para 25°C durante 17 minutos, então agi-tada a 21-25°C por 37 minutos. O sólido foi coletado através de filtragem avácuo em um funil sinterizado de vidro grosso de 2-L. A torta foi lavada comseis porções de tolueno (282 g, 325 mL cada lavagem) a 20-25°C. A tortaúmida foi seca com sucção por 16 minutos sob proteção de nitrogênio. Oproduto foi então seco em um forno com um vácuo de 23 mmHg e 38°C por26,1 hora para dar uma perda na secagem de 0,75%. O peso do HCI cloretode t-butilaminoacetila obtido = 395 g, resistência de GC = 89,5%, identifica-ção de IR = positiva. Rendimento do HCI do ácido t-butilaminoacético = 79%.Rendimento corrigido para resistência de produto e material de partida = 71%.
Exemplo 22
Tiqeciclina
HCI de 9-aminominociclina (43,0 kg) foi dissolvido em 258 kg(6,0 partes de água) para injeção a 0 a 6°C. HCI de cloreto de N-t-butilglicina(47,3 kg, 1,1 parte, 3,01 equivalente) foi adicionado à solução em bateladalentamente enquanto mantendo a temperatura da batelada em 0 a 6°C. Amistura de reação foi agitada por 1 hora e determinada ter 0,2% de materialde partida (HCI de cloreto do ácido N-t-butilglicina adicional não-requerido).A mistura de reação GAR-936 foi então trazida para pH 7,2 ± 0,2 usando 32kg (0,7 parte) de hidróxido de amônio, 28%, e 2 kg de ácido clorídrico rea-gente (para reajustar o excesso). O pH inicial igual 0,42 e o pH final igualou7,34. Cloreto de metileno (342 kg, 8 partes) e 148 kg (3,4 partes) de metanolforam adicionados à mistura de reação a 0 a 7°C. Uma vez que o pH era7,09, nenhum ajuste foi requerido. A batelada foi aquecida para 19 a 25°C.Metanol (83 kg, 1,9 parte) foi adicionado e a fase orgânica inferior foi dividi-da. O produto que permaneceu na fase aquosa foi então extraído na faseorgânica usando 1 x 342 kg (8 partes) e 3 x 172 kg (4 partes) de cloreto demetileno enquanto mantendo o pH em 7,2 ± 0,2 com hidróxido de amônio,28%. Metanol (49 kg, 1,14 parte) foi adicionado à solução de cloreto de meti-leno/metanol resultante, que foi lavada com 2 x 43 kg (1 parte) de água parainjeção antes de ser seca com 43 kg (1 parte de sulfato de sódio). Três desti-lações a vácuo foram então realizadas para remover metanol com a expul-são de 568 kg (13,2 partes) de cloreto de metileno adicionados antes dassegunda e terceira destilações. O nível residual de metanol no licor-mãe era0,21%. A batelada foi filtrada, lavada com 2 x 60 kg (1,4 parte) de cloreto demetileno pré-esfriado (0 a 6°C). O material bruto resultante não foi seco, masisolado como uma torta úmida (72,5 kg, 38,2 kg de peso seco conforme cal-culado a partir da perda em secagem), dando um rendimento de 77% de HCIde 9-aminominociclina. Resultados analíticos da torta úmida: minociclina =1,26%, impureza maior única = 0,37%, epímero de C4 = 0,50%.
Exemplo 23Tiqeciclina
HCI de 9-aminominociclina (61,0 kg) foi dissolvido em 258 kg(6,0 partes de água) para injeção a 0 a 6°C. HCI de cloreto de N-t-butilglicina(67,1 kg, 1,1 parte, 3,01 equivalente) foi adicionado à solução em bateladalentamente enquanto mantendo a temperatura da batelada em 0 a 6°C. Amistura de reação foi agitada por 3,5 horas e determinada ter 0,13% de ma-terial de partida (HCI de cloreto de ácido N-t-butilglicina adicional não reque-rido). A mistura de reação foi então trazida para pH 7,2 ± 0,2 usando 45 kg(0,7 parte) de hidróxido de amônio, 28%. O pH inicial igual 0,82 e o pH finaligualou 7,07. Cloreto de metileno (485 kg, 8 partes) e 210 kg (3,4 partes) demetanol foram adicionados à mistura de reação a 0 a 6°C. Uma vez que opH estava ainda na faixa, (7,04), nenhum ajuste foi requerido. A batelada foiaquecida para 19 a 25°C. Metanol (118 kg, 1,9 parte) foi adicionado e a faseorgânica inferior foi dividida. O produto que permaneceu na fase aquosa foientão extraído na fase orgânica usando 1 x 485 kg (8 partes) e 3 x 244 kg (4partes) de cloreto de metileno enquanto mantendo o pH em 7,2 ± 0,2 comhidróxido de amônio, 28%. Metanol (70 kg, 1,14 parte) foi adicionado à solu-ção de cloreto de metileno/metanol resultante, que foi então lavada com 2 x61 kg (1 parte) de água para injeção antes de ser seca com 61 kg (1 parte)de sulfato de sódio. Três destilações a vácuo foram então realizadas pararemover metanol com expulsões de 805 kg (13,2 partes) de cloreto de meti-leno adicionados antes das segunda e terceira destilações. O nível residualde metanol no licor-mãe era 0,05%. A batelada foi filtrada, lavada com 2 x 85kg (1,4 parte) de cloreto de metileno pré-esfriado (0 a 6°C). O material brutoresultante não foi seco, mas isolado como uma torta úmida (103 kg, 53,4 kgde peso seco conforme calculado a partir da perda em secagem), dando umrendimento de 76% de HCI de 9-aminominociclina.
Exemplo Comparativo 24Monocloridrato de Tigeciclina
Exemplo 24A: 9-cloroacetamidominociclina
Cloreto de metileno (1,3 L) foi esfriado para 0-2°C em um frascode fundo redondo de 3-L equipado com um agitador mecânico, um termopare um funil de adição de 1L. Cloridrato de 9-aminominociclina recristalizado(400 g) foi adicionado em porções com agitação. Trietilamina (428 ml_) foiadicionada durante 10 minutos enquanto mantendo a temperatura entre 0-2°C. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e então esfriada para -22°C. Uma solução de 280 g de anidrido cloroacético em 540 ml de cloretode metileno foi então adicionada em tal taxa de modo que a temperatura nãoaumentou acima de 5°C. 132 ml adicionais de cloreto de metileno foram u-sados para enxaguar o funil de adição. A mistura de reação foi ensaiada a-través de HPLC 15 minutos após o início da adição de anidrido. Quando aquantidade de material de partida presente era menos do que 2%, a reaçãofoi extinta com 680 ml_ de solução de bicarbonato de sódio a 0.05M. A mistu-ra foi agitada por 15 minutos, então transferida para um funil de separaçãode 5L. As fases foram deixadas separar. A fase de cloreto de metileno foiseparada e lavada com um adicional de 680 ml_ de solução de bicarbonatode sódio a 0,05M. A solução de cloreto de metileno lavada foi adicionada emgotas a 17 L de uma mistura 10:1 de n-heptano e isopropanol (15,4 L de n-heptano e 1,54 L de isopropanol). A pasta fluida foi agitada por 5 minutos eentão deixada assentar por 10 minutos. O sobrenadante foi decantado e oprecipitado foi filtrado através de um funil de frita de porosidade grossa. Osólido foi lavado com 2 L de n-heptano:isopropanol 10:1. O sólido foi seco a40°C sob vácuo para dar 550 g do produto bruto.
Exemplo 24B: Tiaeciclina
9-Cloroacetamidominociclina bruta (100 g) foi adicionada emtemperatura ambiente (25-28°C) lentamente com agitação eficiente a 500ml_ de t-butilamina em um frasco de fundo redondo de dois gargalos de 1 Lequipado com um agitador e termômetro, lodeto de sódio (10 g) foi adiciona-do e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 7,5 horas.A reação foi monitorada através de HPLC e quando <2% de material de par-tida permaneceram, 100 ml de metanol foram adicionados e o solvente foiseparado em um evaporador giratório a 40°C. Ao resíduo, foram adicionados420 ml de metanol e 680 ml_ de água. A solução foi esfriada para 0-2°C eajustada para pH 7,2 com HCI concentrado (91 ml) para dar um volume demistura de reação de 1300 ml_. Ela foi diluída para 6,5 ml_ com água e o pHfoi ajustado para 4,0-4,2 com HCI concentrado (12 ml_). Amberchrom® lava-da (CG161cd) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada por 30 minu-tos, ajustando o pH para 4,0-4,2. A resina foi filtrada e a solução aquosa u-sada foi ensaiada através de HPLC para produto e armazenada a 4-8°C. Aresina foi transformada em pasta em 4,8 L de metanol a 20% em água (4 Lde metanol + 16 L de água). A suspensão foi agitada por 15 minutos, ajus-tando o pH para 4,0-4,2. A resina foi filtrada e o filtrado foi ensaiado para oproduto. A extração da resina foi repetida mais 3 vezes com 4,8 L de meta-nol a 20% em água. Todos os extratos de resina e a solução aquosa usadaacima foram agrupados e o pH foi ajustado para 7,0-7,2 com hidróxido deamônio a 30%. A solução aquosa foi extraída com 6 x 2,8 L de cloreto demetileno, ajustando o pH para 7,9-7,2 entre extrações. O extrato de cloretode metileno agrupado foi filtrado através de 250 g de sulfato de sódio anidro,concentrado para 500 ml_ e esfriado para 0-3°C. Após o produto ter recrista-lizado, a pasta fluida foi agitada por 1 hora a 0-3°C. Os sólidos foram filtra-dos, lavados com 2 x 50 ml_ de cloreto de metileno e secos a 40°C sob vá-cuo para dar 26 g de sólido.
Exemplo 24C: Monocloridrato de TiaeciclinaTigeciclina (49 g, 0,084 mol) foi dissolvida em porções em 500mL de água para injeção com agitação. A solução foi filtrada através de umfunil de porosidade média e lavada com 420 mL de água para injeção. A so-lução foi esfriada para 0-2°C e 5,6 mL de HCI concentrado foram adiciona-dos em gotas enquanto mantendo a temperatura entre 0-2°C. O pH inicialera 8,0 e o pH final era 6,0. A solução foi liofilizada através de congelamentoda amostra a -30°C e liofilização a -15°C. A temperatura de prateleira foiaumentada para 21 °C por 2 horas. O sólido resultante (49,6 g) foi moído earmazenado a 4-5°C. Análise elementar: C (52,92% teoria, 51,75% encon-trado); H (6,73% teoria, 6,75% encontrado); N (10,65% teoria, 10,32% en-contrado); Cl (5,4% teoria, 5,5% encontrado).
Exemplo Comparativo 25
Monocloridrato de Tigeciclina
Exemplo 25A: 9-cloroacetamidominociclina
Cloreto de metileno (325 mL) foi esfriado para -5°C a 0°C e clo-ridrato de 9-aminominociclina (100 g) foi adicionado em porções durante 10minutos. Trietilamina (77,6 g) foi adicionada enquanto mantendo a tempera-tura entre -10 a -5°C. Uma solução de anidrido cloroacético a 97% (70 g) emcloreto de metileno (133 mL) foi preparada através de agitação a 20-25°C eadicionada à mistura de reação de 45 minutos enquanto mantendo a tempe-ratura da mistura a -10° a -2°C. O frasco contendo a solução de anidrido clo-roacético foi enxaguada com 31 mL de cloreto de metileno e o enxágüe adi-cionado à mistura de reação. Após agitar por 30 minutos, a reação foi ensai-ada através de HPLC para determinar se a reação estava completa. Bicar-bonato de sódio aquoso (185 mL, 0,05M) foi adicionado durante 30 minutosenquanto mantendo a temperatura da mistura de reação a 0 a 5°C. Apósagitar por 10 minutos, as camadas foram separadas e sulfato de sódio (15 g)foi adicionado à camada orgânica. A mistura foi agitada por 15 minutos a 0a5°C e filtrada. A torta resultante foi enxaguada com cloreto de metileno (2 x38 ml_) e os filtrados combinados foram transferidos para 4,19 L de hepta-no:isopropanol 10:1 durante 20 minutos, seguido por um enxágue com clore-to de metileno de 15 mL do frasco de filtrado. A suspensão resultante foi agi-tada por 15 minutos a 20-25°C, então filtrada. A torta foi enxaguada com 680mL de heptano:isopropanol a 10:1 a seca por 24 horas a 37 a 40°C (5-10mm Hg). Pureza através de % de área de HPLC: 78,1.
Exemplo 25B: Tiaeciclina
9-Cloroacetamidominociclina (100 g) foi adicionada com agita-ção vigorosa a 483 mL de t-butilamina a 0-10°C em um frasco de fundo re-dondo multigargalo de 2 L equipado com um agitador, termômetro e conden-sador. lodeto de sódio (16 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitadaa 33-38°C por 4 horas. A mistura de reação foi ensaiada através de HPLCquanto ao término, então esfriada para 5-10°C. Metanol (300 mL) foi adicio-nado durante 10 minutos, então a solução de reação foi concentrada atravésde destilação (10-17°C, 68 mm Hg) para 350 mL. Uma segunda porção demetanol (600 mL) foi adicionada ao concentrado e a mistura foi concentradaatravés de destilação para 350 mL. Metanol (46 mL) e água fria (565 mL)foram adicionados enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de30°C. A solução foi esfriada para 0-5°C e o pH ajustado para 4,0 com 100mL de HCI 20° Be. A solução foi transferida para um frasco multigargalo de5-L com um enxágüe de água de 500 mL, então diluída com 1 L de água.
Após agitar por 1 hora a 0-5°C, resina3 Amberchrom® lavada (CG161) foiadicionada e a suspensão resultante foi agitada por 30 minutos a 20-25°C. Asuspensão foi filtrada e a torta úmida resultante foi adicionada a 340 mL deuma solução de água:metanol 5:1. O filtrado foi posto de lado. Após agitarpor 30 minutos a 20-25°C, a suspensão foi filtrada e a torta úmida resultantefoi adicionada a uma segunda porção de 340 mL de uma solução de á-gua.metanol 5:1. Este segundo filtrado foi posto de lado. Esta suspensão foiresina Amberchrom® lavada (CG161M) foi preparada adicionando 183 g de resina Amberchrom®homogeneizada, filtrada, (CG161M) a 340 mL de uma solução de água:metanol 5:1. Após agitar por 1hora a 22-25° C, a suspensão foi filtrada para dar uma torta úmida que foi seca através de sucção. Atorta úmida foi agitada em 340 mL de uma solução de água:metanol 5:1 por 1 hora a 20° C, entãofiltrada. O processo foi repetido mais uma vez para dar a resina lavada.filtrada e a torta úmida resultante foi adicionada a uma terceira porção deuma solução de metanokágua 5:1. Após filtragem, o terceiro filtrado foi com-binado com os primeiro e segundo filtrados e esfriados para 0-5°C. O pH foiajustado para 7,0 com 11 mL de hidróxido de amônio a 28%. A solução foiagitada a 0-5°C por 16 horas, ajustando o pH para 7,0 conforme necessário,e a 22-25°C por 1 hora, ajustando o pH para 7,0 conforme necessário. A so-lução aquosa foi extraída com cloreto de metileno (5 x 980 mL), ajustando opH para 7,0 para cada extração. As fases orgânicas combinadas foramtransferidas para um funil de separação e a camada aquosa foi separada. Acamada orgânica foi combinada com 100 g de sulfato de sódio e agitada por1 hora a 20-25°C. A suspensão foi filtrada em uma almofada de celite e atorta foi enxaguada com 250 mL de cloreto de metileno. O filtrado foi concen-trado através de destilação (-5 a 5°C, 150 mm Hg) para 150 mL, então esfri-ado para 0-5°C por 1 hora. A suspensão resultante foi filtrada e a torta foilavada com cloreto de metileno 0-5°C (2 x 30 mL). A torta úmida foi agitadaem cloreto de metileno (335 mL) e metanol (37 mL) a 26-32°C até que a so-lução fosse obtida. A solução foi filtrada em Celite, enxaguando a celite comcloreto de metileno (2x15 mL) e concentrada através de destilação (-5 a5°C, 150 mm Hg) para 54 mL. O procedimento de concentração foi repetidoduas vezes, primeiro adicionando 335 mL de cloreto de metileno e reduzindo
0 volume para 55-70 mL, então adicionando 254 mL de cloreto de metileno ereduzindo o volume para 90-105 mL. A suspensão resultante foi agitada por
1 hora a 0-5°C, então filtrada e lavada com cloreto de metileno a 10°C (2 x25 mL). O sólido foi seco a 35-40°C por 16 horas, então a 45-50°C por 27horas. Pureza através da % de área de HPLC: 97,7%, epímero-C4 1,23%.
PURIFICAÇÃO
Exemplo 1
Tigeciclina
Uma mistura de tigeciclina bruta (110,0, g) e acetato de metila(1,65 L) foi agitada e aquecida para 30-35°C e metanol (550 mL) foi adicio-nado durante 15 minutos. Após manter a 30-35°C, a solução aquecida foifiltrada em terra infusorial (36 g) e a torta foi lavada com acetato de metila (2x 106 g). O filtrado foi concentrado através de destilação (20°C, 150 mm Hg)para 550 mL. Acetato de metila (1,1 L) foi adicionado e a suspensão resul-tante foi concentrada através de destilação (20°C, 150 mm Hg) para 550 mL.
Esta etapa foi repetida, então o concentrado foi esfriado para 0-4°C por 1hora. O sólido resultante foi coletado através de filtragem e lavado com ace-tato de metila 0-5°C (2 x 150 mL). O sólido foi seco sob vácuo (65-70°C, 10mm Hg) por 100 horas para dar 98,0 g (89,1% de rendimento) do produtodesejado. Pureza através da % de área de HPLC: 98,8% e epímero-C40,55%.
Exemplo 2Tiqeciclina
9-Aminominocilina«HCI (140,0 g) foi adicionado em porções a840 mL de água a 0-4°C. Cloridrato de cloreto do ácido t-butilglicina (154 g)foi adicionado durante 15 minutos com boa agitação enquanto mantendo atemperatura em 0-4°C. A solução foi agitada por 1-3 horas. O pH da misturafoi ajustado para 7,2 ± 0,2 com hidróxido de amônio a 30% enquanto man-tendo a temperatura a 0-10°C. Metanol (930 mL) e 840 mL de cloreto de me-tileno foram adicionados à solução, que foi agitada por 1 hora a 20-25°C. Asfases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 3 x 600 mL de clore-to de metileno e as fases orgânicas foram combinadas, secas e concentra-das para um volume de aproximadamente 500 mL. A suspensão resultantefoi esfriada para 0-2°C por 1 hora. O sólido foi filtrado e seco para dar 120 gde produto (75% de rendimento). Pureza através da % de área de HPLC:98,8%, epímero-C4 0,1%. MS(FAB): m/z 586 (M+H); 585 (M+).
Exemplo 3Tiqeciclina
Tigeciclina (15,00 g) preparada conforme descrito no Exemplo 2foi adicionada a 113 mL de acetona e 113 mL de metanol. A suspensão foiagitada a 20-25°C por 1 hora, então esfriada para 0-2°C. Após agitar por 1hora, a suspensão foi filtrada e lavada para ar 12,55 g de produto (83,7% derendimento). Pureza através da % de área de HPLC: >99% e epímero-C-40,4%.Exemplo 4Tiqeciclina
Tigeciclina (105 g) preparada conforme descrito no Exemplo 2foi adicionada a 800 ml_ de acetona e 800 ml_ de metanol. A suspensão foiagitada e aquecida para 30-35°C por 15 minutos, então esfriada para 20-25°C. Após manter em 20-25°C por 1 hora, a suspensão foi esfriada para 0-4°C e mantida por 1 hora. O sólido foi filtrado, lavado e seco para dar 83 gde produto (79% de rendimento). Pureza através da % de área de HPLC:>99% e epímero-C4 0,4%.
Exemplo 5Tigeciclina
A um frasco multigargalo de 1L, equipado com um agitador me-cânico e proteção de nitrogênio, foram adicionados 94,3 g de tigeciclina bru-ta4, metanol (305 g, 386 ml_) e acetona (291 mg, 369 ml_). A mistura foi agi-tada a 16-23°C por 4 horas. A pasta fluida foi filtrada em um funil Büchner de9 cm com papel Whatman Ne 1. A torta úmida foi lavada com metanol (87 g,110 ml_) a 20-25°C. A torta úmida foi seca com sucção e proteção de nitro-gênio por 0,1 hora. A torta úmida (75,3 g) foi transferida de volta para o fras-co multigargalo de 1L e uma solução de metanol (233 g, 295 ml_) e acetona(244 g, 309 ml_) foi adicionada. A pasta fluida foi agitada a 15-20°C por 5,5horas. A pasta fluida foi filtrada em um funil Büchner de 9 cm com papelWhatman NQ 1. A torta úmida foi lavada com metanol (70 g, 88 ml_) a 18-24°C. A torta úmida foi seca com sucção e proteção de nitrogênio por 0,1hora. A torta úmida (59,0 g) foi transferida de volta para o frasco multigargalode 1 -L e uma solução de metanol (195 g, 247 ml_) e acetona (187 g, 236 ml_)foi adicionada. A pasta fluida foi agitada a 18-24°C por 3 horas. A pasta foifiltrada em um funil Büchner de 9 cm com papel Whatman Ne 1. A torta úmi-da foi lavada com metanol (55 g, 70 mL) a 20-25°C. A torta úmida foi secacom sucção e proteção de nitrogênio por 0,1 hora. A torta úmida (48,9 g) foiamostrada para análise de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC)(impurezas totais = 0,62%, minociclina = 0,17%, epímero-C4 = 0,35%, outra4 Tigeciclina bruta foi preparada a partir de minociclina»HCl obtida do fornecedor Interchem.impureza pura mais abundante = 0,05%).
A torta de teste (48,9 g) foi transferida para um frasco multigar-galo de 2-L com um ajuste de destilação a vácuo. À torta úmida, foi adicio-nada uma solução pré-misturada de metanol (90 g, 114 mL) e diclorometano(1,023 g, 772 mL). A pasta fluida foi agitada a 15-20°C para se obter umasolução vermelha. A solução foi destilada para 160 mL a 13-17°C com umvácuo de 330 mmHg durante 0,8 hora para dar uma pasta fluida laranja. Aofrasco de 2 L foi adicionado diclorometano (818 g, 617 mL) e a pasta fluidafoi redestilada para 183 mL a 6-13°C com um vácuo de 817 mmHg durante0,7 hora. Diclorometano (635 g, 479 mL) foi adicionado e a pasta redestiladapara 183 mL a 6-7°C com um vácuo de 817 mmHg durante 0,6 hora. A pastafluida laranja resultante foi esfriada para 0-5°C e aquecida a 0-5°C, com agi-tação, por 2 horas. A pasta fluida foi filtrada em um funil Büchner de 7 cmcom papel Whatman NQ 1. A torta úmida foi lavada com porções de 69 g (52mL) de diclorometano a 0°C. A torta úmida foi seca com sucção, sob prote-ção com nitrogênio, por 5 minutos. Uma amostra da torta úmida, (48,7 g) foisubmetida à análise por HPLC (impurezas totais = 0,49%, minociclina =0,12%, epímero-C4 = 0,32%, outras impurezas = 0%). A torta úmida foi en-tão seca a 25°C com um vácuo de <10 mmHg por 57,5 horas para um nívelde diclorometano de 2,2%, dando 32,3 g de tigeciclina (34,2% de rendimento).
Este procedimento foi seguido usando Tigeciclina bruta que ti-nha sido preparada a partir de Minociclina»HCI obtido de fornecedores Hovi-one e Nippon Kayaku. Uma comparação das impurezas presentes na Tige-ciclina obtida do processo acima usando cada fonte de material de partidaMinociclina«HCI é dada nas Tabelas 1 e 2. Essas tabelas indicam que o pro-cesso prove um bom rendimento de Tigeciclina com um nível de impurezasbaixo.TABELA 1
<table>table see original document page 82</column></row><table>
TABELA 2
<table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table> 1. Em uma base anidra, livre de solvente. 2. Excluindo epímero 3.Impurezaúnica mais abundante (LSI) excluindo epímero-C4 e Minociclina. Tempo deretenção relativo (RRT) relativo a GAR-936. 4. brl: abaixo do limite de infor-mação, 0,05% para HPLC. 5 brl de 0,0005%. 6. brl de 0,0003%. 7. brl de0,0030% (amostra única). 8. brl de 2 ppm. 9. brl de 63 ppm. 10. Corrigidopara resistência de material de partida e produto.
Exemplo 6
Tigeciclina
Torta úmida de tigeciclina bruta (72,5 kg, 38,2 kg de peso seco5)foi agitada e transformada em pasta fluida em 191 kg (5 partes) de acetona e191 kg (5 partes) de metanol. A pasta fluida foi então aquecida para 30 a36°C, imediatamente esfriada para 19 a 25°C e mantida em 19 a 25°C porduas horas. A pasta fluida foi então esfriada para 0 a 6°C e mantida em 0 a6°C por 1 hora. Após filtragem e lavagem com 2 x 34 kg (0,9 parte) de ace-tona/metanol (1:1), a torta úmida foi então testada quanto à minociclina(0,23%), 9-aminominociclina (0%) e quanto à impureza única mais abundan-te que não o epímero-C4 (0,09%). O teor de epímero-C4 era 1,12%. Combase nos dados analíticos, uma nova formação de pasta fluida adicional nãofoi realizada. À torta úmida, foram adicionados 440 kg (11,5 partes) de clore-to de metileno e 39,3 kg (1,0 parte) de metanol e a mistura foi aquecida para30 a 36°C para dissolver. A solução em batelada foi filtrada em filtros de re-dução de pirogênio de 0,3 mícron e clarificação de 0,2 mícron. Três destila-ções a vácuo foram então realizadas para remover metanol, com expulsõesde cloreto de metileno (440 kg e 339 kg, respectivamente) antes das segun-da e terceira destilações. O nível de metanol residual era 0,3%. A bateladafoi esfriada para 0o a 6°C e agitada por 1 hora. A batelada foi filtrada, lavadacom 2 x 42,1 kg (1,1 parte) de cloreto de metileno pré-esfriado (-13 a -7°C) eseca em não mais do que 60°C para uma perda em secagem de <2,5%. Omaterial foi moído para dar 22,3 kg de Tigeciclina (58% de rendimento). Pu-reza através da % de área de HPLC: 98,2%, epímero-C4: 1,55%, Minociclina0,1%, 9-aminominociclina 0%, outra impureza mais abundante única =0,08%.
Exemplo 7Tigeciclina
Torta úmida de tigeciclina bruta (103,5 kg, 53,4 kg de peso se-co6) foi agitada e transformada em pasta fluida em 191 kg (5,1 parte) de ace-tona e 191 kg (5,1 partes) de metanol. A pasta fluida foi então aquecida para30 a 36°C, imediatamente esfriada para 19 a 25°C e mantida em 19 a 25°Cpor duas horas. A pasta fluida foi então esfriada para 0 a 6°C e mantida em0 a 6°C por 1 hora. Após filtragem e lavagem com 2 x 34 kg (0,9 parte) deacetona/metanol (1:1), a torta úmida foi então testada quanto à minociclina(0,12%), 9-aminominociclina (0%) e quanto à impureza única maior que nãoo epímero-C4 (0,13%). O teor de epímero-C4 era 0,37%. Com base nos da-dos analíticos, uma nova formação de pasta fluida adicional não foi realiza-da. À torta úmida, foram adicionados 440 kg (11,7 partes) de cloreto de meti-leno e 55,7 kg (1,0 parte) de metanol e a mistura foi aquecida para 30 a36°C para dissolver. A solução em batelada foi filtrada em filtros de reduçãode pirogênio de 0,3 mícron e clarificação de 0,2 mícron. Três destilações a6 Peso seco calculado da perda em dados de secagem.( vácuo foram então realizadas para remover metanol, com expulsões de clo-reto de metileno (624 kg e 481 kg, respectivamente) antes das segunda eterceira destilações. O nível de metanol residual era 10,7%. A batelada foiesfriada para 0o a 6°C e agitada por 1 hora. A batelada foi filtrada, lavadacom 3 x 59,7 kg (1,1 parte) de cloreto de metileno pré-esfriado (-13 a -7°C) eseca em não mais do que 60°C para uma perda em secagem de <2,5%. Omaterial foi moído para dar 31,7 kg de Tigeciclina como uma primeira por-ção. Uma segunda porção consistindo em produto residual no cristalizadorproveu um adicional de 2,5 kg. Ambos grupos apresentaram um rendimentode 64% a partir de Tigeciclina bruta.
Embora a invenção tenha sido descrita através de discussão demodalidades da invenção e não seus exemplos limitantes, uma pessoa ver-sada na técnica pode, quando da leitura do relatório e reivindicações, ideali-zar outras modalidades e variações que estejam dentro do escopo pretendi-do da invenção e então o escopo da invenção deve ser apenas interpretadoe definido pelo escopo das reivindicações apensas.
Claims (50)
1. Método para purificação de pelo menos um composto da fór-mula 1: <formula>formula see original document page 86</formula> Fórmula 1ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,em que Ri e R2 são, cada um, independentemente escolhidosde hidrogênio, (C-i-C6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Rie R2, juntos com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3 e R4são, cada um, independentemente escolhidos de hidrogênio e (d-C^alquilade cadeia reta e ramificada; e na varia de 1 -4,compreendendo:A) combinação de pelo menos um composto da fórmula 1 compelo menos um solvente polar aprótico e pelo menos um solvente polar pró-tico,B) mistura por pelo menos um período de tempo variando de apartir de 15 minutos a 2 horas em uma temperatura variando de a partir de0°C a 40°C para dar uma primeira mistura, eC) obtenção do pelo menos um composto da fórmula 1.
2. Método para purificação de pelo menos um composto da fór- mula l: <formula>formula see original document page 86</formula> Fórmula 1ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,em que Ri e R2são, cada um, independentemente escolhidos dehidrogênio, (Ci-C6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Ri eR2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3 e R4 são,cada um, independentemente escolhidos de hidrogênio e (CrC4)alquila decadeia reta e ramificada; e n varia de 1-4,compreendendo:A) combinação de pelo menos um composto da fórmula 1 compelo menos um solvente polar aprótico e pelo menos um solvente polar prático,B) mistura por um período de tempo em uma temperatura vari-ando de a partir de 30°C a 40°C para dar uma primeira mistura,C) esfriamento da primeira mistura para uma temperatura vari-ando de a partir de 15°C a 25°C e permitir que a mistura descanse sem mis-tura por um segundo período de tempo,D) esfriamento da primeira mistura para uma temperatura vari-ando de a partir de 0°C a 6°C e permitir que a mistura descanse sem misturapor um terceiro período de tempo, eE) obtenção de pelo menos um composto da fórmula 1.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1, Ri éhidrogênio, R2 é t-butila e R3 e R4 são cada um metila.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1, Ri eR2, junto com N, formam um grupo pirrolidinila e R3 e R4 são cada um metila.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, 3 ou 4, em que pelomenos um composto da fórmula 1 que é combinado com pelo menos umsolvente polar aprótico e o pelo menos um solvente polar prático é providoem uma forma escolhida de um sólido, uma pasta fluida, uma suspensão euma solução.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, 3, 4 ou 5, em quepelo menos um composto da fórmula 1 obtido a partir do método contémmenos do que 1% do epímero C-4 do composto da fórmula 1 ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, 3, 4, 5 ou 6, em quepelo menos um solvente polar aprótico é escolhido de acetona, 1,2-dicloro-etano, acetato de metila, metil etil cetona, metil isobutil cetona, cloreto demetileno e acetato de etila.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que pelo menosum solvente polar aprotico é escolhido de acetona e cloreto de metileno.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, emque pelo menos um solvente polar prático é escolhido de metanol, etanol,isopropanol e t-butanol.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que pelo me-nos um solvente polar prático é metanol.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, 3, 4, 5 ou 6, emque pelo menos um solvente polar aprotico compreende acetona e pelo me-nos um solvente polar prático compreende metanol.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, 3, 4, 5 ou 6, emque pelo menos um solvente polar aprotico compreende cloreto de metilenoe pelo menos um solvente polar prático compreende metanol.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, 3, 4, 5 ou 6, emque pelo menos um solvente polar aprotico compreende acetato de metila epelo menos um solvente polar prático compreende metanol.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 13, em que o composto da fórmula 1 é combinado com volumes iguaisde pelo menos um solvente polar aprotico e de pelo menos um solvente po-lar prático.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 14, em que a primeira mistura é misturada por um primeiro período detempo variando de a partir de 30 minutos a 2 horas em uma temperaturavariando de a partir de 15°C a 25°C, então por um segundo período de tem-po variando de a partir de 30 minutos a 2 horas em uma temperatura varian-do de a partir de 0°C a 2°C.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o primeiroperíodo de tempo e o segundo período de tempo são cada um de 1 hora.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 14, em que pelo menos um período de tempo varia de a partir de 30 mi-nutos a 2 horas e a temperatura varia de 15°C a 25°C, e compreendendoainda a filtragem da primeira mistura após a mistura para se obter um sólido.
18. Método de acordo com a reivindicação 17 compreendendoainda as etapas deA) combinação do sólido com volumes iguais de pelo menos umsolvente polar aprótico e pelo menos um solvente polar prático por um perí-odo de tempo variando de a partir de 30 minutos a 2 horas em uma tempera-tura variando de 15 a 25°C, eB) filtragem para se obter um segundo sólido.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que A e B sãorepetidos duas a quinze vezes.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e-3 a 14, compreendendo ainda obtenção de um sólido a partir da primeiramistura e combinação do sólido com pelo menos um solvente polar prático epelo menos um solvente polar aprótico para se obter uma combinação.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a combi-nação compreende metanol e cloreto de metileno em uma razão em volumevariando de a partir de a parti de 1:5 a 1:15 de metanol:cloreto de metileno.
22. Método de acordo com a reivindicação 20, compreendendoainda mistura da segunda mistura em uma temperatura variando de a partirde 30°C a 36°C e então filtragem para se obter uma solução.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, compreendendoainda redução da concentração do solvente polar prático na solução para umnível abaixo de 5% e mistura em uma temperatura variando de a partir de-0°C a 6°C por um período de tempo variando de a partir de 30 minutos a 2horas antes da filtragem.
24. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o períodode tempo varia de a partir de 10 a 20 minutos.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o períodode tempo é de 15 minutos.
26. Método de acordo com a reivindicação 2, 24 ou 25, em que osegundo período de tempo varia de a partir de 30 minutos a 3 horas.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que o segun-do período de tempo varia de a partir de 1 hora a 2 horas.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 e-24 a 27, em que o terceiro período de tempo varia de a partir de 30 minutosa 2 horas.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, em que o terceiroperíodo de tempo é 1 hora.
30. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compos-to da fórmula 1 é [4S-(4a-12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[[(t-butilamino) ace-til]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-2-naftaceno-carboxamida ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
31. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compos-to da fórmula 1 é [4S-(4a-12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[[(pirrolidin)acetil]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11-dioxo-2-naftaceno-carboxamida ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
32. Método para purificação de tigeciclina: <formula>formula see original document page 90</formula> tigeciclina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:compreendendo:A) combinação de Tigeciclina com pelo menos um solvente polaraprótico e pelo menos um solvente polar prótico,B) mistura por pelo menos um período de tempo variando de apartir de 15 minutos a 2 horas em uma temperatura variando de a partir de0°C a 40°C para dar uma primeira mistura, eC) obtenção de tigeciclina.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, em que a tigeci-clina que é combinada com pelo menos um solvente polar aprótico e pelomenos um solvente polar prótico é provida em uma forma escolhida de umsólido, uma pasta fluida, uma suspensão e uma solução.
34. Método de acordo com a reivindicação 32 ou 33, em que atigeciclina obtida a partir do método contém menos do que 1% do epímeroC-4 do composto da fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
35. Método de acordo com a reivindicação 32, 33 ou 34, em quepelo menos um solvente polar aprotico compreende acetona e pelo menosum solvente polar prático compreende metanol.
36. Método de acordo com a reivindicação 32, 33 ou 34, em quepelo menos um solvente polar aprotico compreende cloreto de metileno epelo menos um solvente polar prático compreende metanol.
37. Composto preparado através do método como definido nareivindicação 1.
38. Composição, compreendendo pelo menos um composto co-mo definido na reivindicação 1.
39. Composição de acordo com a reivindicação 38, compreen-dendo ainda pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
40. Composição de acordo com a reivindicação 38, em que pelomenos um composto como definido na reivindicação 1 é pelo menos umcomposto da fórmula 1:<formula>formula see original document page 91</formula>um, metila.
41. Método para preparação de pelo menos um composto dafórmula 1:<formula>formula see original document page 91</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,em que Ri e R2 são, cada um, independentemente escolhidosFórmula 1<formula>formula see original document page 91</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,em que n é 1, Ri é hidrogênio, R2 é t-butila e R3 e R4 são, cadade hidrogênio, (Ci-C6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Rie R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4) em que R3 e R4 são,cada um, independentemente escolhidos de hidrogênio e (CrC4)alquila decadeia reta e ramificada; e n varia de 1-4;compreendendo:A) reação de pelo menos um agente de nitração com pelo me-nos um composto da fórmula 2:<formula>formula see original document page 92</formula>ou um seu sal,para preparar uma pasta fluida de mistura de reação compreen-dendo pelo menos um composto da fórmula 3:<formula>formula see original document page 92</formula>ou um seu sal,B) combinação de pelo menos um agente de redução com apasta fluida de mistura de reação para preparar pelo menos um composto dafórmula 4,<formula>formula see original document page 92</formula>ou um seu sal,C) reação do pelo menos um composto da fórmula 4 com pelomenos um composto aminoacila em um meio de reação escolhido de ummeio aquoso, e pelo menos um solvente básico na ausência de uma basereagente, para se obter pelo menos um composto da fórmula 1,D) combinação de pelo menos um composto da fórmula 1 compelo menos um solvente polar aprótico e pelo menos um solvente polar prático,E) mistura por pelo menos um período de tempo variando de apartir de 15 minutos a 2 horas em uma temperatura variando de a partir de-0°C a 40°C para dar uma primeira mistura, eF) obtenção de pelo menos um composto da fórmula 1.
42. Método para preparação de pelo menos um composto daFórmula 1: <formula>formula see original document page 93</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,em que Ri e R2 são, cada um, independentemente escolhidosde hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Rie R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4, em que R3 e R4são,cada um, independentemente escolhidos de hidrogênio e (CrC4)alquila decadeia reta e ramificada; e n varia de 1 -4,compreendendo:A) combinação de pelo menos um agente de redução com umapasta fluida de mistura de reação compreendendo pelo menos um compostoda fórmula 3: <formula>formula see original document page 93</formula> Fórmula 3ou um seu sal, para preparar pelo menos um composto da fórmula 4, <formula>formula see original document page 93</formula>Fórmula 4ou um seu sal,B) reação de pelo menos um composto da fórmula 4 com pelomenos um composto aminoacila em um meio de reação escolhido de ummeio aquoso, e pelo menos um solvente básico na ausência de uma basereagente, para se obter o composto da fórmula 1,C) combinação de pelo menos um composto da fórmula 1 compelo menos um solvente polar aprótico e pelo menos um solvente polar pró-tico,D) mistura por pelo menos um período de tempo variando de apartir de 15 minutos a 2 horas em uma temperatura variando de a partir de0°C a 40°C para dar uma primeira mistura, eE) obtenção de pelo menos um composto da fórmula 1.
43. Método para preparação de pelo menos um composto daformulai:<formula>formula see original document page 94</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,em que Ri e R2 são, cada um, independentemente escolhidosde hidrogênio, (CrC6)alquila de cadeia reta e ramificada e cicloalquila ou Rie R2, junto com N, formam um heterociclo; R é -NR3R4) em que R3 e R4 são,cada um, independentemente escolhidos de hidrogênio, e (d-C^alquila decadeia reta e ramificada; e n varia de 1 -4, compreendendo:A) reação de pelo menos um composto da fórmula 4:<formula>formula see original document page 94</formula>ou um seu sal,com pelo menos um composto aminoacila em um meio de rea-ção escolhido de um meio aquoso e pelo menos um solvente básico na au-sência de uma base reagente para se obter o composto da fórmula 1,B) combinação do pelo menos um composto da fórmula 1 compelo menos um solvente polar aprótico e pelo menos um solvente polar prótico,C) mistura por pelo menos um período de tempo variando de apartir de a partir de 15 minutos a 2 horas em uma temperatura variando de apartir de 0°C a 40°C para dar uma primeira mistura, eD) obtenção de pelo menos um composto da fórmula 1.
44. Método de acordo com a reivindicação 41, em que n é 1, Rié hidrogênio, R2 é t-butila e R3 e R4 são cada um metila.
45. Método de acordo com a reivindicação 42, em que n é 1, Rié hidrogênio, R2 é t-butila e R3 e R4 são, cada um, metila.
46. Método de acordo com a reivindicação 43, em que n é 1, Rié hidrogênio, R2 é t-butila e R3 e R4 são, cada um, metila.
47. Método de acordo com a reivindicação 30, em que o com-posto da fórmula 1 é cloridrato de [4S-(4a-12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[[(t-butilamino)acetil]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,10,12,12a-tetraidróxi-1,11 -dioxo-2-naftaceno-carboxamida.
48. Método de acordo com a reivindicação 32, em que a tigeci-clina é cloridrato de tigeciclina.
49. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 e 24 a 29, em que pelo menos um solvente polar aprótico é escolhido de ace-tona, 1,2-dicloroetano, acetato de metila, metil etil cetona, metil isobutil ceto-na, cloreto de metileno e acetato de etila.
50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 24 a 29 e 49, em que pelo menos um solvente polar aprótico é escolhido demetanol, etanol, isopropanol e t-butanol.
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| EP2327676B1 (en) * | 2009-11-26 | 2014-03-05 | Sandoz Ag | Reaction of organic compounds with low amounts of hydrogen |
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| CN102952035A (zh) * | 2011-09-15 | 2013-03-06 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 替加环素新晶型及其制备方法 |
| CN103091424B (zh) * | 2013-01-31 | 2014-11-19 | 成都百裕科技制药有限公司 | 替加环素中杂质的检测方法 |
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| PT108223B (pt) * | 2015-02-13 | 2018-05-08 | Hovione Farm S A | Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação |
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| US3518306A (en) * | 1968-02-19 | 1970-06-30 | American Cyanamid Co | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US3579579A (en) * | 1968-04-18 | 1971-05-18 | American Cyanamid Co | Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US4038315A (en) * | 1972-05-11 | 1977-07-26 | American Cyanamid Company | Isolation and recovery of calcium chloride complex of 7-dimethylamino-6-dimethyl l-6-deoxytetracycline hydrochloride |
| US5202449A (en) * | 1987-07-28 | 1993-04-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| US5141960A (en) * | 1991-06-25 | 1992-08-25 | G. D. Searle & Co. | Tricyclic glycinamide derivatives as anti-convulsants |
| US5494903A (en) * | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5281628A (en) * | 1991-10-04 | 1994-01-25 | American Cyanamid Company | 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5328902A (en) * | 1992-08-13 | 1994-07-12 | American Cyanamid Co. | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5284963A (en) * | 1992-08-13 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines |
| US5248797A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | American Cyanamid Company | Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| SG47520A1 (en) * | 1992-08-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| US5371076A (en) * | 1993-04-02 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines |
| WO1995022529A1 (en) * | 1994-02-17 | 1995-08-24 | Pfizer Inc. | 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| US5675030A (en) * | 1994-11-16 | 1997-10-07 | American Cyanamid Company | Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound |
| US5843925A (en) * | 1994-12-13 | 1998-12-01 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
| US6506740B1 (en) * | 1998-11-18 | 2003-01-14 | Robert A. Ashley | 4-dedimethylaminotetracycline derivatives |
| CZ2003343A3 (cs) * | 2000-07-07 | 2003-05-14 | Trustees Of Tufts College | 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny |
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