BR9912353B1 - processo para a preparação de um agente de revestimento e aglutinante para formas de medicamento orais e tópicas, agente de revestimento e aglutinante preparável por este processo, copolìmero e aplicações do referido agente de revestimento e aglutinante. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM AGENTE DE REVESTIMENTO E AGLU- TINANTE PARA FORMAS DE MEDICAMENTO ORAIS E TÓPICAS, A- GENTE DE REVESTIMENTO E AGLUTINANTE PREPARÁVEL POR ESTE PROCESSO, COPOLÍMERO E APLICAÇÕES DO REFERIDO AGENTE DE REVESTIMENTO E AGLUTINANTE".

A invenção refere-se a um agente de revestimento e aglutinante para formas de medicamento orais e tópicas, consistindo em um copolímero de (met)acrilato, plastificante e emulsificante.

Estado da Técnica

A aplicação de copolímeros de (met)acrilato em revestimentos de medicamentos é conhecida há décadas. Copolímeros de (met) acrilato, que contêm radicais de monômero com grupos amino terciários, são ade- quados, por exemplo, para revestimentos de medicamentos que isolam o sabor, que se dissolvem no suco gástrico e, assim, possibilitam uma rápida liberação de substância ativa. Esses polímeros podem ser muito bem pro- cessados em forma de soluções orgânicas. Solventes orgânicos têm, contu- do, uma série de desvantagens, por exemplo, de que sobrecarregam o meio ambiente, de que são tóxicos e facilmente inflamáveis. Portanto, já há muito tempo que se tem feito esforços no sentido de se substituir, sempre que possível, soluções orgânicas por dispersões aquosas ou de possibilitar um processamento inteiro sem adição de solvente (por exemplo, processamento na massa fundida).

A patente norte-americana 4 705 695 descreve um processo pa- ra o revestimento de formulações farmacêuticas com um agente de revesti- mento aquoso contendo um copolímero de (met)acrilato solúvel em água com grupos amino terciários, assim como um polímero neutro, solúvel em água, como aglutinante. A solubilidade do copolímero de (met)acrilato con- sistindo, por exemplo, em proporções iguais de metacrilato de metila e me· tacrilato de dimetil-amino-etila, é causada por agitação em forma de pó com tamanhos de partícula abaixo de 0,25 mm em água, sob adição simultânea de um ácido. Como aglutinante utiliza-se um copolímero insolúvel, por e- xemplo, a partir de metacrilato de metila e acrilato de etila (70 : 30). A prepa- ração da solução de revestimento é relativamente dispendiosa. Devido ao teor de ácido, o revestimento tem um sabor desagradável. Filmes corres- pondentes se dissolvem tanto no suco gástrico artificial, como também em água, em menos de dois minutos.

A patente européia B 0181515 descreve um processo para a preparação de uma dispersão de agente de revestimento aquosa e a sua aplicação para o revestimento de medicamentos. Além disso, utiliza-se um copolímero de (met)acrilato intumescível em água, mas, não solúvel, con- tendo grupos amino quaternários. O copolímero pode consistir, por exemplo, em metacrilato de metila, acrilato de etila e cloreto de metacrilato de 2- trimetil-amino-etila (60 : 30 : 10). Utiliza-se, de preferência, em forma de pó finamente moído, na faixa granulométrica abaixo de 200 μιτι. Granulometrias abaixo de 20 até 50 μηι são utilizáveis; no entanto, devido à tendência ao empoeiramento, de maneira pouco conveniente. O pó se dissolve depois de agitação mais longa em água, a temperatura mais elevada. A dispersão é estipulada pela adição de plastificantes. A adição de emulsificantes é consi- derada como dispensável.

O pedido de patente européia A 0 727 205 descreve agentes de revestimento e aglutinantes processáveis termoplasticamente para formas de medicamento. Ali, são descritos, também, entre outros, o processamento livre de solventes de copolímeros de (met)acrilato, que contêm radicais de monômeros com grupos amino terciários, por meio da adição de solventes incompatíveis, tais como monoestearato de glicerol, para formulações de medicamentos fundíveis. Tarefa e Solução

Ao contrário de copolímeros de (met)acrilato, que apresentam radicais de monômero com grupos amino quaternários, até agora, não era possível converter copolímeros de (met)acrilato, que contêm radicais de mo· nômero com grupos amino terciários, sem a adição de ácidos, em soluções ou dispersões aquosas estáveis. Além disso, na maioria das vezes, são ne- cessários outros aditivos, tais como copolímeros de (met)acrilato neutros, a fim de se conseguir formulações de todo capazes de ser atomizadas.

Revestimentos de acordo com a patente norte-americana 4 705 695, citada no início, têm, além disso, a desvantagem de que elas são dis- pendiosas de se preparar, de que apresentam um sabor amargo e de que são preparadas somente de maneira relativamente dispendiosa. Uma vez que tais formulações já se dissolvem rapidamente em água pura, elas são inadequadas como revestimentos isolantes de sabor.

Considerou-se como uma tarefa da presente invenção, preparar uma formulação ou um processo para a preparação de um agente de reves- timento ou aglutinante para formas de medicamento, contendo copolímeros de (met)acrilato, que contêm radicais de monômero com grupos amino terci- ários, que permita um processamento ulterior simples, seco ou aquoso. Nes- se caso, as formulações deviam se adequar, especialmente, à preparação de revestimentos isolantes de sabor e, por isso, apresentam, uma solubilida- de mais baixa na água do que no suco gástrico artificial. As formulações a- quosas deviam ser bem processáveis, especialmente quando da aplicação por atomização. Além disso, as formulações deviam se adequar também ao processamento seco, a fim de se preparar uma outra alternativa às formula- ções de medicamentos fundíveis, de acordo com o pedido de patente euro- péia A 0 727 205.

De maneira surpreendente, constatou-se que a tarefa é solucio- nada por um processo para a preparação de um agente de revestimento ou aglutinante para formas de medicamento orais ou tópicas, consistindo em

(a) 35 - 98% em peso de um copolímero, consistindo em ésteres de C1 até C4, polimerizados via radicais livres, do ácido acrílico ou metacríli-

co e outros monômeros de (met)acrilato, que apresentam grupos amino ter- ciários funcionais e

(b) 1 - 50% em peso de um plastificante, assim como

(c) 1 - 15% em peso de um emulsificante com um valor de HLB de pelo menos 14, sendo que os componentes (a), (b) e (c), com ou sem a adição de água e, opcionalmente, sob adição de uma substância ativa far- macêutica e de outros ingredientes usuais, são misturados uns com os ou- tros e o agente de revestimento e aglutinante são preparados por fusão, der- ramamento, pincelamento ou atomização, caracterizado pelo fato de que o copolímero (a) é aplicado em forma de pó com um tamanho médio de partí- cula de 1-40 μm.

A processabilidade surpreendentemente boa da formulação se baseia na preparação do copolímero (a) em forma de pó com granulometria extremamente reduzida e não era previsível. O copolímero (a) nessa forma de pó é novo e é igualmente reivindicado. Além disso, a invenção tem por base o conhecimento de que os componentes (a), (b) e (c) têm que estar presentes em proporções definidas, a fim de se solucionar a tarefa formula- da. É aceito o fato de que são provocados efeitos vantajosos sobre intera- ções mútuas dos componentes uns com os outros durante o processo de preparação. Os agentes de revestimento e aglutinantes igualmente de acor- do com a invenção são caracterizados, por conseguinte, pelo processo de preparação.

Uma vez que os efeitos vantajosos também são alcançados sem a aplicação de água ou de solvente, os componentes também podem ser processados em forma seca. Supõe-se que os constituintes (a) e (b) e (c), nesse caso, se agregam uns aos outros, pela ação de calor, de maneira van- tajosa.

As camadas ou revestimentos preparáveis a partir do pó são insolúveis em água ou pouco solúveis em água. A camada transformada em filme permanece impermeável no meio neutro da boca, no entanto, em suco gástrico artificial ela se dissolve rapidamente e libera muito rapidamente a substância ativa envolvida ou incrustrada, de maneira desejada.

Realização da Invenção

Componente (a)

Os copolímeros (a) consistem, essencialmente ou inteiramente a partir, em ésteres de Ci até C4, polimerizados via radicais livres, do ácido acrílico ou metacrílico e outros monômeros de (met)acrilato, que apresentam grupos amino terciários funcionais.

Monômeros adequados com grupos amino terciários funcionais são listados na patente norte-americana 4 705 695, coluna 3, linha 64 até coluna 4, linha 13. A serem listados, em especial, são etil-acrilato de dimeti- lamino, propil-acrilato de 2-dimetilamino, propil-metacrilato de dimetilamino, benzil-acrilato de dimetilamino, benzil-metacrilato de dimetilamino, propil- acrilato de (3-dimetilamino-2,2-dimetila), propil-metacrilato de (dimetilamino- 2,2-dimetila), propil-acrilato de (3-dietilamino-2,2-dimetila) e propil- metacrilato de (dietilamino-2,2-dimetila). Especialmente preferido é o etil- metacrilato de dimetilamino.

O teor dos monômeros com grupos amino terciários nos copolí- meros pode se situar, vantajosamente, entre 30 e 70% em peso, de prefe- rência entre 40 e 60% em peso. As proporções dos ésteres de Ci até C4 do ácido acrílico ou metacrílico importam em 70 - 30% em peso. Devem ser mencionados o metacrilato de metila, o metacrilato de etila, o metacrilato de butila, o acrilato de metila, o acrilato de etila, o acrilato de butila.

Um dos componentes (a) do copolímero de (met)acrilato corres- pondente, com grupos amino terciários, pode ser formado, por exemplo, por 20 - 30% em peso de metacrilato de metila, 20 - 30% em peso de metacrilato de butila e 60 - 40% em peso de etil-metacrilato de dimetilamino. A propor- ção do componente (a) na formulação perfaz 35 - 98, de preferência, 60 - 90% em peso.

Os copolímeros (a) são obtidos, de maneira conhecida, por po- limerização via radicais livres em substância, em solução, em pérolas ou em emulsão. Eles têm que ser levados, antes do processamento, por processos adequados de moagem, secagem ou atomização, para a faixa de tamanhos de partículas de acordo com a invenção. Aparelhagens adequadas para a preparação dos pós são familiares aos especialistas no assunto, por exem- plo, moinhos de jato de ar, moinhos com discos com pinos, moinhos com soprador. Eventualmente, podem ser incluídas etapas de peneiração corres- pondentes. Um moinho adequado para grandes quantidades industriais é, por exemplo, um moinho de jatos contrários (Multi Nr. 4200), que é impelido com cerca de 6 bar de sobrepressão.

O tamanho de partículas médio do pó pode ser determinado tal como se segue:

- Por peneiração com jato de ar para a distribuição simples do produto moído em algumas frações. Esse método é, nessa faixa de medida, algo mais impreciso do que as alternativas. Pelo menos 70, de preferência 90%, das partículas com relação à massa (distribuição de massas) devem, contudo, se situar na faixa de tamanhos de acordo com a invenção de 1-40 μηπ.

- Um método de medida bem adequado é a difração com laser para a determinação da distribuição granulométrica. Aparelhos comercial- mente usuais permitem a medição no ar (Firma Malvern S3.01 Pa/t/Tce/s/zer) ou, de preferência, em meios líquidos (Firma LOT, Galai CIS 1). A condição para a medição em líquidos é que o polímero não se dissolva neles ou que as partículas se modifiquem de uma outra maneira durante a medição. Um meio adequado é, por exemplo, uma solução de Polysorbat 80 aquosa for- temente diluída (a cerca de 0,02% em peso). O diâmetro de partículas médio tem que se situar na faixa entre 1 e 40, de preferência entre 5 e 35, especi- almente entre 10 e 20 μηη. Componente (b)

Os plastificantes podem influenciar, de acordo com o tipo (lipofí- lico ou hidrofílico) e a quantidade acrescentada, a funcionalidade da camada de polímero. Os plastificantes alcançam, por interação física com os políme- ros, uma diminuição da temperatura de transição vítrea e promovem a for- mação de filme, em função da quantidade acrescentada. Substâncias ade- quadas têm, via de regra, um peso molecular entre 100 e 20.000 e contêm um ou mais grupos hidrófilos na molécula, por exemplo, grupos hidroxila, éster ou amino.

Exemplos de plastificantes adequados são ésteres de alquila de ácido cítrico, ésteres de glicerina, ésteres de alquila de ácido ftálico, ésteres de alquila de ácido sebácico, ésteres de sacarose, ésteres de sorbitan, se- bacato de dibutila e polietilenoglicóis 200 até 12.000. Plastificantes preferi- dos são citrato de trietila (TEC), citrato de acetil-trietila (ATEC) e sebacato de dibutila (DBS). Além disso, devem ser mencionados, via de regra, ésteres líquidos à temperatura ambiente, tais como citratos, ftalatos, sebacatos ou óleo de mamona. De preferência, são utilizados ésteres de ácido cítrico e de ácido sebácico.

A adição dos plastificantes (b), à formulação, pode ser efetuada de maneira conhecida, diretamente, na solução aquosa ou depois de pré- tratamento térmico da mistura. Também podem ser utilizadas misturas de plastificantes.

A proporção do componente (b) na formulação perfaz 1 - 50, de preferência, 5 - 30% em peso.

Componente (c)

Emulsificantes ou tensoativos são substâncias de atividade su- perficial com caráter liobipolar, isto é, em sua molécula, têm que estar pre- sentes centros não-polares, lipófilos e polares, hidrófilos (Ρ. H. List, Arznei- formenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1982, Capítulo 6.2). De acordo com a estrutura molecular, distingui-se entre emul- sificantes ionogênicos e não-ionogênicos.

O valor de HLB é uma medida, introduzida por Griffin em 1950, da hidrofilia ou da Iipofilia de tensoativos não-iônicos. Ele pode ser determi- nado experimentalmente pelo método de titulação com fenol de acordo com Marszall; comparar com "Parfümerie, Kosmetik", volume 60, 1979, páginas 444-448; outras indicações da literatura em Rómpp, Chemie-Lexikon, oitava edição, 1983, página 1750. Ver, além disso, a patente norte-americana 4 795 643 (Seth)).

Um valor de HLB (equilíbrio hidrófilo / lipófilo) pode ser determi- nado de maneira exata somente no caso de emulsificantes não-iônicos. No caso de emulsificantes aniônicos, esse valor pode ser determinado por cál- culos, no entanto, ele se situa praticamente sempre acima ou muito acima de 14.

Sob os emulsificantes (c) com um valor de HLB acima de 14, entende-se emulsificantes de acordo com a invenção hidrófilos, não-iônicos, com faixa de HLB de pelo menos 14, assim como, igualmente, emulsifican- tes aniônicos hidrófilos e seus sais, que apresentem um valor de HLB calcu- lado acima de 14. Emulsificantes com valores de HLB menores do que 14, tais como, por exemplo, monoestearato de glicerina, podem, de fato, estar igualmente adicionalmente contidos, no entanto, não substituem os emulsifi- cantes (c) com valores de HLB de pelo menos 14.

Emulsificantes adequados (c) são, por exemplo, lauril-sulfato de sódio e cetil-estearil-sulfato de sódio, estearato de sacarose e Polysorbat 80. Os emulsificantes (c) estão contidos em quantidades de 1 - 15%, de prefe- rência, 5 - 10% em peso. Naturalmente, também é possível a utilização de misturas de emulsificantes.

A adição dos emulsificantes (c), à formulação, pode ser efetuada de maneira conhecida, diretamente, em solução aquosa ou depois de pré- tratamento térmico da mistura.

De acordo com o tipo e a quantidade acrescentada, os emulsifi- cantes podem influenciar a funcionalidade da camada de polímero.

Outros ingredientes

À formulação de acordo com a invenção, são adicionados, via de regra, no processamento ingredientes usuais para formar o agente de reves- timento e aglutinante.

As quantidades de aplicação e a utilização dos ingredientes u- suais em revestimentos de medicamentos ou revestimentos são familiares ao especialista. Ingredientes usuais podem ser, por exemplo, agentes de separação, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, formadores de poros, promotores de penetração, agentes de brilho, aromatizantes ou flavorizan- tes. Eles servem como agentes auxiliares do processamento e devem garan- tir um processo de preparação seguro e reprodutível, assim como boa esta- bilidade ao armazenamento de longo tempo ou eles alcançam, na forma de medicamento, propriedades adicionais vantajosas. Eles são acrescentados às preparações de polímero antes do processamento e podem influenciar a permeabilidade dos revestimentos, o que, opcionalmente, pode ser utilizado como parâmetro de controle adicional.

• Agentes de separação:

Os agentes de separação possuem, via de regra, propriedades lipofílicas e são acrescentados, via de regra, às suspensões de atomização. Eles impedem uma aglomeração dos núcleos durante a formação de filme. De preferência, são utilizados talco, estearato de Mg ou de Ca, ácido silícico moído, caulim ou emulsificantes não-iônicos com um valor de HLB entre 3 e 8. Quantidades de aplicação usuais para os agentes de separação, nos a- gentes de revestimento e aglutinantes de acordo com a invenção, se situam entre 0,5 até 100% em peso, com relação ao copolímero (a).

Em uma forma de concretização especialmente vantajosa, ocor- re a adição do agente de separação em forma concentrada, como camada final. A aplicação ocorre como pó ou a partir de suspensão aquosa com teor de sólido de 5 - 30%, por atomização. A quantidade necessária é mais baixa do que no caso da incorporação na camada de polímero e perfaz 0,1-2%, com relação ao peso da forma de medicamento. • Pigmentos:

A adição ocorre somente raramente na forma do sólido solúvel. Via de regra, dispersa-se pigmentos de óxido de alumínio ou de ferro. O dió- xido de titânio serve como pigmento branco. As quantidades de aplicação usuais, para pigmentos nos agentes de revestimento e aglutinantes de acor- do com a invenção, importam entre 20 e 60% em peso, com relação à mistu- ra de polímeros. Devido ao elevado poder de aglutinação do pigmento, tam- bém podem, contudo, ser processadas quantidades de até 100% em peso.

Em uma forma de concretização especialmente preferida, ocorre a adição diretamente em forma concentrada, como camada final. A aplica- ção ocorre como pó ou a partir de suspensão aquosa com 5 - 30% de teor de sólidos por atomização. A quantidade necessária é menor do que no caso da incorporação à camada de polímero e perfaz 0,1 - 2%, com relação ao peso da forma de medicamento.

Fundamentalmente, naturalmente, todas as substâncias utiliza- das têm que ser toxicologicamente inofensivas e devem ser utilizadas, nos medicamentos, sem risco para os pacientes. O Processo de Preparação

Os componentes (a), (b) e (c) são misturados uns com os outros com ou sem adição de água e, opcionalmente, sob adição de uma substân- cia ativa farmacêutica e dos outros ingredientes usuais e os agentes de re- vestimento e aglutinantes são preparados por fusão, derramamento, pince- lamento ou atomização. Nesse caso, a formação de filme do agente de re- vestimento e aglutinante é condição para o efeito funcional em formas de medicamento.

A formação de filme ocorre, independentemente do processo de aplicação, por adição de energia. Isso pode ocorrer por convecção (calor), radiação (infravermelho ou microondas) ou condução. Para a aplicação co- mo agente de suspensão da água utilizada, que se evapora nesse caso, op- cionalmente pode ser aplicado também um vácuo, a fim de se acelerar a evaporação. A temperatura necessária para a formação de filme depende da combinação dos componentes utilizados.

Aplicação da formulação de acordo com a invenção para a preparação de composições aglutinantes:

A aplicação como aglutinante ocorre, por exemplo, por atomiza- ção da suspensão de polímero aquosa sobre núcleos (glóbulos) livres de substância ativa, no caso da adição simultânea de substâncias ativas em forma de pó ou de suas misturas. Uma outra forma de concretização é a a- tomização da suspensão de polímero aquosa em conjunto com as substân- cias ativas ali dissolvidas ou suspensas.

Aplicação da formulação de acordo com a invenção para a preparação de agentes de revestimento:

Veículos para os revestimentos são cápsulas, comprimidos, gra- nulados, péletes, cristais de forma regular ou irregular. O tamanho dos gra- nulados, péletes ou cristais se situa entre 0,01 e 2,5 mm, aquele dos com- primidos entre 2,5 e 30,0 mm. As cápsulas consistem em gelatina, amido ou derivados de celulose.

Eles contêm, via de regra, a substância biologicamente ativa (substância ativa) em até 95%, assim como outras substâncias auxiliares farmacêuticas em até 99,9% em peso. Processos de preparação usuais são compressão direta, compressão de granulados secos, úmidos ou sinteriza- dos, extrusão e subseqüente arredondamento, granulação seca ou úmida ou peletização direta (por exemplo, sobre pratos) ou por aglutinação de pós (formação de camadas de pó) sobre esferas livres de substâncias ativas (glóbulos) ou sobre partículas contendo substâncias ativas.

Além da substância ativa, eles podem conter outras substâncias auxiliares: aglutinantes, tais como celulose e seus derivados, polivinilpirroli- dona (PVP)1 agentes umectantes, promotores de desintegração, agentes anti-aderentes, agentes de desintegração, (met)acrilatos, amidos e seus de- rivados, açúcares, solubilizadores ou outros.

De especial significado é o tempo de desintegração dos núcleos, que influencia a liberação da substância ativa. Atualmente, são feitos esfor- ços no sentido de tempos de desintegração curtos de 5, ou abaixo de 10 minutos no teste de desintegração, de acordo com a Farmacopéia Européia. Tempos de desintegração mais longos são problemáticos, porque revesti- mentos adicionais retardam adicionalmente a liberação da substância ativa e podem colocar em questão o efeito terapêutico. Como valor limite, conside- ra-se, atualmente, um tempo de desintegração de 30 minutos. Testa-se em água e em suco gástrico artificial (HCl a 0,1 N). Para a função de polímeros com grupos amino terciários é importante a influência do pH sobre a desin- tegração dos núcleos ou sobre a liberação da substância ativa. Funcionali- dade suficiente é dada, se o tempo de desintegração em água for pelo me- nos o dobro tão longo quanto no suco gástrico artificial.

Os núcleos utilizados são homogêneos ou têm uma estrutura lamelar. Se forem admitidas gravuras nas superfícies, essas devem ser re- cobertas o máximo possível pelos revestimentos, porém, devem ser pouco preenchidas. A espessura de camada do pó de polímero utilizada de acordo com a invenção varia fortemente e depende do processo de processamento ou da quantidade de ingredientes. Ela se situa entre 1 e 100 μιτι, de prefe- rência entre 10 e 50 μιτι. Sobre comprimidos usuais isso corresponde a uma aplicação de polímero de 0,5 até 5% em peso.

Micropartículas revestidas podem ser comprimidas de acordo com K. Lehmann et al., Drugs made in Germany 37, 2, 53-60 (1994) e Τ. E. Beckert et al., International Journal of Pharmaceutics 143 (1996), 13-23 para formar comprimidos que se desintegrem, sem influência significativa sobre a função do polímero.

A função da camada de polímero formada de filme, na forma de medicamento definitiva, pode ser múltipla:

• Proteção das influências nocivas do meio ambiente por umida- de, gases, luz, etc,

• Isolamento de aroma ou de sabor,

• Caracterização por cor,

• Estabilização mecânica,

• Isolamento de ingredientes incompatíveis,

• Evitar a adesão nas mucosas,

• Liberação de substância ativa temporalmente retardada,

• Liberação de substância ativa controlada pelo pH.

É vantajosa a baixa viscosidade da mistura de polímeros em dispersão aquosa, mesmo em elevadas frações de sólidos de até 30%, uma vez que gravuras sobre a superfície de comprimidos são formadas posteri- ormente de maneira detalhada. Especialmente vantajosa é a boa ação de proteção e de isolamento da mistura de polímeros de acordo com a inven- ção, simultaneamente com pequena influência sobre a desintegração do comprimido. Já no caso de pequenas aplicações de polímeros de 1% em peso, já se consegue um isolamento de sabor de mais do que 30 segundos. Revestimentos mais espessos com um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino em proporção de 25 : 25 : 50 (EUDRAGIT® E 100) melhoram o mascaramento do sabor, sem, con- tudo, prolongar o tempo de desintegração em HCl a 0,1 N. Igualmente vanta- joso é o mascaramento seguro de núcleos coloridos por revestimentos com elevada proporção de pigmentos. Uma forma de concretização especial é a incorporação de uma segunda substância ativa ao revestimento sobre um núcleo contendo a substância ativa.

Aplicação sobre a formulação de acordo com a invenção para a preparação sobre veículos A formulação de acordo com a invenção pode ser empregada em forma de pó, como massa em fusão ou em suspensão aquosa, por der- ramamento, pincelamento ou por meio de aplicação por atomização. A água serve, nesse caso, principalmente como veículo, a fim de aplicar envoltórios delgados de maneira uniforme sobre núcleos esféricos, por exemplo, por atomização. Para revestimentos, são utilizados, além disso, processos de pincelamento. O processo utilizado dirigi-se, principalmente, de acordo com o veículo escolhido. Pós secos são aplicados por pincelamento ou empoei- ramento, opcionalmente, também, sob aplicação de forças eletrostáticas.

Para a realização, nesse caso, é decisivo que se originem camadas unifor- mes, fechadas.

Processos de aplicação de acordo com o estado da técnica, ver, por exemplo, Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arznei- formen" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, capítulo 7, páginas 165-196.

Propriedades relevantes para a aplicação, testes exigidos e es- pecificações estão listados em livros de medicamentos.

Detalhes podem ser depreendidos a partir dos livros texto co- muns, por exemplo:

• Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach / Flórida - Basiléia.

• Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Teehnolo- gie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), especialmente os capítulos 15 e 16, páginas 626-642.

• Gennaro, Α., E. (Editor), Remingtons Pharmaceutieal Sci- ences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985) capítulo 88, pági- nas 1567-1573.

• List, Ρ. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Ver- lagsgesellsehaft mbH, Stuttgart.

Os agentes de revestimento e aglutinantes de acordo com a in- venção podem ser utilizados como constituintes de um sistema de terapia transdérmico. No caso típico, trata-se, nesse caso, de um emplastro, que contém uma substância ativa farmacêutica, que, depois da liberação, atua localmente ou é absorvida pela pele para a corrente sangüínea, se distribui no corpo e ali atua sistemicamente.

Sistemas de terapia tópicos e transdérmicos, freqüentemente, têm uma constituição de multicamadas e são diferenciados, de acordo com a constituição estrutural, em:

• sistemas de reservatório

• sistemas de matriz

• sistemas de droga em adesivo

• sistemas de multi-laminados

O fármaco está incorporado em uma ou mais camadas desses sistemas e é entregue, de maneira controlada, depois da fixação sobre a pele a fim de exibir a ação desejada.

As seguintes substâncias ativas (ou seus sais) já estão contidas em preparações comerciais ou encontram-se em desenvolvimentos:

Nicotina, trinitrato de glicerina, escopolamina, clonidina, fentani- la, estradiol, testosterona, oxibutinina, diclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno, diltiazem, propanolol, albuterol, alprazolam, ametocaína, atenolol, benzopor- firina, buprenorfina, calcitonina, ditranol, difenciprona, diversos peptídeos, eptazocina, etinil-estradiol, metotrexato, naloxon e tretiniona.

Em uma forma de concretização especial, reveste-se veículos antiadesivos e forma-se o filme com os agentes de revestimento e aglutinan- tes de acordo com a invenção. A seguir, separa-se o filme obtido do substra- to e utiliza-se o mesmo em forma livre para a laminação, calandragem ou envelopamento. A adesão necessária é conseguida por aquecimento, cola- gem. Nesse caso, pode ser utilizada para a estabilização pressão adicional. Substâncias biologicamente ativas:

Os fármacos utilizados no sentido da invenção são determinados para encontrar aplicação sobre o ou no corpo humano ou animal, a fim de 1. Curar, suavizar, evitar ou reconhecer doenças, dores, lesões do corpo ou reclamações ligadas a doenças;

2. poder reconhecer a qualidade, o estado ou as funções do cor- po ou estados psíquicos;

3. substituir substâncias ativas ou fluidos do corpo originados a partir do corpo humano ou animal;

4. defender, eliminar ou tornar inofensivos causadores de doen- ças, parasitas ou substâncias estranhas ao corpo ou

5. influenciar a qualidade, o estado ou as funções do corpo ou estados psíquicos.

Fármacos utilizáveis podem ser obtidos em obras de referência, tais como, por exemplo, a Lista Vermelha ou o índice Merck.

De acordo com a invenção, podem ser utilizadas todas as subs- tâncias ativas, que preencham a ação terapêutica desejada no sentido da definição acima e que possuam uma estabilidade térmica suficiente.

Exemplos importantes (grupos e substâncias individuais), sem reivindicação de plenitude, são as seguintes:

analgésicos,

antialérgicos, anti-antiarrítmicos,

antibióticos, quimioterápicos, antidiabéticos, antídotos,

antiepiléticos, anti-hipertônicos, anti-hipotônicos, anticoagulantes, antimicóti-

cos, antiflogísticos,

bloqueadores de beta-receptores, antagonistas de cálcio e inibidores de ACE,

broncolíticos / antiasmáticos, colinérgicos, corticóides (internos), dermáticos, diuréticos, inibidores de enzimas, preparados de enzimas e pro- teínas de transporte,

expectorantes, geriátricos, agentes conta a gota, agentes para gripe,

hormônios e seus inibidores, hipnóticos / sedativos, cardíacos, diminuidores de lipídeos,

hormônios das glândulas paratireóides / reguladores do metabolismo do cál- cio,

psicofármacos, hormônios sexuais e seus inibidores,

espasmolíticos, simpatolíticos, simpatomiméticos, vitaminas, agentes para o tratamento de ferimentos, citostáticos. Substâncias ativas preferidas para a liberação de substância ativa retardada são:

Nifedipina, diltiazem, teofilina, diclofenaco de sódio, cetoprofeno, ibuprofeno, indometazina, ambroxol, terbutalina, vincamina, propanolol, pentoxifilina, codeína, morfina, etilefrina, carbamazepina e seus sais utilizados terapêuti- cos.

Formas de aplicação

Fundamentalmente, as formas de medicamento descritas podem ser utilizadas diretamente ou por aplicação oral. Os granulados, péletes ou partículas preparados de acordo com a invenção podem ser enchidos em cápsulas de gelatina, bolsas (sachês) ou em recipientes de doses múltiplas adequados com dispositivo dosador. A ingestão ocorre em forma sólida ou de maneira suspensa em líquidos. Por compressão, obtêm-se, opcionalmen- te, depois de adição sob mistura de outras substâncias auxiliares, comprimi- dos, que se decompõem depois da ingestão e que liberam subunidades a maioria delas revestidas. É concebível igualmente a incorporação de aglo- merados em polietilenoglicol ou lipídeos para a preparação de supositórios ou formas de medicamento vaginais. Comprimidos revestidos são embala- dos em blister ou recipientes de mais do que uma dose e retirados pelo pa- ciente diretamente antes da ingestão.

EXEMPLOS

Formulações e dados galênicos dos comprimidos utilizados nos exemplos são descritos na tabela seguinte:

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Todas as substâncias auxiliares utilizadas têm qualidade farma- cêutica. A preparação de suspensão aquosa de monoestearato de glicerina (GMS), utilizada em alguns exemplos, ocorre por suspensão de GMS em uma quantidade correspondente de água, por aquecimento para cerca de 60°C e por resfriamento da batelada para a temperatura ambiente sob ho- mogeneização com um misturador intensivo (por exemplo, Ultra Turrax).

O pó a partir do copolímero (a) de metacrilato de metila, metacri- lato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino na proporção de 25 : 25 : 50 (EUDRAGIT® E 100) foi preparado por cominuição do granulado extrudado em diferentes moinhos de jato de ar (tamanhos de partícula de acordo com a invenção) ou em um moinho de discos com pinos (tamanho de partícula não de acordo com a invenção).

A determinação do tamanho de partícula ocorreu em um classifi- cador de partículas S3.01 (Firma Malvern Intruments) ou em um Galai CIS 1 (Firma LOT).

Os Exemplos 1 até 3 descrevem a aplicação direta do agente de revestimento e aglutinante de acordo com a invenção, como pó ou pasta.

Nos Exemplos 4 até 17, são descritas variantes de formulação e de realização a partir de suspensão aquosa.

Os Exemplos 18 até 20 descrevem formas de realização não de acordo com a invenção (Exemplos de Comparação).

1. Preparação de uma camada de isolamento com um plastificante hidrófilo e um emulsificante não-iônico

3,5 g de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino na proporção de 25 : 25 : 50 (EUDRAGIT® E 100) são misturados, no almofariz, com 5 g de polietilenogli- col 12.000, assim como com 1,5 g de estearato de sacarose. O pó obtido é uniformemente pincelado sobre folha de teflon e formado um filme em uma câmara de secagem a 100°C durante cerca de 15 horas. Forma-se um filme coerente claro, que não se dissolve em água desmineralizada. Ele pode ser transferido, por exemplo, no processo de transferência, sobre suportes pla- nos ou pode servir como filme livre para o envolvimento de núcleos cúbicos. Nesse caso, podem ser coladas ou soldadas camadas individuais umas nas outras.

2. Preparação de uma camada de isolamento com um plastificante hidrófilo e um emulsificante não-iônico

Em um almofariz, são misturados 10,0 g de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino na proporção de 25 : 25 : 50 (tamanho de partícula médio de 10 μιη), 5 g de TEC e 1,5 g de Polysorbat 80. Essa pasta altamente viscosa, branca Ieitosa é pincelada sobre uma placa de vidro revestida com teflon e formado um filme tal como no Exemplo 1. Forma-se um filme adesivo, claro, que é inso- lúvel em água desmineralizada e pode ser utilizado tal como no Exemplo 1.

3. Preparação de uma camada de isolamento com um plastificante lipofílico e um emulsificante não-iônico

Em um almofariz, são misturados 5 g de sebacato de dibutila, 1,5 g de estearato de sacarose e 5 g de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino na proporção de 25 : 25 : 50 (tamanho de partícula médio de 10 μιη). Essa pasta altamen- te viscosa, branca Ieitosa é pincelada sobre uma placa de vidro revestida com teflon e formado um filme tal como no Exemplo 1. Forma-se um filme adesivo, claro, que é insolúvel em água desmineralizada e pode ser utilizado tal como no Exemplo 1.

4. Revestimento de isolamento incolor com um emulsificante não-iônico e um plastificante hidrófilo

Em um becher de vidro, são misturados 274 g de água, 18 g de uma solução de Polysorbat 80 a 33% e 9 g de citrato de trietila com um agi- tador com pás. A seguir, adiciona-se lentamente, sob agitação, 60 g de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino na proporção de 25 : 25 : 50 (tamanho de partícula médio de 15,3 μm) e agita-se posteriormente 90 minutos.

Agora, adicionam-se à mistura 20 g de uma suspensão de mo- noestearato de glicerina a 6% e homogeneiza-se com um Ultra Turrax no- vamente 10 minutos com um número de rotações de 3500 / minuto.

A suspensão de atomização obtida é atomizada em um vaso de drageamento (25 cm de diâmetro, número de rotações de cerca de 40 / mi- nuto) sobre 1.500 g de comprimidos de placebo com uma pistola de atomi- zação (pressão de atomização de 8 Mpa (0,8 bar). Por introdução de ar pre- viamente aquecido, mantém-se a temperatura do produto em 25 - 40°C e evapora-se a água utilizada. A aplicação de polímero se situa em 4 mg/cm2. O tempo de atomização importa em 60 minutos. Finalmente, é aspergido com 3 g de estearato de magnésio e seca-se durante uma noite à tempera- tura ambiente. Os comprimidos apresentam uma superfície brilhante lisa e mostram, no teste de desintegração de acordo com a Farmacopéia Européi- a, em água desmineralizada e suco gástrico artificial, os seguintes valores:

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5. Revestimento de isolamento incolor com um emulsificante iônico e um plastificante lipófilo

Em um becher de vidro, são colocados 30,0 g de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetila- mino na proporção de 25 : 25 : 50 (tamanho de partícula médio de 13,3 μιτι) e 3,0 g de lauril-sulfato de sódio, 150 g de água desmineralizada e 6 g de sebacato de dibutila e misturados com sebacato de dibutila e agitados 1,5 horas. A seguir, adicionam-se à suspensão 20 g de talco e 80 g de água desmineralizada e agita-se outros 10 minutos. A suspensão de atomização obtida é aplicada, tal como descrito no Exemplo 4, sobre comprimidos de placebo. A aplicação de polímero total é de 2 mg/cm2. O tempo de atomiza- ção perfaz 71 minutos. A seguir, seca-se à temperatura ambiente durante uma noite. Os comprimidos apresentam um revestimento uniforme brilhante e mostram, no teste de desintegração de acordo com a Farmacopéia Euro- péia, em água desmineralizada e suco gástrico artificial, os seguintes valores:

<table>table see original document page 21</column></row><table>

6. Revestimento de isolamento incolor com um emulsificante iônico e um plastificante lipófilo

Em um reator de vidro, são colocados 123,0 g de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetila- mino na proporção de 25 : 25 : 50 com 4,5 g de lauril-sulfato de sódio e 600 g de água desmineralizada e agitados com o disco dissolvedor com um nú- mero de rotações de 600 / minuto sob vácuo de 72 Kpa (720 mbar), aqueci- dos para 45°C e agitados nessa temperatura 1,5 horas. A seguir, adiciona-se lentamente 18,0 g de sebacato de dibutila e resfria-se, sob agitação, dentro de 60 minutos, para 20°C. Agora, adiciona-se mais uma vez 4,5 g de lauril- sulfato de sódio e agita-se ulteriormente até o total de 5 horas. 183 g dessa dispersão são misturados em um becher de vidro com 30 g de talco e 40 g de água desmineralizada e agitados cerca de 20 minutos.

A suspensão de atomização obtida é aplicada, tal como descrito no Exemplo 4, sobre comprimidos de placebo. A aplicação de polímero total é de 2 mg/cm2. O tempo de atomização importa em 46 minutos. A seguir, seca-se à temperatura ambiente durante uma noite. Os comprimidos apre- sentam um revestimento uniforme brilhante e mostram, no teste de desinte- gração de acordo com a Farmacopéia Européia, em água desmineralizada e suco gástrico artificial, os seguintes valores:

<table>table see original document page 22</column></row><table>

7. Revestimento de isolamento incolor com um emulsificante iônico e um plastificante lipófilo

Em um reator de vidro, são dispersados 131,8 g de uma mistura extrudada e moída (tamanho de partícula médio de 4,5 μηι) de um copolíme- ro de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimeti- lamino na proporção de 25 : 25 : 50 e monoestearato de glicerina (70/30), 7,3 g de lauril-sulfato de sódio, assim como 10,94 g de sebacato de dibutila em 600 g de água desmineralizada com o disco dissolvedor durante 5 horas, com um número de rotações de 400 / minuto, sob vácuo de 72 Kpa (20 mbar), a 30°C.

A suspensão de atomização obtida é aplicada, tal como descrito no Exemplo 4, sobre comprimidos de placebo. A aplicação de polímero é de 2 mg/cm2. O tempo de atomização perfaz 84 minutos. Os comprimidos são secos à temperatura ambiente, durante uma noite. Eles apresentam um re- vestimento uniforme brilhante e mostram, no teste de desintegração de a- cordo com a Farmacopéia Européia, em água desmineralizada e suco gás- tricô artificial, os seguintes valores:

<table>table see original document page 22</column></row><table>

8. Revestimento de isolamento incolor com um emulsificante iônico e um plastificante lipófilo com revestimento final

Em um becher de vidro, são dissolvidos 6 g de cetil-estearil- sulfato de sódio (Lanette E) em 288 g de água desmineralizada, a 70°C. A- gora, são adicionados, lentamente, 60 g de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino na proporção de 25 : 25 : 50 (diâmetro de partícula médio de 15,3 μηι) e 6 g de sebacato de dibutila. Então, agita-se ulteriormente uma hora, nessa temperatura sobre o agitador magnético aquecível, resfria-se para cerca de 50°C, adicionam-se a isso outros 3 g de sebacato de dibutila e resfria-se para a temperatura am- biente. Na batelada, são dispersados 30 g de talco.

A suspensão de atomização obtida é aplicada, tal como descrito no Exemplo 4, sobre comprimidos de placebo. A aplicação de polímero é de 4 mg/cm2. O tempo de atomização perfaz 62 minutos. A seguir, atomiza-se, ainda dentro de 5 minutos, 40 g de uma suspensão de talco a 18,7%, aquo- sa. Os comprimidos são secos 2,5 horas, a 40°C, na estufa de secagem. Os comprimidos exibem um revestimento uniforme brilhante. Eles mostram, no teste de desintegração de acordo com a Farmacopéia Européia, em água desmineralizada e suco gástrico artificial, os seguintes valores:

<table>table see original document page 23</column></row><table>

9. Revestimento de isolamento colorido com um emulsificante iônico e um plastificante lipófilo

Em um becher de vidro, são misturados 370 g de água desminera- lizada, 4,2 g de lauril-sulfato de sódio e 9 g de sebacato de dibutila, durante 3 minutos, e, lentamente, sob agitação, mistura-se com 60 g de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino na proporção de 25 : 25 : 50 (diâmetro de partícula médio de 15,3 μιτι) e agita- se 3,5 horas à temperatura ambiente. A essa suspensão, adicionam-se 100 g de uma suspensão de talco a 20% e mistura-se uniformemente.

A suspensão de atomização obtida é aplicada, tal como descrito no Exemplo 4, sobre comprimidos de placebo. A aplicação de polímero é de 4 mg/cm2. O tempo de atomização perfaz 95 minutos. A seguir, atomizam- se, dentro de 15 minutos, 55 g de suspensão de pigmento (consistindo em 0,2% de Polysorbat 80, 14,9% de talco, 2,1% de estearato de magnésio, 6,4% de dióxido de titânio, 6,4% de amarelo de quinolina, 2,1% de polietile- noglicol 6.000 e 67,9% de água). Os comprimidos são secos durante uma noite, à temperatura ambiente. Eles apresentam um revestimento uniforme brilhante. Eles mostram, no teste de desintegração de acordo com a Farma- copéia Européia, em água desmineralizada e suco gástrico artificial, os se- guintes valores:

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10. Revestimento de isolamento colorido com um emulsificante não-iônico e um plastificante hidrófilo

Em um bécher de vidro, são previamente misturados 333,5 g de água desmineralizada, 12,6 g de uma solução de Polysorbat 80 a 33,3% e 9 g de citrato de trietila por meio de um agitador com pás e intro- duzem-se, lentamente 60 g de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino na proporção de 25 :25:50 (diâmetro de partícula médio de 15,3 μιτι) e agitam-se 1,5 hora à temperatura ambiente. A seguir, adicionam-se a isso 50 g de uma sus- pensão de talco a 10% e homogeneizam-se com Ultra Turrax 10 min, a 3000 / min, e misturam-se com 2-3 gotas de emulsão de antiespumante sobre o agitador magnético.

A suspensão de atomização obtida é aplicada, tal como descrito no Exemplo 4, sobre comprimidos de placebo. A aplicação de polímero é de 4 mg/cm2. O tempo de atomização importa em 70 minutos. A seguir, atomi- zam-se, dentro de 15 minutos, 55 g de suspensão de pigmento (de acordo com o Exemplo 9). A metade dos comprimidos são secos durante uma noite, à temperatura ambiente, a outra metade são secos 6 horas, a 40°C, na estu- fa de secagem. Os comprimidos apresentam um revestimento uniforme brilhante. Eles mostram, no teste de desintegração de acordo com a Far- macopéia Européia, em água desmineralizada e suco gástrico artificial, os seguintes valores:

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11. Revestimento de isolamento colorido com um emulsificante não-iônico e um plastificante hidrófilo

Em um becher de vidro, são misturados 175 g de água desmine- ralizada, 18 g de uma solução de Polysorbato 80 de 33,3% e 9 g de citrato de trietila, à temperatura ambiente. A seguir, são adicionados a isso, lenta- mente, 60 g de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino na proporção de 25 : 25 : 50 (diâmetro de partícula médio de 15,3 μm) e agita-se durante uma noite. Então, são adi- cionados a isso 40 g de uma suspensão de monoestearato de glicerina a 3% e homogeneizam-se, 10 minutos, com um Ultra Turrax, com um número de rotação de 3000 / minutos, dilui-se com água para 400 g e mistura-se com 2 gotas de emulsão de antiespumante.

A suspensão de atomização obtida é aplicada, tal como des- crito no Exemplo 4, sobre comprimidos de placebo. A aplicação de polí- mero é de 4 mg/cm2. O tempo de atomização importa em 56 minutos. Depois da aplicação, são atomizados 25 g de uma suspensão de GMS a 3%, dentro de 5 minutos. A fim de se obter um revestimento colorido, aplicam-se, mais uma vez, 35 g de uma suspensão de pigmentos (con- sistindo em 0,2% de polietilenoglicol 6.000, 2,4% de GMS, 2,4% de dió- xido de titânio, 2,4% de amarelo de quinolina e 92,6% de água), dentro de 8 minutos. A metade dos comprimidos são secos durante uma noite, à temperatura ambiente, a outra metade são secos 6 horas, a 40°C, na câmara de secagem. Eles apresentam um revestimento uniformemente colorido, brilhante. Eles mostram, no teste de desintegração de acordo com a Farmacopéia Européia, em água desmineralizada e suco gástrico artificial, os seguintes valores: <table>table see original document page 26</column></row><table>

12. Revestimento de pó com formação de filme subseqüente por radiação com infravermelho

Em um becher de vidro, são misturados 85,0 g de água desmi- neralizada, 9 g de uma solução de Polysorbat 80 a 33,3%, 6 g de ATBC, mantendo-se neste em suspensão 30 g de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino na proporção de 25 : 25 : 50 (diâmetro de partícula médio de 15,3 μm) e agita-se 1 hora.

A suspensão de polímero obtida é aplicada uma camada de 500 μm de espessura, com uma faca de laminação, sobre uma placa de vidro, e transformada em filme sob uma lâmpada de luz infravermelha a 80°C duran- te 5 minutos. Obtém-se um filme claro, que não se dissolve em água.

13. Revestimento de pó com formação de filme por radiação com infraver- melho

Em um becher de vidro, são misturados 81,5 g de água desmi- neralizada, 9 g de uma solução de Polysorbat 80 a 33,3%, 4,5 g de TEC, mantendo-se neste em suspensão 30 g de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino na proporção de 25 : 25 : 50 (diâmetro de partícula médio de 15,3 μm) e agita-se 1 hora. A suspensão de polímero obtida é revestida e formada um filme tal como des- crito no Exemplo 12. Obtém-se um filme claro, que não se dissolve em água.

14. Revestimento de pó com formação de filme subseqüente por microondas

Uma suspensão de polímero de acordo com o Exemplo 12 é a- plicada, tal como ali descrito, e é formado um filme em um aparelho de com- binação de microondas NE-972-973 (Firma Panasonic)) durante 12 minutos, a 360 W. Resulta um filme brilhante claro, que não se dissolve em água.

15. Revestimento de pó com formação de filme subseqüente por microondas

Uma suspensão de acordo com o Exemplo 13, é aplicada, tal como ali descrito, e é formado um filme tal como no Exemplo 14. Resulta um filme claro, flexível e brilhante, que não se dissolve em água.

16. Revestimento isolante de sabor

O teste descrito no Exemplo 4 é repetido com comprimidos de sulfato de quinidina. Um exame sensorial resultou nos seguintes tempos pa- ra o mascaramento do sabor amargo:

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17. Revestimento de isolamento contra a umidade

Em um moinho de colóide MZ 50 (Firma Fryma), são dispersa- dos, durante 90 minutos, 1.540 g de água desmineralizada, 400,0 g de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino na proporção de 25 : 25 : 50 (diâmetro de partícula médio de 15,3 μm), 20,0 g de lauril-sulfato de sódio e 40,0 g de sebacato de dibutila.

Em 388,0 g dessa suspensão, são dispersados 34,0 g de talco e 433,0 g de água desmineralizada e agita-se outros 10 minutos.

A suspensão de atomização é aplicada, tal como descrito no e- xemplo 4, sobre comprimidos de azul de metíleno. A aplicação de polímero total é de 4 mg/cm2. O tempo de atomização perfaz 110 minutos. A seguir, seca-se na estufa de secagem, a 40°C, durante 4 horas. Os comprimidos mostram um revestimento uniforme brilhante e mostram, no teste de desin- tegração de acordo com a Farmacopéia Européia, em água desmineralizada e suco gástrico artificial, os valores indicados na tabela. Adicionalmente, foram constatados os tempos para a penetração do líquido de teste pelo revestimento de filme no núcleo dos comprimidos, pelo surgimento de uma coloração azul. <table>table see original document page 28</column></row><table>

18. Revestimento de isolamento com tamanho de partícula não de acordo com a invenção

O teste descrito no Exemplo 4 é repetido com copolímero mais grosseiro de metacrilato de metila, metacrilato de butila e etil-metacrilato de dimetilamino na proporção de 25 : 25 : 50 (diâmetro de partícula médio de 42 μm). A aplicação de atomização decorreu de maneira irregular, devido à for- te formação de poeira. O revestimento não era uniforme e tinha uma superfí- cie irregular, áspera.

19. Revestimento de isolamento sem adição de plastificante

O teste descrito no Exemplo 4, é repetido sem adição de TEC. A aplicação de atomização decorreu de maneira irregular, devido à forte for- mação de poeira. O revestimento não era uniforme e tinha uma superície irregular, áspera.

20. Revestimento de isolamento sem adição de tensoativo

O teste descrito no Exemplo 4, é repetido sem adição de Poly- sorbat 80. A aplicação de atomização decorreu de maneira irregular, devido à forte formação de poeira. O revestimento não era uniforme e tinha uma superície irregular, áspera.

Claims (9)

1. Processo para a preparação de um agente de revestimento e aglutinante para formas de medicamento orais ou tópicas, consistindo em (a) 35 - 98% em peso de um copolímero, consistindo em ésteres de C1 até C4, polimerizados via radicais livres, do ácido acrílico ou metacríli- co e outros monômeros de (met)acrilato, que apresentam grupos amino ter- ciários funcionais e (b) 1 - 50% em peso de um plastificante, assim como (c) 1 - 15% em peso de um emulsificante com um valor de HLB de pelo menos 14, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que os componentes (a), (b) e (c), com ou sem a adição de água e, opcionalmente, sob adição de uma substância ativa farmacêutica e de outros ingredientes usuais, são misturados uns com os outros e o agente de revestimento e a- glutinante são preparados por fusão, derramamento, pincelamento ou atomi- zação, sendo que o copolímero (a) é aplicado em forma de pó com um ta- manho de partícula de 1-40 μιτι.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um agente de separação é aplicado sobre o agente de revesti- mento e aglutinante, como camada final, em forma concentrada.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um pigmento é aplicado sobre o agente de revestimento e aglu- tinante, como camada final, em forma concentrada.

4. Agente de revestimento e aglutinante, caracterizados pelo fato de serem preparáveis de acordo com o processo como definido na reivindicação 1.

5. Copolímero, produzido por um processo como definido na rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de que consiste em ésteres de C1 até C4, polimerizados via radicais livres, do ácido acrílico ou metacrílico e outros monômeros de (met)acrilato, que apresentam grupos amino terciários fun- cionais, sendo que está presente em forma de pó com um tamanho de partí- cula médio de 1 - 40 μm.

6. Copolímero de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que consiste em 20 - 30% em peso de metacrilato de metila, 20 - 30% em peso de metacrilato de butila e 60 - 40% em peso de etil- metacrilato de dimetilamino.

7. Aplicação do agente de revestimento e aglutinante como defi- nidos na reivindicação 4, caracterizada pelo fato de ser como revestimento isolante de sabor para composições farmacêuticas contendo substância ativa.

8. Aplicação do agente de revestimento e aglutinante como defi- nidos na reivindicação 4, caracterizada pelo fato de ser como revestimento isolante de umidade para composições farmacêuticas contendo substância ativa.

9. Aplicação do agente de revestimento e aglutinante como defi- nidos na reivindicação 4, caracterizada pelo fato de ser em um sistema de terapia transdérmico.