BR9702231B1

BR9702231B1 - composição farmacêutica, composto, e, processo para estabilizar um carbapenem

Info

Publication number: BR9702231B1
Application number: BRPI9702231A
Authority: BR
Inventors: R Sidler Daniel; C Dubost David; A Zimmerman Jeffrey; M Williams John; M Dimichele Lisa; J Kaufman Michael; A Bergquist Paul; A Hunke William
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1996-05-28
Filing date: 1997-05-23
Publication date: 2019-03-12
Also published as: GB9612668D0; BR9702231B8; MY116202A; BR9702231A; AR006284A1

Abstract

"composição farmacêutico composto e processo para estabilizar um carbapenem". uma composição farmacêutica é descrita que contém um composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável, prodroga ou hidrato do mesmo, na forma estabilizada e/ou em combinação com uma fonte de dióxido de carbono.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSTO, E, PROCESSO PARA ESTABILIZAR UM CARBAPENEM”. :·. : .·. ·;: .·. .·. .·. ·;:

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO ^Γ ' ' ··”’·»· —

A presente invenção refere-se a uma composição de antibiótico carbapenem, uma forma estabilizada de antibiótico e processos de preparação do mesmo. A composição pode ser usada no tratamento de doenças infecciosas, incluindo gram positiva e negativa, bactérias aeróbicas e anaeróbicas. A composição provê boa estabilidade contra beta-lactamases, e uma duração favorável de ação.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Uma composição composto de fórmula I:

farmacêutica é descrita que contém um

ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma estabilizada, prodroga ou hidrato do mesmo em combinação com fonte de dióxido de carbono.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como usado aqui, o termo forma estabilizada se refere a compostos que tem um grupo carbamato formado no átomo de nitrogênio pirrolidina como mostrado em compostos de fórmula II. Este carbamato _é obtenível por combinação de um composto de fórmula I ou um sal, prodroga ou hidrato do mesmo com uma fonte de dióxido de carbono, como carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio. Exemplos são mostrados como fórmula II e ΙΙ-a até II-g.

O termo prodroga se refere a compostos com um grupo removível fixável a hidroxila de cadeia lateral hidroxietila (posição 6 no núcleo carbapenem), o ácido carboxílico na posição 3 de núcleo carbapenem ou o grupo de ácido meta-carboxílico ncr.anel.-fenib.da cadeia: lateral. Os ·· · ·· · ··· · ·· grupos que são utilizáveis na formação de úródrbgas dêVem' ser aparentes para o químico médico a partir dos ensinamentos aqui. Exemplos incluem alila, acetila, benziloxicarbonila, metoximetila, t-butoxicarbonila, trimetilsilila e outros.

O termo hidrato é usado no sentido convencional para incluir os compostos de fórmula I e II em associação física com água.

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que contém o composto antibiótico carbapenem:

C(O)NH\^z^^c°^2H

assim como sais, formas estabilizadas, prodrogas e hidratos dos mesmos. O composto é um antibiótico carbapenem que é particularmente utilizável para administração intravenosa e intramuscular.

Em um aspecto da invenção, a composição farmacêutica é formulada com um tampão farmaceuticamente aceitável que irá prover um pH de cerca de 6,0 a cerca de 9,0 quando da dissolução. Por exemplo bicarbonato' de sódio é um tampão farmaceuticamente aceitável preferido. Preferivelmente, o pH da composição quando da dissolução é cerca de 6,2 a cerca de 8,5.

Em outro aspecto da invenção, uma forma estabilizada de \ composto, mostrado abaixo como fórmula II é incluído. Em geral, qualquer composto irá prover dióxido de carbono quando da dissolução pode ser usado com um composto de fórmula I para formar um composto de fórmula II./

--------- ¹ ~ ¹ - - / /

OH

As composições da presente invenção são geralmente formuladas usando uma fonte de dióxido de carbono. As fontes preferidas de dióxido de carbono são dióxido de carbono (gás líquido ou sólido), carbonatos e bicarbonatos, e mais preferivelmente carbonato de sódio e bicarbonato de sódio, que podem ser incorporados na formulação, como um pH apropriado, por exemplo cerca de 6,2-8,5, é obtido quando da dissolução. O pH nativo do sal monossódio de composto I é aproximadamente 5,4.

Os compostos de fórmula I podem ser sintetizados de acordo 10 com a patente US 5 478 820 expedida para Betts et al, em 26 de dezembro de 1995, cujos ensinamentos são aqui incorporados por referência. O composto de fórmula I em forma liofilizada ou não liofilizada · combinado com o composto que produz dióxido de carbono, como carbonato ' de sódio ou bicarbonato de sódio, é convertido em um composto de fórmula II.

Em geral, compostos de fórmula II podem ser sintetizados por combinação de composto de fórmula I com a fonte de dióxido de · carbono, e então dissolvendo a mistura em solvente apropriado. O composto de fórmula I pode ser misturado com fõnTéZêc^>Tdo”Hêcarbono, e a mistura dissolvida, que geralmente produz o· composto de fórmula II.

. Em muitos casos, · prefere-se dissolver o composto de fórmula

I com o composto produzindo dióxido de carbono, em um solvente aquoso, e então liofilizar a composição resultante, assim provendo uma mistura contendo compostos de fórmula II.

Quando da dissolução, os compostos de fórmula II (II e ΙΙ-a até II25 g) converte em um composto de fórmula I (I, I-a, I-b e I-c) com o tempo.

ÍO

O composto de fórmula I pode ser misturado em pó com um ·· · « «·· · · · ··· · composto produzindo dióxido de carbon<j,·’ de «cèQdki jqjffe·© .dó^posto de · · ·· · ♦ ··· ··· · ··· fórmula II, sou o sal, prodroga ou hidrato do mesmo é produzido quando da dissolução ou reconstituição.

Altemativamente, o composto de fórmula I e o composto produzindo dióxido de carbono podem ser combinados em solução para formar composto II, . após o que a composição é liofilizada para prover uma composição contendo um composto de fórmula II, sal, prodroga ou . hidrato do mesmo.

A quantidade de carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio usada na composição pode ser variada em amplos limites. Por exemplo, a quantidade de carbonato de sódio na formulação pode ser variada de tão baixo como cerca de 0,025 g de carbonato de sódio/ grama de droga a tão elevada como cerca de 0,25 g carbonato de sódio/grama de droga. Do mesmo modo, a quantidade de bicarbonato de sódio na formulação pode ser variada de tão baixo como cerca de 0,025 g/grama de droga, a tão elevado, como cerca de 0,7 g/grama de droga. Outros compostos podem ser incluídos para ajustar o pH da composição quando da diluição ou reconstituição. Exemplos incluem hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, N-metil glucamina e outros.

Uma formulação que é de interesse particular é composta de cerca de 3-6 partes em peso, e preferivelmente cerca de 4,5 partes em peso, de composto I ou o sal farmaceuticamente aceitável, forma estabilizada, prodroga ou hidrato do mesmo, e 1 parte em peso de bicarbonato de sódio. Preferivelmente, o carbapenem está na forma de sal monossódio. O pH que resulta da dissolução,. desta formulação... é aproximadamente 6,5. A formulação de droga. deste . modo, pode prolongar a estabilidade do produto em solução.

Outra formulação que é de particular interesse é composta de cerca de 4-10 partes em peso e preferivelmente cerca de 6,7 partes em peso de composto de fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável, forma estabilizada, prodroga ou hidrato do mesm<q^:e jl £ aríè · jf jpêtto’<d?Ícarbonato de sódio. Preferivelmente , carbapenem está na forma de sal monossódio. O pH que resulta da dissolução desta formulação é de aproximadamente 7,5. A formulação de droga deste modo pode estender a estabilidade do produto em solução.

Como mencionado acima, o composto de fórmula I . ou II pode serjisado em forma liofílizada ou não liofilizada. A forma liofilizada é produzida usando técnicas de liofilização padrões.

Os componentes adicionais podem ser incluídos nas composições da presente invenção também. Porque a composição é preferivelmente administrada por injeção, vários diluentes, tampões, conservantes, anestésicos locais, agentes de controle de tonicidade, e outros componentes podem ser incluídos.

Os exemplos representantes de diluentes incluem água estéril para injeção, solução salina normal, solução dextrose, 5% (D5W), solução de Ringer lactada, e outros. Preferivelmente o diluente é solução salina normal ou água estéril para injeção.

Os exemplos representativos de tampões incluem tampão fosfato, como fosfato de sódio di-hidrogênio, tampão citrato, como citrato de sódio, meglumina e tri(hidroximetil) aminometano.

Exemplos representativos de conservantes incluem butilhidroxiacetona (BHA), butil hidroxitolueno (BHT) e cloreto de benzalcônio.

Exemplos representativos de anestésicos locais incluem benzocaína, lidocaína, novacaína, pontocaína e outros.

Exemplos representativos de agentes modificadores de tonicidade incluem cloreto de sódio, manitol, dextrose, glucose, lactose e sacarose.

Exemplos representativos de excipientes farmacêuticos incluem água, manitol, sorbitol, dextrose, lactose, glucose, dextrano, sacarose, maltose, gelatina, albumina de sofq boYVO^BAVgiiíina, manose, ·*·······<·· ·· · ··· ··· · ·· ribose, polivinil pirrolidona (PVP), derivâdüs*^:de' ’ dêlútóSè, '''glutamma, inositol, glutamato de potássio, eritritol, serina e outros aminoácidos.

Quando o composto de fórmula I é formulado em uma composição farmacêutica com uma quantidade apropriada de carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio , qualquer ou todas as espécies aqui descritas podem ser contidos na formulação quando da diluição ou reconstituição. O composto I representa a forma não estabilizada de ácido livre. Assim, várias formas de sal de fórmula I como I-a a I-c são aqui incluídas.

A espécie X+ representa um cátion de equilíbrio de carga, que está presente em associação com o composto como necessário para manter neutralidade de carga global, tipicamente, a espécie carregada deve ser um íon formador de sal farmaceuticamente aceitável, como sódio, potássio, magnésio e outros. Uma espécie divalente como Ca²⁺ pode do mesmo modo estar presente, como quando dois ânionj-.carboxilato. .são·.encontrados no ·· « ··· ··· · «· composto, como na fórmula I-a, ou quando uma*níeiá'qtrârítf(íade*nolar está presente com relação ao composto como na fórmula I-b ou I-c. Quando o contra-íon inclui uma espécie bis-catiônica, por exemplo Ca⁺², uma quantidade apropriada está tipicamente presente com relação à porção carbapenem para prover neutralidade de carga global. Assim, o equivalente meio molar de Ca+2 pode ser incluído com um mono-carboxilato para manter neutralidade de carga global. Todas estas formas de realização são incluídas na presente invenção.

Numerosos íons formadores de sal são recitados em Berge, S.M., et al, J. Pharm. Sei. 66 1), 1977) cujos ensinamentos são aqui incorporados por referência.

Um grupo preferido de cátions formadores de sal representados por ' X+ é um íon selecionado dentre o grupo consistindo de sódio, potássio, cálcio e magnésio.

Mais preferivelmente, X+ representa um elemento selecionado dentre o grupo consistindo de Na+, Ca* e K+.

Por inclusão de uma quantidade apropriada de composto produtor de dióxido de carbono, preferivelmente bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio, uma ou mais das seguintes estruturas estabilizadas é formada

O composto II acima é referido como a forma de ácido livre de composto estabilizado. Os compostos ΙΙ-a a ΙΙ-g são exemplos de formas de sal de composto estabilizado.

O (X⁺)₂ ll-c

'Z3L

A quantidade de composto produtor de dióxido de carbono, por exemplo bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio que é incluída na composição é a que é suficiente para formar compostos de fórmula IIaté II-g, 1 e que opcionalmente provê o pH desejado da composição . quando ' da dissolução ou reconstituição.

Para prover · equilíbrio eletrônico e · neutralidade de carga global, estão ' presentes de zero a três contraíons positivamente carregados. Diferentes . contraíons podem ser incluídos na composição. Assim, por exemplo, . cálcio e ' sódio ' podem ser . incluídos juntos na composição farmacêutica para prover neutralidade de carga global. Os contraíons podem ser assim variados . em amplos limites.· Em · geral, o contraíon ou contraíons são espécies catiônicas farmaceuticamente aceitáveis.

O composto carbapenem da presente invenção é utilizável para' o tratamento de infecções bacterianas em indivíduos animais e humanos. · . O ' termo sal · farmaceuticamente aceitável se ' refere às formas de· sal que podem. . estar · evidentes · para o químico · farmacêutico, isto é · os que são substancialmente . · · não tóxicos e que provêem · as desejadas propriedades farmacocinéticas, palatabilidade, absorção, ' distribuição, metabolismo ou excreção. · Outros · fatores, mais práticos . na ·natureza, que são · também importantes na seleção, são custo das matérias primas, facilidade de cristalização, ' rendimento , estabilidade, higroscopicidade e escoabilidade da droga em bruto resultante. Convenientemente, as composições farmacêuticas podem ser preparadas a partir dos ingredientes ativos em combinação com veículos farmaceuticamente · aceitáveis. Assim, a presente invenção é referida com composições farmacêuticas e processos de tratamento de infecção bacteriana usando o composto carbapenem.*:·*: ·*: ^:»^: ·:

-U * : : c : · : « • « :♦ * : ::: :·* : ·«>

O carbapenem pode ser usado em várias preparações farmacêuticas. As composições para injeção, a via preferida de liberação, podem ser preparadas em forma de dosagem unitária ou em recipientes de múltiplas doses. As composições podem tomar formas como suspensões, soluções ou emulsões, de natureza oleosa ou aquosa, e podem conter vários agentes de formulação, como diluentes, tampões, conservantes e outros. Assim, o composto está presente em combinação com estes veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Altemativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de um pó, que pode ser reconstituído com um líquido como água estéril, solução salina normal e outros no momento da administração. O pó pode estar em forma liofilizada e não liofilizada.

As composições orais representativas estão tipicamente na forma de comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões. Estas composições podem do mesmo modo ser embaladas em recipientes de múltiplas doses ou unitária. Nestas composições orais, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser compostos de diluentes, comprimidos, e auxiliares de granulação, lubrificantes, desintegrantes, tampões, adoçantes, conservantes e outros.

As composições tópicas podem ser formuladas com veículos farmaceuticamente aceitáveis na forma de ungüentos hidrófobos ou hidrófilos, cremes, loções, soluções, tintas ou pós.

A dosagem a ser administrada depende em grande parte da condição e tamanho de paciente mamífero sendo tratado assim como a via de liberação e frequência de administração. A via parenteral (por injeção) é preferida.

As composições para liberação humana por dosagem unitária, seja líquida ou sólida, podem conter de cerca de 0,01% a cerca de 99% de material ativo, a faixa preferida sendo de cerca de 10-60%. A composição irá geralmente conter de cerca de 10 mg a cerca de 3000 mg de ingrediente ativo, no entanto, geralmente, prefere-se empregar uma quantidade de dosagem na faixa de cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg. Em administração parenteral, a dosagem unitária é geralmente o composto em solução salina ou água estéril ou na forma de um pó destinado para dissolução ou reconstituição.

O processo preferido de administração do composto de fórmula I é parenteral por infusão intravenosa. (i.v.). Altemativamente, o composto pode ser administrado por injeção intramuscular (i.m.).

Para adultos, uma dose de cerca de 5 a cerca de 50 mg de composto de fórmula I anti-bacteriano por kg de peso do corpo é administrado de 1 a 6 vezes por dia. A dosagem preferida está na faixa de cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg de composto dada de uma a quatro vezes por dia, preferivelmente 1-2 vezes por dia, e mais preferivelmente uma vez por dia.

Mais especificamente, para infecções suaves, uma dose de cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg de uma a quatro vezes diariamente é preferida, mais preferivelmente uma vez por dia. Para infecções moderadas, uma dose de cerca de 500 mg a cerca de 1.000 mg de uma a quatro vezes diariamente é preferida. Para infecções severas, que ameaçam a vida, uma dose de cerca de 1000-2000 mg uma a seis vezes diariamente é preferida.

Para crianças, uma dose de 5-25 mg/kg de peso de corpo dada 1 a 4 vezes por dia é preferida, uma dose de 10 mg/kg de uma a quatro vezes diariamente é preferida.

O composto de fórmula I é de classe ampla conhecida como carbapenem. Os carbapenems de ocorrência natural são suscetíveis ao ataque por uma enzima renal conhecida como desidropeptidase (DHP). Este ataque ou degradação pode reduzir a eficácia de agente antibacteriano carbapenem.

O composto usado na presente invenção é significativamente menos submetido a este ataque, e assim pode não requerer o uso de um inibidor de DHP. No entanto, o uso de inibidor de DHP é opcional e é contemplado como sendo incluído na presente invenção. Os inibidores de DHP e seu uso com agentes antibacterianos carbapenem são descritos nos pedidos de patente européia 79102616.4, depositado em 24 de junho de 1979, patente no. 0 007 614, e no. 82107174.3, depositado em 9 de agosto de 1982 (no. publicação 0 072 014).

O composto da presente invenção pode, onde a inibição de DHP é desejada ou necessária, ser combinado ou usado com o inibidor de dHP apropriado como descrito nas patentes acima mencionadas e pedido publicado. O pedido de patente européia citado define o procedimento para determinação de suscetibilidade a DHP dos presentes carbapenems e descreve inibidores apropriados, composições de combinação e processos de tratamento.

Uma relação em peso preferida de composto de fórmula I: inibidor de DHP em composições de combinação é cerca de 1:1. Um inibidor de DHP preferido é ácido 7-(L-2-amino-2-carboxietiltio)-2-(2,2- dimetilciclopropano carboxmida), 2-heptenóico, ou um sal do mesmo, também conhecido como cilastatino.

O carbapenem é ativo contra várias bactérias gram-positivas e em uma menor extensão bactérias gram-negativas, e consequentemente encontra utilidade em medicina veterinária e humana.

O perfil farmacocinético para a composição descrita aqui é surpreendentemente melhor do que dos compostos relacionados.

Os exemplos representativos de composições farmacêuticas contendo os compostos descritos aqui são mostrados abaixo.

Composição 1

Composto I	4,5 g
Bicarbonato de sódio	1,0 g

A mistura de pó dos ingredientes notados acima. O composto I está na forma de sal monossódio. O pH resultante de uma solução aquosa (225 ml) é aproximadamente 6,5.

Composição 2

Composto I	6,7 g
Carbonato de sódio	1,0 g

A mistura em pó dos ingredientes notados acima. O composto I está na forma de sal monossódio. O pH resultante da solução (335 ml) é de aproximadamente 7,5.

EXEMPLO

Composto I	45,4 mg/ml (equivalente a 36 mg de ácido livre anidro)
Bicarbonato de sódio, USP	8,0 mg/ml
Cloreto de sódio, USP	4,0 mg/ml

A mistura em pó dos ingredientes acima como na composição

1, e combinar com água (q.s. 1,0 ml). O pH final da solução é mostrado abaixo.

A estabilidade da solução desta formulação intravenosa foi determinada a 25°C com resultados seguintes:

ã0 % Restante na solução a:

Cone. (mg/ml)	pH inicial	pH final	Ih	2h	4h	6h :	: 8:h: ► · · • • · ·	• · · · : · · · , : · <	*:90?ώ>· ·· ví)’-^:
36 mg/ml	6,7	7,3	96,7	95,7	94,1	91,8	89,9	0,0104 38	7,3
'12 mg/ml	7,0	7,4	98,6	98,0	97,2	96,5	95,0	0,0049 94	21,0

Apesar de algumas formas de realização preferidas da invenção terem sido descritas aqui em detalhes, numerosas formas de realização alternativas são contempladas como dentro do escopo das reivindicações anexas. Consequentemente, a invenção não é limitada aos mesmos.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula II ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de ser composta de um composto representado pela fónnul^l) ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 10 pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre o grupo consistindo de:

Π-a, (X⁺)z H-d, ο .Π-g, em que X^4- representa um grupo catiônico farmaceuticamente aceitável.
4. Processo para estabilizar um carbapenem de fórmula I:
5 ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender adicionar ao composto uma quantidade suficiente de uma fonte de dióxido de carbono para formar um composto de fórmula II

Ο π

10 ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a fonte de dióxido de carbono é selecionada dentre dióxido de carbono, carbonato de sódio e bicarbonato de sódio.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado 15 pelo fato de que a fonte de dióxido de carbono é selecionada dentre carbonato de sódio e bicarbonato de sódio.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a adição compreende misturar o carbapenem de fórmula I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a quantidade suficiente da fonte de dióxido de carbono de modo que a mistura forma o

5 composto de fórmula Π durante dissolução. '
8. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a adição compreende combinar o carbapenem de fórmula I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a quantidade suficiente da fonte de dióxido de carbono em solução para prover uma solução

10 contendo o composto de fórmula II.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a solução contendo o composto de fórmula II é liofilizada para prover uma composição estabilizada contendo o composto de fórmula II ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.