BR9913948B1 - composição farmacêutica para o tratamento de dor aguda por administração sublingual, uso de fentanila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e, uso de uma composição farmacêutica essencialmente isenta de água. - Google Patents
composição farmacêutica para o tratamento de dor aguda por administração sublingual, uso de fentanila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e, uso de uma composição farmacêutica essencialmente isenta de água. Download PDFInfo
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Description
"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DORAGUDA POR ADMINISTRAÇÃO SUBLINGUAL, USO DE FENTANILA OUUM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA, E, USO DEUMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESSENCIALMENTE ISENTA DEÁGUA"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêuticade desintegração rápida para administração sublingual de fentanila, a umprocesso para o tratamento de dor aguda e a um processo de fabricação de ummedicamento correspondente.
Antecedentes da Invenção
A dor aguda e/ou severa é uma causa comum de tratamento deemergência ou hospitalização. Em pacientes com câncer, a dor é geralmentetratada com drogas antiinflamatórias não esteróides (NSAIDs) e opiatos sozinhosou em combinação. Os pacientes com dor de câncer requerendo opióidesrecebem geralmente opiatos de lenta liberação (morfina de lenta liberação oucetobemidona ou fentanila transdérmica). Um aspecto característico de dor decâncer são períodos de analgesia inadequada (dor aguda). Com muita freqüênciaeles são devido a aumentada atividade física do paciente. No entanto, otratamento de dor aguda por administração de aumentadas doses de contingênciacom o tempo de analgésicos de longa duração provoca efeitos colateraisadversos como sedação em excesso, náuseas, e constipação. As formulaçõesanalgésicas orais, retais, ou sublinguais, atualmente disponíveis tem tempos deinício relativamente extensos ou características de absorção erráticas que não sãobem apropriadas para controlar dor aguda ou muito intensa.
As condições de dor aguda operativa/ pós-operativa outraumática/ pós traumática, assim como dor devido a doença severa (porexemplo infarto do miocárdio, nefrolitiáse, etc), é geralmente tratadacom analgésicos opióides que são administrados parenteralmente (poradministração intravenosa ou intramuscular) para obter um rápido início daanalgesia. Em tais casos, as alternativas orais de início rápido são deconsiderável interesse terapêutico.
Fentanila, N-(l-fenetil-4-piperidil)-propioanilídeo, é umagonista opióide e compartilha muitos dos efeitos farmacodinâmicos de opiatoscomo morfina e meperidina. No entanto, comparado com estes opiatos,fentanila demonstra pouca atividade hipnótica, raramente induz liberação dehistamina, e depressão respiratória é bem mais curta. A fentanila écomercialmente disponível para administração intravenosa, intrabucal(pastilha-transmucosal) e transdérmica.
Após administração parenteral de fentanila, a ação analgésicaé mais pronta e menos prolongada do que de morfina e meperidina. O iníciode analgesia após administração i.v. é rápido. A analgesia de pico é obtido emalguns poucos minutos. Após administração transbucal por uma pastilha, oconsumo da pastilha está geralmente completo em 30 min e as concentraçõesno plasma de pico aparecem em torno de 20 min, como descrito por exemplopor Farrar et al., J. Natl. Câncer Inst. 1998, 90(8), p. 611-616. A analgesia éaparente em 5-15 min e picos em torno de 20-50 min. Apesar de ser umamelhora sobre administração oral para absorção gastrointestinal, um iníciorápido de analgesia deve ser de benefício substancial para o paciente. Alémdisso, quantidades substanciais de fentanila administrada em pastilha sãoencolhidas pelo paciente. Isto não é desejável e resulta na administração dequantidades excessivas da droga, que pode dar lugar a efeitos laterais.
A fentanila compartilha o potencial tóxico de agonistas deopiatos, e as precauções comuns neste campo devem ser observadas. Adepressão respiratória é o evento adverso mais sério, ocorrendo apósadministração bucal, parenteral, assim como transdérmica. Em pacientesrecebendo fentanila transmucosal, rubor facial e prurido é relativamentecomum. Náuseas e vômitos são também freqüentes após terapia bucal.Objetos da invenção
E um objeto da invenção prover o tratamento de dor aguda oumuito intensa por administração peroral de fentanila em um modo dandolugar a níveis no plasma farmacologicamente efetivos em um curto tempoapós administração.
E um outro objeto da invenção prover uma composiçãofarmacêutica apropriada para este fim.
E um outro objeto da invenção prover um processo de fazer estacomposição.
É um objeto adicional da invenção prover um processo defabricação de um medicamento para administração sublingual contendo umadose fisiologicamente efetiva de fentanila utilizável no tratamento de doraguda.
Descrição do desenho
A única figura do desenho mostra o resultado de um teste debiodisponibilidade do agente ativo em uma composição de acordo com ainvenção. E um diagrama mostrando a concentração de plasma do agentecontra o tempo após administração.
Sumário da Invenção
De acordo com a invenção, o tratamento peroral de dor agudaou muito intensa compreende a administração sublingual de uma misturaordenada compreendendo uma quantidade farmacologicamente efetiva defentanila de um ou mais de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em umaforma de realização preferida, fentanila ou um ou mais de seus saisfarmaceuticamente aceitáveis é administrada sublingualmente em combinaçãocom um composto promotor de bioadesão e/ou mucoadesão.
De acordo com a invenção, também é provida uma composiçãofarmacêutica de dose única para administração sublingual, compreendendouma quantidade farmacologicamente efetiva de fentanila ou um ou mais deseus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em uma forma de realização preferida,a referida composição também contém um composto promotor de mucoadesãoou bioadesão. Esta composição reduz a absorção de droga errática via salivaengolida e permite a administração de quantidades pequenas de fentanila.
Assim, ela reduz substancialmente o risco de efeitos colaterais e intrapacientes,assim como variação interpacientes de resposta terapêutica. Assim, o risco deacúmulo de drogas é reduzido, tornando a preparação farmacêutica bemapropriada para dosagem repetida de pacientes com câncer sofrendo de doraguda.
A composição da invenção deve conter de 0,05 até 20% empeso de fentanila. Mais preferivelmente, as composições contém de 0,05 a 5%em peso de fentanila e especialmente de 0,1 a 1% em peso. Os conteúdostambém podem ser expressos como a quantidade de fentanila em uma unidadede dose da composição, como um comprimido. Neste caso, uma unidade dedose deve conter de 0,05 a 20 mg, e preferivelmente 0,1 a 5 mg de fentanila.Quando a fentanila é usada na forma de um sal, estas porcentagens equantidades devem ser recalculadas conseqüentemente.
De acordo com um aspecto preferido da invenção, acomposição sublingual compreende uma mistura ordenada de uma ou maissubstâncias portadoras bio-adesivas e/ou muco-adesivas revestidas comfentanila ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
E preferido formular a composição de acordo com a invençãopelo uso de tecnologia para formulação de composições de mistura ordenadade rápida dissolução descritas na patente européia EP 0 324 725. Nestascomposições, a droga em um estado finamente disperso cobre a superfície daspartículas portadoras substancialmente maiores. Estas composiçõesdesintegram rapidamente em água, assim dispersando seus conteúdos departículas de drogas microscópicas.
No entanto, esta técnica de ar anterior de usar uma misturaordenada para rápida dissolução da droga foi até agora somente registradacomo sendo apropriada para terapia de droga oral convencional, isto é, paraformas de dosagem sólidas que devem ser engolidas. Para estas preparações, adissolução das partículas de droga ocorre no estômago, isto é, em um meioonde existe um volume relativamente grande de líquido que pode dissolver aspartículas de droga. Na literatura da técnica anterior, o teste de dissolução demisturas ordenadas foi conduzido com um grande volume de água, tipicamente1 litro. A possibilidade de usar as misturas ordenadas para administraçãosublingual, onde o volume de líquido disponível como um solvente é limitadoa alguns mililitros, não foi considerada como uma abordagem possível. Não foiassim esperado que a presente forma de uma preparação em forma de dosagemsólida e via de administração desse resultados positivos e utilizáveis.
Em tal mistura ordenada, a fentanila ou sal da mesmapreferivelmente tem um tamanho de partícula médio abaixo de 10 μπι. Estetamanho é determinado em uma base em peso, como obtido diretamente porexemplo análise de peneiração a seco, como bem conhecido dos versados natécnica.
Preferivelmente, um agente promotor de bioadesão e/oumucoadesão é adicionalmente adicionado às partículas portadoras de acordocom a invenção. O agente promotor de bioadesão e/ou mucoadesão é efetivopara fazer a fentanila aderir à mucosa oral e pode, além disso, possuirpropriedades para intumescer e dilatar em contato com água e assim levar ocomprimido ou as partículas portadoras a desintegrar quando umedecidas comsaliva. O agente promotor de bioadesão e/ou mucoadesão deve então estarpresente na superfície das partículas portadoras, mas pode opcionalmentetambém estar presente dentro destas partículas, como descrito abaixo.
A expressão "mucoadesão " significa denotar uma adesão amembranas da mucosa que são cobertas por muco, como as na cavidade oral,enquanto a expressão "bioadesão " significa denotar uma adesão a superfíciesbiológicas mais em geral, incluindo membranas mucosas que não são cobertaspor muco. Estas expressões geralmente se sobrepõem como definições, epodem geralmente ser usadas de modo interpermutável, apesar da expressão"bioadesivo" ter um escopo um pouco mais amplo. No presente relatório ereivindicações, as duas expressões servem ao mesmo fim com relação aosobjetos da invenção, e isto foi expresso pelo uso do termo comum"bio/mucoadesão ".
De modo apropriado, as partículas portadoras contém de 0,1 até25% em peso de composto promotor da bio/mucoadesão, com base nacomposição total. Na prática, conteúdos abaixo de 1% em peso foramverificados para dar um efeito bio/mucoadesivo insuficiente. A faixa preferidade agente promotor de bio/mucoadesão é de 1 a 15% em peso.
Prefere-se que o agente promotor de bio/mucoadesão é umasubstância polimérica, preferivelmente uma substância com um peso molecularmédio acima de 5000 (média de peso). O nível de hidratação da interface doagente promotor de adesão da mucosa é importante no desenvolvimento deforças bio/mucoadesivas. Assim, quanto mais rápido o intumescimento dopolímero, mais rápida é a iniciação da bio/mucoadesão. A hidratação deagentes bioadesivos também torna os mesmos utilizáveis como melhoradoresda absorção de acordo com a invenção.
Preferivelmente, o tamanho de partícula portadora é de 50 a 750μπι, mais preferido de 10 a 600 μιη. Apesar de tamanhos de partícula fora dafaixa indicada poderem ser usados, as dificuldades práticas são experimentadasquando se formulam preparações farmacêuticas a partir de partículas tendoestes tamanhos. O portador usado pode compreender qualquer substância que éfarmaceuticamente aceitável, é altamente solúvel em água e que pode serformulado em partículas adequadas para incorporação em um agente promotorde bio/ mucoadesão. Várias destas substâncias são conhecidas dos versados natécnica. Como exemplos apropriados podem ser mencionados carboidratos,como açúcar, manitol e lactose, ou sais inorgânicos farmaceuticamenteaceitáveis, como cloreto de sódio ou fosfato de cálcio.
De acordo com um aspecto particularmente preferido dainvenção, o portador também compreende um agente promotor defragmentação. Por um agente promotor de fragmentação, significa-se ummaterial quebradiço que é prontamente triturado ou rompido quando umacomposição farmacêutica do mesmo forma uma parte é compactada emcomprimidos. Se o agente promotor de bio/mucoadesão também forincorporado no portador assim como sendo adicionado à superfície doportador, outras superfícies do agente promotor de bio/mucoadesão podem serentão expostas para hidratação. Este efeito é especialmente pronunciadoquando o agente promotor de bio/mucoadesão também servir como umdesintegrante.
Manitol e lactose foram verificados como sendoparticularmente apropriados como agentes promotores de fragmentação.
A adição de tensoativos farmaceuticamente aceitável àcomposição também é um aspecto preferido da invenção. O efeito umectanteaumentado do tensoativo melhora a hidratação das partículas portadoras, queresulta em iniciação mais rápida da bio/mucoadesão. O tensoativo deve estarem uma forma finamente dispersa e intimamente misturado com fentanila. Aquantidade de tensoativo deve ser de 0,5 a 5% em peso da composição epreferivelmente então de 0,5 a 3% em peso.
Como exemplos de tensoativos apropriados podem sermencionados lauril sulfato de sódio, polissorbatos, sais de ácido de bile, emisturas destes.
Vários polímeros conhecidos na técnica podem ser usadoscomo agentes promotores de bio/mucoadesão. Além de sua naturezapolimérica, sua capacidade para intumescer é importante. Por outro lado, étambém importante que eles sejam substancialmente insolúveis em água. Seufator de intumescimento por volume quando levado em contato com água ousaliva deve ser preferivelmente pelo menos 10, enquanto um fator de pelomenos 20 é mais preferido. Exemplos destes agentes promotores debio/mucoadesão incluem derivados de celulose como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC),metil celulose, etil hidroxietil celulose, carboximetil celulose e carboximetilcelulose de sódio (NaCMC), derivados de amido como amido moderadamentereticulado, polímeros acrílicos como carbômero e seus derivados(Polycarbophyl, Carbopol ®, etc), óxido de polietileno (PEO), quitosano(poli(D-glucosamina)); polímeros naturais como gelatina, alginato de sódio,pectina; escleroglucano; goma xantana, goma guar; poli co-(éster metilvinílico/anidrido maleico), celulose microcristalina (Avicel ®); e croscarmelose.Combinações de dois ou mais polímeros bio/mucoadesivos também podem serusadas. Mais geralmente, qualquer agente fisiologicamente aceitávelmostrando características bio/mucoadesivas pode ser usado com sucesso a serincorporado no portador. A bio/mucoadesividade pode ser determinada invitro, por exemplo de acordo com G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr.Release. Bioact. Mat. 16: 420, 1989.
Algumas fontes comerciais apropriadas para polímerosbio/mucoadesivos representativos incluem:
Copolímero acrílico Carbopol ® - BF Goodrich Chemical Co.Cleveland, 08, USA
HPMC- Dow Chemical Co. Midland), MI, USA
NEC (Natrosol) Hercules Inc. Wilmington, DE USA
HPC (Klucel ® Dow Chemical Co. Midland MI USA
NaCMC - Hercules Inc. Wilmington, DE USAPEO - Aldrich Chemicals USA
Alginato de sódio - Edward Mandell Co. Inc., Carmel NY,USA,Pectina - BF Goodrich Chemical Co. Cleveland, OH5 USAAc-Di-Sol ® goma celulose modificada com alta capacidade deintumescimento). FMC Corp. USA
Actigum - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, FrançaSatiaxane - Sanofi Biolndustries, Paris, FrançaGantrez ® - ISP5 Milão, ItáliaQuitosano - Sigma, St. Louis, MS, USA
Dependendo do tipo e a proporção de agente promotor debio/mucoadesão usado, a taxa e intensidade de bio/mucoadesão pode servariada. De acordo com um dos aspectos preferidos da invenção, substânciascom alta e rápida capacidade para intumescimento são preferidas.
A fim da composição farmacêutica da invenção funcionar demodo apropriado quando um agente promotor de bio/mucoadesão éadicionado, este agente deve ser posicionado nas superfícies da partículasportadoras. O agente promotor de bio/mucoadesão pode ser misturado com aspartículas portadoras de vários modos. Em uma forma de realização preferidada invenção, uma qualidade de partículas finas de agente promotor debio/mucoadesão é misturada junta com o portador grosseiro durante um temposuficiente para produzir uma mistura ordenada, onde a partículas mais finasexistem como partículas primárias discretas aderidas às superfícies daspartículas portadoras. Assim, o agente promotor de bio/mucoadesão émisturado do mesmo modo como o composto ativo descrito na patenteeuropéia no. O 324 725.
Em ainda outra forma de realização da invenção, o agentepromotor de bio/mucoadesão pode, além de sua orientação periférica sobre assuperfícies das partículas portadoras, ser incorporado nas partículas portadorasde vários modos. Por exemplo, o portador finamente disperso pode sergranulado junto com bio/mucoadesivo finamente disperso em um líquido quenão dissolve o bio/mucoadesivo ou leva o mesmo a intumescer. Neste caso, osconstituintes secos são primeiro misturados, e a mistura resultante é entãoumedecida com um líquido não dissolvendo/não intumescendo, como etanolabsoluto. A massa resultante é granulada, por exemplo por força através de umfiltro. Então, é secada e finamente triturada. Alternativamente, a massa úmidapode ser secada e então granulada. Outro modo de produzir as partículasportadoras de acordo com a invenção é por dissolução do agente portador emum solvente que não irá dissolver o agente promotor de bio/mucoadesão ouleva o mesmo a intumescer, seguido pela adição ou o agente promotor debio/mucoadesão para a solução, evaporação do solvente e granulação doresíduo. Outros processos são também concebíveis aos versados na técnica.Sem levar em conta o processo aplicado, uma fração de tamanho de grãoapropriada do agente portador contendo o agente promotor de bio/mucoadesãoé preparada em um estágio final, por exemplo por passagem das misturas empartículas através de uma tela ou peneira de um tamanho de malha apropriado,por exemplo um tamanho de malha US 35 a 170.
O agente promotor de bio/mucoadesão preferivelmente tem umtamanho de partículas entre 1 e 100 μηι. Quando as partículas deste agentedevem ser misturadas com as partículas portadoras para formar uma misturaordenada, seus tamanhos estão em uma parte inferior do intervalo de tamanho,e de modo apropriado seu tamanho está então abaixo de 10 μπι. Quando oagente promotor de bio/mucoadesão deve ser incorporado nas partículasportadoras, seu tamanho de partícula pode estar na parte superior do intervalode tamanho.
A invenção é particularmente dirigida à administração defentanila e seus sais farmacologicamente aceitáveis, como citrato ou maleato,que não são prontamente solúveis em água. As partículas de fentanila ou sal damesma irão ter de modo apropriado um tamanho de partícula máximo de cercade 24 μηι mas não serão preferivelmente maiores que cerca de 10 μπι.Fentanila é levada a aderir às partículas portadoras por mistura a seco dosingredientes durante um período de tempo de comprimento suficiente . Esteperíodo de tempo pode variar de acordo com o equipamento de mistura usado.
Um versado na técnica não terá dificuldade de determinar por experimentaçãoum tempo de mistura apropriado para uma dada combinação de substânciaativa, agente promotor de bio/mucoadesão, e portador, por uso de umequipamento de mistura particular.
Outro aspecto preferido da invenção compreende aincorporação de um agente desintegrante na composição da invenção. Esteagente irá acelerar a dispersão das partículas portadoras. Exemplos de agentesdesintegrantes de acordo com a invenção incluem polivinilpirrolidonareticulada, amido carboximetil, amido natural, celulose microcristalina, gomade celulose e misturas das mesmas. Um teor preferido de agente desintegrante éde 1% a 10% da composição. Como pode ser visto, as definições do agentedesintegrante e o agente promotor de bio/mucoadesão se sobrepõem um pouco,e pode ser preferido que ambas as funções sejam servidas pela mesmasubstância. No entanto, é importante notar que estas duas categorias deexcipientes não são equivalentes, e se tem desintegrantes funcionando de modoeficiente que não possuem propriedades bio/mucoadesivas, e vice-versa.
As misturas ordenadas preparadas de acordo com a presenteinvenção podem ser incorporadas em vários tipos de preparações farmacêuticasdestinadas a administração sublingual. Sem levar em conta a forma dada àpreparação, é importante para a preparação ser essencialmente isenta de água,porque seu caráter promotor da bio/mucoadesão resulta de sua hidrataçãopraticamente instantânea quando levada ao contato com água ou saliva. Ahidratação prematura deve diminuir drasticamente as propriedades promotorasda mucoadesão e resultam em uma dissolução prematura da substância ativa.
Uma composição farmacêutica para a via sublingual preferidade administração pode ser obtida por combinação de uma mistura ordenadaacima mencionada com aditivos farmacêuticos convencionais e excipientesusados na técnica para preparações sublinguais. Processos de formulaçãoapropriados são bem conhecidos dos versados na técnica, ver, por exemplo,Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets, Vol. 1, 2a, ed, Lieberman H A et al.,Eds. Mareei Dekker, NY e Basel 1989, pag. 354- 356, e literatura citada. Osaditivos apropriados compreendem agentes portadores adicionais,conservantes, lubrificantes, agentes para deslizar, desintegrantes, flavorizantes,e corantes.
Assim, a invenção provê uma forma de dosagem que é fácil ebarata de fabricar, permite a rápida liberação da substância ativa e promove aabsorção de fentanila através da mucosa oral. O uso de uma baixa dose defentanila é provido para suportar uma curta duração de ação enquantopermitindo um esquema de dosagem repetido para pacientes em necessidade detratamento de dor muito intensa ou aguda recorrente.
A invenção será ilustrada agora em maiores detalhes porreferência aos exemplos mostrando formas de realização preferidas mas nãolimitativas.
Exemplo 1 - Preparação de um comprimido de rápida desintegração compropriedades promotoras de bio/mueoadesão
Uma batelada de 1000 comprimidos foi produzida a partir dasseguintes composições: 81,5 g de manitol e 2,0 g de Ac-Di-Sol®(desintegrante e agente promotor de bio/mueoadesão) foram misturados comcerca de 170 ml de etanol absoluto. A mistura seca foi forçada através de umapeneira de metal de 1 mm de largura de malha e a fração resultante, tendo umtamanho de malha de partículas de cerca de 250 a 450 mícrons, foi misturadacom 500 mg de fentanila micronizado e com 1,0 g de lauril sulfato de sódiofinamente triturado (tensoativo) durante um período de 50 h. A misturaresultante foi misturada com 5,0 g de Avicel® PhlOl e 10,0 g de alginato desódio (agente promotor de bio/mueoadesão e desintegrante) durante umperíodo de 60 min. A mistura resultante foi compactada em comprimidos auma pressão de compactação de 200 MPa, cada comprimento tendo um pesode 100 mg e contendo 0,5 mg de fentanila.
A taxa de dissolução dos comprimidos assim produzidos foiinvestigada de acordo com USP XXIII (processo com pás) em duas diferentesvelocidades de agitação, 25 e 100 rpm.
Exemplo 2- Preparação de um comprimido de rápida desintegração compropriedades promotoras de bio/mucoadesão
Uma batelada de 1000 comprimidos foi produzida a partir daseguinte composição: 91,0 g de manitol (qualidade granular de um tamanho departícula de 250 a 450 μιη) e 1,0 g de lauril sulfato de sódio e 500 mg defentanila micronizada foram misturados em um misturador V durante umperíodo de 24 h. A seguir, 5,0 g de Avicel ® PH101 e 2,0 g de Ac-Di-Sol®(aqui usados com um desintegrante e como um agente promotor debio/mucoadesão) foram misturados por mais 2 h. Finalmente, 0,5 g de estearatode magnésio foram misturados durante 2 h. A massa de comprimento resultantefoi compactada em comprimidos em uma pressão de compactação de 130 MPa,cada comprimido contendo 0,5 mg de fentanila.
O tempo de desintegração foi testado com o uso de aparelhodescrito em Ph.Eur. (última edição).
Verificou-se que o tempo de desintegração foi menor que 15segundos.
Para comparação, comprimidos de rápida dissoluçãoconvencionais foram também produzidos. Manitol seco tendo um tamanho departícula de 250-450 mícrons foi misturado a seco com fentanila micronizadosem qualquer outra adição de excipientes. O tempo de mistura foi de 50 h. Amistura resultante foi compactada em comprimidos a uma pressão decompactação de 200 MPa, cada comprimido contendo 0,5 mg de fentanila.
Os resultados desta investigação mostraram que a misturaordenada de propriedades bio/mucoadesivas de acordo com a invenção(exemplo 1) tinha uma taxa de dissolução igual à de uma formulação decomprimido de rápida dissolução convencional. Todo o comprimido foidissolvido em 2 minutos. Além disso, a rápida desintegração encontrada paraos comprimidos do exemplo 2 foi igual a ou melhor que para os comprimidosconvencionais.
Exemplo 3 - Avaliação de absorção de administração sublingual
A um paciente sofrendo de dor muito intensa devido ao câncerforam administrados 400 μg de fentanila como um comprimido sublingualformulado como descrito no exemplo 1. A concentração de plasma de fentanilafoi monitorada durante um tempo de 240 min após a administração, e osresultados são mostrados na figura anexa. Será notado que a absorção defentanila foi rápida, com o valor máximo atingido quase após 5 min. Istomostra que uma preparação sublingual de acordo com a invenção dá umarápida absorção do agente ativo, mesmo se um volume muito pequeno delíquido for disponível para dissolução nesta via de administração.
Exemplo 4 - Avaliação de propriedades bio/mucoadesivas
Para avaliação in vitro de propriedades bio/mucoadesivas daformulação de acordo com a presente invenção, um processo permitindo aavaliação de propriedades promotoras da bio/mucoadesão diretamente emformas de dosagem acabadas (Sala, G.E. et al., Proc. Int. Symp. Contr. ReleaseBioact. Mat. 16: 420, 1989) foi usado. A avaliação foi baseada em medidas dofluxo de água requerido para remover a substância ativa de uma membranaintestinal de coelho. Uma tira da mucosa do coelho foi colocadahorizontalmente em uma câmara controlada em temperatura apropriada fixadaa 37°C. O tecido foi primeiro lavado com valores predeterminados de água pormeio de uma bomba peristáltica. As composições pré-comprimidas de acordocom o exemplo 1 (5-15 mg) foram então colocadas no tecido e deixadaspermanecer ai durante 2 min para assegurar dissolução apropriada. Após isto,foi seguido uma eluição com água alimentada por uma bomba peristálticadurante 10 min. A fentanila enxaguada foi coleiada e sua quantidadedeterminada por radioimunoensaio (RIA) a fim de estabelecer a porcentagemde fentanila removida. Testes subsequentes foram realizados usandoaumentadas taxas de fluxo de eluição. Os resultados são mostrados na tabela 1;porcentagens de remoção em uma alta taxa de fluxo são listadas para:
A. Mistura bio/mucoadesiva de acordo com a invenção(exemplo 1)
B. Mistura bio/mucoadesiva de acordo com a invenção(exemplo 2)
C Mistura convencional para rápida dissolução não contendoagente promotor de bio/mucoadesão
Tabela 2
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Na especificação acima, a presente invenção foi descrita comreferência a vários exemplos e formas de realização preferidas. No entanto,para um versado na técnica, é evidente que o escopo da invenção não élimitado a estes exemplos e formas de realização, e que outras modificações evariações são possíveis sem sair da idéia inventiva. O escopo da invenção éassim somente limitado pelas reivindicações anexas.
Claims (17)
1. Composição farmacêutica para o tratamento de dor aguda poradministração sublingual, caracterizada pelo fato de compreender uma misturaordenada essencialmente isenta de água, de micropartículas de fentanila ou umsal farmaceuticamente aceitável da mesma, aderidas na superfície daspartículas portadoras, referidas partículas portadoras sendo substancialmentemaiores do que referidas micropartículas de fentanila e sendo essencialmentesolúveis em água, e um agente promotor de bioadesão e/ou mucoadesãoprincipalmente aderido às superfícies de referidas partículas portadoras.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de compreender de 0,05 a 20% em peso de fentanila.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizada pelo fato de compreender de 0,05 a 5% em peso de fentanila,preferivelmente então de 0,1 a 1% em peso.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que as partículas de fentanila tem um diâmetromédio com base em peso de menos que 10 μηι.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o diâmetro médio em peneira de partículasportadoras é menor que 750 μπι, preferivelmente então de 100 a 600 μm.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que as partículas portadoras contém de 0,1 a 25% em peso deagente promotor de bio/mucoadesão, preferivelmente então de 1 a 15% empeso, com base na composição total.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizadapelo fato de que o agente promotor de bio/mucoadesão é selecionado dentre ogrupo consistindo de polímeros acrílicos, derivados de celulose, polímerosnaturais tendo propriedades muco-adesivas, e misturas dos mesmos.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de que o agente promotor de bio/mucoadesão é selecionado dentre ogrupo consistindo de derivados de celulose e compreendendohidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose,carboximetil celulose de sódio, metil celulose, etil hidroxietil celulose,carboximetil celulose, celulose microcristalina, e goma de celulose modificada;croscarmelose, amido modificado, polímeros acrílicos compreendendocarbômero e seus derivados, óxido de polietileno, quitosano, gelatina, alginatode sódio; pectina; escleroglucano; goma xantana; goma guar; poli-co-(étermetil vinílico- anidrido maleico), e misturas dos mesmos.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, caracterizada pelo fato de ainda compreender um tensoativofarmaceuticamente aceitável em uma forma finamente dispersa e intimamentemisturado com a fentanila.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizadapelo fato de que o tensoativo está presente em uma quantidade de 0,5 a 5% empeso da composição, preferivelmente então 0,5 a 3% em peso.
11. Composição de acordo com a reivindicação 9 ou 10,caracterizada pelo fato de que o tensoativo é selecionado dentre o grupoconsistindo de lauril sulfato de sódio, polissorbatos, sais de ácido de bile, emisturas dos mesmos.
12. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que as partículas portadorascompreende um carboidrato farmaceuticamente aceitável, solúvel em água,e/ou sal inorgânico.
13. Composição de acordo com a reivindicação 12,caracterizada pelo fato de que as partículas portadoras compreende um ou maisdos materiais manitol, lactose, fosfato de cálcio e açúcar.
14. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que as partículas portadorascontém, pelo menos, um agente desintegrante farmacêutico promovendo adispersão das micropartículas de fentanila sobre a mucosa sublingual.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que o agente desintegrante é selecionado dentre ogrupo consistindo de polivinilpirrolidona reticulada, amido carboximetila,amido natural, celulose microcristalina, goma de celulose e misturas dosmesmos.
16. Composição de acordo com a reivindicação 14 ou 15,caracterizada pelo fato de que o agente desintegrante está presente em umaquantidade de 1 a 10% em peso da composição.
17. Uso de fentanila ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma, em forma de micropartícula, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de uma composição farmacêutica essencialmente isenta de águapara o tratamento de dor aguda por administração sublingual, em que asmicropartículas são aderidas às superfícies das partículas portadoras que sãosubstancialmente maiores do que as referidas micropartículas e sãoessencialmente solúveis em água, e um agente promotor de bioadesão e/oumucoadesão é principalmente aderido às superfícies de referidas partículasportadoras.
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