BRPI0616732A2 - isoquinolinas como inibidores igf-1r - Google Patents

Abstract

ISOQUINOLINAS COMO IBIDORES IGF-1R. Compostos da fórmula (I): foram sintetizados. Verificou-se que estes regulam para baixo ou inibem a expressão ou função do receptor IGF-1.

Description

ISOQUINOLINAS COMO INIBIDORES IGF-1R

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se relaciona a novos compostos capazes de regular para baixo ou inibir a expressão ou função do receptor do fator de crescimento insulina-símile-1 (IGF-1R). A invenção também é dirigida a composições farmacêuticas e métodos de regulação para baixo ou inibição da expressão ou da função de IGF-1R de modo a prevenir e/ou tratar câncer e outros crescimentos anormais de células, e disfunções proliferativas metabólicas assim como de vasos sangüíneos, nas quais é observada expressão descontrolada deste receptor.

ARTE PRÉVIA

O receptor do fator de crescimento insulina-símile-1 (IGF-1R) é um dos 58 receptores trans-membrana tirosina-quinase presentes em humanos [Rever: Structure and function of the Type 1 insulin-like growth factor receptor. T.E.Adams et ai. CeIL MoL Life Sei. 57 (2000) 1050-1093; Insulin-Like Growth Factors. Kluwer Academic/Plenum Publishers (2003). Editores: LeRoith, D., Zumkeller, W. and Baxter, R.C.]. Evidências e estudos genéticos em células desprovidas do receptor de IGF-1 demonstraram que este é necessário para um crescimento ótimo, mas não uma condição absoluta para o crescimento [Baserga et ai. Biochim. Biophys. Acta 1332(1997) 105-126]. Uma expressão do receptor IGF-1 protege as células da apoptose e parece ser um requisito para o estabelecimento e manutenção do fenótipo transformado tanto in vitro como in vivo [R. Baserga et ai. Biochim. Biophys. Acta 1332 (1997) 105-126]. Diversos estudos in vitro e in vivo demonstraram que a inibição da expressão ou da função do receptor IGF-1 reverte o fenótipo transformado e inibe o crescimento das células de tumor. As técnicas usadas nestes estudos incluem neutralização de anticorpos [Kalebic et ai. Câncer Res. 54(1994) 5531-5534; Arteaga1 C.L. et ai CancerRes. 49(1989) 6237-6241; De Leon1 D.D. et ai Growth Factors 6 (1992) 327-336], oligonucleotídios anti-sentido [Resnicoff et ai Câncer Res. 54(1994) 2218-2222; Andrews, D.W. et ai J. Clin. Oncoi 19(2001) 2189-2200; White1 P.J. et ai Antisense Nucleic Aeid Drug Dev. 10(2000) 195-203], mutantes negativos dominantes [D1Ambrosio et ai CaneerRes. 56(1996) 4013-4020; Prager, D. et ai Proe. Nati Aead. Sei USA 91(1994) 2181-2185; Reiss, K. et ai Clin. Câncer Res. 4(1998) 2647-2655], oligonucleotídios que formam hélices triplas [Rinninsland et ai Proe. Nati Acad. Sci USA 94(1997) 5854-5859], mRNA anti- sentido [Nakamura et ai Câncer Res. 60(2000) 760-765], e interferência de RNA usando um RNA de filamento duplo [V.M. Macaulay et ai WO-A-03/100059].

O uso dos oligonucleotídios anti-sentido para inibir a expressão do receptor IGF-1 em queratinocitos demonstrou ser capaz de reverter a hiperproliferação epidérmica em lesões de psoríase [C.J. Wraight et ai Nat Biotechnol. 18(2000) 521- 526].

A regulação para baixo do receptor 1GF-1 possivelmente também poderia ter efeito benéfico com relação a doenças tais como a retinopatia diabética [L.K. Shawver et ai DDT 2(1997) 50-63], bem como aterosclerose e reestenose [A.Bayes- Genis et ai. Circ. Res. 86(2000) 125-130], e artrite reumatóide [J.Pritchard et ai

J.lmmunol. 173(2004) 3564-3569].

O sistema receptor IGF-1 é considerado um alvo atrativo para a prevenção e/ou tratamento das doenças que dependem da expressão ou superexpressão do receptor IGF-1 para sua proliferação [L. Long et ai CancerResearch 55(1995) 1006- 1009, R. Baserga TIBTECH 14(1996) 150-152; R. Baserga et ai Endocrine 7 (August 1997) 99-102; V.M. Macaulay et ai Annals of Oncogene 20(2001) 4029- 4040; A.J.Salisbury et ai Horm. Metab. Res. 35(2003) 843-849; Mitsiades, C.S. et ai Câncer Cell 5(2004) 221-230].

Já foi alegado que uma série de substâncias conhecidas como tirfostinas são capazes de regular para baixo ou inibir a expressão do receptor IGF-1 [M. Parrizas et ai. Endocrinology 138(1997) 1427-1433; G. Blum et al. Biochemistry 39(2000) 15705-15712; G. Blum et ai J. BioL Chem. 278(2003) 40442-40454]. As desvantagens das tirfostinas são a sua baixa atividade nos sistemas de células e sua reação cruzada com o receptor de insulina.

Foi demonstrado [L. Kanter-Lewensohn et ai Moi CeIL Endocrinology 165(2000) 131-137] que o tamoxifeno, em alta concentração, tem a habilidade de regular para baixo ou inibir a fosforilação em tirosina da subunidade β de IGF-1R, desse modo bloqueando sinalizadores à jusante.

Na patente US 6,337,338 BI, algumas substâncias heteroaril-aril uréia são descritas como antagonistas do receptor IGF-1. Nos estudos de inibição de crescimento de células em linhas de células MCF-7 e MCF-10, as substâncias

mostraram baixa atividade.

No requerimento de patente WO 02/102804 Al é demonstrado que podofilotoxina, desoxipodofilotoxina, picropodofilina e desoxipicropodofilina são seletivos e eficientes inibidores do receptor IGF-1. A desoxipicropodofilina [A. Akahori et ai Chem. Pharm. BuIL 20(1972) 1150-1155] já demonstrou ser superior à desoxipodofilotoxina para retardar a morte de ratos inoculados com leucemia linfática L1210. No entanto, nenhum mecanismo de ação foi proposto.

No requerimento de patente WO 02/102805 Al, é demonstrado que também a acetilpodofilotoxina, epipodofilotoxina, podofilotoxona e 4'-dimetilpodofilotoxina são inibidores potentes da fosforilação de IGF-1 R. Em dois requerimentos de patente (WO 03/048133 Al e WO 02/092599 A1), _.0jns derivados da piramidina são descritos como moduladores do receptor IGF-1. Contudo, estes derivados de pirimidina demonstraram uma atividade muito fraca

quanto à regulação para baixo de IGF-1R.

WO 01/32624 (DU PONT PHARM CO) revela compostos de tetrahidroisoquinolina com 4-fenil substituído. Estes compostos são úteis no tratamento de várias disfunções neurológicas e psiquiátricas (por exemplo, TDAH), pois bloqueiam a reabsorção de norepinefrina, dopamina e serotonina.

WO 2004/054996 (AXELAR AB) faz referência a compostos pertencentes ao grupo de 1-fenii-tetrahidronaftalenos substituídos e ao uso destes como inibidores do receptor do fator de crescimento insulina-símile-1. Tais compostos podem ser utilizados no tratamento de doenças que dependem do 1GF-1R, como câncer,

psoríase, arteriosclerose e acromegalia.

WO 02/102804 (KAROLINSKA INNOVATIONS AB) faz referência à utilização de ciclolignanas específicas, em que os átomos de carbono nas posições 9 e 9' possuem configuração eis para a inibição do receptor do fator de crescimento insulina-símile-1. Tais compostos podem ser utilizados no tratamento de doenças que dependem do IGF-1R, como câncer, psoríase, arteriosclerose e acromegalia. O

composto preferencial é a picropodofilina.

China Raju B et al. ("Quinone methide initiated cyclization reaction:

synthesis of 4-aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines" TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol.45, n° 40, 27 Setembro de 2004, pp 7487-7489, XP004561736 ISSN: 0040-4039) revela a síntese de 4-aril-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinas em bons níveis de rendimento através da geração in situ de p-quinona methides, resultando em uma nova formação de ligação C-C.

E P_A-1 113 007 (PFIZER) se relaciona a compostos de SO 5/49

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tetrahidroisoquinolina que são agonistas e antagonistas de estrogênio, e à utilização farmacêutica destes. Tais compostos são úteis para tratar ou prevenir a obesidade, câncer de mama, osteoporose, endometriose, doenças cardiovasculares, doenças

da próstata, e outros.

PCT/CH2004/000147 (Analytecon S.A.) produz novos compostos heterocíclicos com aumento surpreendente da atividade de regulação para baixo do ÍGF-1R.

No entanto, ainda existe a necessidade de compostos que regulem o IGF- 1R para baixo, como alternativas àqueles descritos em PCT/CH2004/000147 e em outras obras, com, por exemplo, maior solubilidade aquosa, bem como propriedades

físicas e metabólicas diferentes.

A presente invenção objetiva produzir novos compostos com alta atividade de regulação para baixo do 1GF-1R, em que os problemas identificados acima sejam resolvidos com êxito. RESUMO DA INVENÇÃO

O objetivo estabelecido é atingido pelos compostos da seguinte fórmula (I):

onde Ri designa hidrogênio; OH; CN; trifluorometil; NH2; NHCN; NHCOCH3; NHCoCH2CH3; NHCHO; NHCOOCH3; amino(Ci-Ce)alquil; amino(Ci-C3)dialquil; (Ci- Ce)aIcoxi; (Ci-C6)alquil; carbonila-Rg em que R9 designa hidrogênio, (Ci-C6)alquil, (CrC6)alcoxi;

(Ci-Ce)alquil-Rio;(Ci-C6) alcoxi -Ri0; amino(Ci-Ce)alquil-Rio e amino(Ci-C3)dialquil- R10 pelo qual Ri0 designa pelo menos um OMe1 OEt, OPr, Olsopropila, OH, CN1 NH2, grupos ésteres com (Ci-C3)alquil, grupos carbonatos com (Ci-C3)alquil; R2 designa (quando R3,R4 forma um grupo carbonila): hidrogênio, (C1-

C6JaIquiI, CH2CH2N(CH3)2, NH2iNHCH3, N(CH3)2, NHCN, NHCOCH3l NHCOCH2CH3,

NHCHO1 NHCOOCH3;

R2 designa (quando R3=R4=H): hidrogênio, (C1-C6)SlquiIl CN, CHO1

COOCH3, COOCH2CH3, COCH3; R3e R4 designam hidrogênio ou R3 e R4 juntos formam um grupo carbonila;

R6 designa hidrogênio, ou R6 e R7 juntos formam um grupo metilenodioxi ou

um grupo etilenodioxi;

R7 designa Me1 halogênio, (Ci-C4) alcoxi, (Ci-C2) alcoxi parcial ou totalmente fluorinado, SMe, SEt, trifluorometil, ou R7 e Rgjuntos formam um grupo metilenodioxi ou um grupo etilenodioxi; se R8 é OH ou OX1 R7 pode ser hidrogênio;

Rsdesigna hidrogênio, OH, (Ci-C4)alquil, (Ci-C4) alcoxi,(CrC2) alcoxi parcial ou totalmente fluorinado, trifluorometil, halogênio ou OX;

R3 e R5', cada, designam independentemente OH1 Me, Et, OMe, OMe parcial ou totalmente fluorinado, trifluorometil ou halogênio; U designa N ou CR2', pelo qual R21 denota hidrogênio, (CrC4)alquil, (C1-

C4)alcoxi, trifluorometil ou halogênio;

V designa N ou CR41, pelo qual R4' denota hidrogênio, (C1-C6)Slcoxi, (Ci-C4) alcoxi parcial ou totalmente fluorinado, (C1-C6)SlquiI, OH, trifluorometil, halogênio, ou OX;

W designa N ou CR61, pelo qual R61 denota hidrogênio, (C1-C4JaIquiIl (C1- C4)alcoxi, trifluorometil ou halogênio;

e onde OX designa um grupo capaz de conferir uma propriedade pró-

fármaco, como definido abaixo;

e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, quando for o caso(ver abaixo); contanto que quando:

R1 é H1 R2 e R7 são Mej R3f R4, Re, Rs e R4* são H, R31 e R5' não devem ser F; ou R1l R2 e R7 são Me, R3, R4, Re, Rs e R4' são H, R5' deve ser diferente de F; ou R1 é H, R2 e R7 são Me1 R3, R4, Re, Rs são H1 R41 ou R5' deve ser diferente de F.

As incorporações preferenciais dos compostos de fórmula (!) derivam da

descrição a seguir.

Outros objetivos da invenção são a utilização dos compostos (!) para a

fabricação de um medicamento, especificamente para o tratamento ou a prevenção de doenças nas quais a regulação para baixo ou a inibição da expressão ou função do receptor IGF-1 é considerada benéfica, além de composições farmacêuticas que contenham um composto (I).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

No contexto deste documento, o termo "compreende" é geralmente utilizado no sentido de incluir, ou seja, que permite a presença de uma ou mais

características ou componentes. Os compostos de fórmula (I) são derivados de 4-aril-1,4-dihidro-3(2H)-

isoquinolinonas e 4-aril-1,2,3,4-tetrahidroiso- quinolinas.

Na fórmula (I) acima, preferencialmente R1 é hidrogênio, OH, NH2, amino(Cr C3), aminoíCrCsJdialquil, CH2OH1 COOCH3, OCOOCH3, metilo, Et e similares. Com particular preferência, Ri é hidrogênio ou metilo; Preferencialmente R2 é (quando R3lR4 forma um grupo carbonila) Me, Et ou NH2; O exemplo especificamente preferido de R2 é Me (metilo);

Preferencialmente R2 é (quando R3=R4=H) Me1 Et1 CN1 CHO, COCH3 ou

COOCH3;

Preferencialmente R7 é OCHF2, OMe1 OCH2CF3 ou OEt; Preferencialmente R8 é hidrogênio, OH1 Me1 OMe1 halogênio ou OX; com

particular preferência, R8 é hidrogênio, OH, OMe ou OX e R7 é OCHF2, OMe, OCH2CF3 ou OEt. O modelo substituinte mais preferido para R8 e R7 é R8 = hidrogênio, OH ou OX e R7 = OCHF2, OCH2CF3, OMe ou OEt.

R9 designa hidrogênio, (Ci-C6)alquil, (Ci-C6)alcoxi, (Ci-C3)alquil-Ri0; Na presente invenção, Ri0 designa ao menos um (um, dois ou mais) OMe1

OEt1 OPr, Olsopropila, OH, CN1 NH2, grupos ésteres com (Ci-C3JaIquiI1 grupos

carbonatos com (CrC3JaIquiI.

Na fórmula (I) o substituinte na posição 4 pode ser um substituinte fenil (U = CR2'; V = CR4'; W = CR6',), um substituinte 4-piridil (U = CR2'; V = N; W = CR6'), um substituinte 2-piridil (V = CR4'; U = N1W = CR6', ou U = CR2', W = N), um substituinte 2-pirimidil (U, W = Ν; V = CR4'), um substituinte 4-pirimidil (V = N; U = CR2', W = N1 ou U = N1 W = CR61), ou um substituinte triazinil (U, V1W = N).

Um modelo de substituição preferido em tal substituinte na posição 4 é R3', R5' = cada, independentemente, cloro, bromo, Me1 OMe ou OCHF2. Aqui, em mais uma incorporação preferencial, R31 e R5' são idênticos, isto é, são ambos cloro, ambos bromo, ambos Me, ambos OMe ou ambos OCHF2; em outra incorporação preferencial, R3' é cloro ou bromo, e R51 é OMe. Com mais preferência, R3' e R5' são ambos cloro, bromo ou OCHF2. Quando o substituinte 4 é fenil, então R2' e R6' são preferencialmente hidrogênio. R4' então é preferencialmente hidrogênio, cloro, bromo, Me, OMe, OCHF2, ou OX. Os três modelos de substituição mais preferidos para fenil como o substituinte 4 são a) R21, R61 = hidrogênio, R3', R41, Rs1 = OMe; b) R2', R61 = hidrogênio, R3' = cloro, R4', R5' = OMe; e c) R2', R6' = hidrogênio, R4' = hidrogênio ou OX e R3' e R51 = ambos cloro, ambos bromo ou ambos OCHF2. Devido à liberdade de rotação do fenil, em b) as definições para R3' e R51 são

intercambiáveis.

O resíduo alquil em alquil (Ci-C4) ou alcoxi (CrC4), conforme usado nas definições de substituinte de fórmula (I), pode ser ramificado, não ramificado ou cíclico e pode conter ligações duplas ou triplas. Por exemplo, é metil, etil, n-propil, n- butil, isopropil, sec-butil, t-butil, ciclopropil, ciclobutil, etenil.ou prop-2-enil, but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil ou propargil. Preferivelmente, é metil, etil ou isopropil; com

particular preferência é metil.

O resíduo alquil em alquil (CrC6) ou alcoxi (CrC6) pode ser não ramificado, ramificado ou cíclico, e pode conter ligações duplas ou triplas. Exemplos de grupo alquil não ramificado são metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil e n-hexil. Exemplos de grupo alquil ramificado são isopropil, sec-butil, t-butil, (1,1-dietil) metil, (1-propil-1- metil) metil, (1-isopropil-1-metil) metil, (1,1-dimetiM-etil) metil, (1-t-butil) metil, (1- propil-1 -etil) metil, (1-isopropiM-etil) metil, (1,1-dietiM-metil) metil e (1-t-buti[-1-metil) metil. Exemplos de grupo alquil cíclico são ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou (2- ou 3-metil)ciclopentil. Exemplos de grupo alquil insaturado são etenil, prop-2- enil, prop-3-enil, but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, pent-1-enil, pent-2-enil, pent-3-enil, pent-4-enil, penta-1,3-dienil, penta-1,4-dienil, penta-2,4-dienil ou propargil.

O termo "halogênio" significa, no contexto do presente requerimento, flúor, cloro ou bromo.

No contexto do presente requerimento, o termo "receptor IGF-1" engloba o receptor IGF-1 humano, a seqüência de aminoácidos pela qual é conhecido [ver e.g. Τ.Ε. Adams et ai Cellular and Molecular Life Sciences 2000, 57, p. 1050-1093], mas também engloba outros IGF-1R, tal como um IGF-1R de mamíferos em geral.

' Conforme a presente invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis são produzidos a partir de compostos ácidos inorgânicos ou orgânicos, ou compostos

alcalinos inorgânicos ou orgânicos.

No contexto do presente requerimento, a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal que retém a eficácia biológica dos ácidos e bases livres de um composto específico, não sendo indesejável em termos biológicos ou de qualquer outra forma. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) são sais de adição de ácido com sais farmaceuticamente aceitáveis, que são possíveis em casos onde pelo menos um de U1 V e W é nitrogênio, e quando o grupo X contém um átomo de nitrogênio básico.

Um sal desejado pode ser preparado por qualquer método apropriado conhecido na arte, incluindo o tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros, ou com um ácido orgânico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido maléico, ácido sucínico, ácido mandélico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido axálico, ácido glicólico, ácido salicílico; um ácido piranosidílico, como ácido glucurônico ou ácido galacturônico; um ácido galaturônico alfa-hidróxido, como ácido galaturônico cítrico ou tartárico; um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico; um ácido aromático, como ácido benzóico ou ácido cinâmico; um ácido sulfônico, como ácido metanosulfônico, ácido p- toluenosulfônico ou ácido etanosulfônico; ou outros.

Na presente invenção, os sais de amônio preferenciais são derivados de ácido clorídrico, hidrobrômico, metanosulfônico, acético, propiônico, benzóico, cítrico, tartárico, málico, maléico, fumárico, láctico, nítrico, e fosfórico ou sucínico.

Em geral, os sais são preparados através da reação da base livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do sal desejado, que forma um ácido inorgânico ou orgânico em um solvente adequado ou combinações diversas de solventes. Por exemplo, a base livre pode ser dissolvida em uma solução aquosa mista do ácido apropriado, e o sal recuperado através de técnicas padrão, por exemplo, através da evaporação da solução. Alternativamente, a base livre pode ser carregada em um solvente orgânico como um alcanol mais baixo, éteres simétricos ou assimétricos contendo de 2 a 10 átomos de carbono, um éster alquil, ou misturas destes, além de outros, e então tratada com o ácido apropriado para formar o sal correspondente. O sal é recuperado através de técnicas padrão de recuperação, por exemplo, filtrando-se o sal a partir da mistura, ou pode ser precipitado através da adição de um solvente, no qual o sal é insolúvel e recuperado a partir dele. Exemplos de solventes inorgânicos e orgânicos adequados para a realização das diversas reações incluem qualquer solvente inorgânico ou orgânico que não afete adversamente os reagentes ou o produto resultante, incluindo solventes halogenados como cloreto de metileno, clorofórmio, solventes éter como éter dietílico, e outros solventes como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico glicol dietilênico (diglímio), ciclooctano, benzeno ou tolueno, heptano, ciclohexano, alifático, berri como solventes cicloalifáticos e aromáticos de hidrocarbono, água, soluções aquosas acidificadas, soluções orgânicas e inorgânicas mistas, acetato

etílico, acetato propilíco, e misturas destes.

Também compreendidos pela presente invenção estão os sais formados a partir de pró-fármacos ácidos, como fosfatos, e compostos alcalinos inorgânicos e orgânicos. Os cátions inorgânicos preferenciais contidos nos sais são lítio, sódio, potássio, rubídio, amônio, cálcio, magnésio, zinco e manganês. A produção de sais de fosfato é descrita em, por exemplo, G.R. Pettit et ai Anti-Cancer Drug Design 16 (2001) 185-193.

Os sais preferenciais também incluem aqueles formados a partir de pró- fármacos ácidos e aminas orgânicas, incluindo, porém não se limitando a, imidazole e morfolina. Sais de aminoácidos alcalinos também podem ser utilizados. O termo "aminoácidos" designa, conforme a invenção, especificamente os [alfa]-aminoácidos que ocorrem na natureza, mas, além disso, também inclui seus homólogos, isômeros e derivados. Os enantiômeros podem ser mencionados como um exemplo de isômeros. Os derivados podem ser, por exemplo, aminoácidos contendo grupos protetores. Os aminoácidos alcalinos preferenciais são a arginina, ornitina, ácido diaminobutírico, Iisina ou hidroxilisina, e especialmente a L-arginina, L-Iysina ou L- hidroxilisina; um dipeptídeo alcalino ou um derivado de aminoácido alcalino

farmaceuticamente aceitável. a presente invenção também se relaciona a pró-fármacos de um composto

de fórmula I que, in vivo, convertem para o composto de fórmula I como tal. Qualquer referência a um composto de fórmula I deve, portanto, ser entendida como uma referência também ao pró-fármaco correspondente do composto de fórmula I, conforme apropriado.

Para os fins desta invenção, um "pró-fármaco" é uma entidade que, ou

compreende uma forma inativa de um fármaco ativo (composto de origem), ou inclui um grupo químico que confere características preferenciais ao fármaco. Em outras palavras, diz respeito a uma composição que possui o potencial de produzir um efeito fisiológico desejável nas células, porém é inicialmente inerte (isto é, não produz tal efeito), e apenas após passar por algumas modificações se torna fisiologicamente ativa e produz tal efeito fisiológico nas células. Em particular, o derivado do composto de fórmula I possui um grupo química ou metabolicamente degradável, e se torna farmaceuticamente ativo após a biotransformação.

A biotransformação de um pró-fármaco ou de um sal deste é realizada sob condições fisiológicas (in vivo), e é resultado de uma reação com uma enzima ou fluido corporal como ácido gástrico, sangue etc., desta forma passando por uma oxidação enzimática, redução, hidrólise etc., ou uma conversão por hidrólise química

ao composto ativo de origem de fórmula I.

No contexto deste documento, os termos "compostos de origem" ou "compostos ativos de origem" ou "fármacos ativos" são utilizados de forma intercambiável· para designar os compostos de fórmula I1 segundo a presente invenção.

O termo "efeito fisiológico" diz respeito a qualquer efeito que um fármaco possa ter sobre as células, a fim de melhorar a saúde do sujeito ao qual o fármaco foi administrado. O efeito é produzido a fim de tratar ou prevenir uma doença, um defeito ou quadro patológico, ou para aliviar algumas das manifestações da doença,

defeito ou quadro patológico.

Na presente invenção, OX designa um grupo capaz de conferir a propriedade pró-fármaco, e em que um grupo OX possa estar presente em R8OU R4'. Alternativamente, grupos OX podem estar presentes em ambos R8 e R4'(quando V designa CR41).

Preferencialmente, grupos -OX (R8 e/ou R4') designam derivados de fosfato, derivados de éster, derivados de carbonato (derivados acílicos dos compostos de origem) e/ou derivados poli(etileno glicol) ligados, conforme descrito abaixo. Quaisquer outros derivados adequados, conhecidos pelas pessoas versadas e considerados como equivalentes, também podem ser utilizados dentro do escopo da presente invenção.

Quando os compostos de fórmula I possuem um grupo hidroxílico, um derivado de carbonato, preparado através da reação dos compostos de fórmula I com um alquil- ou arilcloroformiato apropriado, são exemplificados como pró- fármacos. Os derivados acílicos especialmente preferidos como pró-fármacos são - OCOOCH3 -OCOOC2H5, -OCOOPropil, -OCOOlsopropil, -OCOOBu, -OCOO(m- COONa-Ph), -OCOOCH2CH2COONa, -OCOOCH2CH2N(CH3)2, e outros.

Exemplos de derivados de éster são formiatos, acetatos, benzoatos (por ex. OCO(m-COONa-Ph), ésteres de dimetilglicina, ésteres de aminoalquila, ésteres de

carboxialquila, ésteres com aminoácidos, e outros.

Com maior preferência, os grupos OX designam derivados de fosfato. A invenção ainda compreende modificações químicas dos compostos de fórmula I para prolongar as suas vidas úteis de circulação. Exemplos de derivados de poli(etileno glicol)apropriados que possuem esta propriedade estão descritos, por exemplo, em US 2005171328 (NEKTAR THERAPEUTICS AL CORP) ou US 6,713,454 (NOBEX CORP). Já que os compostos de fórmula I são bastante lipofílicos, o PEG-oligômero/polímero também aumenta a Iipofilicidade dos pró- fármacos e, portanto, sua solubilidade aquosa.

O método de seleção e o método de processo de um derivado de pró- fármaco apropriado estão descritos na literatura, como em Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985; G.R. Pettit ef al. Anti-CancerDrug Design 16 (2001) 185-

193.

Os compostos (!) da presente invenção podem ser preparados usando os métodos descritos abaixo, com referência aos esquemas 1, 2 3 e 4. Preferencialmente, conforme mostrado nos esquemas 1 e 2, os compostos (!) da presente invenção são sintetizados reagindo-se uma benzilamina apropriadamente substituída (III) com um ácido mandélico apropriadamente substituído e protegido (VII) para produzir as amidas (VIII). O tratamento das amidas (VIII) com um forte ácido de Lewis, como ácido trifluoroacético, gera os compostos (I) (R3, R4= grupo carbonila). Um método alternativo para a produção dos compostos (I) é mostrado nos esquemas 3 e 4. O último método é especialmente adequado em casos onde o grupo 4-aril contém dois ou mais substituintes de remoção de elétrons, ou quando R4'=H.

Os métodos para a produção de alguns derivados de 4-aril—1,4-diidro- 3(2tf)-isoquinolinas foram descritos anteriormente: [D.J. Hart, et ai J.Am.Chem.Soc. 100(1978) 1548-1557; S.V. Kessar, et ai J.C.S.Chem.Comm. (1989) 1074-1075; A.P. Venkov1 et ai Synthesis (1982) 486-487; O.S. Petrov, et ai Synthesis (1987) 637-638; A.P. Venkov, et ai Synthesis (1991) 476-478; N. Coskun, et ai Synthetic Communications 23(1993) 1393-1402; J. Toda, et ai ARKIVOC (2000, Vol.1, Part2) 165-180; T. Honda, et ai J. Org. Lett. 3(2001) 631-633].

A redução dos compostos I (R3lR4= grupo carbonila) com, por exemplo, o hidreto de lítio e alumínio [descrito por J. Toda et ai ARKIVOC (2000, Vol.1, Part2 2) 165-180] ou diidrido-bis(2-metóxi-etóxi)aluminato de sódio (Red-Al)1 produz derivados de 4-aril-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (I, R3=R4=H).

As aminas (IlI) podem ser preparadas a partir de benzaldeídos (II) ou benzofenonas (II), apropriadamente substituídos através de técnicas conhecidas na arte. Para a produção das aminas (III)1 faz-se referência a U. Holzgrabe [Arch. Pharm. Weinheim 320(1987)647-654], A.P.Venkov et ai [Synthesis1 1991, 476-478] e H.J. Kumpaty etai [SyntheticCommunications 33 (2003) 1411-1416]. GA 16/49

Benzaldeídos ou benzofenonas apropriadamente substituídos são conhecidos, ou podem ser facilmente sintetizados através da utilização de procedimentos padrão. Aqueles versados na arte irão considerar que em processos da presente invenção, certos grupos funcionais, como grupos hidroxílicos, nos reagentes iniciais ou compostos intermediários possam precisar ser protegidos por grupos protetores. Assim, a preparação dos compostos (!) pode envolver a adição e a remoção de um ou mais grupos protetores. A proteção e a desproteção de grupos funcionais estão descritas em "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Benzofenonas apropriadamente substituídas estão facilmente disponíveis a partir dos correspondentes benzaldeídos. A reação de um benzaldeído substituído com, por exemplo, alquillítio ou um reagente Grignard alquil resulta em 1-aril-1- hidroxialcano, o qual, por oxidação, gera o derivado de benzofenona desejado. Os grupos protetores apropriados para os grupos hidroxílicos aromáticos na

presente invenção são, por exemplo, os grupos benzila e isopropila. O grupo benzila e o grupo isopropila podem ser facilmente removidos através de hidrogenação catalítica (catalisador Pd/carbono) e tratamento com BCI3, respectivamente. Outro reagente é o trimetil-iodosilano, que é especialmente útil na presença de grupos

difluorometoxi.

Os benzaldeídos apropriadamente substituídos (H) do esquema 1 estão

comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura.

Alguns exemplos de benzaldeídos (II) conhecidos que podem ser utilizados para sintetizar alguns dos compostos preferenciais (I) estão relacionados abaixo:

benzaldeídos (II) N0. reg. CAS 3-metoxibenzaldeído 591-31-1 6â> 17/49

2-fluoro-3-metoxibenzaldeído 103438-88-6 2-cloro-3-metoxibenzaldeído 54881-49-1 2-bromo-3-metoxibenzaldeído 0401-18-0 2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído 148-53-8 3-etoxibenzaldeído 22924-15-8 2-cloro-3-etoxibenzaldeído 99586-82-0 3-ptnxi-2-hidroxibenzaldeído 492-88-6 2-cloro-3-metilbenzald eído 61563-28-8 2-bromo-3-metiIbenzaldeído 109179-31-9 3-isopropoxibenzaldeído 75792-33-5 2-hidroxi-3-propiloxibenzaldeído 222031-84-7 3-butiloxi-2-hidroxibenzaldeído 91849-57-9 2-hidroxi-3-isobutiloxibenzaldeído 222031-85-8 2-hidroxi-3-isopropoxibenzaldeído 222031-87-0 3-metilbenzaldeído 620-23-5 2-hidroxi-3-metilbenzaldeído 824-42-0 2,3-dimetoxibenzaldeído 86-51-1 2,3-dietoxibenzaIdeído 24454-82-8 2-etoxi-3-metoxibenzaldeído 66799-97-1 3-etoxi-2-metoxibenzaldeído 75792-34-6 3-isopropoxi-2-metoxibenzaldeído 218903-24-3 2-metoxi-3-metiIbenzaldeído 67639-61-6 2-fttnxi-3-metilbenzaldeído 532965-62-1 3-metoxi-2-metiIbenzaldeído 56724-03-9 3-hidroxi-2-etilbenzaldeído 532966-36-2 3-metoxi-2-propilbenzaldeído 97582-12-2 2-isop ropil-3 -metoxibenzald eído 93351-17-8 2-butil-3-metoxibenzaldeído 151038-64-1 2-(l,l-dimetiletiI)-3-metoxibenzaIdeído 151038-66-3 3,4-metilenodioxibenzaldeído 120-57-0 3.4-etilenodioxibenzaldeído 29668-44-8 3-(trifluorometoxi) benzaldeído 52771-21-8 3-hidroxi-2-metoxibenzaldeído 66495-88-3 3-hidroxi-2-etoxibenzaldeído 182067-51-2 3-hidroxi-2-Dropoxibenzaldeído 508202-83-3 3-(metiltio) benzaldeído 73771-35-4 3-íetiltio) benzaldeído 87425-00-1 3-bromo-2-fluorobenzaldeído 149947-15-9 2-fluoro-3-hidroxibenzaldeído 103438-86-4 2-cloro-3-hidroxibenzaldeído 56962-10-8 2-bromo-3-hidroxibenzaIdeído 196081-71-7 3-hidroxibenzaldeído 100-83-4 3-liidroxi-2-metilbenzaldeído 90111-15-2 3-hidroxi-2-propilbenzaldeído 532966-38-4 3-hidroxi-2-isop ropilbenzald eíd o 532966-40-8 2-butil-3-hidroxibenzaIdeído 532966-42-0 2-(l,l-dimetiletil)-3-hidroxibenzaldeído 532966-46-4 3-hidroxi-2-(l-metilpropil) benzaldeído 532966-44-2 2-hidroxi-3-trifluorometoxibenzaldeído 497959-31-6 l-hidroxi-3-ímetiltio") benzaldeído 67868-82-0 3-benziIoxi-2-hidroxibenzaldeído 86734-59-0 R8

R8 Ri

.COR1

1. R2NH2

2. NaBH4

NHR2

II

III

CHO

U

KCN

(CH3CO)2O

V' IV

AcO^ ^CN

W^ U

'V' V

1. MeOH/HCl

2. Na0H/H20

.COOH

HO^ ^COOH

U

1. CH7COCI

W^ U

V' VII

R1f

R'?

V' VI

R'«

Esquema 1 GM 19/49

AcCL COOH

NHR2

+

W

m

V ^R15 MI

!,!'-carbonildímidazola

RY ^R13

I R3 R4= grupo carbonil

R15" 'V" 'R13 I R3 — R4 = H

Esquema 2 HO COOH

HO COOCH3

CH3OHyHCl ^u

R 3 V

VI

R'.

V LX

ι

R1

PhS^ COQCH3

W^ U

PhSHZKOH W^ U

Br^ XOOCH3

Rr-

'V' *R's XI

R^ V X

R1c

KOHZH2O

t

1. CH3SO2ClZtrietiIamina

2. KBrZdimetiIformamida

PhS^ XOOH

HO COOCH3

W

W^ l

R ?

V' ~R's XH

RS

V' 'R5 LY

Esquema 3 GS πι

21/49

PhS ^ COOH

WHR2

+

w υ

R'<

V' 'R'5

χπ

] ]'_carbonildimidazola

NaBH4ZNiCl2

W

R'

V R1-:

I, R3,1^4= grupo carbonil

trifluoroacetic-a nidrida

t

w^u

R?

V" ^R13 XV

Esquema 4 2-(Ci-C4)alquil-3-(Ci-C4)alcoxi benzaldeídos [i.e. com R8 = (Ci-C4)alquil, R7 = (Ci-C4)alcoxi] podem ser sintetizados a partir de 2-(Ci-C4)alquil-3-hidroxi benzaldeídos por esterificação de Williamson com um brometo de alquil (Cr C4)correspondente. 2-(C1-C4)alquil-3-trifluorometoxl·benzaldeídos [i.e. com R8 = (C1- C4)alquil, R7 = OCF3], podem ser sintetizados dos correspondentes 3-alquilxantatos por tratamento com 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína e HF/piridina [Raab, C.E. et al. J. Labelled Cpd Radiopharm 44 (2001) 815-829, e referências citadas nestes]. Grupos trifluoroetoxi podem ser convenientemente introduzidos por tratamento de um íon fenóxido apropriado com 2,2,2-trifIuoroetil metansulfonato em, por exemplo, DMF entre 60°C e 140°C [Camps, F. et al. Synthesis (1980) 727-728]. Grupos difIuorometoxi podem ser introduzidos reagindo-se um fenol adequado com um carbonato de metal e metil clorodifluoroacetato em DMF entre 60°C e 120°C [ver, por exemplo, a publicação da patente EP0812308B1].

2-(Ci-C4)alcoxi-3-(C1-C4)alcoxibenzaldeídos [i.e. com R8 = (Ci-C4)alcoxi, R7 = (CrC4)alcoxi] e 2-(Ci-C4)alcoxi-3-trifluorometoxibenzaldeídos [i.e. com R8 = (C1- C4)alcoxi, R7 = OCF3], respectivamente, podem ser sintetizados de 2-(Ci-C4)alcoxi-3- hidroxi-benzaldeídos por esterificação de Williamson com um brometo de alquil (C1- C4)correspondente, e através da aplicação da "reação de xantato" conforme descrito acima, respectivamente. Alternativamente, todos estes compostos estão disponíveis a partir de 3-benziloxi-2-hidroxi-benzaldeído por esterificação, seguida de desbenzilação e esterificação do grupo 3-hidroxi.

2-(Ci-C4)alquil-3-metiltio-benzaldeídos [i.e. com R8 = (Ci-C4)alquil, R7 = SMe] e 2~(Ci-C4)alquil-3-etiitiobenzaldeídos [i.e. com R8 = (C1-C4)SlquiIl R7 = Set], respec- tivamente, podem ser sintetizados de acetais de dietila 2-(C1-C4)alquil-3-bromoben- zaldeído através da reação do reagente de Grignard com sulfeto de dimetila ou sulfeto de dietila, respectivamente (para uma reação similar, ver M. Euerby et al., SyntheticCommunications 11 (1981), 849-851).

2-(Ci-C4)alcoxi-3-metiltiobenzaldeídos [i.e. com R8 = (Ci-C4JaIcoxi, R7 = SMe] e 2-(Ci-C4)alcoxi-3-etiltiobenzaldeídos [i.e. com R8 = (Ci-C4JaIcoxif R? = Set], res- pectivamente, podem ser sintetizados de 2-(CrC4)alcoxi-3-bromobenzaldeídos através da reação do reagente de Grignard com sulfeto de dimetila ou sulfeto de dietila, respectivamente (para uma reação similar, ver M. Euerby et al., Synthetic Communications 11 (1981), 849-851). Outra rota para estes materiais iniciais é através da esterificação de 2-hidroxi-3-(metiltio)benzaldeído ou 2-hidroxi-3- (etiltio)benzaldeído (A. Makoto etal. Buli. Chem. Soe. Jpn. 51(1978) 2435-2436

Os ácidos mandélicos (VI) apropriadamente substituídos do esquema 1 estão disponíveis comercialmente, conhecidos pela literatura, ou facilmente sintetizados a partir dos benzaldeídos (V) ou ácidos benzóicos apropriadamente substituídos segundo os procedimentos delineados nos Procedimentos Gerais abaixo, ou por outras técnicas conhecidas por aqueles versados na arte. Ácidos mandélicos substituídos enantioméricos puros podem ser produzidos pela resolução das correspondentes misturas racêmicas através da cristalização de seus sais com aminas opticamente ativas [Colon, D. F. Et al. J. Org. Chem. 56(1991) 2322-2326], ou por resolução enzimática [Campbell, R.F. et al. Tetrahedron Letters 44(2003)

5477-5481].

Alguns exemplos de ácidos mandélicos (VI) conhecidos que podem ser utilizados para sintetizar alguns compostos preferenciais (I) estão listados abaixo. Também estão incluídos alguns benzaldeídos (V) e ácidos benzóicos que podem funcionar como materiais iniciais para a produção de ácidos mandélicos (V) adequados para a produção de alguns compostos preferenciais (I). m 24/49

ácidos mandélicos (VI) CAS No. ácido 3,4,5-trimetoximandélico 13212-99-2 ácido 3,5-dimetoximandélico 187752-49-4 ácido 3,5-dicloromandéiico 35599-94-1 ácido 3,5-bis(trifluorometil)mandélico 228107-82-2 ácido 3,5-dimetilmandélico 187752-85-8 ácido 3,5-difluoromandélico 132741-31-2 ácido 3,4,5-trimetilmandélico 5766-33-6 ácido 3,5-dimetil-4-metoximandélico 147166-58-3 benzaldeídos (V) CAS No. 3-bromo-5-metoxibenzaldeido 262450-65-7 3.5-dibromobenzaldeído 56990-02-4 3,4,5-trifluorobenzaldeído 132123-54-7 3,5-dihidroxi-4-metoxibenzaIdeído 29865-85-8 3,4-dihidroxi-5-metoxibenzaldeído 3934-87-0 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldeído 19463-48-0 3-bromo-4-isopropoxi-5-metoxibenzaldeido 400070-31-7 3,5-dibromo-4-isopropoxibenzaldeído 486996-44-5 3-cloro-4-isopropoxi-5-metoxibenzaldeído 428847-03-4 3-hidroxi-4,5-dimetoxibenzaldeído 29865-90-5 3-fluoro-5-(trifluorometil) benzaldeido 188815-30-7 3-cloro-5-metilbenzaIdeído 103426-20-6 3,4,5-triclorobenzaldeído 56961-76-3 3-bromo-5-clorobenzaldeído 188813-05-0 4-bromo-3J5-dimetoxibenzaideído 31558-40-4 4-cloro-3,5-dimetoxibenza!deído 56518-48-0 3,5-dimetoxi-4-metilbenzaldeído 1011-27-4 3,5-dibromo-4-metoxibenzaldeido 108940-96-1 3,5-dicloro-4-metoxibenzaldeido 41727-58-6 3-cloro-4,5-dimetoxibenzaldeído 18268-68-3 3-metoxi-5-metilbenzaldeído 90674-26-3 3,5-difluoro-4-metoxibenzaldeido 654-11-5 3,5-dimetoxi-4-isopropoxibenzaldeído 2702-54-7 3-bromo-4,5-dimetoxibenzaIdeído 6948-30-7 3,4-dicloro-5-metoxibenzaldeído 63001-43-4 3,5-dietilbenzaldeído 81698-95-5 3,5-dibromo-4-fluorobenzaldeído 477535-39-0 2,3,5-trimetoxibenzaldeído 5556-84-3 5-bromo-2,3-dimetoxibenzaldeído 71295-21-1 3-cloro-5-metoxibenzaldeído 164650-68-4 3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldeido 134-96-3 3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldeído 2314-36-5 3-bromo-5-cioro-4-hidroxibenzaideído 1849-76-9 3-cloro-4-hidroxi-5-metilbenzaldeído 107356-10-5 3-bromo-4-hidroxi-5-metoxibenzaldeído 2973-76-4 ácidos benzóicos CAS No. 25/49

Ácido 3.5-dicloro-4-isopropoxibenzóico

Acido S.S-difluoro^-metilbenzóico Ácido 3.5-dicloro-4-metilbenzóicõ~

Acido 3,5-dietil-4-metoxibenzóico

41490-10-2

103877-76-5

39652-34-1

250609-63-3

Alguns exemplos de materiais iniciais adequados para a produção de ácidos de piridina-, pirimidina- e triazina-a-hidroxiacético (VI) são os seguintes compostos

conhecidos:

aldeídos (V)

4,6-dimetoxipirimidina-2-carboxaldeído

CAS No.

125966-89-4

2.6-dicíoro-4-piridinacarboxaldeído

113293-70-2

2-cloro-6-metoxi-4-piridinacarboxaldeído

329794-31-2

4,6-dicloro-2-piridinacarboxaldeído

132683-62-6

4,6-dimetoxi-2-piridinacarboxaldeído

65873-47-4

4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina-2-carboxaldeído

98141-06-1

Materiais iniciais para a produção de aldeídos (V)

CAS No.

ácido 2.6-dicloro-4-pirimidinacarboxílico

16492-28-7

4,6-dic!oro-1 ^,S-triazina^-carboxamida

583630-76-6

4.6-dimetil-1,3l5-triazÍna-2-etilcarboxilato

829-73-2

A transformação de ácidos carboxílicos, amidas e ésteres etílicos em seus correspondentes aldeídos são procedimentos de rotina conhecidos por aqueles versados na arte.

Os compostos da presente invenção contêm, no mínimo, um centro quiral, e, portanto, podem existir em diferentes formas enantioméricas. Apesar de compostos (I) particularmente preferidos serem enantiomericamente puros, o escopo da presente invenção pretende cobrir ambos enantiômeros per se, assim como as misturas destes em qualquer índice, tal como misturas racêmicas.

Os compostos (I) da presente invenção podem ser obtidos em suas formas enantiomericamente puras através da cristalização de seus sais adicionais com ácidos quirais [ver, por exemplo, D.L. Minor et ai. J. Med. Chem. 37(1994) 4317- 4328; patente US 4349472], ou, alternativamente, podem ser isolados através de HPLC preparativa usando fases quirais comercialmente disponíveis. Outras rotas para os enantiômeros puros dos produtos da presente invenção são o uso de sínteses assimétricas [Ν. Philippe et ai Tetrahedron 59(2003) 8049-8056], ou por resolução de derivados quirais diastereométricos destes, conforme conhecido por

aqueles versados na arte.

Os compostos de fórmula (I), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pró- fármacos destes, quando for o caso, podem ser administrados na forma de uma composição farmacêutica na qual eles estão em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, de modo a prevenir ou tratar qualquer doença para a qual a inibição do receptor IGF-1 poderia ser considerada benéfica pelas pessoas versadas. A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado, conforme definido antes aqui, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Quanto aos excipientes, diluentes e adjuvantes apropriados, pode ser feita referência à literatura padrão que os descreve, por exemplo, ao capítulo 25.2 do Vol. 5 de "Comprehensive Medicinal Chemistry1l Pergamon Press 1990, e ao uLexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", de H.P. Fiedler, Editio Cantor, 2002.

Os compostos de fórmula (I) também podem ser capturados em micro- cápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou micro-cápsulas de gelatina e micro-cápsulas de poli-(metilmetacilato), respectivamente, em sistemas coloidais de apresentação de fármacos (por exemplo, liposomas, micro-esferas de albumina, micro-emulsões, nano-partículas e nano-cápsulas), ou em macro- emulsões. Tais técnicas são reveladas em Remington1S Pharmaceutical Sciences, 16a edição, Oso/, A. Ed. (1980). Preparações de liberação sustentada podem ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contenham os compostos de fórmula (I), matrizes que estão na forma de artigos conformados, por exemplo, filmes ou micro-cápsulas. Exemplos de matrizes de liberação sustentada incluem poliésteres, hidrogel (por exemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato), ou poli(vinil álcool)), polilactidas (Pat.U.S. No. 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutâmico e [gama] etil- L-gIutamato, etileno-vinil acetato não degradável, copolímeros degradáveis de ácido lático-ácido glicólico como o LUPRON DEPOT(TM) (micro esferas injetáveis compostas de copolímero de ácido lático-ácido glicólico e acetato de leuprolida), e ácido polÍ-D-(-)-3-hidroxibutírico.

Os compostos (I) dos exemplos da presente invenção possuem atividades IC50 em sistemas de células intactas, variando entre 8 microgramas/ml a 3 nanogramas/ml. Devido à grande diferença nas atividades, as composições farmacêuticas da invenção irão compreender, preferencialmente, entre 0,001 a 50 % por peso do composto (I).

A dose diária dos compostos (I) irá necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado, a rota específica de administração, e a gravidade e o tipo de doença sendo tratada. Consequentemente, a dosagem ótima poderá ser determinada pelo médico que estiver tratando qualquer paciente em particular.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas como cremes, gel, soluções, pomadas, suspensões ou emplastros etc. quando for pretendida a administração tópica; para administração por inalação, por exemplo, como aerossóis ou pós secos; para administração oral, por exemplo, na forma de tabletes, cápsulas, gel, xaropes, suspensões, soluções, pós ou grânulos; para administração retal ou vaginal, por exemplo, como supositórios; ou para injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular, ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéril.

Verificou-se que os compostos da presente invenção regulam para baixo ou inibem a expressão ou função do receptor IGF-1 humano, sem a inibição do receptor de insulina estruturalmente muito proximamente relacionado. Verificou-se que eles promovem a apoptose de células malignas e interferem com a divisão das células através do bloqueamento das células na prófase do ciclo mitótico. Os compostos (I) são úteis para a prevenção e/ou tratamento de doenças de expressão de IGF-1R não regulada, incluindo doenças de células proliferativas como câncer, aterosclerose, reestenose, doenças inflamatórias como psoríase, doenças auto- imunes como artrite reumatóide, e rejeição de transplantes.

"Tratamento" se refere tanto a um tratamento terapêutico como a medidas profiláticas ou preventivas. Aqueles que necessitam de tratamento incluem aqueles que já apresentam a doença e aqueles em que a doença deve ser prevenida. Assim, o mamífero à ser tratado aqui pode ter sido diagnosticado com a doença ou ser predisposto ou suscetível à doença.

O termo "mamífero", para fins de tratamento, se refere a qualquer animal classificado como mamífero, incluindo humanos, animais domésticos ou de criação, tais como cães, cavalos, gatos, vacas, macacos etc. Preferencialmente, o mamífero é humano.

A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade eficaz de um fármaco para o tratamento de uma doença ou distúrbio em um mamífero. No caso do câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerosas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (i.e., até certo ponto reduzir a velocidade e preferencialmente interromper) a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos; inibir (i.e., até certo ponto reduzir a velocidade e preferencialmente interromper) a metástase de tumores; inibir, até certo ponto, o crescimento de tumores; e/ou aliviar, até certo ponto, um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Até onde o fármaco possa prevenir o crescimento e/ou matar as células cancerosas existentes, ele pode ser citostático e/ou citotóxico. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" é utilizada aqui para indicar uma quantidade suficiente para evitar, ou preferencialmente reduzir em até no mínimo aproximadamente 30%, preferencialmente em até no mínimo 50%, preferencialmente em até no mínimo 70%, preferencialmente em até no mínimo 80%, preferencialmente em até no mínimo 90%, uma alteração clinicamente significativa no crescimento ou progressão ou atividade mitótica de uma massa celular alvo, grupo de células cancerosas ou tumor, ou outro aspecto da patologia.

Os termos "câncer" e "canceroso" se referem a, ou descrevem, a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada pelo crescimento

desregulado de células.

Alguns exemplos de cânceres nos quais IGF-1R está desregulado ou superexpressado, e no qual pode ser prevenido e/ou tratado pelos compostos de fórmula (I) incluem, porém não se limitam a, câncer de mama, próstata, colo, pulmão, cérebro, rim, pâncreas, e melanoma, mieloma múltiplo, Iinfoma e leucemia.

Opcionalmente os compostos (I) podem ser usados contra doenças de células proliferativas em combinação com tratamentos convencionais, tais como radiação, e/ou um ou mais agentes quimioterapéuticos, tais como Actínomicina, Altretamina1 Bleomicina, Busulfan, Capecitabina, Carboplatina, Carmustina, Clorambucila, Cisplatina, Cladribina, Crisantaspase, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina1 Daunorubicina, Doxorubicina1 Epirubicina1 Etoposida1 Fludarabina1 Fíuorouraeila, Gemeitabina1 ldarubicina, lsofosfamida, Irinotecano1 Lomustina, Melfalana1 Mercaptopurina, Metotrexato1 Mitomicina, Mitoxantrona, Oxaliplatina1 Pentostatina1 Proearbazina1 Estreptozocina, Taco, Temozolomida, Tioguanina/Tioguanina, Tiotepal1 Topotecano, Treosulfano1 Vinblastina, Vineristina1 Vindesina ou Vinorelbina.

Quando o agente quimioterapêutieo é usado em combinação com os compostos de fórmula (I)1 então este pode ser usado na forma de um medicamento contendo uma combinação destes dois agentes, para administração simultânea, ou e|es podem ser usados na forma de formas de dosagens separadas, cada uma contendo um dos agentes, e, no último caso, as formas de dosagem individual podem ser usadas, por exemplo, seqüencialmente, isto é, uma forma de dosagem com o composto (I)1 seguida por uma forma de dosagem contendo o agente quimioterapêutieo (ou vice e versa). Esta incorporação de duas formas de dosagem separadas pode ser concedida e fornecida na forma de um kit.

Geralmente o kit compreende um recipiente e um rótulo ou bula sobre ou associados ao recipiente. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas etc. Os recipientes podem ser feitos de vários materiais, como vidro ou plástico. O recipiente contém a composição do composto ou a composição do pró-fármaco ou os sais farmaceuticamente aceitáveis deste que sejam eficazes no tratamento da doença, e pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saquinho ou frasco contendo uma solução intravenosa, e tem uma rolha que pode ser perfurada por uma agulha hipodérmica). O rótulo ou bula indica que a composição é utilizada para o tratamento da doença em questão, tal como câncer. Em adição ao seu uso na medicina terapêutica, os compostos (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da atividade do ciclo de células em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da busca por novos agentes terapêuticos.

Aqueles versados na arte irão considerar que a invenção aqui descrita é suscetível a variações e modificações além daquelas especificamente descritas. Deve-se entender que a invenção inclui todas estas variações e modificações, sem que estas se distanciem do espírito ou características essenciais daquela. A invenção ainda inclui todos os passos, características, composições e compostos referidos ou indicados nesta especificação, individual ou coletivamente, e toda e qualquer combinação de quaisquer dois ou mais de tais passos ou características. A presente revelação deve, portanto, ser considerada, em todos os aspectos, como ilustrada e não-restritiva, o escopo da invenção sendo indicado nas Reivindicações em anexo, e todas as alterações contidas no significado e no escopo de equivalência são destinadas a serem abarcadas em tais reivindicações.

Diversas referências são citadas ao longo desta Especificação, cada uma sendo incorporada aqui por referência em sua totalidade. A descrição anterior será melhor entendida com referência aos Exemplos a

seguir. Tais Exemplos são, contudo, exemplos de métodos para praticar a presente invenção, e não se destinam a limitar o escopo desta.

EXEMPLOS

Os produtos descritos nos Exemplos possuem dados de ressonância nuclear magnética de prótons e/ou de massa espectral satisfatórios. Os pontos de fusão são não corrigidos. As substâncias descritas nos exemplos são misturas racêmicas, a menos que marcados com (+) ou (-), que denotam o enantiômero destrorotatório e o enantiômero levorotatório, respectivamente. O isolamento dos enantiômeros puros foi realizado por cromatografia em uma coluna Chiralcel OD-R (DaiceI) utilizando-se misturas de acetonitrilo e água [0,5 mol/l de perclorato de sódio contendo 1,1 % v/v de uma mistura de ácido acético e trietilamina (2 M/1 M)] como eluente, ou em uma coluna ChiraIceI-OD-I (20 μΜ) utilizando-se misturas de éter metil t-butílico e diclorometano como eluente. Exemplos 1 a 18: síntese de compostos (!) Nos exemplos 1 a 18, os seguintes Procedimentos Gerais foram utilizados,

exceto se indicado em contrário:

1. Produção de aminas (III, Esquema 1):

A amina apropriada (0,1 mol) foi adicionada a uma solução do benzaldeído apropriado (II, 0,1 mol) em metanol (300 ml). Após a agitação em temperatura ambiente por 1 hora, a solução foi resfriada a 0°C antes da adição do boroidreto de sódio (0,05 mol) em porções. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, sendo após concentrada até secar. O resíduo foi dividido entre diclorometano (300 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (200 ml, 2M). A fase do diclorometano foi separada e extraída com ácido clorídrico (2 X 200 ml, 2M). A fase aquosa foi tornada alcalina (pH 11-12) e extraída com diclorometano (2 χ 200 ml). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada até secar, resultando na amina (III), a qual foi utilizada sem purificação adicional.

Nos casos em que a amina inicial é volátil, o cloridreto correspondente também pode ser utilizado, em conjunto com uma quantidade eqüimolar de hidróxido de sódio sólido. 2. Produção de ácidos aril-a-hidroxiacéticos (VI).

Uma mistura de cianeto de potássio (0,25 mol), cloreto de triethibenzil- amônio (0,009 mol), água (50 ml), e diclorometano (50 ml) foi resfriada a O0C. À mistura vigorosamente agitada foi adicionada, em gotas, uma solução contendo o aldeído apropriado (IV, 0,2 mol) e anidrido acético (0,2 mol) em diclorometano (60 ml), a uma temperatura de 0°C durante 30 minutos. A agitação continuou a 0°C por minutos, e então à temperatura ambiente por uma hora. A fase orgânica foi separada, seca e concentrada até secar, resultando em aril-a-acetoxiacetonitrilo bruto. A cristalização a partir de etanol-água resultou em aril-a-acetoxiacetonitrilo puro (V).

Cloreto de hidrogênio seco (3 mol) foi borbulhado através de uma solução do aril-a-acetoxiacetonitrilo apropriado (0,35 mol) em metanol anidro (1000 ml) por 50 minutos à 15°C. Após descansar em temperatura ambiente por duas horas, a mistura foi concentrada até secar. O resíduo foi agitado com água (750 ml) por duas horas, sendo após adicionado hidróxido de sódio (100 g), e a agitação continuou de um dia para o outro. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico, saturada com cloreto de sódio, e extraída com acetato etílico (3 χ 250 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando em ácido aril-a-hidroxiacético bruto (VI).

3. Produção de ácidos aril-a-acetiIoxiacéticos (VII).

O ácido mandélico substituído apropriado (0,2 mol) foi tratado com cloreto

de acetilo (100 ml) à temperatura ambiente por três horas. A solução transparente foi concentrada até secar sob vácuo, e o ácido aryl-a-acetiloxiacético residual foi utilizado como tal em reações subseqüentes, ou purificado por cristalização a partir de, por exemplo, tolueno. 4. Produção de amidas (VIII) e (XIII). Uma solução de ácido aril-a-acetiloxiacético (VII) ou ácido 2-aril-2- (fenilsulfanil)acético (XII) (0,02 mol) apropriado em diclorometano (40 ml) foi reagida com 1,1'-carbonildiimidazole (0,021 mol) à temperatura ambiente por 30 minutos. A solução transparente resultante foi colocada sob refluxo por 30 minutos, sendo após adicionada a amina apropriada (0,021 mol) dissolvida em diclorometano (10 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, sendo após lavada com ácido clorídrico aquoso (20 ml, 1M), seguido de carbonato de sódio e hidrogênio aquoso (20 ml, 0,5 Μ). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando em amida Vlll ou Xlll bruta. As amidas Vlll e Xlll foram utilizadas na produção dos compostos de fórmula l sem purificação adicional.

5. Produção de compostos I a partir de amidas VIII.

Uma solução da amida Vlll apropriada (0,02 mol) em diclorometano (60 ml) e ácido trifluoroacético (20 ml) foi colocada sob refluxo por 2 a 6 horas. A mistura foi concentrada até secar, e o resíduo foi cristalizado a partir de metanol ou etanol, resultando em compostos I puros (R3,R4= grupo carbonila).

Através da utilização apropriada dos passos 1-5 de síntese geral delineados acima, e da metodologia descrita em "Descrição detalhada da produção de alguns exemplos representativos", os compostos (I)1 de acordo com a Tabela 1 a seguir, foram preparados. Os pontos de fusão dados na tabela são não corrigidos. Tabela 1

Ex. composto (I) aparência solvente de cristalização p.f. 0C 1 2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-7- metoxi-1,4-diidro-3(2H)- isoquinolinona branco sólido Metanol 170-172 2 2-metil-4-(3,4,5-trirnetoxifenil)-6,7- metilenodioxi-1,4-diidro-3(2/-/)-iso- ^uinolinona Branco sólido Metanol 150-152 3 cloridreto de 2-(2- dimetilaminoetil)-4-(3,4,5-tri- Branco sólido etanol/ éter dietílico 112-114 35/49

metoxifenil)-7-metoxi-1,4-diidro- 3(2H)-isoquinolinona 4 2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-7- metil-1,4-diidro-3(2H)- isoquinolinona Branco sólido Metanol 138-140 2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-7,8- dimetoxi-1,4-diidro-3(2H)- isoquinolinona Branco sólido metanol 102-104 6 2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-8- isopropoxi-7-metoxi-1,4-diidro- 3(2/-/)-isoquinolinona Branco sólido metanol 128-129 7 2-metil-4-(3I4,5-trimetoxifenil)-7- etoxi-1,4-diidro-3(2H)- isoquinolinona Branco sólido metanol 132-134 8 2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-7,8- etilenodioxi-1,4-diidro-3(2H)-iso- quinolinona Branco sólido metanol 161-163 9 2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7- etilenodioxi-1,4-diidro-3(2H)-iso- quinolinona Branco sólido metanol 148-149 2-metil-4-(3-cloro-4,5- dimetoxifenil)-7-metoxi-1,4-diidro- 3(2H)-isoquinolinona Branco sólido metanol 118-120 11 2-metil-4-(3,5-diclorofenil)-7- metoxi-1,4-diidro-3(2H)- isoquinolinona Branco sólido metanol 163-165 12 cloridreto de 2-amino-4-(3,4,5- trimetoxifenil)-7-metoxÍ-1,4-diidro- 3í2H)-isoquinolinona Branco sólido metanol 164-167 13 2-metil-4-(3,5-dimetoxifenil)-7- metoxi-1,4-diidro-3(2H)- isoquinolinona Branco sólido metanol 137-139 14 2-etil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-7- metoxi-1,4-diidro-3(2H)~ isoquinolinona Branco sólido metanol 155-157 (+)-2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)- 8-hidroxi-7-metoxi-1,4-diidro- 3(2/-/)-isoquinolinona Branco sólido metanol 193-196 16 cloridreto de 2-metil-4-(3,4,5- trimetoxifenil)-7-metoxi-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina Branco sólido metanol 201-204 17 1,2-dimetil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)- 7-metoxi-1,4-diidro-3(2H)- isoquinolinona Diastereômero I branco sólido éter dietílico 135-140 Diastereômero Il sólido amorfo 18 2-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-7- metoxi-1,2,3,4- branco sólido metanol 113-116 Bl 36/49

Itetrahidroisoquinolina I I I _

Descrição detalhada da produção de alguns exemplos representativos

Composto 9: 2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-etilenodioxi-1,4-diidro-3(2H)- isoquinolinona

1. Cloridreto de metilamina (16,5 g) e hidróxido de sódio (9,8 g) foram adicionados a uma solução de 3,4-etileno- dioxibenzaldeído (40.0 g) em metanol (700 ml). Após agitação em temperatura ambiente por uma hora, a solução foi resfriada a 0°C antes da adição do boroidreto de sódio (4,5 g) em porções. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, sendo após concentrada até secar. O resíduo foi dividido entre diclorometano (500 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (400 ml, 2M). A fase de diclorometano foi separada e extraída com ácido clorídrico (2 χ 300 ml, 2M). A fase aquosa foi tornada alcalina (pH 11-12) e extraída com diclorometano (2 χ 300 ml). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada até secar, resultando em N-metil-3,4- etilenodioxibenzilamina, a qual foi utilizada sem purificação adicional. 2. Uma mistura de cianeto de potássio (41,5 g), cloreto de trietilbenzilamônio

(5,23 g), água (130 ml) e diclorometano (150 ml) foi resfriada a 0°C. À mistura vigorosamente agitada foi adicionada, em gotas, uma solução contendo 3,4,5- trimetoxi-benzaldeído (100,0 g) e anidrido acético (52,1 g) em diclorometano (150 ml), a uma temperatura de O0C durante 30 minutos. A agitação continuou a 0°C por 30 minutos, e então à temperatura ambiente por uma hora. A fase orgânica foi separada, seca e concentrada até secar, resultando em 3,4,5-trimetoxifenil-a- acetoxiacetonitrilo bruto. A cristalização a partir de etanol-água resultou no produto puro (104 g), p.f. 65-66°C.

3. Cloreto de hidrogênio seco (110 g) foi borbulhado através de uma solução de 3,4,5- trimetoxifenil-a-acetoxiacetonitrilo (100 g) em metanol anidro (1000 ml) por 50 minutos a 15°C. Após descansar em temperatura ambiente por duas horas, a mistura foi concentrada até secar. O resíduo foi agitado com água (750 ml) por duas horas, sendo após adicionado hidróxido de sódio (100 g), e a agitação continuou de um dia para o outro. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico concentrado, saturada com cloreto de sódio, e extraída com acetato etílico (3 χ 250 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando em ácido 3,4,5- trimetoximandélico (92,5 g) bruto. A cristalização a partir de tolueno resultou no

produto puro (86,9 g), p.f. 119-123°C.

4. O ácido 3,4,5-trimetoximandélico (80,5 g) foi tratado com cloreto de acetilo (150 ml) em temperatura ambiente por três horas. A solução transparente foi

concentrada até secar sob vácuo, e resíduo oleoso foi cristalizado a partir de tolueno (280 ml), resultando em ácido a-acetoxi-3,4,5-trimetoxifenilacético puro (80,9 g), p.f. 135-139°C.

5. Uma solução de ácido a-acetoxi-3,4,5-trimetoxifenilacético (5,0 g) em diclorometano (40 ml) foi reagida com 1,1'-carbonildiimidazole (2,92 g) em

temperatura ambiente por 30 minutos. A solução foi colocada sob refluxo por 30 minutos, após o que N-metil-3,4-etilenodioxibenzilamina (3,26 g) dissolvida em diclorometano (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, sendo após lavada com ácido clorídrico aquoso (20 ml, 1M), seguido de carbonato de hidrogênio e sódio aquoso (20 ml, 0,5 Μ). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando em 2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-acetoxl·N-metil-N-3,4-

etilenodioxibenzilacetamida bruta(7.27 g).

6. Uma solução de amida do passo 4 acima (6,2 g) em diclorometano (60 ml) e ácido trifluoroacético (20 ml) foi colocada sob refluxo por 6 horas. A mistura de

reação foi concentrada até secar, e o resíduo cristalizado a partir de metanol, 38/49

resultando em 2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)^^

isoquinolinona (4,8 g), p.f.148-149°C.

Composto 11: 2-metil-4-(3,5-diclorofenil)-7-metoxi-1,4-diidro-3(2H)-

isoquinolinona

1. Ácido 3,5-dicloromandélico (22,0 g, p.f. 99-104°C, a partir de tolueno),

produzido conforme os Procedimentos Gerais, foi dissolvido em metanol (500 ml) contendo 5% w/w de cloreto de hidrogênio. Após descansar em temperatura ambiente por 20 horas, a mistura foi concentrada até secar. O metil 3,5- dicloromandelato bruto residual foi utilizado no passo seguinte sem purificação

adicional.

2. Cloreto de metanosulfonil (9,3 g) foi adicionado a O0C a uma solução de metil 3,5-dicloromandelato (19,0 g) e trietilamina (8,2 g) em diclorometano (150 ml). Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, após o que água (150 ml) foi cuidadosamente adicionada. A fase orgânica foi separada,

seca e concentrada até secar, resultando em metil 2-(3,5-diclorofenil)-2-mesiloxi-

acetato (23,6 g) em forma de óleo.

3. Uma solução de metil 2-(3,5-diclorofenil)-2-mesiloxiacetato (8,2 g) em

dimetilformamida (30 ml) foi tratada com brometo de potássio (4,0 g) a 50°C por 1,5 horas. A mistura de reação foi dividida entre água (200 ml) e acetato etílico (300 ml). A fase orgânica foi separada e lavada duas vezes com água (2 X 200 ml), e finalmente com uma solução salina saturada (200 ml). A solução de acetato etílico foi seca e concentrada até secar, resultando em metil 2-(3,5-diclorofenil)-2- bromoacetato bruto (8 g). A filtração através de uma coluna de sílica gel utilizando diclorometano como eluente resultou na substância pura em forma de óleo (7,4 g). 4. Uma mistura de benzenetiol (2,66 g) e hidróxido de potássio (1,56 g) 0Μ 39/49

em dioxano (200 ml) foi aquecida a 90°C por uma hora sob nitrogênio. Após resfriar para 20°C, adicionou-se uma solução de metil 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-bromoacetato (7,2 g) em dioxano (50 ml), e a mistura foi colocada sob refluxo por duas horas. Adicionalmente, hidróxido de potássio (1,5 g) foi adicionado, e o refluxo continuou por mais duas horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada, e o líquido filtrado foi concentrado até secar. O resíduo foi dividido entre diclorometano (300 ml) e ácido clorídrico aquoso (1M, 300 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando em ácido 2-(3,5-diclorofenil)-2- (fenilsulfanil)acético bruto. O produto bruto foi cromatografado em sílica gel utilizando-se dicloro-metano, seguido de acetato etílico como eluente. A fração contendo o produto de interesse foi concentrada até secar, e o resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico/hexano, resultando em ácido 2-(3,5-diclorofenil)-

2-(fenil- sulfanil)acético puro (4,5 g), p.f. 115-119°C.

5. Uma solução de ácido 2-(3,5-diclorofenil)-2-(fenil- sulfanil)acético (1,65 g)

em diclorometano (50 ml) foi tratada com 1,r-carbonildiimidazole (0,90 g) em temperatura ambiente por duas horas. Uma solução de N-metil-3-metoxi- benzilamina (1,0 g) em diclorometano (15 ml) foi adicionada, e a agitação continuou por uma hora. A mistura de reação foi lavada com ácido clorídrico aquoso (1M, 50 ml) e hidróxido de sódio aquoso (1M, 50 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando em N-(3-metoxi- benzil)-N-metil-2-(3,5-diclorofenil)-2- (fenilsulfanil)- acetamida bruta (1,8 g) em forma de óleo viscoso.

6. Uma mistura do derivado de acetamida do passo 5 acima (1,5 g), metaperiodato de sódio (1,15 g), metanol (30 ml) e água (20 ml) foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o líquido filtrado foi

concentrado até secar. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel utilizando-se acetato etílico como eluente, resultando em N-(3-metoxibenzil)-N- metil-2-(3,5-diclorofenil)-2-(fenilsulfinil)acetamida (1,2 g) em forma de óleo viscoso.

7. Anidrido trifluoroacético (1,5 ml) foi adicionado a uma solução de N-(3-

metoxibenzil)-N-metil-2-(3,5-diclorofenil)-2-(fenilsulfinil)acetamida (1,0 g) em

tetrahidrofurano (30 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, sendo após concentrada até secar. A 2-metil-4-(3,5-diclorofenil)-4- (fenilsulfanil)-7-metoxi-1,4-diidro-3(2H)-isoquinolona bruta foi utilizada como tal, sem purificação adicional no próximo passo abaixo.

8. Uma solução de 2-metil-4-(3,5-diclorofenil)-4-(fenilsulfanil)-7-metoxl· 1,4-diidro-3(2H)-isoquinolona (1,0 g) e cloreto de níquel hexahidratado (3,8 g) em metanol-tetrahidrofurano (3:1, 50 ml) foi resfriada a 0°C. Boroidreto de sódio (0,66 g) foi adicionado em pequenas porções durante 30 minutos em temperatura ambiente não superior a 5°C. A pasta fluida foi filtrada, e o líquido filtrado foi concentrado até secar. O resíduo foi divido entre diclorometano (200 ml) e hidróxido de sódio aquoso (2M, 200 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando em 2-

metil-4-(3,5-diclorofenil)-7-metoxi-1,4-diidro-3(2H)-isoquinolinona bruta (0.7 g). O

produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano e acetato etílico (8:2) como eluente. A cristalização a partir do metanol resultou no composto título puro, p.f. 163-165°C.

Composto 12: 2-amino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-7-metoxi-1,4-diidro-3(2H)-

isoquinolinona

1. Uma solução de 3-metoxibenzaldeído (27,0 g) e carbazato t-butílico (25,0 g) em tetrahidrof urano (350 ml) foi colocada sob refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada até secar, resultando em 3-metoxibenzilidenocarbazato t- butílico (48,8 g) em forma de óleo, que foi utilizado sem purificação adicional. ee> 41/49

2. Uma solução de diidrido-bis(2-metoxi-etoxi)aluminato de sódio (66 ml de uma solução 3,5 M em tolueno) em tetrahidrofurano (15 ml) foi adicionada ao 3- metoxibenzilidenocarbazato t-butílico (28,8 g) dissolvido em tetrahidrofurano (200 ml) a 20°C durante 45 minutos. Após a adição, a solução foi agitada em temperatura

ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi tratada cuidadosamente com hidróxido de sódio aquoso (40 ml, 5 %), sendo após adicionados água (200 ml) e acetato etílico (500 ml). A fase orgânica foi separada, seca e concentrada até secar, resultando em 3-metoxi-benzilcarbazato t-butílico (28 g) em forma de óleo.

3. Uma solução de ácido 3,4,5-trimetoxi-a-acetiloxiacético (2,3 g) em diclorometano (20 ml) foi reagida com 1,r-carbonildiimidazole (1,1 g) em

temperatura ambiente por 30 minutos. A solução transparente resultante foi colocada sob refluxo por 30 minutos, sendo após adicionado 3-metoxibenzilcarbazato t-butílico (1,3 g) dissolvido em diclorometano (5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas, sendo após lavada com ácido clorídrico aquoso (20 ml, 1M), seguido de carbonato de sódio e hidrogênio aquoso (20 ml, 0.5 Μ). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano/acetato etílico 8/2), resultando em 2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2- acetoxi-N-(t-butil carbamato)-N-(3-metoxibenzilacetamida (1,5 g) em forma de óleo.

4. A acetamida (1,4 g) do passo 3 acima foi dissolvida em ácido trifluoroacético (15 ml), e a solução foi mantida a 40°C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada até secar, e o resíduo dividido entre ácido clorídrico aquoso (50 ml, 2 M) e acetato etílico (50 ml). A fase aquosa foi tornada alcalina com hidróxido de sódio, e extraída com diclorometano (2 X 50 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando no composto título em forma de um sólido amarelo claro (0,97 g). A amina foi convertida para o cloridreto, o qual foi cristalizado 8* 42/49

a partir de metanol, resultando em cloridreto de 2-amíno-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-7-

metoxi-1,4-diidro-3(2H)-isoquinolinona, p.f. 164-167°C.

Composto 13: 2-metil-4-(3,5-dimetoxifenil)-7-metoxi-1,4-diidro-3(2H)-

isoquinolinona

1. Ácido 3,5-dimetoximandélico (22,0 g, p.f. 141-145'C, a partir de tolueno),

produzido de acordo com os Procedimentos Gerais, foi dissolvido em metanol (500 ml) contendo 5% w/w de cloreto de hidrogênio. Após descansar em temperatura ambiente por 20 horas, a mistura foi concentrada até secar. O metil 3,5- dimetoximandelato bruto residual foi dissolvido em éter dietílico seco (100 ml) e tratado com tribrometo de fósforo (13,3 g) a 0X. Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi resfriada rapidamente pela adição de água gelada (200 ml) e diclorometano (200 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando em metil 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-bromoacetato

bruto.

2. Uma mistura de benzenetiol (5,91 g) e hidróxido de potássio (3,48 g)

em dioxano (200 ml) foi aquecida a 80°C por uma hora sob nitrogênio. Após resfriar a 20°C, a solução de metil 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-bromoacetato (15,0 g) em dioxano (100 ml) foi adicionada, e a mistura foi colocada sob refluxo por duas horas. Adicionalmente, hidróxido de potássio (1,5 g) foi adicionado, e o refluxo continuou por mais duas horas. Após resfriar e atingir a temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada, e o líquido filtrado foi concentrado até secar. O resíduo foi dividido entre diclorometano (300 ml) e ácido clorídrico aquoso (1M, 300 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando em ácido 2-(3,5-dimetoxifenil)-2- (fenilsulfanil)acético bruto. A cristalização a partir de éter dietílico resultou no composto puro (7,2 g), p.f. 124-126°C. 43/49

3. Uma solução de ácido 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-(fenilsulfanil)acético (6,0 g) em diclorometano (50 ml) foi tratada com 1,1'-carbonildiimidazole (3,24 g) em temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução de N-metil-3-metoxi- benzilamina (3,4 g) em diclorometano (15 ml) foi adicionada, e a agitação continuou por uma

hora. A mistura de reação foi lavada com ácido clorídrico aquoso (1M, 50 ml) e hidróxido de sódio aquoso (1M, 50 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada até

secar, resultando em N-(3-metoxibenzil)-N-metil-2-(3,5-dimetoxifenil)-2-(fenilsulfanil)-

acetamida (9,1 g) bruta em forma de óleo viscoso.

4. Uma mistura do derivado de acetamida do passo 3 acima (4,1 g), metaperiodato de sódio (3,3 g), metanol (50 ml) e água (30 ml) foi aquecida sob

refluxo por 1,5 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o líquido filtrado foi concentrado até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se acetato etílico como eluente, resultando em N-(3-metoxibenzil)-N-metil- 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-(fenilsulfinil)acetamida (2,7 g) na forma de óleo viscoso. 5. Anidrido trifluoroacético (3,9 ml) foi adicionado a uma solução de N-(3-

metoxibenzil)-N-metil-2-(3,5-dimetoxifenil)-2-(fenilsulfinil)acetamida (2,6 g) em

tetrahidrofurano (30 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, sendo após concentrada até secar. A 2-metil-4-(3,5-dimetoxifenil)-4- (fenilsulfanil)-7-metoxi-1,4-diidro-3(2/-/)-isoquinolona bruta foi utilizada como tal sem

purificação adicional no próximo passo abaixo.

6. Uma solução de 2-metil-4-(3,5-dimetoxifenil)-4-(fenilsulfanil)-7-metoxi- 1,4-diidro-3(2H)-isoquinolona (2,4 g) e cloreto de níquel hexahidratado (8,8 g) em metanol-tetrahidrofurano (3:1, 100 ml) foi resfriada a 0°C. Boroidreto de sódio (4,2 g) foi adicionado em pequenas porções durante 30 minutos em temperatura ambiente não superior a 5°C. A pasta fluida foi filtrada, e o líquido filtrado foi concentrado até > 89

44/49

secar. O resíduo foi dividido entre diclorometano (200 ml) e hidróxido de sódio aquoso (2M, 200 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando

em 2-metil-4-(3,5-dimetoxifenil)-7-metoxi-1,4-diidro-3(2/-0-isoquinolinona (1,3 g)

bruta. A cristalização a partir de metanol resultou no composto puro, p.f. 137-139°C. Composto 15: (+í^-metil^S^^-trimetoxifeniO-S-hidroxi-Z-metoxi-l^-

diidro-3(2H)-isoquinolinona

1. Cloridreto de metilamina (67,5 g), hidróxido de sódio (26,8 g) e peneira molecular seca (3X3 mm, 3A, 50 g) foram adicionados a uma solução de 2- isopropoxi-3-metoxibenzaldeído (119,4 g) em metanol (800 ml). Após agitação em

temperatura ambiente por 20 horas, a solução foi resfriada a O0C antes da adição de boroidreto de sódio (18,0 g) em porções. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por uma hora, após o que foi concentrada até secar. O resíduo foi dividido entre diclorometano (700 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (400 ml, 2M). A fase de diclorometano foi separada e extraída com ácido clorídrico (2 X 400 ml, 2M). A fase aquosa foi tornada alcalina (pH 11-12) e extraída com diclorometano (2 X 400 ml). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada até secar, resultando em 2-isopropoxi-3-metoxi-N-metilbenzilamina (97,1 g), a qual foi utilizada sem purificação adicional.

2. Uma solução de ácido a-acetoxi-3,4,5-trimetoxifenil- acético (5,0 g) em diclorometano (40 ml) foi reagida com 1,1'-carbonildiimidazole (2,92 g) em

temperatura ambiente por 30 minutos. A solução foi colocada sob refluxo por 30 minutos, sendo após adicionada 2-isopropoxi-3-metoxi-N-metilbenzilamina (3,26 g), dissolvida em diclorometano (10 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, sendo após lavada com ácido clorídrico aquoso (20 ml, 1M), seguido de carbonato de sódio e hidrogênio aquoso (20 ml, 0,5 Μ). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando em 2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-acetoxi-N-metil-N-(2- isopropoxi-3-metoxibenzil)acetamida (7,27 g) bruta.

3. Uma solução da amida do passo 2 acima (6,2 g) em diclorometano (60 ml) e ácido trifluoroacético (20 ml) foi colocada sob refluxo por 6 horas. A mistura de

reação foi concentrada até secar, e o resíduo foi cristalizado a partir de metanol, resultando em 2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-8-isopropoxi-7-metoxi-1,4-diidro-3(2H)-

isoquinolinona (4,8 g), p.f. 128-129°C.

4. Os enantiômeros puros R e S de 2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-8- isopropoxi-7-metoxi-1,4-diidro-3(2H)-isoquinolinona foram isolados através de HPLC

preparativa em Chiralcel OD-I CSP (20μΜ, 25 X 250 mm), utilizando-se éter metil t- butílico e diclorometano (8:2) como eluente. Os dois enantiômeros foram

recuperados na forma de sólidos amorfos.

5. Os dois enantiômeros (0,90 g, cada) foram dissolvidos separadamente em diclorometano (50 ml) e tratados com tricloreto de boro (1M, 6 ml) a O0C por 5

minutos. Após agitação em temperatura ambiente por 30 minutos, foram adicionados água gelada (100 ml) e diclorometano (100 ml). A fase orgânica foi separada, seca e concentrada até secar. O resíduo foi cristalizado a partir de metanol, resultando no composto título, p.f. 193-196°C, [a]D20 +17.1°, c=0.75, (CHCI3), e no enantiômero levorotatório, p.f. 192-195°C, [a]D20-16.8°, c=0.75, (CHCI3). Composto 16: 2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-7-metoxi-1,2,3,4-

tetrahidroisoquinolina

Uma solução de diidrido-bis(2-metoxi-etoxi)aluminato de sódio (Red-AI, 66 ml de uma solução 3,5 M em tolueno) foi adicionada à 2-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)- 7-metoxi-1,4-diidro-3(2H)-isoquinolinona (2,4 g, composto 1) dissolvida em tetrahidrofurano (100 ml) a 20°C. Após a adição, a solução foi colocada sob refluxo por 6 horas. A mistura de reação foi tratada cuidadosamente com hidróxido de sódio aquoso (40 ml, 5 %), após o que foram adicionados água (100 ml) e acetato etílico (200 ml). A fase orgânica foi separada, seca e concentrada até secar. O resíduo foi convertido em cloridreto, o qual foi cristalizado a partir de metanol, resultando no cloridreto do composto título, p.f. 201-204°C.

Composto 17: 1,2-Dimetil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-7-metoxi-1,4-diidro-3(2H)-

isoquinolinona

1. Isopropóxido de titânio (IV) (130 ml) foi adicionado a uma solução metanólica de metilamina (125 ml, 8M), seguido da adição de 3-metoxibenzofenona

(50 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas, após o que boroidreto de sódio (12 g) foi cuidadosamente adicionado a 0-5°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, sendo após adicionada água (60 ml). O precipitado inorgânico foi removido por filtração, e o líquido filtrado concentrado até secar. O resíduo foi dividido entre acetato etílico (400 ml) e ácido clorídrico aquoso (2M, 400 ml). A fase aquosa foi tornada alcalina (pH 11-12) e extraída com diclorometano (2 X 300 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando em 1-(3-metoxifenil)-N-metiletilamina (43,4 g) na forma de óleo viscoso.

2. Uma solução de ácido a-acetoxi-3,4,5-trimetoxifenil-acético (7,1 g) em diclorometano (50 ml) foi reagida com 1,1'-carbonildiimidazole (4.06 g) em

temperatura ambiente por 30 minutos. A solução foi colocada sob refluxo por 30 minutos, sendo após adicionada 1-(3-metoxifenil)-N-metiletilamina (4,13 g), dissolvida em diclorometano (10 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, sendo após lavada com ácido clorídrico aquoso (20 ml, 1M), seguido de carbonato de sódio e hidrogênio aquoso (20 ml, 0,5 Μ). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar, resultando em 2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-acetoxi-N-metil-N-[1- (3-metoxifenil)etil]acetamida (7.27 g) bruta.

3. Uma solução da amida do passo 2 acima (4,2 g) em diclorometano (60 ml) e ácido trifluoroacético (20 ml) foi colocada sob refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada até secar, e o resíduo foi submetido à cromatografia em sílica gel utilizando-se acetato diclorometano-etílico (6:4) como eluente. A primeira fração foi concentrada até secar, e o resíduo foi cristalizado a partir de metanol, resultando no diastereômero I, p.f. 135-140°C. A terceira fração continha o diastereômero II, o qual foi recuperado em forma de um sólido amorfo.

Composto 18: 2-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-7-metoxi-1,2,3,4-

tetrahidroisoquinolina

1. Uma solução do composto 16 (1,8 g) e brometo de cianogênio (1,0 g) foi colocada sob refluxo por 6 horas. A solução foi evaporada até secar, e o resíduo dividido entre diclorometano (100 ml) e ácido clorídrico aquoso (2M, 100 mi). A fase orgânica foi seca e concentrada até secar. O resíduo foi cristalizado a partir de metanol, resultando no composto título (0,7 g), p.f. 113-116°C. DADOS BIOLÓGICOS

Exemplo 19: Estudo da inibição do crescimento de células em linhagem de células humanas de câncer Jurkat. MCF-7 e SK-MEL 28

Células MCF-7 e SKMEL 28 (-3000 células/200 μΙ) foram transferidas em placa de 96 poços e cultivadas, na presença ou ausência dos componentes teste, por 48 horas a 37 0C em meio RPMI (Gibco), suplementado com soro fetal bovino 10 % contendo penicilina e estreptomicina e fungizona (Amimed Ltd.). O mesmo procedimento foi seguido por células Jurkat, exceto pela densidade das células (-50000 células/200 μΙ) e pela limitação do tempo de incubação a 24 horas. No final dos tempos de incubação, a inibição do crescimento de células das linhagens de S3 48/49

células Jurkat1 SK-MEL 28 e MCF-7 foi determinada pelo uso de um teste MTT (Sigma). Verificou-se que os compostos dos exemplos possuem nos testes acima um IC50 de 8 microgramas/ml a 3 nanogramas/ml em pelo menos uma linhagem de células.

Exemplo 20: Inibição da fosforilacão do receptor IGF-1R em células MCF-7

pelo composto 15

As células MCF-7 ficaram em restrição de soro por 20 horas, tratadas com o composto 15 por 3 horas, e finalmente estimuladas com 10 nM IGF-1 por 5 minutos. As células foram lisadas, e os Iisatos foram analisados por SDS-PAGE e immunoblotting para fosforo-IGF-1R (Y1135/1136). Verificou-se que a fosforilação do receptor IGF-1 foi inibida pela presença do composto 15, de forma dependente da dose, com um IC5ode aproximadamente 1 μΜ.

Exemplo 21: Inibição da fosforilacão do substrato 1 (IRS-1) do receptor de insulina em células MF-55 pelo composto racêmico 15 Células MF-55 (melanoma maligno) ficaram em restrição por 20 horas,

sendo após metade da massa celular incubada com o composto racêmico 15 (100 ng/ml) por uma hora. Após ativação com IGF-1 (50 ng/ml) por 5 minutos, as duas amostras celulares foram lisadas em uma substância tampão especial (Upstate Ltd., Dundee, UK), que rompe a membrana celular e o envelope nuclear. Após a remoção dos fragmentos celulares por centrifugação, os sobrenadantes foram analisados para IRS-1 fosforilado por Upstate Ltd. A presença do composto racêmico 15 diminuiu a quantidade de IRS-1 fosforilado em 20 %, comparado ao controle. Bloqueando-se a função do receptor IGF-1, a fosforilação do substrato 1 do receptor de insulina é inibida. Exemplo 22: Inibição da fosforilacão de MAPK em células DU-145 pelo composto 15

Células DU-145 (câncer de próstata) foram incubadas de um dia para o outro com o composto 15 em um meio isento de soro. Após estimulação de 15 minutos com IGF1 (50 nM), as células foram lisadas, e os Iisatos foram analisados por immunoblotting para fosforo-MAPK. Verificou-se que a fosforilação de MAPK (Erk1/2) foi inibida pela presença do composto 15, de forma dependente da dose, com um IC5o de aproximadamente 0,3 μΜ. A picropodofilina, utilizada como padrão, mostrou um IC5o de aproximadamente 5 μΜ.

Claims (23)

1. "Composto de fórmula geral (I)": <formula>formula see original document page 51</formula> caracterizado por Ri designar hidrogênio; OH; CN; trifluorometil; NH2; NHCN; NHCOCH3; NHCOCH2CH3; NHCHO; NHCOOCH3; amino(Ci-C6)aiquil; amino(Cr C3JdiaIquil; (Ci-C6)alcoxi; (Ci-C6)alquil; carbonil-Rg em que R9 designa hidrogênio, (Ci-C6)alquil, (Ci-C6)alcoxi; (Ci-C6)alquil-Ri0; (Ci-C6)alcoxi-Ri0; amino(Ci-C6)alquil- Rio e amino(Ci-C3)dialquil-Rio pelo qual Ri0 designa pelo menos um OMe1 OEt1 OPr1 Olsopropil, OH1 CN1 NH2, grupos ésteres com (Ci-C3)alquil, grupos carbonatos com (Ci-C3)alquil; R2 designar (quando R3,R4 forma um grupo carbonila): hidrogênio; (Cr C6)alquil; CH2CH2N(CH3)2; NH2; NHCH3; N(CH3)2; NHCN; NHCOCH3; NHCOCHsCHs; NHCHO; NHCOOCH3; R2 designar (quando R3=R4=H): hidrogênio; (Ci-C6)alquil; CN; CHO; COOCH3; COOCH2CH3; COCH3; R3 e R4 designar hidrogênio, ou R3 e R4 tomados juntos formam um grupo carbonila; R6 designar hidrogênio, ou R6 e R7 tomados juntos formam um grupo metilenodioxi ou um grupo etilenodioxi; R7 designar Me; halogênio, (Ci-C4)alcoxi; (Ci-C2)alcoxi parcial ou totalmente fluorinado; trifluorometil; SMe; SEt ou R7 e R8 tomados juntos formam um grupo metilenodioxi ou um grupo etilenodioxi; R8 designar hidrogênio; (Ci-C4)alquil; OH; (Ci-C4)alcoxi; (Ci-C2)alcoxi parcial ou totalmente fluorinado; trifluorometil; halogênio ou OX; R3' e R5*, cada, designarem independentemente OH; Me; Et; OMe; OMe parcial ou totalmente fluorinado; trifluorometil ou halogênio; U designa N ou CR2', pelo qual R21 denota hidrogênio, (Ci-C4)alquil; (CrC4)alcoxi; trifluorometil ou halogênio; V designar N ou CR4', pelo qual R4 denota hidrogênio; (Ci-C6)alcoxi; (C1-C4JaIcoxi parcial ou totalmente fluorinado;(Ci-C6)alquil; OH; trifluorometil; halogênio ou OX; W designar N ou CR6', pelo qual R6' denota hidrogênio; (Ci-C4)alquil; (Ci-C4)alcoxi; trifluorometil ou halogênio; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, contanto que quando Ri é H1 R2 e R7 são Me, R3, R4, Re, Rs e R41 são H1 R3' e R5' não devem ser F; ou R1, R2 e R7 são Me, R3, R4, R6, Rs e R4 são H, R5' deve ser diferente de F; ou Ri é H, R2 e R7 são Me, R3, R4, R6, Rs são H1 R4 ou R5' deve ser diferente de F.

2. "Composto de fórmula geral (1)" de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 e R4 tomados juntos formarem um grupo carbonila.

3. "Composto de fórmula geral (I)" de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 2, caracterizado por Ri designar hidrogênio ou (Ci-C6)alquil, e R2 designar hidrogênio; (Ci-C6)alquil; CH2CH2N(CH3)2; NH2; NHCH3; N(CH3)2; NHCN; NHCOCH3; NHCOCH2CH3; NHCHO OU NHCOOCH3.

4. "Composto de fórmula geral (I)" de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por R7designar OMe, OCHF2, OCH2CF3OU OEt.

5. "Composto de fórmula geral (I)" de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por R8designar OH; OMe; halogênio ou OX.

6. "Composto de fórmula geral (I)" de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por R7 designar OMe, OCHF2, OCH2CF3 ou OEt, e R8 designar OH; OMe; halogênio ou OX.

7. "Composto de fórmula geral (I)" de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6, caracterizado por R3' e R51, cada, independentemente designar cloro; bromo; Me; OCHF2 ou OMe.

8. "Composto de fórmula geral (1)" de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 7, caracterizado por R3' e R5' serem idênticos.

9. "Composto de fórmula geral (I)" de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por R31 e R51 designarem cloro ou bromo ou OCHF2.

10. "Composto de fórmula geral (I)" de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por U e W designarem CH1 e V designar CR4'.

11. "Composto de fórmula geral (I)" de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por R4' designar hidrogênio; cloro; bromo; Me; OMe; OCHF2 ou OX.

12. "Composto de fórmula geral (I)" de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por R3', R41 e R5' designarem OMe; ou R3 designar cloro, e R41 e R51 designarem OMe; ou R4 designar hidrogênio, e R3 e R5' ambos designarem cloro e bromo ou OCHF2.

13. "Composto de fórmula geral (I)" de acordo com as reivindicações 1, 5, 6 ou 11, caracterizado pelo OX ser um grupo capaz de conferir uma propriedade pró- fármaco, e em que OX designa derivados de fosfato, derivados de éster, derivados de carbonato, e/ou derivados de poli(etileno glicol) ligados.

14. "Composto de fórmula geral (I)" de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo enantiômero ser4-(R) ou 4-(S).

15. "Composto de fórmula geral (I)" de acordo com as reivindicações 1 a 14, caracterizado pelos sais farmaceuticamente aceitáveis serem produzidos a partir de compostos ácidos inorgânicos ou orgânicos, ou compostos alcalinos inorgânicos ou orgânicos.

16. "Composto de fórmula geral (I)" conforme definido em qualquer das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo uso como medicamento.

17. "Uso do composto" conforme definido em qualquer das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pela fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de uma doença para a qual a regulação para baixo ou a inibição da expressão ou função do receptor IGF-1 seja benéfica.

18. "Uso do composto" conforme a reivindicação 17, caracterizado pela doença ser selecionada a partir de doenças de células proliferativas como câncer, aterosclerose, reestenose, doenças inflamatórias como psoríase, doenças auto- imunes como artrite reumatóide, e rejeição de transplantes.

19. "Método de tratamento ou profilaxia de uma doença", caracterizado pela regulação para baixo ou a inibição da expressão ou função do receptor IGF-1 ser benéfica, em um sujeito que dele necessite, compreendendo a administração, a tal sujeito, do composto de qualquer das reivindicações de 1 a 15 em uma quantidade que seja eficaz para regular para baixo ou inibir a expressão ou função do receptor IGF-1.

20. "Método de tratamento ou profilaxia para uma doença", da reivindicação 19. caracterizado pela doença ser selecionada a partir de doenças de células proliferativas como câncer, aterosclerose, reestenose, doenças inflamatórias como psoríase, doenças auto-imunes como artrite reumatóide, e rejeição de transplantes.

21. "Composição farmacêutica", caracterizada por compreender o composto de qualquer das reivindicações de 1 a 15, e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

22. "Produtos contendo o composto" caracterizado por qualquer das reivindicações de 1 a 15, e um agente quimioterapêutico, como uma combinação para a administração simultânea, separada ou sucessiva na terapia de uma doença em que a regulação para baixo ou a inibição da expressão ou função do receptor IGF-1 seja benéfica.

23. "Uso do composto" de qualquer das reivindicações de 1 a 15, caracterizado por ser como ferramenta farmacológica no desenvolvimento e padronização de sistemas de testes in vitro e in vivo, para a avaliação dos efeitos de inibidores da atividade do ciclo de células em animais de laboratório.