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BRPI0619598A2 - composição de emulsão intravenosa de ácido graxo essencial e métodos de administração da mesma - Google Patents

composição de emulsão intravenosa de ácido graxo essencial e métodos de administração da mesma Download PDF

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BRPI0619598A2
BRPI0619598A2 BRPI0619598-9A BRPI0619598A BRPI0619598A2 BR PI0619598 A2 BRPI0619598 A2 BR PI0619598A2 BR PI0619598 A BRPI0619598 A BR PI0619598A BR PI0619598 A2 BRPI0619598 A2 BR PI0619598A2
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BR
Brazil
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composition
group
essential fatty
emulsion
patient
Prior art date
Application number
BRPI0619598-9A
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English (en)
Inventor
Jonathan David Bortz
R Saul Levinson
Original Assignee
Drugtech Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

<UM>COMPOSIçãO DE EMULSãO INTRAVENOSA DE áCIDO GRAXO ESSENCIAL E MéTODOS DE ADMINISTRAçAO DA MESMA<MV>. é descrito um método de prevenção de estenose e trombose em uma prótese arteriovenosa (AV) Uma emulsão de ácido graxo essencial é administrada ao paciente através de uma prótese AV, preferencialmente durante diálise, onde, através das propriedades antiinflamatórias da emulsão de ácido graxo essencial, são prevenidas complicações típicas de próteses AV.

Description

COMPOSIÇÃO DE EMÜLSÃO INTRAVENOSA DE ÁCIDO GRAXO ESSENCIAL E MÉTODOS DE ADMINISTRAÇÃO DA MESMA
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a composições incluindo ácidos graxos essenciais adequados para administração intravenosa a paciente que as necessite para reduzir ou eliminar respostas inflamatórias, bem como a métodos de preparação e uso das mesmas. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a composições incluindo uma emulsão de ácido graxo essencial, adequada para uso intravenoso antes ou durante hemodiálise para prevenir ou reduzir estenose e/ou trombose de um acesso vascular. Antecedentes da Invenção
Hemodiálise é o método mais comum usado para tratar insuficiência renal avançada ou permanente. Desde os anos 1960 quando a hemodiálise primeiramente tornou-se um tratamento prático para insuficiência renal, inúmeros avanços tem sido feitos para tornar os tratamentos de hemodiálise mais efetivos e minimizar os efeitos colaterais. Durante hemodiálise, o sangue do paciente é levado a fluir através de um tubo, algumas gramas por vez, em uma máquina de hemodiálise. A máquina de hemodiálise tem três funções primarias que incluem bombeamento do sangue e monitoramento do fluxo de sangue, eliminação de impurezas do sangue e monitoramento da pressão sangüínea e da taxa de remoção de fluido do sangue. Após passar através da maquina de hemodiálise, o sangue limpo é retornado ao corpo do paciente através do tubo. Antes de realizar a hemodiálise, um acesso vascular, ou local por onde o sangue é removido e retornado precisa ser preparado no corpo do paciente. 0 acesso vascular é tipicamente preparado semanas ou meses antes do inicio da hemodiálise. 0 acesso vascular precisa ser capaz de suportar um fluxo sangüíneo de aproximadamente 250 mililitros por minuto (ml/min).
Dois tipos comuns de acesso vascular adequados para hemodiálise são a prótese arteriovenosa (prótese AV), e a fistula arteriovenosa (fistula AV). Uma prótese AV é um acesso vascular que usa um tubo sintético implantado sob a pele, tipicamente no braço do paciente. Um terminal do tubo implantado é unido a uma artéria e o outro terminal do tubo é unido a uma veia. O tubo atua como uma veia artificial que pode ser usada repetidamente para colocação da agulha e acesso ao sangue durante a hemodiálise. Uma prótese AV pode ser usada para hemodiálise dentro de cerca de duas semanas do implante. Infelizmente uma grande parte das próteses AV apresenta fluxo sangüíneo insuficiente ou inadequado devido à estenose ou trombose após algumas semanas ou meses do implante. Fluxo sangüíneo insuficiente ou inadequado é uma indicação de coagulação ou estreitamento do acesso vascular. Neste caso, um procedimento cirúrgico tal como angioplastia para alargar o segmento estreitado é necessário para restabelecer fluxo sangüíneo maior ou mais adequado para a finalidade de hemodiálise. Uma opção alternativa no caso de fluxo sangüíneo insuficiente ou inadequado, é realizar cirurgia na prótese AV e repor o segmento estreitado. Mais de 75% das próteses AV deixam de funcionar com dois anos do implante, e algumas próteses AV requerem revisão ou decoagulação até quatro vezes por ano. Regimes antiplaqueta ou anticoagulação usados com o objetivo de reduzir a taxa de colapso da prótese AV têm apresentado resultados inconstantes. Os efeitos colaterais indesejáveis dos regimes antiplaqueta ou anticoagulação têm praticamente impedido tais abordagens para reduzir a alta incidência de colapso no acesso vascular.
Fistulas AV são menos propensas que as próteses AV a formar coágulos ou tornarem-se infectadas, e tendem a durar mais do que qualquer outro tipo de acesso vascular. Um acesso vascular por fistula AV é formado conectando-se cirurgicamente uma artéria diretamente a uma veia, usualmente no antebraço. Por meio da conexão direta de uma artéria em uma veia é gerado um maior fluxo de sangue na veia. Como resultado a veia cresce mais larga e mais forte, facilitando repetidas punções de agulha para tratamentos de hemodiálise. Infelizmente fistulas AV também apresentam desvantagens. Uma das desvantagens é o tempo necessário para que a veia cresça de modo a criar um robusto e ampliado lago de fluxo rápido' de sangue para propósitos de hemodiálise. No mínimo, 6 a 12 meses são necessários para a veia maturar para uso em hemodiálise. Algumas vezes, até 24 meses são necessários para maturação da fistula AV para uso em hemodiálise.
Complicações podem ocorrer tanto com próteses AV quanto fistulas AV que podem exigir tratamento adicional ou cirurgia. As complicações mais comuns são infecção e baixo fluxo de sangue devido à coagulação do sangue. Comparado com fistulas AV, próteses AV tendem a ter mais complicações associadas com coagulação ou infecção, requerendo substituição da prótese AV. Há por isto a necessidade de reduzir ou eliminar o colapso ou falência na prótese AV induzidas por trombose e estenose. Sumário da Invenção
A presente invenção compreende composições incluindo uma quantidade efetiva de ácidos graxos essenciais (AGEs) apropriada para uso intravenoso em pacientes antes ou durante hemodiálise para reduzir ou eliminar a incidência de estenose e/ou trombose do acesso vascular.
A presente invenção também compreende métodos de redução ou eliminação da incidência de estenose e/ou trombose do acesso vascular, administrando-se intravenosamente, a um paciente que o necessite, composições incluindo uma quantidade efetiva de AGEs para redução ou eliminação de estenose e/ou trombose.
A presente invenção inclui ainda um método de redução ou eliminação da incidência de estenose e/ou trombose de um acesso vascular de um paciente de hemodiálise. O método compreende administrar intravenosamente uma composição adequada incluindo uma quantidade efetiva de AGEs diretamente através do acesso vascular do paciente.
A presente invenção compreende ainda métodos de fabricação de composições incluindo uma quantidade efetiva de AGEs adequados para uso intravenoso em pacientes. Desta maneira, é um objeto da presente invenção fornecer composições adequadas para uso intravenoso efetivas na prevenção, estabilização, reversão e/ou tratamento de estenose e/ou trombose de prótese vascular.
Um outro objeto da presente invenção é prover composições seguras adequadas para uso intravenoso para a prevenção, estabilização, reversão e/ou tratamento de estenose e/ou trombose em prótese vascular.
Um outro objeto da presente invenção é prover um método efetivo de prevenção, estabilização, reversão e/ou tratamento de estenose e/ou trombose em prótese vascular antes ou durante hemodiálise.
Um outro objeto da presente invenção é prover um método seguro de prevenir, estabilizar, reverter e/ou tratar uma ou mais complicações associadas com prótese vascular.
Um outro objeto da presente invenção é fornecer um método da fabricação de composições seguras adequadas para uso intravenoso para prevenção, estabilização, reversão e/ou tratamento de uma ou mais complicações associadas com prótese vascular.
Ainda outro objeto da presente invenção é fornecer um método de fabricação de composições incluindo uma quantidade efetiva de ácidos graxos essenciais adequados para uso intravenoso para a prevenção, estabilização, reversão e/ou tratamento de uma ou mais complicações associadas com prótese vascular útil para hemodiálise. Estes e outros objetivos e vantagens da presente invenção, alguns dos quais estão especificamente descritos além de outros que não estão, se tornarão aparentes a partir da descrição detalhada e reivindicações que se seguem.
Descrição detalhada
A presente invenção é direcionada a composições contendo uma quantidade efetiva de ácidos graxos essenciais (AGEs) adequados para uso intravenoso para prevenir, reverter, estabilizar, reduzir e/ou eliminar uma ou mais complicações associadas com acessos vasculares, tais como estenose e/ou trombose. Composições da presente invenção são efetivas na prevenção, reversão, estabilização, redução e/ou eliminação de uma ou mais complicações associadas com acessos vasculares em virtude dos efeitos antiinflamatório e antitrombótico dos AGEs nelas contidos. As composições da presente invenção são particularmente úteis em casos onde os acessos vasculares são usados para hemodiálise, embora as composições da presente invenção possam ser usadas com qualquer acesso intravenoso, seja para pacientes renais ou não-renais. Composições da presente invenção são particularmente úteis na prevenção, reversão, estabilização, redução e/ou eliminação de uma ou mais complicações associadas com próteses AV e/ou fistulas AV.
Composições preferenciais da presente invenção incluem um ou mais AGEs, ou uma emulsão de gordura contendo um ou mais AGEs, tais como um ou mais ácidos graxos ômega-3 poliinsaturados, cadeia longa, contendo 18 a 22 átomos de carbono, ácidos graxos ômega-6, seus ésteres farmaceuticamente tolerados, seus sais farmaceuticamente tolerados ou combinações deles. AGEs adequados podem ser utilizados em suas formas puras, ou como componentes de óleos, concentrados de óleo altamente purificados, ou óleo de linhaça.
Formulações adicionais de AGEs incluem ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 tipo:
<table>table see original document page 8</column></row><table>
e ácidos graxos monoinsaturados tais como:
<table>table see original document page 8</column></row><table>
contendo somente uma ligação dupla carbono-carbono, ao passo que ácidos graxos poliinsaturados contêm duas ou mais ligações carbono duplas. Estas formulações dos AGEs podem também incluir misturas de dois ou mais ácidos graxos juntos tais como: ácido gama linolênico e AEP e ADH, etc. Estes ácidos graxos diversos podem ser produzidos sinteticamente ou encontrados em fontes naturais. Por exemplo, ácido linoleico (AL) é encontrado em óleos de cozinha comumente usados, incluindo óleo de girassol, açafrão, milho, semente de algodão, e óleo de soja. Ácidos graxos ômega-6 na forma de ácido gama linolênico (AGL) e AL são encontrados em óleos de sementes de plantas de primula, groselha preta, boragem, e óleos fúngicos.
Ácidos graxos ômega-3 adequados incluem por exemplo, mas não estão limitados a, ácido a-linolenico, ácido eicosapentaenoico (AEP), e ácido docosahexanoico (ADH). Composições da presente invenção podem incluir um ou mais adequados ácidos graxos ômega-3. Os ácidos graxos ômega-3 podem ser usados em sua forma pura ou na forma de componentes de óleo de peixe. Óleos de peixe adequados incluem aqueles óleos tecnicamente recuperados em quantidades substanciais de peixes de água-fria, tais como óleo de pilchard (sardinha) , óleo de menhaden, óleo de peixe peruano, óleo de sardinha, óleo de salmão, óleo de arenque, e óleo de cavala. Concentrações de óleo de peixe purificado que são produzidos de cavala, sardinha, arenque, ou salmão são preferidos, onde a concentração de AEP contida no óleo é 20 a 40%, e mais preferencialmente pelo menos 26% por peso.
Ácidos graxos omega-6 adequados incluem por exemplo, mas não estão limitados a, ácido linoleico, ácido γ-linolênico, ácido dihomo-Y-linolênico, e ácido araquidônico, sendo o ácido γ-linolênico e ácido dihomo-γ- linolênico preferidos. Composições da presente invenção podem incluir um ou mais ácidos graxos ômega-6 adequados. Os ácidos graxos ômega-6 podem ser usados em sua forma pura ou na forma de componentes de óleos, por exemplo, óleo de primula, óleo de boragem, ou óleo de soja, dos quais óleo de primula é preferido.
Esteres farmaceuticamente toleráveis adequados e sais dos ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 observados podem igualmente ser usados nas composições da presente invenção, onde os ésteres farmaceuticamente toleráveis destes ácidos são particularmente preferidos. Ésteres dos ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 farmaceuticamente toleráveis incluem por exemplo, mas não estão limitados a, os ésteres etilicos ou ésteres de glicerina, por exemplo, ésteres mono-, di-, ou triglicérides onde os triglicérides são preferidos. Sais de ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 farmaceuticamente toleráveis incluem, por exemplo, mas não estão limitados a, seus sais de sódio.
Composições da presente invenção compreendem AGEs e/ou emulsões de gordura de AGEs incluindo uma mistura de óleo de peixe e/ou outros óleos tais como óleo de primula, óleo de boragem, ou óleo de soja, onde a razão ponderai do óleo de peixe para outros óleos mais adequados varia de cerca de 1:50 para cerca de 50:1. Por exemplo, a razão ponderai de óleo de peixe para óleo de primula e/ou óleo de boragem, ou a razão de óleo de peixe para óleo de soja, pode variar adequadamente de cerca de 1:2 até cerca de 1:20. Em algumas modalidadaes, as misturas dos AGEs compreenderão pelo menos ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 nas proporções de 1:1 - 1:40. A proporção fisiologicamente ideal é 1:17, desta maneira a faixa preferível seria 1:1,5-4, com 1:4-8 também sendo satisfatório.
Emulsões de gordura adequadas da presente invenção preferencialmente contém um ou mais ácidos graxos ômega-3 e/ou ácidos graxos ômega-6 e/ou seus éster ou sais farmaceuticamente toleráveis presentes em quantidades variando de cerca de 5 a cerca de 45% em peso, preferencialmente em quantidades variando de cerca de 10% a cerca de 30% por peso, e mais preferencialmente em quantidades variando de cerca de 10% a cerca de 20% por peso. Misturas satisfatórias incluem, mas não são limitadas a, misturas com diluição de 10% a 20% em peso.
Para emulsões de gordura adequadas contendo um ou mais ácidos graxos ômega-3, os ácidos graxos, seus ésteres ou sais em forma pura ou na forma de componentes de óleos são preferidos para uso de acordo com a presente invenção.
Emulsões de gordura da presente invenção podem também incluir um ou mais emulsificantes fisiologicamente seguros. Emulsificantes adequados incluem por exemplo, mas não são limitados a, fosfolipidios de origem animal ou vegetal, e preferencialmente aqueles fosfolipidios que contém AEP como um ácido graxo poliinsaturado. A Ovolecitina é particularmente adequada para uso em composições da presente invenção. Outros emulsificantes satisfatórios incluem lecitinas sintéticas e semi- sintéticas. Tais um ou mais emulsificantes podem estar presentes na emulsão de gordura em questão, em quantidades variando de cerca de 1% a cerca de 20% por peso (baseado no teor de gordura), e preferencialmente em quantidades variando de cerca de 5% a cerca de 15% por peso (baseado no teor de gordura).
As composições podem também conter outros compostos biologicamente ativos tais como antioxidantes ou agentes conhecidos para varrer ou neutralizar os efeitos dos radicais livres tóxicos e subprodutos de manifestações químicas oxidativas e outras de estresse psicológico. Estes incluem, mas não estão limitados a, vitamina E, vitamina C, carotenóides, flavonóides, ácido lipóico, e derivados destes ou misturas. Vitamina E, natural, sintética, tocoferois mixados. Vitamina E está preferencialmente na forma de tocoferol, ou um éster de tocoferol farmacologicamente seguro, tal como por exemplo, mas não limitado a, acetato de tocoferol, podendo ser usado na emulsão de gordura em questão em quantidades variando de cerca de 0,15 a cerca de 1,5% por peso (baseado no teor de gordura), para agir como um antioxidante. Outros compostos podem estar presentes.
Aditivos adicionais adequados podem ser incluídos na emulsão de gordura em questão, tais como por exemplo, mas não limitados a, aditivos isotônicos convencionais (sais intravenosos comuns tais como cloreto de sódio, e não-eletrólitos tais como glucose, modificadores de pH (tais como ácido acético e acetato de sódio) e tampões (tais como sistemas tampões acetato e fosfato compostos do ácido e um sal do ácido), emulsões estabilizantes como gelatina, açúcares de cadeia longa como Agar e/ou co- emulsificantes como Tweens e Spans, bem como compostos de selênio, se desejado. É comum estabilizar produtos intravenosos a uma osmolaridade de aproximadamente 300 miliosmoles por litro e um pH de aproximadamente 7.4; isto pode ser conseguido pelo uso de ajustadores de tonicidade e tampões por um especialista na preparação de medicações destinadas ao paciente via administração intravenosa. Aditivos isotônicos adequados incluem por exemplo, mas não estão limitados a, os agentes isotônicos comumente empregados glicerina, glucose, xilose, e sorbato,sendo a glicerina preferida).
Para efeitos de ilustração e não limitativos, formulações de duas emulsões de gordura adeguadas para uso em composições da presente invenção estão apresentadas abaixo na Tabela 1 e Tabela 2.
Tabela 1: Formulação de Emulsão de Gordura
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Tabela 2: Formulação de Emulsão de Gordura
<table>table see original document page 13</column></row><table> O óleo de peixe utilizado na formulação da Tabela 1 acima é preferencialmente óleo de peixe altamente refinado que tenha sido enriquecido em ácidos graxos ômega-3 como componentes triglicérides por meio de técnicas conhecidas pelos especialistas da arte tais como descritas em DE PS 37 22 540. Tal óleo de peixe preferido contém pelo menos cerca de 40% em peso de ácidos graxos ômega-3. O conteúdo total de AEP e ADH do óleo de peixe como componentes triglicérides variam de cerca de 25% a cerca de 50% por peso, e mais preferivelmente varia de cerca de 35% a cerca de 50% por peso (cada valor determinado com base na percentagem de superfície no cromatograma a gás) . O conteúdo de AEP e ADH do óleo de peixe pode estar presente em taxas quantitativas variadas que podem ser determinadas pela medição das respectivas áreas no cromatograma a gás. As taxas quantitativas dependem da natureza do óleo de peixe utilizado, e do grau de enriquecimento dos ácidos graxos ômega-3 atingido. Óleos de peixe nos quais AEP e ADH como componentes triglicérides estão presentes em uma taxa quantitativa de AEP e ADH de cerca de 0,5:1 a cerca de 2,6:1 (taxa de superfície no cromatogramaa gás), são preferidos para as emulsões de gordura em questão.
Emulsões de gordura usadas de acordo com a invenção são emulsões óleo-em-água (O/A), nas quais a fase externa consiste de água destilada adequada para administração intravenosa. Administração intravenosa de composições da presente invenção incluindo uma quantidade efetiva de um ou mais AGEs ou emulsões de gordura incluindo um ou mais AGEs tais como um ou mais poliinsaturados, ácidos graxos ômega-3 de longa cadeia, ácidos graxos ômega- 6 ou seus ésteres ou sais farmaceuticamente toleráveis através de um acesso vascular antes ou durante diálise, reduzem significativamente as complicações associadas.
Em uma modalidade, composições das presentes invenções incluindo um ou mais AGEs ou uma emulsão de gordura de um ou mais AGEs são administradas intravenosamente durante hemodiálise. Neste caso, a composição é administrada por Infusão Intradiálise de Emulsão de Óleo de Peixe a 10%. Materiais e Métodos
O preparado para infusão durante diálise é uma emulsão de óleo de peixe contendo IOg a 20g de óleo de peixe, 2,5 g de glicerol e 1,2 g de lecitina de gema de ovo por 100 ml (Omegaven®, Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany) resultando em uma solução de 10 a 20%. O óleo de peixe é altamente refinado e contém pelo menos 40% de ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa (AEP e ADH) juntamente com outros ácidos graxos saturados e insaturados de cadeia longa. A proporção ômega-3:ômega-6 pode ser selecionada de 1:2 a 1:4 dependendo da combinação de 10-20% de gordura de Omegaven® e 80-90% de emulsões básicas de cadeia longa de óleo de soja.
Omegaven® está disponível como um produto comercial em frascos de vidro estéril contendo 50 ou 100 ml da emulsão a 10%. 0 frasco deve ser checado quanto a presença de qualquer precipitação e descartado se presente. O recipiente deve ser agitado antes do uso e o conteúdo acessado somente via procedimento estéril e sets de infusão. Os conteúdos podem somente ser utilizados para infusão via veia central ou periférica ou através da máquina de diálise. A emulsão é infundida dentro da câmara de gotejamento para a linha de sangue venoso no terminal distai do dialisador.
A infusão do Omegaven® somente deve iniciar após aproximadamente 15 minutos de diálise e deve ser infundida continuamente a uma taxa que não exceda 0,5 ml/kg/hora de maneira a evitar hipertrigliceridemia observada com infusão mais rápida. Uma concentração de 20% de ômega-3 pode ser infundida por 2,5 a 3 horas se os 10% não conseguem atingir as necessidades de dosagem de aproximadamente 4g por sessão de diálise.
Omegaven® pode ser infundido com outras emulsões ou soluções contanto que não haja incompatibilidade de acordo com as instruções do fabricante, e é preferencialmente administrado através da mesma porta de acesso vascular durante a diálise. A taxa de administração pode variar, mas resultará geralmente em uma dosagem total da composição de
25g a 25g durante o procedimento de diálise.
Em uma modalidade alternativa, composições da presente invenção podem ser administradas antes, ou na preparação para hemodiálise. Em tais casos a composição é administrada intravenosamente utilizando preferencialmente a mesma dosagem acima mencionada.
Em um paciente típico, hemodiálise é administrada três vezes por semana. Administração das composições em questão antes ou durante cada sessão de hemodiálise é recomendável, com administração durante a hemodiálise sendo mais preferível. A administração menos freqüente pode ser aceitável dependendo de fatores particulares do paciente. Tais fatores incluem condição da taxa de ácido graxo ômega-3 do paciente como medido através da quantidade de ácido graxo ômega-3 nos tecidos biológicos como membranas de células vermelhas do sangue, plaquetas, e análogos, utilizando medições atualizadas validadas como o ômega-3 index (medida da quantidade de AEP + ADH nas membranas das células vermelhas do sangue expressas como percentagem de ácidos graxos totais) bem como outra medição convencional bem como técnicas de medição emergentes que dariam ao médico administrante informações acerca da dose ou intervalo de administração da presente invenção para alcançar os maiores benefícios clínicos. Alguns exemplos de medições que podem ser aplicados para acompanhar no ajuste do regime médico mencionado compreendido nesta invenção incluem, mas não estão de forma alguma limitados a, avaliação química do sangue para triglicerídeos, colesterol, ácidos graxos e lipoproteínas e apoproteínas, estudos de coagulação e marcadores de coaguabilidade, hepático, renal e eletrólitos, citocinas, fosfolipídios de membrana e tecido, eicosanoides tais como prostaglandinas E2, E3, leucotrienos B4 e B5, para citar alguns, imuno marcadores, marcadores da função endotelial tal como atividade sintase eNO, oxido nítrico, glutamina e outros intermediários, moléculas de adesão, sub-produtos de estresse oxidativo, radicais livres e marcadores substitutos para lipooxidação, produção de superoxidos, marcadores de inflamação como proteína c-reativa, bem como marcadores de autoimunidade, proliferação de célula, e qualquer marcador mensurável ou sub-produto de processos metabólicos que possibilite ao médico responsável determinar quando a dose da presente invenção está atingindo seus objetivos com a presente dose ou o regime de intervalo da dosagem. Outros dados físicos tais como pressão sangüínea e freqüência cardíaca podem também ser usados para ajustar a dose, bem como testes tais como Dilatação Fluxo-Mediada para função endotelial. Em uma modalidade preferida, a composição da presente invenção compreendendo uma quantidade efetiva de aproximadamente 4g de um ou mais ácidos graxos essenciais ou aproximadamente 4g de um ou mais ácidos graxos essenciais em uma emulsão de gordura é administrada por sessão de diálise.
A presente invenção também prevê a determinação, ajuste ou otimização da dosagem das composições para pacientes individuais baseado na condição e estado físico e fisiológico de cada paciente. Fatores que podem influenciar a dosagem incluem, por exemplo, idade, peso, índice de massa corporal, área de superfície corporal, sexo, grupo racial ou étnico, histórico médico pessoal e familiar, doenças ou condições pré-existentes, fatores de risco para doenças ou condições, e o resultado da pesquisa de laboratório. Baseado na consideração de um ou mais fatores mencionados a dose inicial pode ser determinada, e a dose ajustada periodicamente. Por exemplo, em pacientes com hipertrigliceridemia (TGs > 250mg), precisa ser iniciado em uma dose mais baixa ou taxa de infusão mais lenta. Critérios para ajuste de diminuição da dose podem incluir desenvolvimento de hipertriglicerinemia acima de 250 mg quando medido dentro de 90 minutos do inicio da infusão, ao passo que critérios para ajuste de aumento da dose podem incluir o aumento inadequado nos níveis desejados de ácido graxo ômega-3 em tecidos alvo, ou a insatisfatória supressão dos marcadores inflamatórios ou intermediários metabólicos conhecidos por serem marcadores substitutos para atingir o resultado clinico da invenção. Além disso, é desejável monitorizar a química sangüínea de cada paciente para determinar se as dosagens precisam ser modificadas. Parâmetros que podem ser monitorados podem incluir níveis de triglicérides. Os ajustes da dose podem ser baseados nos resultados de tal monitoramento. Tais medidas da química do sangue podem ser feitas periodicamente, tal como a cada 3-6 meses, ou preferencialmente a cada 1 a 3 meses, mas podem também incluir medições dentro das primeiras 24 horas até 30 dias de administração. Após efetuar o ajuste da dose, é desejável permitir um período de tempo para a condição do paciente equilibrar ou estabilizar antes de determinar se a dose ajustada deve ser continuada ou adicionalmente modificada. O período de tempo de espera adequado para avaliar o resultado de um ajuste é de 3 meses, mas outros períodos podem ser utilizados se as circunstâncias determinarem.
Composições da presente invenção compreendem AGEs ou AGEs em uma emulsão de gordura isolados ou alternativamente em combinação com um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos e/ou suplementos nutricionais. Suplementos nutricionais adequados incluem por exemplo, mas não estão limitados a, AAL, vitaminas do grupo B, derivados das vitaminas do grupo B, vitamina E, vitamina D, vitamina A, carotenóides, ácido alfa lipoico, flavenoides, vitamina K, statinas, derivados do ácido fibrico, ferro, eritropoitina, CoQ10, aminoácidos, creatina, carnitina, zinco, cálcio, HPT, análogos HPT, quelantes, lipidios, proteínas, carboidratos e combinações deles. Tais composições, quando presentes, podem estar em formas que podem ser utilizadas fisiologicamente.
Exemplos de tais agentes também incluem: neuroprotetores tais como nimodipina e compostos correlatos; antibióticos como tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramidicina, oxitetraciclina, cloranfenicol, gentamicina, e eritromicina; antiinfectivos; antibacteriais tais como sulfonamidas, sulfacetamida, sulfametisol, sulfisoxasol, nitrofurasona, e propionato de sódio; antialérgicos tais como antasolina, metapirilina, clorfeniramina, pirilamina, profenpiridamina; agentes bacteriostáticos ou microbiostaticos ou preservativos, antiinflamatórios tais como hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, 21-fosfato de dexametasona, fluocinolona, medrisona, metilpredinisolona, 21-fosfato de predinisolona, acetato de predinisolona, fluorometalona, betametasona e triminolona; mióticos e anti-colinesterase tais como pilocarpina, salicilato de eserina, carbacol, diisopropil fluorofosfato, fosfolina iodina, e brometo de demecario; midriaticos tais como sulfato de atropina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina,tropicamida, eucatropina, e hidroxianfetamina; simpatomimeticos tais como epinefrina; e pró-drogas tais como aquelas descritas no Projeto de Pró- Drogas,(Design of Prodrugs) editado por Hanz Bundgaard, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, 1985, aqui incorporado como referência. Além dos agentes acima, outros agentes adequados para tratar intravenosamente, administrar e avaliar o estado em um organismo mamífero podem ser adicionados à presente invenção desde que não haja incompatibilidade com os outros agentes da composição. Referencia pode ser feita a qualquer livro texto farmacêutico padrão, tal como Remington' s Pharmaceutical Sciences, para a identificação de tais agentes.
Em virtude das formulações serem introduzidas intravenosamente, elas precisam, necessariamente, ser estéreis, e preferencialmente conter preservativos para manter a esterilidade. Duas classes de preservativos que são particularmente úteis com emulsões de ácidos graxos são sais de edetato (ácido etilenodiaminotetraacetico) e pedetato (ácido dietilenotriaminopentaacético). Geralmente para edetato sais preferidos incluem sódio e cálcio edetato, sendo preferido o edetato disodico. Para pedetato, sais preferidos demonstrarão menos afinidade para o pedetato que cálcio, sendo preferido o edetato calciotrisodico. Ambos os sais estão preferencialmente presentes em baixas concentrações, com edetato presente a 0,03 a 0,9 milimolar e pedetato a 0,0005-0, 005% por peso. Geralmente, um preservativo efetivo preenche a função de impedir o crescimento significativo de microorganismos por pelo menos 24 horas no caso de contaminação adventicia extrinseca (e.g. preferencialmente não mais que 10 vezes de aumento acompanhando um baixo nivel de contaminação extrinseca, tal como 10-10000 unidades formadoras de colônias, a temperaturas na faixa de 20-25°C) . Em ensaio útil, caldo de cultura de um ou mais organismos padrão USP (United States Pharmacopeia) de teste de eficácia de preservativos, são adicionados a um preservativo contendo formulações de aproximadamente 100-200 unidades de formação de colônias por ml. As formulações de teste foram encubadas a 25-30°C e testadas para contagens viáveis após 24 e 48 horas.
Administração intravenosa de composições da presente invenção sem a adição de um ou mais agentes farmaceuticamente ativos, pode ser ainda mais benéfica ao paciente para indicações que incluem hipertensão, redução do risco cardiovascular, suplementação nutricional, modulação de inflamação, imunomodulação, modulação neuropsiquiátrica, doenças agudas, arritmias e malignidades.
Composições da presente invenção podem ser produzidas usando AGEs ou emulsões de AGE comercialmente disponíveis, adequadas para administração intravenosa. Uma dessas emulsões de AGE é Omegaven®, produzida por Fresenius Kabi, Bab Homburg, Alemanha. A composição qualitativa e quantitativa de 100 ml de emulsão Omegaven® contém 10g de óleo de peixe altamente refinado contendo ácido eicosapentaenoico (AEP) 1,25-2,82 g; ácido docosahexanoico (ADH) 1,44-3.09 g; ácido miristico 0,1-0,6 g; ácido palmitico 0,25-1,0 g; ácido palmitoleico 0,3-0,9 g; ácido esteárico 0,05-0,2 g; ácido oléico 0,6-1,3 g; ácido linoleico 0,1-0,7 g; ácido linolênico 0,2 g; ácido octadecatetraenoico 0,05-0,4 g; ácido eicosaenoico 0,05-0,3 g; ácido araquidônico 0,1 - 0,4 g; ácido docosaenoico 0,15 g; ácido docosapentanoico 0,15-0,45 g; dl-a-tocoferol (como um antioxidante) 0,015-0,0296 g; glicerol 2,5 g; fosfatideo purificado de ovo 1.2 g; Energia total: 470 kJ/100 ml = 112 kcal/100 ml. Valor de pH: 7,5-8,7. Acidez na titulação: < lmmol HCl/L. Osmolalidade: 308-376 mOsm//kg. A forma farmacêutica é uma emulsão para infusão. Indicações terapêuticas incluem suplementação nutricional parenteral com ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa, especialmente ácido eicosapentaenoico e docosahexaenoico, quando nutrição oral ou enteral é impossível, insuficiente ou contra- indicada. A taxa de infusão máxima não pode exceder 0,5 ml de Omegaven® /kg de peso corporal / hora, correspondendo a 0,05 g de óleo de peixe/ kg de peso corporal / hora.
Uma modalidade da presente invenção para ilustração, não limitação, é um método para preparar uma composição da presente invenção compreendendo combinar uma emulsão de óleo de peixe contendo 10 g a 20 g de óleo de peixe, 2,5 g de glicerol, e 1,2 g de lecitina de gema de ovo por 100 ml (Omegaven®), resultando em uma solução de 10% a 20%. O óleo de peixe é altamente refinado e contém pelo menos 40% de ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa. A proporção ômega-3: ômega-6 pode ser selecionada de 1:2 a 1:4 dependendo da combinação de 10-20% de gordura do Omegaven® e 80-90% de gordura de emulsões básicas de longa cadeia de óleo de soja. Um método de uso da composição preparada compreende administração endovenosa da composição contendo uma quantidade efetiva de uma emulsão de AGE a um paciente antes ou durante a hemodiálise em uma taxa não superior a 0,5 ml/kg/hora de maneira a evitar hipertrigliceridemia observada com infusão mais rápida, para uma dosagem total de 4 gramas de ácidos graxos ômega-3 por sessão de diálise. Uma concentração de 20% de ômega-3 pode ser infundida por 2,5 a 3 horas caso os 10% não possam atingir a dosagem necessária determinadas pela meta clinica e os objetivos bioquímicos medidos de tempos em tempos.
Omegaven® está disponível como um produto comercial em frascos de vidro estéril contendo 50 ou 100 ml de emulsão a 10%. O frasco precisa ser checado quanto a presença de qualquer precipitação e descartado se houver precipitação. O recipiente precisa ser agitado antes do uso e o conteúdo somente deve ser acessado com procedimento estéril e sets de infusão. Omegaven® somente pode ser usado para infusão via veia central ou periférica ou através da maquina de diálise. A emulsão pode também ser infundida na câmera de gotejamento para a linha de sangue venoso no terminal distai do dialisador.
A infusão do Omegaven® deve começar somente após aproximadamente 15 minutos de diálise e infundida continuamente a uma taxa que não exceda 0,5 ml/kg/hora de maneira a evitar hipertrigliceridemia observada com infusão mais rápida. Uma concentração a 20% de ômega-3 pode ser infundida por 2,5 a 3 horas se os 10% não atingirem a dosagem necessária de aproximadamente 4g por sessão de diálise.
Omegaven® pode ser infundido com outras emulsões ou soluções contanto que não haja incompatibilidade conforme instruções do fabricante. Exemplos: Exemplo 1:
Uma emulsão de óleo de peixe é preparada para administração intravenosa durante hemodiálise. A emulsão de óleo de peixe contém IOg de óleo de peixe, 2,5g de glicerol e l,2g de lecitina de gema de ovo por 100 ml, i.e., Omegaven® (Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany) , resultando em uma solução a 10%. O óleo de peixe é altamente refinado e contém pelo menos 40% de ácido graxo ômega-3 de cadeia longa.
A proporção ômega-3:ômega-6 é 1:4.
O frasco de vidro estéril de Omegaven® comercialmente disponível é checado quanto a presença de qualquer precipitação e descartado se houver precipitação. O recipiente é vigorosamente agitado e a emulsão contida no recipiente é acessada através de um set de infusão usando procedimentos estéreis padrão. A emulsão é infundida na câmara de gotejamento para a linha de sangue venoso no terminal distai do dialisador.
A infusão da emulsão Omegaven® começa após aproximadamente 15 minutos de diálise. A emulsão é infundida continuamente em uma taxa que não exceda 0,5 ml/kg/hora até que 4g da emulsão tenha sido infundida. Exemplo 2:
Uma emulsão a 20% de concentração de ômega-3 é infundida por 2,5 a 3 horas, de acordo com o Exemplo 1, para atingir a dosagem requerida de aproximadamente 4g por sessão de diálise.
Exemplo 3:
Uma combinação de óleo de peixe e emulsão de óleo vegetal é preparada para administração intravenosa durante hemodiálise. A emulsão combinada contém IOg de óleo de peixe, 2,5g de glicerol e l,2g de lecitina de gema de ovo por IOOml, i.e., Omegaven® (Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany), em combinação com emulsão de óleo de linhaça contendo 5g de óleo de linhaça, i.e., ALA 75 (BioGin Biochemicals Co., Ltd, Chengdu, China) perfazendo solução a 15%. 0 óleo de peixe é altamente refinado e contém pelo menos 40% de ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa com uma proporção ômega-3: ômega-6 de 1:4 e o óleo de linhaça contém pelo menos 70% de ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa com uma proporção ômega-3:ômega-6 de 4:1.
A emulsão é infundida na câmera de gotejamento para a linha de sangue venoso no terminal distai do dialisador. Alternativamente, a infusão pode também ser administrada através de uma linha venosa central ou periférica.
A infusão da emulsão começa após aproximadamente 15 minutos de diálise. A emulsão é infundida continuamente em uma taxa que não exceda 0,5 ml/kg/hora até que aproximadamente 4g da emulsão tenha sido infundida. Exemplo 4:
Uma combinação de emulsão onde ácidos graxos ômega-3 de fontes marinhas e vegetais são combinados com alta dose de ácido fólico (10 mg) e vitamina B12 (10mcg), é preparada para administração intravenosa durante hemodiálise. A combinação de emulsão contém IOg de óleo de peixe, 2. 5g de glicerol e l,2g de lecitina de gema de ovo por 100ml, i.e., Omegaven® (Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany), em combinação com emulsão de óleo de linhaça contendo 5g de óleo de linhaça, i.e., ALA 75 (BioGin Biochemicals Co., Ltd, Chengdu, China) perfazendo uma solução a 15%. 0 óleo de peixe é altamente refinado e contém pelo menos 40% de ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa com uma proporção ômega-3: ômega-6 de 1:4 e o óleo de linhaça contém pelo menos 70% de ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa com uma proporção ômega-3:ômega-6 de 4:1. 0 ácido fólico está na forma de 5-formilH4folato (ácido folinico) e é administrado clinicamente sob o nome de Leucovorin™ Solução Leucovorin Calcium 10 mg/ml para Injeção Intravenosa.
A emulsão é infundida na câmara de gotejamento para a linha de sangue venoso no terminal distal do dialisador ou via uma linha venosa de porta central ou periférica.
A infusão da emulsão começa após aproximadamente 15 minutos de diálise. A emulsão é infundida continuamente em uma taxa que não exceda 0,5 ml/kg/hora até que aproximadamente 4g dos ácidos graxos ômega-3 tenham sido infundidos e as IOmg do ácido folinico. Baseado nas medições da função endotelial como Dilatação Fl uxo—Mediada (DFM), o ácido folinico poderia ser aumentado ou diminuído para atingir o objetivo clinico final.
Exemplos adicionais podem ser acrescentados, sejam de jornais ou baseados em resultados experimentais mostrando: outras formulações, outras rotas de administração, uso de monitoramento da química do sangue para determinar a dosagem apropriada, várias dosagens otimizadas, etc.
Tendo descrito a invenção em detalhe, os técnicos no assunto entenderão que existem modificações que podem ser feitas na invenção sem se afastar do sua natureza e campo. Portanto não é a intenção que o campo da invenção seja limitado às modalidades especificas descritas. Preferivelmente é intencional que as reivindicações anexadas e suas equivalências determinem o campo da invenção.
É evidente que muitas modificações e variações da invenção como acima exposto podem ser feitas sem se afastar do espírito e campo da mesma. As modalidades específicas descritas são apresentadas somente como exemplos, e a invenção é limitada somente pelos termos das reivindicações apensadas.

Claims (42)

1. Composição caracterizada por compreender uma quantidade efetiva de ácidos graxos essenciais em forma pura ou emulsão de gordura dos mencionados ácidos graxos essenciais em forma pura adequados para administração intravenosa antes ou durante hemodiálise.
2. Composição, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de que os mencionados ácidos graxos essenciais em forma pura são selecionados do grupo consistindo de ácidos graxos ômega-3, sais de ácidos graxos ômega-3, ésteres de ácidos graxos ômega-3, ácidos graxos ômega-6, sais de ácidos graxos ômega-6, ésteres de ácidos graxos ômega-6, e combinações dos mesmos.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida emulsão de gordura é uma emulsão óleo-em-água.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que os mencionados ácidos graxos essenciais em forma pura incluem ácido eicosapentaenoico e ácido docosahexaenoico.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os mencionados ácidos graxos essenciais em forma pura incluem ácido eicosapentaenoico e ácido docosahexanoico em uma proporção de ácido eicosapentaenoico para ácido docosahexaenoico de cerca de -0,5:1 a cerca de 2,6:1.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração intravenosa três vezes por semana.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a mencionada quantidade efetiva é cerca de 4g.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda, um componente selecionado do grupo consistindo de ingredientes farmacêuticos ativos, suplementos nutricionais, e mistura dos mesmos.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda um componente selecionado do grupo consistindo de vitaminas do grupo B, derivados de vitaminas do grupo B, vitamina E, vitamina D, vitamina A, vitamina K, statinas, derivados de ácido fibrico, ferro, eritropoitina, CoQlO, luteina, creatina, carnitina, zinco, cálcio, HPT, análogos HPT, quelantes, lipidios, proteínas, carboidratos e misturas destes.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a administração da mencionada composição é útil no tratamento de pelo menos uma indicação selecionada do grupo consistindo de hipertensão, redução do risco cardiovascular, suplementação nutricional, modulação de inflamação, imunomodulação, modulação neuropsiquiátrica, doenças agudas, arritmias e malignidades.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda ácidos graxos essenciais em óleo.
12. Método de prevenção, estabilização, reversão e/ou tratamento de uma ou mais complicações associadas com o acesso vascular caracterizado pelo fato de compreender: administração intravenosa de uma composição incluindo ácidos graxos essenciais ou uma emulsão de gordura de ácidos graxos essenciais através do acesso vascular.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o acesso vascular é utilizado para hemodiálise.
14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada durante hemodiálise.
15. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada antes da hemodiálise.
16. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada três vezes por semana.
17. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que cerca de 4 gramas de ácidos graxos essenciais são administradas.
18. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada em combinação com um componente selecionado do grupo consistindo de ingredientes farmacêuticos ativos, suplementos nutricionais, e misturas dos mesmos.
19. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada em combinação com pelo menos um aditivo selecionado do grupo consistindo de vitaminas do grupo B, derivados de vitaminas do grupo B, vitamina E, vitamina D, vitamina A, vitmina K, statinas, derivados do ácido fibrico, ferro, eritropoetina, CoQ10, luteina, creatina, carnitina, zinco, cálcio, HPT, análogos HPT, quelantes, lipidios, proteínas, carboidratos e misturas dos mesmos.
20. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a administração da composição é útil para pelo menos uma indicação selecionada do grupo consistindo de hipertensão, redução do risco cardiovascular, suplementação nutricional, modulação de inflamação, imunomodulação, modulação neuropsiquiátrica, doença aguda, arritmias e malignidades.
21. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada ao paciente não portador de doença renal.
22. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição inclui Omegaven®.
23. Método de prevenção de estenose ou trombose de um acesso vascular de um paciente de hemodiálise caracterizado pelo fato de compreender administrar uma emulsão de ácidos graxos essenciais através do acesso vascular.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a emulsão inclui Omegaven®.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a emulsão é administrada a uma taxa não maior que cerca de 0,5 ml/kg/hora.
26. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a emulsão é administrada até cerca de 4g da emulsão tenha sido administrada ao paciente.
27. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a emulsão é administrada em combinação com um componente selecionado do grupo consistindo de ingredientes farmacêuticos ativos, suplementos nutricionais, e misturas dos mesmos.
28. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a emulsão é administrada em combinação com pelo menos um aditivo selecionado do grupo consistindo de vitaminas do grupo B, derivados de vitamina do grupo B, vitamina E, vitamina D, vitamina A, vitamina K, statinas, derivados do ácido fibrico, ferro, eritropoetina, CoQlO, luteina, creatina, carnitina, zinco, cálcio, HPT, análogos HPT, quelantes, lipidios, proteínas, carboidratos e misturas dos mesmos.
29. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a administração de um ácido graxo essencial é adicionalmente indicada por pelo menos uma das indicações selecionadas do grupo consistindo de hipertensão, redução do risco cardiovascular, suplementação nutricional, modulação de inflamação, imunomodulação, modulação neuropsiquiátrica, doença aguda, arritmias e malignidades.
30. Método de prevenção, estabilização, reversão e/ou tratamento de uma ou mais complicações associadas com um acesso vascular em um paciente, bem como prevenção de complicações da administração de ácidos graxos essenciais caracterizado pelo fato de compreender administração intravenosa de uma dose predeterminada de composição incluindo ácidos graxos essenciais ou uma emulsão de gordura de ácidos graxos essenciais mediante acesso vascular para, intravenosamente mediante outro acesso, monitorar a resposta do paciente à mencionada dose e ajustar doses subseqüentes para mais ou menos, baseado na resposta observada na mencionada monitoração.
31. Método, de acordo com a reivindicação -30, caracterizado pelo fato de que a dose predeterminada inicial é 4 gramas de ácido graxo essencial administrada ao paciente.
32. Método, de acordo com a reivindicação -31, caracterizado pelo fato de que a dose predeterminada inicial é baseada no histórico médico obtido do mencionado paciente.
33. Método, de acordo com a reivindicação -31, caracterizado pelo fato de que o histórico médico inclui um ou mais fatores selecionados do grupo consistindo de idade, peso, indice de massa muscular, área superficial corporal, sexo, grupo racial ou étnico, histórico médico pessoal e familiar, doenças ou condições preexistentes, fatores de risco para doenças ou condições, e resultados do trabalho do laboratório, e a dose inicial predeterminada é ajustada para mais ou menos baseada em um ou mais fatores mencionados.
34. Método, de acordo com a reivindicação -31, caracterizado pelo fato de que o mencionado paciente está recebendo diálise e a dose inicial pré-determinada é dada ao paciente a uma determinada freqüência, antes de, simultâneo com, ou após cada sessão de diálise.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a freqüência e/ou a dose inicial predeterminada varia de acordo com o histórico médico obtido do paciente.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o histórico médico inclui um ou mais fatores selecionados do grupo consistindo de idade, peso, índice de massa corporal, área superficial corporal, sexo, grupo racial ou étnico, histórico médico pessoal e familiar, doenças ou condições pré-existentes, fatores de risco para doenças ou condições, e resultados do trabalho de laboratório, e a freqüência e/ou dose inicial predeterminada é ajustada para cima ou abaixo baseada em um ou mais fatores mencionados.
37. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o monitoramento do mencionado paciente inclui monitoramento da química do sangue.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o monitoramento inclui monitoramento dos níveis de triglicérides.
39. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a dose ou freqüência da administração é ajustada para cima ou para baixo baseado nos resultados do monitoramento da química do sangue.
40. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o mencionado monitoramento é conduzido periodicamente, antes, durante ou após a administração das composições de ácido graxo essencial.
41. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o monitoramento ocorre em um esquema baseado na condição do paciente ou resultados de monitoramento.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o monitoramento ocorre após o mencionado paciente ter tido tempo de se equilibrar, após a dose ou freqüência ter sido alterada.
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