BR112021010953A2

BR112021010953A2 - Formulações farmacêuticas de base aquosa de compostos de 1,2-di-hidropiridina

Info

Publication number: BR112021010953A2
Application number: BR112021010953-6A
Authority: BR
Inventors: Geoffrey S. Hird; Ganesh S.P. Bommareddy; Anjali Joshi; James McShane
Original assignee: Eisai R&D Management Co., Ltd.
Priority date: 2018-12-14
Filing date: 2019-12-16
Publication date: 2021-08-24
Also published as: EP3893844A1; CN113226286B; AU2019395288B2; WO2020124090A1; MA54460A; US20220023275A1; MX2021006317A; JP7177937B2; US12303499B2; KR20210107644A; AU2019395288A1; CA3122705A1; JP2022510947A; CN113226286A

Abstract

Uma formulação farmacêutica aquosa de um agente solubilizante com um composto de piridona que é útil como um inibidor para receptores não NMDA, particularmente para o receptor AMPA, é divulgada no presente documento. Em algumas modalidades, o composto de piridona é supersaturado em solução aquosa com pH entre 6 e 8. As formulações são particularmente úteis como injeções intravenosas.

Description

“FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS DE BASE AQUOSA DE COMPOSTOS DE 1,2-DI-HIDROPIRIDINA”

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente pedido reivindica o benefício do pedido de patente provisório dos Estados Unidos n.º 62/779.620, depositado em 14 de dezembro de 2018. Esse pedido é incorporado por referência como se totalmente reescrito no presente documento.

ANTECEDENTES

[0002] É descrita no presente documento uma formulação farmacêutica de base aquosa de um composto de piridona útil como um inibidor para receptores não NMDA, particularmente para o receptor AMPA.

[0003] O glutamato e o aspartato são aminoácidos importantes para as funções nervosas. Essas incluem reconhecimento, memória, movimento, respiração, ajuste cardiovascular e sensação. O glutamato e o aspartato são frequentemente chamados de neurotransmissores excitatórios devido à sua capacidade de aumentar a probabilidade de uma célula-alvo disparar um potencial de ação após a ligação ao receptor. Dois tipos de receptores - um tipo de canal iônico e um tipo acoplado à proteína G - são conhecidos. O primeiro é adicionalmente classificado em receptor N-metil-D- aspartato (NMDA), receptor ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico (AMPA), receptor cainato e outros receptores.

[0004] Sabe-se que os neurotransmissores excitatórios induzem neurotoxicidade por, por exemplo, excitação anormal dos nervos centrais, um processo conhecido como excitotoxicidade. Foi notado que a excitotoxicidade está frequentemente relacionada à morte de células nervosas causada por várias doenças nervosas. Estas doenças nervosas incluem isquemia cerebral, traumatismo craniano, lesão medular, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), coreia de Huntington, distúrbio nervoso de AIDS, epilepsia, neurodegeneração observada após o estado de hipóxia, distúrbio mental, distúrbio de mobilidade, dor, espasticidade, distúrbio nervoso por toxina nos alimentos, várias doenças neurodegenerativas, várias doenças mentais, dor crônica, enxaqueca, dor oncológica e dor causada por distúrbio nervoso diabético. Essas são doenças graves em que muitos mecanismos de início não foram esclarecidos e os agentes farmacêuticos eficazes para a terapia são desconhecidos.

[0005] Muitas doenças do sistema nervoso estão intimamente relacionadas à liberação ou acúmulo excessivos de neurotransmissores excitatórios e/ou alterações do padrão de expressão dos receptores. Por exemplo, a concentração de glutamato no líquido cefalorraquidiano e no plasma aumenta em acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craniano e lesão medular (Castillo, J., Dazalos, A. e Noya, M., 346 Lancet, 79-83 (1997)). Glutamato, NMDA, AMPA, cainato e outros causam neuropatia quando excessivamente aplicados a células nervosas (Meldrum, B., 18 Brain Res. Reviews, 293 (1993)). Na doença de Alzheimer, a proteína β- amiloide aumenta a neurotoxicidade do glutamato e promove a libertação de glutamato (Arias, C., Arrieta, I. e Tapia, R., 41 J. Neurosci. Res. 561-566 (1995)). Na doença de Parkinson, o hidróxido de L-DOPA ativa o receptor AMPA (Cha, J. J., et al., 132 Neurosci. Lett. 55-58 (1991)) e aumenta a neurotoxicidade (Olney, J., et al. 108 (3) Exp. Neurol. 269-272 (1990); Rosenberg, P. A. al.88 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 4865-4869 (1991)). L-DOPA também promove a geração de radicais livres, resultando em um aumento do estresse oxidativo (Smith, T. S., et al., 5 Neuroreport, 1009-1011 (1994)). Na coreia de Huntington, uma substância que inibe a liberação de glutamato é supostamente eficaz na melhora dos sintomas. Na ELA, muitos relatos mostram a participação do glutamato em sua patologia. Existem alguns casos em que pacientes com AIDS sofrem de deficiência da função nervosa de reconhecimento e sugere-se a participação de glutamato. Por exemplo, foi demonstrado que gp120, uma glicoproteína no envelope do vírus HIV, suprime a captação de glutamato pelos astrócitos (Dreyer, E. B., 7 Eur. J. Neurosci. 2502-2507 (1995); Ushijima, H., et al., 7 Eur. J. Neurosci. 1353 -1359 (1995))

enquanto uma substância que inibe a liberação de glutamato suprime a neurodegeneração pela gp120 (Sindou, P., et al., 126 J. Neurosci. 133-137 (1994); Muller, W. E. G., et al., 226 Eur. J. Pharmacal. Molec. Pharmacal. 209- 214 (1992); Lipton, S. A., 42 Neurology, 1403-1405 (1992)).

[0006] Na encefalomielite alérgica, em camundongos com inflamação, uma enzima que decompõe o glutamato incorporado de fora da célula está deficiente (Hardin-Pouzet, H., 20 Glia. 79-85 (1997)). A atrofia olivopontocerebelar (AOPC) é uma doença às vezes associada à doença de Parkinson. Autoanticorpos contra GluR2 (uma subunidade do receptor AMPA) descobertos em indivíduos doentes sugerem uma conexão entre AOPC e o receptor AMPA (Gahring, L. C., 48(2) Neurology 494-500 (1997)). Em relação à epilepsia, os camundongos incapazes de construir a subunidade GluR2 do receptor AMPA mostram um aumento da permeabilidade de Ca2+ do receptor AMPA que pode causar morte (Brusa, R., 270 Science 1677-1680 (1995)). Além disso, NBQX (2,3-dioxo-6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[f]quinoxa1ina-7- sulfonamida) (Sheardown, et al., 247 Science 571 (1990)) e outros compostos inibidores de receptores AMPA têm ação ansiolítica e anticonvulsivante (Turski, L., et al., 260 J. Pharmacal. Exp. Ther. 742 (1992); Kotlinska, J., et al. 60(1) Pharmacal. Biochem. Behavior 119-124 (1998)). Também há relatos de uma conexão entre o receptor AMPA/receptor cainato e distúrbios urinários, abuso de drogas, dor e outros distúrbios (Yoshiyama, M., et al. 280(2) J. Pharmacol. Exp. Ther. 894-904 (1997); Gray, A., et al., 268(3) Neuroscience Letters 127- 130 (1999)).

[0007] As substâncias que mostram uma ação antagonista aos receptores de neurotransmissores excitatórios podem ser úteis para a terapia das doenças nervosas mencionadas acima. Antagonistas dos receptores não NMDA, tais como o receptor AMPA ou receptor cainato, são particularmente atraentes. Por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente Internacional N.º WO 00/01376 relata que os inibidores da interação do glutamato com o complexo do receptor AMPA e/ou cainato são úteis no tratamento de doenças desmielinizantes, tais como encefalite, encefalomielite disseminada aguda, polineuropatia desmielinizante aguda (síndrome de Guillain Barré), polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, esclerose múltipla, doença de Marchiafava-Bignami, mielinólise pontina central, síndrome de Devic, doença de Balo, mielopatia por HIV ou HTLV, leucoencefalopatia multifocal progressiva, um distúrbio desmielinizante secundário; por exemplo, lúpus eritematoide do SNC, poliarterite nodosa, síndrome de Sjögren, sarcoidose e vasculite cerebral isolada.

[0008] Compostos inibidores do receptor AMPA competitivos e compostos inibidores do receptor AMPA não competitivos são relatados na Patente dos E.U.A. N.º 6.949.571. Compostos inibidores do receptor AMPA competitivos com um esqueleto de quinoxalinadiona são relatados nas Publicações de Pedido de Patente Internacional N.os WO 94/25469 e WO 96/10023, e na Patente dos E.U.A. N.º 5.356.902. Existem relatos de compostos inibidores do receptor AMPA não competitivos nas Publicações de Pedido de Patente Internacional N.os WO 95/01357, WO 97/28135, WO 97/18163, WO 97/43276, WO 97/34878, WO 98/38173 e na Patente Europeia N.º EP 802195 e na Patente Alemã N.º DE 19643037.

[0009] Os compostos que mostraram excelente atividade inibitória do receptor AMPA e/ou do receptor cainato incluem os compostos 1,2-di- hidropiridina. A Publicação de Pedido de Patente Internacional N.º WO 98/55480 identifica os compostos representados pela fórmula (a) como um ligante para a subunidade GABAAα.

(a)

[0010] Na fórmula (I), R é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo alquinila C2-6 ou um grupo alcóxi C1-6; V é CH ou N; W é O ou S; X é um grupo fenila que é não substituído ou substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) de um grupo alquila C1-6, CF3, um grupo ciano, um grupo nitro, um halogênio ou um grupo heteroaromático que é substituído com um ou mais grupo(s) selecionado(s) de um grupo alquila C1-6, CF3 ou um halogênio; Y é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo alquinila C2-6 ou um grupo arila; e Z é halogênio, um grupo cicloalquila C 3-6, um grupo alquiltio C1-6, um grupo alqueniltio C2-6 ou um grupo arila. A Publicação de Pedido de Patente Internacional N.º WO 00/07988 identifica os compostos representados pela fórmula (b) como úteis para a terapia da epilepsia.

(b)

[0011] Na fórmula (b), n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; X é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-4, um grupo alcóxi C1-4, um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometóxi ou um halogênio; A é um grupo amino, um grupo alquilamino C1-4, um grupo dialquilamino C1-4, um grupo morfolino, um grupo piperidino ou um grupo pirrolidino. No entanto, a ligação dos compostos da fórmula (b) com o receptor AMPA ou o receptor cainato é desconhecida. Além disso, compostos que inibem o receptor AMPA e/ou o receptor cainato e que poderiam ser usados como agentes farmacêuticos de base aquosa ainda não foram identificados.

BREVE SUMÁRIO

[0012] Nós relatamos uma formulação farmacêutica que inclui um agente solubilizante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela seguinte fórmula (I),

(I) em que Q é O, R3 e R5 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C 1-6; e R1 indica um grupo cicloalquila C3-8, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, e R 2 e R4 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um grupo representado pela fórmula –X-A em que X indica uma ligação simples e A indica um grupo cicloalquila C3-6, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente. O composto e o agente de solubilidade podem estar presentes em uma razão pela qual a diluição da formulação em um meio aquoso fornece o composto em uma solução supersaturada. Isso pode ocorrer, por exemplo, após a reconstituição de uma preparação liofilizada. Em pelo menos uma modalidade, uma formulação é capaz de fornecer cerca de 0,5 a cerca de 24 miligramas do referido composto por via parenteral, por exemplo, por via intravenosa.

[0013] Agentes solubilizantes adequados podem ser uma ciclodextrina ou combinação de mais de uma ciclodextrina. As ciclodextrinas adequadas incluem, por exemplo, α-ciclodextrina, β-ciclodextrina e hidroxipropil-β-ciclodextrina e éter sulfobutílico-β-ciclodextrina. Em uma modalidade, o composto é perampanel, que é um fármaco antiepiléptico. O perampanel é descrito quimicamente como 2-(6'-oxo-1'-fenil-1',6'-di-hidro[2,3'- bipiridin]-5'-il)benzonitrila. Uma fonte de um hidrato de perampanel é

FYCOMPA™ (Perampanel; Eisai Co., Ltd., Tóquio), descrito quimicamente como 2-(2-oxo-1-fenil-5-piridin-2-il-1,2-di-hidropiridin-3-il)benzonitrila hidratada (4:3). A fórmula molecular do perampanel da marca FYCOMPA é C23H15N3O ∙ 3/4H2O e o peso molecular é 362,90 (3/4 hidratada). Em algumas modalidades, a razão molar entre a éter sulfobutílico-β-ciclodextrina e o perampanel é entre 28 e 108. Em algumas modalidades, é entre 50 e 75.

[0014] Polimorfos de perampanel também existem (ver, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N.º 8.304.548, publicada como a Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos N.º 2010/0324297, cujas divulgações são por meio deste incorporadas por referência em sua totalidade). O composto pode estar na fase amorfa (ver, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N.º 7.803.818, cuja divulgação é por meio deste incorporada por referência em sua totalidade). O composto pode estar em solução. Essa solução pode ser uma solução aquosa. A formulação pode ser liofilizada. Em algumas modalidades, a formulação é liofilizada a uma concentração que está abaixo do nível necessário para a supersaturação do composto e depois reconstituída em solução aquosa a uma concentração que atinge a supersaturação.

[0015] As modalidades também podem fornecer uma formulação farmacêutica aquosa estável durante o armazenamento para administração intravenosa que inclui uma solução aquosa supersaturada de perampanel e éter sulfobutílico-β-ciclodextrina. O perampanel e a referida éter sulfobutílico-β- ciclodextrina podem estar presentes, por exemplo, em uma razão molar entre mols de éter sulfobutílico-β-ciclodextrina e mols de perampanel entre 60 e 110. O meio aquoso pode ter um pH entre 2,5 e 9 e, em algumas modalidades, entre 6 e 8. A quantidade de agente solubilizante, em peso para volume, pode ser entre 0,005% e 60%. Em algumas modalidades, a quantidade é entre 3% e 9,5%.

[0016] Outras modalidades podem fornecer um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica em um meio aquoso compreendendo um agente solubilizante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela seguinte fórmula, em que Q indica O, R3 e R5 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e R1 indica um grupo cicloalquila C3-8, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C 6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, e R2 e R4 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um grupo representado pela fórmula –X-A em que X indica uma ligação simples e A indica um grupo cicloalquila C3-6, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, incluindo as etapas de a) solubilizar o composto em pH ácido em um agente solubilizante, e b) ajustar o pH entre 6 e 8 com a adição de um diluente.

[0017] O agente solubilizante pode ser uma ciclodextrina. Por exemplo, pode ser α-ciclodextrina, β-ciclodextrina e hidroxipropil-β-ciclodextrina e éter sulfobutílico-β-ciclodextrina. O agente solubilizante também pode ser uma mistura de ciclodextrinas. O composto pode ser perampanel.

[0018] Outras modalidades fornecem um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa com uma formulação farmacêutica em um meio aquoso compreendendo um agente solubilizante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela seguinte fórmula, em que Q indica O, R3 e R5 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e R1 indica um grupo cicloalquila C3-8, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C 6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, e R2 e R4 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um grupo representado pela fórmula –X-A em que X indica uma ligação simples e A indica um grupo cicloalquila C3-6, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, incluindo as etapas de a) identificar um paciente em necessidade do mesmo e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da referida formulação farmacêutica em um meio aquoso.

[0019] O agente solubilizante pode ser, por exemplo, um de α- ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina e éter sulfobutílico-β- ciclodextrina. O composto pode ser perampanel. Em algumas modalidades, a administração é realizada usando materiais não feitos de cloreto de polivinila (PVC). O pH da formulação farmacêutica pode, por exemplo, estar entre 6 e 8.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0020] A FIG. 1 é uma ilustração esquemática da base de determinação do ∆Tmáx de super-resfriamento máximo no método politérmico de largura da zona metaestável. A Figura 1 é adaptada de Sangwal, K., “Novel Approach to Analyze Metastable Zone Width Determined by the Polythermal Method: Physical Interpretation of Various Parameters' Crystal Growth & Design” 2009, Vol 9(2), 942-950.

[0021] A FIG. 2 é um gráfico que ilustra a solubilidade em relação ao pH do perampanel a 5 ºC sem qualquer solubilizante e com 5% de éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina (SBE-β-CD), 5% de hidroxipropil-beta- ciclodextrina (HPBCD), 5% de nicotinamida e 5% de polissorbato 80.

[0022] A FIG. 3 é um gráfico que ilustra a solubilidade em relação ao pH do perampanel a 22 ºC em soluções de SBE-β-CD com concentração variando de 20% a 50%.

[0023] A FIG. 4 mostra os resultados de ensaio de HPLC de formulações de 0,48 mg/mL de perampanel em SBE-β-CD a 30% e 40% após diluição para 0,12 mg/mL em água para injeção e injeção de bicarbonato de sódio a 7,5%.

[0024] A FIG. 5 mostra o pH e a aparência de uma formulação de perampanel de 0,8 mg/mL em SBE-β-CD a 40% após diluição para 0,12 mg/mL em cinco diluentes diferentes.

[0025] A FIG. 6 mostra os tempos de indução medidos e previstos para várias concentrações de perampanel em SBE-β-CD a 40% à temperatura ambiente e em 5 mL de volume.

[0026] A FIG. 7 mostra a temperatura de precipitação em função da taxa de resfriamento para uma solução de 1,75 mg/mL, 40% de SBE-β-CD, mostrando que a extrapolação linear até taxa de resfriamento zero deve ser realizada com dados de experimentos realizados a < 0,5 graus/h.

[0027] A FIG. 8 mostra as temperaturas de precipitação de uma amostra de uma solução de SBE-β-CD a 40%, pH 7 em função da concentração do fármaco e da taxa de resfriamento.

[0028] A FIG. 9 mostra um gráfico de contorno da temperatura de precipitação (graus C) em função da concentração (mg/mL) e da taxa de resfriamento (graus C/h) mostrando os pontos de dados individuais e o ajuste dos dados como linhas de contorno.

[0029] A FIG. 10 é um gráfico 3-D que ilustra a relação entre a taxa de resfriamento (graus/h), concentração de perampanel (mg/mL) e temperatura de precipitação (graus C). Este gráfico é outra representação dos mesmos dados fornecidos na FIG. 9. A temperatura de precipitação com taxa de resfriamento zero é extrapolada a partir desses dados para fornecer o limite da zona metaestável. Os pontos representam os pontos de dados individuais onde a precipitação ocorre nas diferentes taxas de resfriamento. A malha é a superfície ajustada aos dados.

[0030] A FIG. 11 mostra um limite de zona metaestável (com intervalos de confiança de 95%) para uma amostra em uma solução de SBE-β- CD a 40%, pH 7. A curva de solubilidade da amostra e a conc. de PF proposto são adicionadas ao gráfico para referência.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0031] As modalidades, conforme relatadas no presente documento, incluem formulações farmacêuticas aquosas estáveis durante o armazenamento para administração intravenosa. As modalidades incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela seguinte fórmula (I), (I) 3 5 em que Q é O, R e R são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C 1-6; e R1 indica um grupo cicloalquila C3-8, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, e R 2 e R4 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um grupo representado pela fórmula –X-A em que X indica uma ligação simples e A indica um grupo cicloalquila C3-6, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente.

[0032] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é supersaturado na formulação aquosa; ou seja, está presente em uma concentração acima de seu limite de solubilidade. Em algumas modalidades, isso ocorre após a reconstituição (se liofilizado) e diluição em meio aquoso. Quando supersaturado, o composto está em um estado metaestável no qual o composto não precipitará da solução, a menos que uma semente seja adicionada para causar nucleação e precipitação. As curvas de solubilidade e largura da zona metaestável resumem e representam graficamente a gama de condições sob as quais os cristais crescerão e as condições que resultarão na nucleação primária. A FIG. 1 representa um exemplo de uma curva de solubilidade em função da temperatura e uma zona metaestável correspondente. Na FIG. 1, a temperatura está no eixo horizontal e a concentração do material está no eixo vertical do gráfico. A linha em negrito na FIG. 1 é a curva de solubilidade. Uma curva de solubilidade indica a concentração de equilíbrio termodinâmico sólido-líquido de uma substância em um sistema de solvente, em função da temperatura. É também chamada da curva do ponto de clarificação, pois pode ser obtida experimentalmente pelo aquecimento de uma pasta de material em um sistema de solvente até a dissolução completa ser obtida, resultando em uma solução límpida (o ponto de clarificação). Os cristais crescerão em concentrações acima da curva de solubilidade.

[0033] A linha pontilhada na FIG. 1 é o limite da zona metaestável. O limite da zona metaestável indica a concentração de uma substância em um sistema de solvente acima da qual ocorre a nucleação primária, em função da temperatura. É também chamado de “curva do ponto de névoa”, pois pode ser obtida experimentalmente pelo resfriamento de uma solução saturada a uma taxa fixa até que ocorra a nucleação e a solução se torne turva (o ponto de névoa). Em concentrações acima do limite da zona metaestável, ocorrerá cristalização espontânea, ou seja, nucleação primária.

[0034] As modalidades podem incluir quantidades adequadas de um composto da Fórmula (I) para o fornecimento de uma quantidade desejada do composto a um paciente em necessidade de tratamento. Por exemplo, em uma modalidade, uma formulação é capaz de fornecer de cerca de 0,5 a cerca de 24 miligramas do composto a um ser humano por via parenteral, por exemplo, por via intravenosa, em um único curso de administração.

[0035] As formulações de base aquosa também incluem um agente solubilizante. Em algumas modalidades, o agente solubilizante é éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina (SBE-β-CD). Uma marca de SBE-β-CD que é útil é a marca CAPTISOL® de SBE-β-CD, disponível na Ligand Pharm., Inc., da Califórnia. Outros agentes solubilizantes podem ser úteis, incluindo outros membros da família das ciclodextrinas. Agentes solubilizantes adicionais que podem ser usados incluem etanol, macrogol, propilenoglicol, polissorbato, glicerina, óleo de rícino hidrogenado polietoxilado, etanolamina, poloxâmero F68, gluconato de sódio, nicotinamida, ureia, dextrano, lactato de sódio, arginina, glicina, sulfito de sódio, carbonato de sódio, acetato de sódio, ácido benzóico sódico, cloreto de magnésio, ácido salicílico sódico, hidrogenossulfito de sódio, ácido etilenodiaminotetracético, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, cicloamiloses e outros. Em algumas modalidades, apenas um único agente solubilizante está presente. Por exemplo, apenas SBE-β-CD é usada. Em outras modalidades, vários agentes solubilizantes estão presentes.

[0036] As formulações podem conter componentes adicionais. Um componente opcional é um tampão. Os tampões adequados incluem, por exemplo, mas não estão limitados a, tampões que são aceitáveis para uso parenteral entre pH 2 e 11. Os tampões adequados incluem acetato, amônio, ascorbato, benzoato, bicarbonato, citrato, fosfato, dietanolamina, lactato de glicina, succinato, tartarato, trometamina e outros. Quando a formulação é para ser liofilizada, um ou mais tampões podem ser adicionados até uma quantidade, em peso total da composição pré-diluição, que inibiria o congelamento normal em uma formulação liofilizada.

[0037] Métodos para a síntese de compostos da Fórmula (I) são relatados na Patente dos E.U.A. N.º 6.949.571, cuja divulgação é por meio deste incorporada por referência em sua totalidade. Um exemplo representativo de um composto da Fórmula (I) é 2-(6'-oxo-1'-fenil-1',6'-di-hidro[2,3'-bipiridin]-5'- i)benzonitrila. Isso também é conhecido como “perampanel”. O perampanel está disponível, por exemplo, como FYCOMPA da Eisai Co., Ltd., Tóquio. O perampanel da marca FYCOMPA é 2-(2-oxo-1-fenil-5-piridin-2-il-1,2-di- hidropiridin-3-il)benzonitrila hidratada (4:3). A fórmula molecular do perampanel FYCOMPA é C23H15N3O ∙ 3/4H2O e o peso molecular é 362,90 (3/4 hidratada). A estrutura do perampanel é ilustrada abaixo: .

[0038] O perampanel tem solubilidade em água particularmente baixa. O perampanel tem uma solubilidade aquosa de cerca de 0,001 mg/mL a pH 7 à temperatura ambiente. Muitas tentativas de solubilizar o perampanel em água falharam. A formulação descrita no presente documento demonstra um estado supersaturado que é inesperadamente metaestável.

[0039] Como usado no presente documento, “doença neurodegenerativa aguda” pode ser, por exemplo, distúrbios cerebrovasculares em estágio agudo (hemorragia subaracnóide, infarto cerebral e semelhantes), traumatismo craniano, lesão medular e neuropatias devido a hipóxia ou hipoglicemia. “Doença neurodegenerativa crônica”, por exemplo, pode ser doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, degeneração espinocerebelar, epilepsia, estado de epilepsia e semelhantes. “Encefalomielite infecciosa” pode ser, por exemplo, encefalomielite por HIV, e uma “doença desmielinizante” pode ser encefalite, encefalomielite disseminada aguda, esclerose múltipla, polirradiculoneurite aguda, síndrome de Guillain-Barré, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, doença de Marchifava-Bignami, mielinólise pontina central, neuromielite óptica, doença de Devic, doença de Balo, mielopatia por HIV, mielopatia por HTLV, leucoencefalopatia multifocal progressiva, doença desmielinizante secundária e semelhantes. Uma “doença desmielinizante secundária” pode ser lúpus eritematoide do SNC, poliarterite nodosa, síndrome de Sjögren, sarcoidose, vasculite cerebral isolada e semelhantes.

[0040] Como usado no presente documento, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade que é usada para reparar a neurodegeneração devido a doença neurodegenerativa e recuperar a função neural em um sujeito em necessidade da mesma. Para os especialistas na técnica, a quantidade terapeuticamente eficaz, bem como dosagem e frequência de administração podem ser determinadas de acordo com seu conhecimento e metodologia padrão de experimentação de rotina. O termo “e/ou”, como usado no presente documento, significa que ambos os casos no caso de “e” e no caso de “ou” estão incluídos.

[0041] A propósito, embora a fórmula estrutural de um composto possa expressar um certo isômero por uma questão de conveniência, a presente divulgação abrange todos os isômeros, tais como isômeros geométricos resultantes da estrutura do composto, isômeros ópticos devido ao carbono assimétrico, rotâmeros, estereoisômeros e tautômeros , bem como uma mistura de isômeros, e não está limitada à descrição da fórmula dada por uma questão de conveniência, mas pode ser outro isômero ou pode ser uma mistura. Consequentemente, embora seja possível que um átomo de carbono assimétrico esteja presente em uma molécula, e que substâncias opticamente ativas e substâncias racêmicas possam estar presentes, a presente divulgação não está limitada a eles, mas abrange qualquer uma deles. Além disso, o polimorfismo de cristal pode estar presente, mas, novamente, não há limitação quanto a qualquer uma das formas únicas de cristal ou misturas de formas. O composto (I) ou seu sal pode ser um anidrido ou um hidrato, e qualquer um deles é previsto. O metabólito que é gerado pela decomposição do composto (I) relacionado à presente invenção in vivo, e o pró-fármaco do composto (I) ou seu sal relacionado com o produto da presente invenção também são previstos. Embora hidratos específicos de perampanel sejam discutidos no presente pedido, as modalidades não devem ser interpretadas como limitantes a qualquer hidrato particular, a menos que indicado de outra forma.

[0042] Não existe limitação particular para “um sal” no relatório descritivo do presente pedido, desde que forme um sal com o composto da presente invenção e seja farmacologicamente aceitável. As modalidades incluem sal com um haleto de hidrogênio (tal como fluoridrato, cloridrato, bromidrato ou iodidrato), sal com um ácido inorgânico (tal como sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato ou bicarbonato), sal com um ácido carboxílico orgânico (tal como acetato, trifluoroacetato, oxalato, maleato, tartarato, fumarato ou citrato), sal com um ácido sulfônico orgânico (tal como metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato ou canforossulfonato), sal com um aminoácido (tal como aspartato ou glutamato), sal com uma amina quaternária, sal com um metal alcalino (tal como sal de sódio ou sal de potássio) e sal com um metal alcalino-terroso (tal como sal de magnésio ou sal de cálcio). Modalidades adicionais incluem exemplos do “sal farmacologicamente aceitável”, tais como cloridrato, oxalato, mesilato, etc. e outros conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Gibson, M., Ed. (2004). Pharmaceutical Preformulation and Formulation A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form. Nova Iorque, Interpharm/CRC., cuja divulgação relacionada a sais farmaceuticamente aceitáveis é por meio deste incorporada por referência em sua totalidade.

[0043] Como usado no presente documento, o termo “átomo de halogêneo” indica flúor, cloro, bromo, iodo e semelhantes. O termo “grupo alquila C1-6” indica um grupo alquila com 1 a 6 carbonos, e exemplos incluem grupos alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada, tais como o grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo iso-propila, grupo n-butila, grupo iso-butila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo n-pentila, grupo 1,1-dimetilpropila, grupo 1,2-dimetilpropila, grupo 2,2-dimetilpropila, grupo 1-etilpropila, grupo 2- etilpropila, grupo n-hexila, grupo 1-metil-2-etilpropila, grupo 1-etil-2-metilpropila, grupo 1,1,2-trimetilpropila, grupo 1-propilpropila, grupo 1-metilbutila, grupo 2- metilbutila, grupo 1,1-dimetilbutila, grupo 1,2-dimetilbutila, grupo 2,2- dimetilbutila, grupo 1,3-dimetilbutila, grupo 2,3-dimetilbutila, grupo 2-etilbutila, grupo 2-metilpentila, grupo 3-metilpentila e semelhantes.

[0044] O termo “grupo alquenila C2-6” indica um grupo alquenila com 2 a 6 carbonos, e exemplos incluem o grupo vinila, grupo alila, grupo 1- propenila, grupo 2-propenila, grupo iso-propenila, grupo 2- metil-1-propenila, grupo 3-metil-1-propenila, grupo 2-metil-2-propenila, grupo 3-metil-2-propenila, grupo 1-butenil, grupo 2-butenil, grupo 3-butenila, grupo 1-pentenila, grupo 1- hexenila, grupo 1,3-hexadienila, grupo 1,6-hexadienila e semelhantes.

[0045] O termo “grupo alquinila C2-6” indica um grupo alquinila com 2 a 6 carbonos, e exemplos incluem o grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2-propinila, grupo 1-butinila, grupo 2-butinila, grupo 3-butinila, grupo 3- metil-1-propinila, grupo 1-etinil-2-propinila, grupo 2-metil-3-propinila, grupo 1- pentinila, grupo 1-hexinila, grupo 1,3-hexadiinila, grupo 1,6-hexadiinila e semelhantes.

[0046] O termo “grupo alcóxi C1-6” indica um grupo alcóxi com 1 a

6 carbonos, e exemplos incluem o grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo isopropóxi, grupo sec-propóxi, grupo n-butóxi, grupo iso-butóxi, grupo sec-butóxi, grupo terc-butóxi, grupo n-pentilóxi, grupo iso-pentilóxi, grupo sec- pentilóxi, grupo n-hexóxi, grupo iso-hexóxi, grupo 1,1-dimetilpropóxi, grupo 1,2- dimetilpropóxi, grupo 2,2-dimetilpropóxi, grupo 2-etilpropóxi, grupo 1-metil-2- etilpropóxi, grupo 1-etil-2-metilpropóxi, grupo 1,1,2-trimetilpropóxi, grupo 1,1,2- trimetilpropóxi, grupo 1,1-dimetilbutóxi, grupo 1,2-dimetilbutóxi, grupo 2,2- dimetilbutóxi, grupo 2,3-dimetilbutóxi, grupo 1,3-dimetilbutóxi, grupo 2-etilbutóxi, grupo 1,3-dimetilbutóxi, grupo 2-metilpentóxi, grupo 3-metilpentóxi, grupo hexilóxi e semelhantes.

[0047] O termo “grupo alquenilóxi C2-6” indica um grupo alquenilóxi com 2 a 6 carbonos, e exemplos incluem o grupo vinilóxi, grupo alilóxi, grupo 1-propenilóxi, grupo 2-propenilóxi, grupo iso-propenilóxi, grupo 2- metil-1-propenilóxi, grupo 3-metil-1-propenilóxi, grupo 2-metil-2-propenilóxi, grupo 3-metil-2-propenilóxi, grupo 1-butenilóxi, grupo 2-butenilóxi, grupo 3- butenilóxi, grupo 1-pentenilóxi, grupo 1-hexenilóxi, grupo 1,3-hexadienilóxi, grupo 1,6-hexadienilóxi e semelhantes.

[0048] O termo “grupo cicloalquila C3-8” indica um grupo cicloalquila composto de 3 a 8 átomos de carbono e exemplos incluem o grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila, grupo ciclo- heptila, grupo ciclo-octila e semelhantes.

[0049] O termo “grupo cicloalquenila C 3-8” indica um grupo cicloalquenila C3-8 composto de 3 a 8 átomos de carbono, e exemplos incluem o grupo ciclopropen-1-ila, ciclopropen-3-ila, ciclobuten-1-ila, ciclobuten-3-ila, 1,3-ciclobutadien-1-ila, ciclopenten-1-ila, ciclopenten-3-ila, ciclopenten-4-ila, 1,3-ciclopentadien-1-ila, 1,3-ciclopentadien-2-ila, 1,3-ciclopentadien-5-ila, ciclo- hexen-1-ila, ciclo-hexen-3-ila, ciclo-hexen-4-ila, 1,3-ciclohexadien-1-ila, 1,3- ciclohexadien-2-ila, 1,3-ciclohexadien-5-ila, 1,4-ciclohexadien-3-ila, 1,4- ciclohexadien-1-ila, ciclo-hepten-1-ila, ciclo-hepten-3-ila, ciclo-hepten-4-ila, ciclo-hepten-5-ila, 1,3-ciclo-hepten-2-ila, 1,3-ciclo-hepten-1-ila, 1,3-ciclo-

heptadien-5-ila, 1,3-ciclo-heptadien-6-ila, 1,4-ciclo-heptadien-3-ila, 1,4-ciclo- heptadien-2-ila, 1,4-ciclo-heptadien-1-ila, 1,4-ciclo-heptadien-6-ila, 1,3,5-ciclo- heptatrien-3-ila, 1,3,5-ciclo-heptatrien-2-ila, 1,3,5-ciclo-heptatrien-1 -ila, 1,3,5- ciclo-heptatrien-7-ila, ciclo-octeno-1-ila, ciclo-octen-3-ila, ciclo-octen-4-ila, ciclo- octen-5-ila, 1,3-ciclo-octadien-2-ila, 1,3-ciclo-octadien-1-ila, 1,3-ciclo-octadien- 5-ila, 1,3-ciclo-octadien-6-ila, 1,4-ciclo-octadien-3-ila, 1,4-ciclo-octadien-2-ila, 1,4-ciclo-octadien-1-ila, 1,4-ciclo-octadien-6-ila, 1,4-ciclo-octadien-7-ila, 1,5- ciclo-octadien-3-ila, 1,5-ciclo-octadien-2-ila, 1,3,5-ciclo-octatrien-3-ila, 1,3,5- ciclo-octatrien-2-ila, 1,3,5-ciclo-octatrien-1-ila, 1,3,5-ciclo-octatrien-7-ila, 1,3,6- ciclo-octatrien-2-ila, 1,3,6-ciclo-octatrien-1-ila, 1,3,6-ciclo-octatrien-5-ila, 1,3,6- ciclo-octatrien-6-ila e semelhantes.

[0050] O termo “grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros” significa um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros do tipo monocíclico, tipo dicíclico ou tipo tricíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de um grupo que consiste em átomo de nitrogênio, átomo de enxofre e átomo de oxigênio. Exemplos específicos no grupo incluem, por exemplo, o grupo pirrolidinila, grupo pirrolila, grupo piperidinila, grupo piperazinila, grupo imidazolila, grupo pirazolidila, grupo imidazolidila, grupo morfolila, grupo tetra-hidrofurila, grupo tetra-hidropiranila, grupo pirrolinila, grupo di-hidrofurila, grupo di-hidropiranila, grupo imidazolinila, grupo oxazolinila e semelhantes. Além disso, um grupo derivado de um anel piridona e um anel condensado não aromático (por exemplo, um grupo derivado de um anel ftalimida, um anel succinimida e semelhantes) também estão incluídos no grupo heterocíclico não aromático.

[0051] Os termos “grupo hidrocarbocíclico aromático C 6-14” e “grupo arila” significam um grupo hidrocarbocíclico aromático composto de 6 a 14 átomos de carbono e um grupo monocíclico e um grupo condensado de um grupo dicíclico, um grupo tricíclico e semelhantes. Exemplos específicos no grupo incluem o grupo fenila, grupo indenila, grupo 1-naftila, grupo 2-naftila, grupo azulenila, grupo heptalenila, grupo bifenila, grupo indatenila, grupo acenaftila, grupo fluorenila, grupo fenalenila, grupo fenantrenila, grupo antracenila, grupo ciclopentaciclo-octenila, grupo benzociclo-octenila e semelhantes.

[0052] Os termos “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros” e “grupo heteroarila” significam um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros do tipo monocíclico, tipo dicíclico ou tipo tricíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de um grupo que consiste em átomo de nitrogênio, átomo de enxofre e átomo de oxigênio. Por exemplo, exemplos específicos no grupo incluem 1) grupos heterocíclicos aromáticos contendo nitrogênio, tais como o grupo pirrolila, grupo piridila, grupo piridazinila, grupo pirimidinila, grupo pirazinila, grupo triazolila, grupo tetrazolila, grupo benzotriazolila, grupo pirazolila, grupo imidazolila, grupo benzimidazolila, grupo indolila, grupo isoindolila, grupo indolizinila, grupo prenila, grupo indazolila, grupo quinolila, grupo isoquinolila, grupo quinoliziíla, grupo ftalazila, grupo naftilidinila, grupo quinoxalila, grupo quinazolinila, grupo cinolinila, grupo pteridinila, grupo imidazotriazinila, grupo pirazinopiridazinila, grupo acridinila, grupo fenantridinila, grupo carbazolila, grupo carbazolinila, grupo perimidinila, grupo fenantrolinila, grupo fenacinila, grupo imidazopiridinila, grupo imidazopirimidinila, grupo pirazolopiridinila, grupo pirazolopiridinila e semelhantes; 2) grupos heterocíclicos aromáticos contendo enxofre, tais como o grupo tienila ou grupo benzotienila; 3) grupos heterocíclicos aromáticos contendo oxigênio, tais como o grupo furila, grupo piranila, grupo ciclopentapiranila, grupo benzofurila ou grupo isobenzofurila; e 4) grupos heterocíclicos aromáticos contendo 2 ou mais de diferentes heteroátomos, tais como o grupo tiazolila, grupo isotiazolila, grupo benzotiazolila, grupo benzotiadiazolila, grupo fenotiazinila, grupo isoxazolila, grupo furazanila, grupo fenoxazinila, grupo oxazolila, grupo isoxazoila, grupo benzoxazolila, grupo oxadiazolila, grupo pirazoloxadiazolila, grupo imidazotiazolila, grupo tienofuranila, grupo furopirrolila ou grupo piridoxadinila.

[0053] O termo “estável durante o armazenamento” significa que uma formulação não sofre precipitação na ausência de semeadura após armazenamento a 20 °C por pelo menos um dia. O termo “tempo de indução” significa o tempo decorrido de um fluido antes do aparecimento do precipitado.

[0054] A quantidade relativa do composto da Fórmula (I) em uma formulação pode variar em uma ampla faixa. Pode depender de uma variedade de fatores, incluindo, mas não se limitando a, a identidade do composto, a atividade do composto para um distúrbio particular a ser tratado e o modo de administração pretendido.

[0055] Em uma modalidade, a quantidade de um composto da Fórmula (I) em uma formulação varia mais frequentemente de cerca de 0,5 a 24 mg diluída em um volume entre 50 e 100 mL. Em muitas modalidades, a quantidade do composto na formulação é relativa à quantidade de solubilizante que também está na formulação.

[0056] Qualquer meio aquoso farmaceuticamente aceitável, tal como água de pureza suficientemente elevada, pode ser usado nas formulações. Isso inclui o uso de água destilada estéril, não pirogênica, ou água para injeção. Em um método de preparação, a SBE-β-CD é dissolvida em água para injeção. O pH da solução é então reduzido a um nível ácido e o perampanel é dissolvido na solução. Neste momento, pode ser realizada filtração da solução de perampanel ácida para remover os sítios de nucleação. O pH da solução é então aumentado para um pH neutro e água para injeção é adicionada para atingir um volume final. Em uma modalidade, o pH da solução é reduzido a um nível ácido com ácido fosfórico. Em outra modalidade, o pH é aumentado para um pH neutro com hidróxido de sódio.

[0057] Normalmente, a solução final é filtrada e seca. A filtração pode ocorrer, por exemplo, através de um filtro de 0,22 µm. Ao filtrar a formulação, pode-se evitar a presença de núcleos que semeariam a formação de cristais quando a formulação é reconstituída e diluída para um pH neutro (ou aproximadamente neutro). A formulação pode ser seca para eliminar qualquer solvente que é usado na preparação da formulação antes da reconstituição e diluição com meio aquoso. O solvente pode ser qualquer um dos agentes solubilizantes conhecidos, incluindo álcool terc-butílico.

[0058] A secagem pode ser realizada por qualquer método conhecido, tal como secagem por pulverização, secagem por pulverização estéril, granulação em leito fluidizado, secagem por congelamento, liofilização, secagem em bandeja ou semelhantes, e pode ser usado um método ou uma combinação de vários métodos, mas esses exemplos não são limitativos. No caso de secagem por pulverização estéril, uma composição contendo partículas finas pode ser obtida por secagem por pulverização da dispersão de partículas finas com um secador atomizador ou semelhante.

[0059] No caso de granulação em leito fluidizado, uma composição contendo partículas finas é obtida por pulverização e granulação da dispersão de partículas finas da presente invenção em uma ciclodextrina, lactose, amido ou outro pó. No caso de secagem por congelamento (também conhecida como liofilização), a composição contendo partículas finas é obtida pela adição de um açúcar ou outro agente de tonicidade à dispersão de partículas finas e, em seguida, o uso de um liofilizador para remover o solvente por congelamento geralmente a -20 °C a -60 °C. No caso de secagem em bandeja, uma composição contendo partículas finas é obtida por secagem da dispersão de partículas finas geralmente de 50 °C a 80 °C, na forma em que está ou após adsorção do solvente com um excipiente. Após a secagem, a composição contendo partículas finas pode ser colocada em forma de pó em um frasco ou pode ser reconstituída em água e convertida de um estado cristalino para um amorfo.

[0060] O pH da formulação pode ser mantido após diluição para fornecer estabilidade a longo prazo da formulação à temperatura ambiente. De acordo com um aspecto, o composto é solubilizado em pH ácido em combinação com uma alta concentração de agente solubilizante. Isso permite a dissolução de uma quantidade substancial do composto. A formulação é então diluída para um pH neutro em combinação com o agente solubilizante. A faixa de pH da formulação pode variar de 1,5 a 8,0 e a faixa do agente solubilizante pode variar de 20% a 50%. As modalidades típicas que incluem um diluente aquoso têm um pH entre 1 a 10 com uma faixa de agente solubilizante de 3% a 9,5%. Outras modalidades podem ter um pH entre 6 e 8. As formulações administradas também mostram tonicidade e pH aceitáveis para infusão intravenosa.

[0061] As formulações podem ser embaladas e administradas por meio de qualquer via adequada de administração parenteral. As formulações para injeção intravenosa podem ser embaladas, por exemplo, em um frasco de vidro, em uma seringa pré-enchida ou em uma ampola. Em uma modalidade, as formulações não são embaladas ou administradas com componentes feitos de cloreto de polivinila (PVC), mas são embaladas ou administradas com componentes que têm superfícies de polietileno (PE) ou vidro. As formulações podem ser administradas com soluções diluentes intravenosas (I.V.) padrão, por exemplo, D5W, soro fisiológico, diluentes personalizados ou solução de Ringer com lactato.

[0062] As dosagens adequadas podem ser determinadas dependendo de fatores como a identidade do composto e o tipo de distúrbio a ser tratado. Como será evidente para os especialistas na técnica, a dose do agente farmacêutico varia dependendo do grau de sintoma, idade, sexo, peso corporal, forma de dosagem, sensibilidade aos produtos farmacêuticos, etc. No caso de adultos, a dose diária é geralmente cerca de 30 µg a 1 g, mas pode ser de 100 µg a 500 mg ou 100 µg a 30 mg. Esta pode ser administrada uma vez ao dia ou em várias porções ao dia. Podem ser usados regimes de dosagem adicionais conforme determinados como apropriados por um médico para o tratamento de um distúrbio particular. O produto FYCOMPA atual tem dosagens diárias aprovadas pela FDA de 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg e 12 mg. A rotulagem e bula aprovadas pela FDA são incorporadas no presente documento por referência em sua totalidade, em particular as informações sobre “Dosagem e Administração” e “Formas de Dosagem e Potência”. Em uma modalidade, as formulações parenterais conteriam quantidades suficientes do ingrediente ativo, por exemplo, perampanel, para atingir a mesma ou semelhante eficácia in vivo no tratamento de um distúrbio particular.

EXEMPLOS

[0063] Os exemplos a seguir são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando o escopo das reivindicações anexas. Exemplo 1: Estudos de solubilidade

[0064] O perampanel é um fármaco básico com baixa solubilidade em água. Uma fonte de perampanel é FYCOMPA, obtido da Eisai Co. Ltd., de Tóquio. A solubilidade aquosa a 22 ºC diminui de 30 µg/mL em pH 2 para cerca de 1 µg/mL em pH 7. Estudos de solubilidade investigaram vários solubilizantes diferentes, desde cossolventes orgânicos, tensoativos, aminoácidos, agentes de complexação e ciclodextrinas. Outros estudos de solubilidade foram conduzidos em função do pH com quatro solubilizantes selecionados na faixa de pH de 2 a 6. A solubilidade com todos os quatro solubilizantes diminuiu conforme o pH foi aumentado de 2 para 6. (Ver a FIG. 2)

[0065] Estudos foram conduzidos para determinar o efeito da concentração de éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina (SBE-β-CD) e do pH na solubilidade do perampanel. Em uma modalidade, o fármaco é solubilizado em pH ácido em soluções de SBE-β-CD de alta concentração e, em seguida, administrado em pH neutro em soluções de SBE-β-CD de baixa concentração após diluição. A faixa de pH estudada para a formulação foi de 1,5 a 8,0 com uma faixa de concentração de SBE-β-CD de 20% a 50%. Para a solução de administração diluída, a faixa de pH estudada foi de 6 a 8 com uma faixa de concentração de SBE-β-CD de 3% a 9,5%.

[0066] Em geral, a solubilidade do perampanel aumentou com a diminuição do pH e o aumento da concentração de SBE-β-CD. A FIG. 3 mostra a solubilização de perampanel em concentrações variáveis de SBE-β-CD.

[0067] Em uma modalidade, o produto farmacêutico é administrado após diluição com um fluido IV. A solubilidade do perampanel em SBE-β-CD foi determinada em condições diluídas na faixa de pH neutro. As concentrações de perampanel após a diluição podem ser tão baixas quanto 0,08 mg/mL (8 mg em 100 mL) e tão altas quanto 0,24 mg/mL (12 mg em 50 mL). A Tabela 1 mostra que a solubilidade do perampanel nas soluções diluídas de SBE-β-CD na faixa de pH neutro é menor do que as concentrações esperadas de perampanel, indicando que o produto farmacêutico seria supersaturado em pH neutro. Tabela 1: Solubilidade em relação ao pH do perampanel em concentrações de SBE-β-CD variando de 3% a 9,5% Solubilidade do perampanel Concentração de SBE-β-CD (%) (mg/mL) pH 5 pH 5,5 pH 7 pH 8 3 NRa 0,02 0,03 0,03 6 NR 0,04 0,03 0,06 9,5 0,08 NR 0,08 NR a Determinação experimental Não Realizada Exemplo 2: Estudos com formulações diluídas

[0068] Formulações de perampanel (0,48 mg/mL) com 30% e 40% de SBE-β-CD em pH 2 foram preparadas e diluídas com água para injeção (API) ou injeção de bicarbonato de sódio a 7,5%. A concentração do perampanel na formulação diluída foi de 0,12 mg/mL. A FIG. 4 mostra os resultados do ensaio de HPLC cronometrado com a solução diluída ao longo de 29 horas de armazenamento à temperatura ambiente. Não houve alteração do valor do ensaio durante este período de tempo, e nenhuma alteração da limpidez visual da solução diluída após 5 dias, indicando que a solução possui estabilidade física adequada para administração.

[0069] A FIG. 5 mostra o pH e a aparência de uma formulação de perampanel de 0,8 mg/mL em SBE-β-CD a 40% após diluição para 0,12 mg/mL em cinco diluentes diferentes. API, D5W e soro fisiológico não foram capazes de aumentar o pH da solução administrada para mais de 4. O bicarbonato de sódio e o Ringer com lactato foram capazes de aumentar o pH para 8,63 e 4,74, respectivamente; no entanto, eles não são tão comumente usados no ambiente hospitalar como o soro fisiológico e D5W. Similarmente aos resultados na FIG. 4, as soluções diluídas eram visualmente límpidas quando inspecionadas sob um feixe de Tyndall após armazenamento por pelo menos 4 dias (ver a FIG. 5).

[0070] Esses estudos com formulações diluídas mostraram que soluções ácidas de SBE-β-CD a 40% de perampanel impedem o uso de diluentes comumente usados, tais como soro fisiológico e D5W, uma vez que esses diluentes não têm a capacidade de tampão de aumentar o pH da solução administrada para limites aceitáveis. Portanto, uma formulação ácida precisaria ser misturada com um diluente farmaceuticamente aceitável para facilitar um aumento do pH antes da mistura com soro fisiológico ou D5W.

[0071] Os estudos também mostraram que as formulações diluídas de perampanel em SBE-β-CD em pH neutro são estáveis por vários dias sem evidência de precipitação do fármaco. Exemplo 3: Determinação da razão entre SBE-β-CD e perampanel

[0072] O processo geral para a preparação de uma formulação de pH 2 é solubilizar o fármaco em uma solução ácida de SBE-β-CD (pH 1,8 a 2,0), adicionar água para injeção (API) para obter o volume da batelada e filtrar através de um filtro de 0,22 µm. O processo para a preparação de uma formulação de pH 7 é solubilizar o fármaco em uma solução ácida de SBE-β- CD, ajustar o pH para 7, adicionar API para obter o volume da batelada e filtrar através de um filtro de 0,22 µm.

[0073] Os estudos foram elaborados para chegar a uma razão molar aceitável entre SBE-β-CD e perampanel. A viabilidade da formulação foi avaliada pela limpidez da solução em pH 2 após mistura ao longo da noite de perampanel na solução ácida de SBE-β-CD. A limpidez da solução também foi avaliada após ajuste para pH 7. À medida que a razão de SBE-β- CD:perampanel aumenta, a taxa de dissolução do fármaco aumenta, a capacidade de fabricação geral é melhorada e a dose de SBE-β-CD para o paciente é aumentada. As formulações com razões molares de SBE-β- CD:perampanel de 28 a 108 foram consideradas viáveis porque proporcionaram soluções supersaturadas em pH 7 que permaneceram límpidas e livres de precipitados por pelo menos seis horas. Uma razão mais alta permite maior poder de solubilização de SBE-β-CD, o que aumenta as taxas de dissolução em pH 2 e mantém melhor um estado supersaturado quando o pH é ajustado para 7. Uma formulação contendo uma razão de SBE-β- CD:perampanel de 81 foi escolhida para análise adicional.

[0074] Existem duas formulações que satisfazem esta razão de SBE-β-CD:perampanel; (A) solução de perampanel de 0,8 mg/mL em SBE-β-CD a 40% (B) solução de perampanel de 0,6 mg/mL em SBE-β-CD a 30%

[0075] Ambas as formulações são semelhantes em termos da capacidade de fabricação, fornecem a mesma dose de SBE-β-CD e são idênticas em relação ao grau de supersaturação após diluição em fluidos I.V. em pH 7. Uma apresentação de produto farmacêutico de 4 mg/frasco é considerada conveniente para dosagem dentro da faixa de 8 mg a 12 mg. Esta apresentação é convenientemente obtida com um enchimento de 5 mL de uma solução de perampanel de 0,8 mg/mL em um frasco de 10 mL ou um enchimento de 10 mL de uma solução de perampanel de 0,4 mg/mL em SBE- β-CD a 20% em um frasco de tamanho adequado. Exemplo 4: Viabilidade de liofilização

[0076] A viabilidade de liofilização de soluções de 0,8 a 1,0 mg/mL de perampanel em SBE-β-CD a 40% em pH 2 e pH 7 foi avaliada. A liofilização foi realizada em frascos de vidro Tipo 1 de 10 mL com 4 mg de perampanel em cada frasco. As tortas liofilizadas apresentaram boa estrutura, e tiveram tempos de reconstituição de 15 a 20 minutos sem agitação. As soluções reconstituídas em pH 2 e pH 7 eram límpidas e livres de partículas. As soluções reconstituídas em pH 7 apresentaram boa estabilidade física ao longo do tempo. Nenhuma precipitação do fármaco foi observada em uma formulação reconstituída de 1 mg/mL em pH 7, mesmo após três meses de armazenamento a 2 a 8 ºC.

[0077] Foi demonstrado que a precipitação do fármaco nas soluções supersaturadas reconstituídas em pH 7 só pode ser induzida através da adição de uma semente de perampanel que fornece um sítio de nucleação e causa a precipitação do fármaco ao longo do tempo. Durante a fabricação, o produto farmacêutico em pH 7 pode ser esterilizado por filtração através de um filtro de 0,22 µm que remove eficazmente qualquer núcleo que possa causar precipitação. Exemplo 5: Estabilidade da formulação

[0078] Formulações de protótipo com uma base de 40% de SBE- β-CD foram fabricadas. Os pHs das formulações variaram em 2,0, 4,5 e 7,0. Em pH 2, tanto formulações líquidas como liofilizadas com 0,8 mg/mL de perampanel foram fabricadas. Em pH 4,5, uma formulação liofilizada foi fabricada a 0,8 mg/mL. Em pH 7, formulações liofilizadas foram fabricadas a 0,8 mg/mL (razão de SBE-β-CD:perampanel = 81) e 1,0 mg/mL (razão de SBE- β-CD:perampanel = 65), a fim de compreender o efeito da razão na estabilidade física e química do perampanel. Uma descrição dos componentes dessas cinco formulações é fornecida na Tabela 2. Tabela 2: Composição de formulações de perampanel a base de SBE-β-CD para estabilidade Quantidades por frascoa 0,8 mg/mL 0,8 mg/mL 0,8 mg/mL 0,8 mg/mL 1 mg/mL Formulação pH 2 pH 2 pH 4,5 pH 7 pH 7 líquida liofilizada liofilizada liofilizada liofilizada Perampanel 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg SBE-β-CD 2000 mg 2000 mg 2000 mg 2000 mg 2000 mg

Formulação Quantidades por frascoa Ácido Ajustar para Ajustar para Ajustar para Ajustar para

NA fosfórico pH 1,8 pH 1,8 pH 1,8 pH 1,8 Ácido Ajustar para NA NA NA Na tartárico pH 1,8 Hidróxido de Ajustar para Ajustar para Ajustar para

NA NA sódio pH 4,5 pH 7 pH 7 Água para Q.S. para 5 Q.S. para 5 Q.S. para 5 Q.S. para 5 Q.S. para 4 injeção mL mL mL mL mL a Um excesso de 0,5 mL foi adicionado a cada frasco (de acordo com USP <1151>) para garantir que o volume extraível possa ser removido do frasco.

[0079] Um estudo de estabilidade foi iniciado nas formulações de protótipo apresentadas na Tabela 2. As formulações foram armazenadas a 5 ºC, 25 °C/60% de umidade relativa (UR) e 40 °C/75% de UR por 1 mês e testadas quanto à estabilidade física (aparência, pH, partículas de acordo com a USP, tempo de reconstituição, aparência de soluções reconstituídas) e estabilidade química (ensaio e impurezas). Um resumo dos resultados da estabilidade das formulações de protótipo é fornecido abaixo com os dados correspondentes fornecidos.

[0080] Aparência:

[0081] Líquida: A solução era límpida, incolor e nenhuma partícula visível foi observada para as amostras testadas até 1 mês.

[0082] Liofilizada: Nenhuma mudança na aparência da torta até 1 mês.

[0083] Tempo de reconstituição:

[0084] O tempo de reconstituição para as amostras liofilizadas testadas variou de 11 minutos a 23 minutos.

[0085] Aparência de soluções reconstituídas:

[0086] Todas as soluções reconstituídas eram límpidas e incolores. Não foram observadas partículas visíveis para as amostras testadas até 1 mês. Os resultados são mostrados na Tabela 3. Tabela 3: Tempo de reconstituição após armazenamento por um mês Tempo de reconstituição (minutos) 1 Mês Amostra Tempo zero 5 ºC 25 ºC 40 ºC 0,8 mg/mL, pH 2, líquida NA NA NA NA 0,8 mg/mL, pH 2, liofilizada 17 15 15 15 0,8 mg/mL, pH 4,5, liofilizada 11 19 19 19 1,0 mg/mL, pH 7, liofilizada 18 16 16 16 0,8 mg/mL, pH 7, liofilizada 18 23 23 23

[0087] pH:

[0088] Não houve mudança notável (≤ 0,2 unidades de pH) no pH das formulações até 1 mês. Os resultados são mostrados na Tabela 4. Tabela 4: pH no ponto de tempo inicial e após armazenamento por um mês Resultados de pH Tempo 1 Mês Amostra zero 5 ºC 25 ºC 40 ºC 0,8 mg/mL, pH 2, líquida 2,0 2,1 2,1 2,1 0,8 mg/mL, pH 2, liofilizada 2,1 1,9 1,9 1,9 0,8 mg/mL, pH 4,5, liofilizada 4,6 4,5 4,5 4,6 1,0 mg/mL, pH 7, liofilizada 7,1 7,0 7,0 7,0 0,8 mg/mL, pH 7, liofilizada 7,0 7,0 7,0 7,0

[0089] Material particulado:

[0090] O material particulado nas formulações no ponto de tempo inicial estava dentro dos limites de USP <788> para partículas/recipiente. Os resultados são mostrados na Tabela 5.

Tabela 5: Material particulado na formulação Contagem de partículas Amostra (partículas/recipiente) ≥ 10 µm ≥ 25 µm 0,8 mg/mL, pH 2, líquida 3 0 0,8 mg/mL, pH 2, liofilizada 5 0 0,8 mg/mL, pH 4,5, liofilizada 7 0 1,0 mg/mL, pH 7, liofilizada 5 0 0,8 mg/mL, pH 7, liofilizada 11 0 ≥ 10 µm: NMT 6000 partículas/recipiente ≥ 25 µm: NMT 600 partículas/recipiente

[0091] Teor de umidade:

[0092] O teor de umidade nas formulações liofilizadas variou de 0,6% a 2,1%. O aumento máximo do teor de umidade após 1 mês de armazenamento foi de 1% para a formulação liofilizada de pH 7 a 40 ºC/75% de UR. Os resultados são mostrados na Tabela 6. Tabela 6: Teor de umidade da formulação liofilizada no ponto de tempo inicial e após um mês Teor de umidade (%) 1 Mês Amostra Tempo zero 5 ºC 25 ºC 40 ºC 0,8 mg/mL, pH 2, líquida NA NA NA NA 0,8 mg/mL, pH 2, liofilizada 1,5 1,4 2,1 1,4 0,8 mg/mL, pH 4,5, liofilizada 0,7 0,8 0,8 1,3 1,0 mg/mL, pH 7, liofilizada 0,6 0,6 0,6 0,7 0,8 mg/mL, pH 7, liofilizada 0,8 1,6 1,2 1,8

[0093] Ensaio:

[0094] Não houve alteração notável no ensaio das formulações até 1 mês. A perda máxima de potência observada foi de 1,1% para a formulação líquida de pH 2 a 40 °C/75% de UR. Os resultados são mostrados na Tabela 7. Tabela 7: Potência no ponto de tempo inicial e após armazenamento por um mês Ensaio de perampanel (%) 1 Mês Amostra Tempo zero 5 ºC 25 ºC 40 ºC 0,8 mg/mL, pH 2, líquida 99,5 99,3 100,9 98,4 0,8 mg/mL, pH 2, liofilizada 96,8 96,9 97,0 97,6 0,8 mg/mL, pH 4,5, liofilizada 95,5 95,3 95,4 95,5 1,0 mg/mL, pH 7, liofilizada 96,4 96,4 96,3 96,5 0,8 mg/mL, pH 7, liofilizada 97,3 96,7 97,0 96,6

[0095] Impurezas:

[0096] Não houve alteração das impurezas totais das formulações liofilizadas (0,06 a 0,07%) em qualquer uma das condições de armazenamento após 1 mês. O único aumento das impurezas observado foi com a formulação líquida de pH 2, que passou de 0,06% para 0,17% após 1 mês de armazenamento a 40 °C/75% de UR. Os resultados da medição de armazenamento de 1 mês são mostrados na Tabela 8. Tabela 8: Medição de impurezas no ponto de tempo inicial e após armazenamento por 1 mês Impurezas (%) Tempo 1 Mês Amostra zero 5 ºC 25 ºC 40 ºC 0,8 mg/mL, pH 2, líquida 0,06 0,06 0,07 0,17 0,8 mg/mL, pH 2, liofilizada 0,06 0,06 0,06 0,06 0,8 mg/mL, pH 4,5, liofilizada 0,07 0,07 0,07 0,07 1,0 mg/mL, pH 7, liofilizada 0,06 0,06 0,06 0,06 0,8 mg/mL, pH 7, liofilizada 0,06 0,06 0,06 0,06

[0097] Em um ensaio separado, as impurezas foram medidas ao longo de um período de um ano para formulações liofilizadas a 1,0 mg/mL e 0,8 mg/mL.

Esses resultados são mostrados nas Tabelas 9A e 9B, e nas Tabelas 10A e 10B, respectivamente.

Tabela 9A pH 7, liofilizada, 1 mg/mL, n.º do lote 692-015 Atributo: 1 Mês 3 Meses 6 Meses 12 Meses Tempo 5 25 zero 5 °C 25 °C 40 °C 5 °C 25 °C 40 °C 5 °C 25 °C 40 °C °C °C Torta Torta Torta Torta Torta Torta Torta Torta Torta Torta Aparência NR NR branca branca branca branca branca branca branca branca branca branca Limpidez e Límpida Límpida Límpida Límpida Límpida Límpida Límpida Límpida Límpida Límpida integridade da solução I I I I I I I I I I NR NR 10 5 NT NT NT NT NT NT 19 19 42 Material particulado µm NR NR (partículas/recipiente) 25 0 NT NT NT NT NT NT 0 0 0 µm NR NR pH 7,1 7,0 7,0 7,0 7,1 7,1 7,1 7,1 7,0 7,1 7,0 7,0

Teor de 0,6 0,6 0,6 0,7 0,6 0,7 0,9 0,587 0,703 0,750 0,6 0,8 água (%) Tempo de 18 16 16 16 21 20 20 13 9 11 NR NR reconstituição (min) Ensaio 96,4 96,4 96,3 96,5 96,6 96,0 96,1 96,4 96,8 95,8 96,1 96,8 (HPLC) (%) 1 I: Incolor; 2 NT: Não testado; 3 NA: Não aplicável

Tabela 9B Impure- pH 7, liofilizada, zas 1 mg/mL, n.º do lote 692-015 individu- Tem 1 Mês 3 Mês 6 Mês 12 Mês ais po 5 °C 25 °C 40 °C 5 °C 25 °C 40 °C 5 °C 25 °C 40 °C 5 °C 25 °C TRR zero

1,46 0,02 0,02 0,02 0,03 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,03 0,02 0,02

1,86 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01

1,98 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 <0,01 0,01 0,01

2,01 ND ND ND ND <0,01 <0,01 <0,01 ND ND ND <0,01 <0,01

2,13 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 <0,01

2,23 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 <0,01 <0,01

Tabela 10A pH 7, liofilizada, 0,8 mg/mL, n.º do lote 692-009 Atributo: Tempo 1 Mês 3 Mês 6 Mês 12 Mês zero 5 °C 25 °C 40 °C 5 °C 25 °C 40 °C 5 °C 25 °C 40 °C 5 °C 25 °C Torta Torta Torta Torta Torta Torta Torta Torta Torta Torta Aparência NR NR branca branca branca branca branca branca branca branca branca branca Límpida Límpida Límpida Limpidez e Límpida Límpida Límpida Límpida Límpida Límpida Límpida

I I I NR NR integridade da solução I I I I I I I 10 11 NT NT NT NT NT NT 59 22 13 NR NR Material particulado µm (partículas/recipiente) 25 0 NT NT NT NT NT NT 0 0 0 NR NR µm pH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Teor de 0,8 1,6 1,2 1,8 1,7 1,7 2,0 0,904 1,557 1,057 1,6 0,9 água (%) Tempo de 18 23 23 23 14 20 20 14 15 15 NR NR reconstituição Ensaio 97,3 96,7 97,0 96,6 97,3 96,8 97,1 96,8 96,8 96,8 96,9 97,3 (HPLC) (%) 1 I: Incolor; 2 NT: Não testado; 3 NA: Não aplicável

Tabela 10B Impurezas pH 7, liofilizada, individuais 0,8 mg/mL, n.º do lote 692-009

TRR Tempo 1 Mês 3 Mês 6 Mês 12 Mês zero 5 °C 25 °C 40 °C 5 °C 25 °C 40 °C 5 °C 25 °C 40 °C 5 °C 25 °C 1,46 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,03 0,02 0,02 1,86 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01 1,98 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 2,01 ND ND ND ND <0,01 <0,01 <0,01 ND ND ND <0,01 <0,01 2,13 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 2,23 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 <0,01 <0,01 1 ND: Não detectado

Exemplo 6: Estabilidade do produto farmacêutico durante a administração

[0098] Em uma modalidade, o produto farmacêutico liofilizado sofrerá reconstituição, diluição em uma bolsa de fluido I.V. e passagem através de um conjunto de infusão e sistema de cateter.

[0099] As soluções reconstituídas em pH 7 permaneceram visualmente límpidas e livres de precipitados (sob o feixe de Tyndall) por até três meses a 2 a 8 ºC. Estudos foram realizados para testar se alguma precipitação poderia ser detectada usando métodos analíticos de teste de partículas. A estabilidade física da solução reconstituída foi determinada em função do tempo em uma formulação de perampanel de 1 mg/mL a pH 7 usando o teste USP <788> e medições de intensidade de espalhamento de luz. O teste USP <788> detecta material particulado na faixa de tamanho de mícrons. A intensidade do espalhamento de luz pode ser usada como uma indicação inicial de um aumento das partículas subvisíveis que poderiam ser potencialmente precursoras da precipitação do fármaco. Os resultados na Tabela 11 mostram nenhuma alteração do material particulado ou da intensidade do espalhamento de luz na solução reconstituída até 72 horas após a reconstituição. Este resultado confirma que nenhuma precipitação ocorre na solução reconstituída, mesmo ao nível de partículas subvisíveis. Tabela 11: Estabilidade física de uma formulação liofilizada de perampanel de 1 mg/mL em pH 7 após reconstituição Tempo Teste HIACa (partículas/recipiente) Intensidade decorrido após do a reconstituição ≥ 2 µm ≥ 5 µm ≥ 10 µm ≥ 25 µm espalhamento (h) de luz (KHz) 0 946 133 15 0 100 24 1297 295 45 1 100 48 564 120 20 1 95 72 465 121 25 1 95 a Os requisitos de USP <788> são:

≥ 10µm – NMT 6000 partículas/recipiente ≥ 25µm – NMT 600 partículas/recipiente Exemplo 7: Estudos de compatibilidade

[00100] Durante a administração, o produto farmacêutico reconstituído pode ser puxado para dentro de uma seringa antes de ser misturado com um fluido I.V. Portanto, a estabilidade física e a compatibilidade do produto farmacêutico reconstituído com seringas de polipropileno (PE) foram avaliadas. A formulação foi mantida em contato com a seringa à temperatura ambiente por 24 horas juntamente com uma solução de controle mantida em um frasco de vidro. A Tabela 12 mostra que não houve diferença no ensaio de perampanel entre a seringa e a amostra de controle, indicando que o produto farmacêutico é fisicamente estável e compatível quando em contato com a seringa por até 24 horas. Tabela 12: Compatibilidade da formulação de perampanel (pH 7, liofilizada) com seringa de polipropileno. As concentrações e a aparência mostradas são após 24 h de armazenamento à temperatura ambiente. Concentração de perampanel Amostra Aparência da solução (mg/mL) Controle 0,70 Visualmente límpida Seringa 0,70 Visualmente límpida

[00101] A estabilidade física e a compatibilidade da formulação liofilizada de pH 7 foram avaliadas em soro fisiológico em a uma bolsa de copolímero de polietileno (PE) I.V. As concentrações de perampanel estudadas foram 0,08 mg/mL e 0,24 mg/mL. As amostras foram removidas da bolsa em vários pontos de tempo por até 72 horas e analisadas para ensaio, pH e partículas não visíveis. As soluções pareciam límpidas e não apresentaram nenhuma mudança de pH, intensidade do espalhamento de luz e ensaio após 72 horas em soro fisiológico na bolsa de PE (Tabela 13). Esses dados concluem que não foram exibidas instabilidade física ou incompatibilidade pelo perampanel nas bolsas I.V. feitas de PE por até 72 horas. Tabela 13: Compatibilidade da formulação de perampanel em soro fisiológico em uma bolsa de copolímero de polietileno (PE). O pH, intensidade do espalhamento de luz e ensaio de perampanel foram medidos ao longo de 72 horas. Intensidade Conc. alvo de do Ensaio perampanel Tempo (h) pH espalhamento (mg/mL) (mg/mL) de luz (KHz) 0 58 – 66 7,3 0,071 24 56 – 64 7,3 0,070 0,08 48 50 – 56 7,3 0,070 72 50 – 56 7,3 0,070 0 85 – 91 7,2 0,232 24 72 – 82 7,3 0,230 0,24 48 68 – 75 7,3 0,229 72 68 – 78 7,3 0,227

[00102] Os estudos de compatibilidade também foram repetidos após a diluição da formulação de perampanel com Dextrose a 5% adicionada a uma bolsa de copolímero de polietileno (PE) I.V. As amostras foram removidas da bolsa em vários pontos de tempo até 76 horas e analisadas por HPLC. A Tabela 14 mostra nenhuma perda da concentração de perampanel ao longo de 76 horas. Tabela 14: Compatibilidade da formulação de perampanel em Dextrose a 5% adicionada a uma bolsa de copolímero de polietileno (PE). O ensaio de perampanel foi medido ao longo de 72 horas. Conc. alvo de perampanel (mg/mL) Tempo Ensaio (h) (mg/mL) 0 0,125 6 0,124 24 0,123 0,12 30 0,125 52 0,124 76 0,123

[00103] A estabilidade física e compatibilidade da formulação liofilizada de pH 7 também foram avaliadas em soro fisiológico em uma bolsa de poli(cloreto de vinila) (PVC) I.V. A concentração de perampanel estudada foi de 0,12 mg/mL. As amostras foram removidas da bolsa em vários pontos de tempo por até 11 horas e analisadas quanto ao perampanel. A Tabela 15 mostra que a bolsa de PVC apresentou perdas adsortivas de aproximadamente 18% em 11 horas. Tabela 15: Compatibilidade da formulação de perampanel em soro fisiológico em bolsa de poli(cloreto de vinila) (PVC). O ensaio de perampanel foi medido ao longo de 11 horas. Conc. alvo de perampanel Tempo (h) Ensaio (mg/mL) (mg/mL) 0 0,124 1 0,119 2 0,117 0,12 4 0,112 6 0,108 8 0,106 11 0,102

[00104] Foi estudada a compatibilidade do produto farmacêutico com conjunto de infusão e sistema de cateter. Dois conjuntos de administração foram avaliados; um conjunto contendo tubos revestidos de polietileno e um conjunto contendo tubos de poli(cloreto de vinila). Esses conjuntos de administração foram avaliados com perampanel em soro fisiológico.

[00105] O conjunto de infusão foi conectado à bolsa de soro fisiológico em uma extremidade e ao cateter I.V. na outra extremidade. O produto farmacêutico diluído foi mantido em contato com todos os componentes por 72 horas. Em vários pontos de tempo, 25 mL da solução foram coletados do cateter e analisados para o ensaio de perampanel. A solução em contato com o conjunto de administração de PVC mostrou uma perda de 42% da potência do fármaco nas primeiras 2 horas. A aparência da solução subpotente era límpida e livre de precipitado; portanto, a perda de potência é atribuída à adsorção do fármaco ao tubo de PVC. A solução em contato com o conjunto de administração revestido de polietileno não mostrou nenhuma perda de fármaco em 72 horas. Além disso, não houve alteração das medições de pH e intensidade do espalhamento de luz da solução em contato com o conjunto de administração de PE. Exemplo 8 Estudo de tempo de indução

[00106] Estudos de tempo de indução foram realizados para determinar o período de tempo que transcorreria antes da formação de cristais para várias concentrações de perampanel em SBE-β-CD a 40%, pH 7, à temperatura ambiente e em 5 mL de volume. As concentrações das soluções estudadas medidas foram 1,16, 1,64 e 1,97 (mg/mL). Os dados de tempo de precipitação foram analisados de acordo com o método usado em Zaitseva et.al. em J. Crystal Growth, 148 (1995) 276-282. A partir desses dados, o tempo de indução de uma solução de 0,8 mg/mL (que é equivalente a x = 0,599 no gráfico ln Tempo (seg) vs 1/Ln(S)^2) foi previsto como sendo de 3,3 anos (os intervalos de confiança de 95% foram de 1,3 anos para o limite inferior e 7,9 anos para o limite superior). A análise de dados usada para fazer essa previsão é fornecida na FIG. 6, onde S corresponde ao grau de supersaturação e S = X/Xo, onde Xo é a solubilidade. Uma vez que o frasco reconstituído do produto farmacêutico só precisa permanecer livre de partículas por alguns dias, os tempos de indução previstos apoiam a viabilidade da formulação de SBE-β- CD a 40%, pH 7. Exemplo 9 Estudos de largura da zona metaestável

[00107] Estudos de largura da zona metaestável em formulações de perampanel à base de SBE-β-CD contendo várias concentrações de perampanel foram realizados para estimar a zona metaestável para formulações contendo SBE-β-CD a 40% em pH 7. A liofilização fornece armazenamento a longo prazo, mas requer reconstituição antes do uso. Quando a formulação liofilizada é reconstituída, a solução está em um estado supersaturado metaestável. A análise da largura da zona metaestável fornece uma estimativa de quão perto uma formulação está do limite do estado metaestável.

[00108] Soluções de perampanel de concentração variável foram preparadas em SBE-β-CD a 40% em pH 7 e colocadas em um recipiente de mistura de temperatura morna controlada com uma sonda LASENTECH® para detectar precipitação. Embora os especialistas na técnica reconheçam que as formulações descritas nos exemplos dos exemplos anteriores podem ser preparadas por uma série de métodos, o método a seguir é usado para preparar formulações em várias concentrações de perampanel em SBE-β-CD a 40%, pH 7, forma líquida, para os ensaios abaixo. Em primeiro lugar, uma solução de SBE-β-CD em pH 1,8 é preparada pela adição de cerca de 25 ml de água a um béquer e, em seguida, a adição de cerca de 20 g de SBE-β-CD. A SBE-β-CD tem um teor de água de 4,7%, é 100% pura e tem um peso teórico de 20g/0,953, ou 21,0 g. A SBE-β-CD é adicionada lentamente com mistura até se dissolver. O volume é verificado para garantir que não seja superior a 40 mL. O pH da solução é ajustado para pH 1,75 com ácido fosfórico a 85%.

[00109] O peso do perampanel usado para preparar a concentração desejada é então calculado dividindo 100 mg pelo produto de (1-[teor de umidade do perampanel/100]) e (pureza anidra do perampanel/100). Em alguns exemplos, o teor de umidade é 3,7% e a pureza anidra é 99,9%. A quantidade calculada de perampanel é adicionada à solução de pH 1,75 e, em seguida, misturada ao longo da noite a 40 ºC. A solução é filtrada através de um filtro de 20 µm a 40 ºC e, em seguida, aquecida a 40 ºC. A essa temperatura, o pH é ajustado para 7. O volume é ajustado para 50 mL com água e misturado.

[00110] As soluções foram resfriadas a taxas definidas e a temperatura na qual ocorreu a precipitação foi registrada. A potência de cada amostra foi medida por análise de HPLC. Os dados de temperatura de precipitação foram analisados de acordo com o método descrito por Sangwal, K. em Crystal Growth and Design, 9, 2 (2009) 942-950.

[00111] A análise dos dados coletados inicialmente indicou que o melhor método para extrapolar o limite da zona metaestável é realizar uma extrapolação linear até taxa de resfriamento zero em dados coletados de taxas de resfriamento inferiores ou iguais a 0,5 graus/hr, como mostrado na FIG. 7. Os dados inicialmente coletados são resumidos na Tabela 15. Tabela 15: Resumo dos dados do estudo de largura da zona metaestável. NP = Nenhuma precipitação observada. Taxa de Conc. medida N.º do T ppt resfriamento de perampanel experimento (graus C) (graus C/hora) (mg/mL) MC2-102-184 0,25 NP 1,05 MC2-102-185 0,40 17,4 1,30 MC2-102-179 0,60 NP 1,05 MC2-102-176 0,75 NP 0,98 MC2-102-181 0,10 33,5 1,46 MC2-102-172 0,15 33,3 1,53 MC2-102-178 0,22 33,7 1,42 MC2-102-170 0,30 29,6 1,43 MC2-102-174 0,40 30,9 1,51 MC2-102-169 0,50 29,5 1,43 MC2-102-163 0,75 20,3 1,51 MC2-102-168 1,00 9,5 1,52 MC2-102-159 2,00 6,4 1,39 MC2-102-164 0,15 36,6 1,74 MC2-102-182 0,22 35,5 1,77 MC2-102-165 0,30 34,8 1,80 MC2-102-161 0,50 32,6 1,79

Taxa de Conc. medida N.º do T ppt resfriamento de perampanel experimento (graus C) (graus C/hora) (mg/mL) MC2-102-166 0,75 32,1 1,78 MC2-102-149 1,00 31,6 1,64 MC2-102-162 1,50 21,7 1,74 MC2-102-155 2,00 12,2 1,68 MC2-102-150 3,00 13,7 1,69 MC2-102-157 4,00 17,2 1,70 MC2-102-151 6,00 11,3 1,63 MC2-102-154 1,00 30,5 1,97 MC2-102-148 3,00 21,6 1,99 MC2-102-153 6,00 12,6 1,81 MC2-102-187 0,30 10,2 1,10 MC2-102-192 0,20 22,9 1,21 MC2-102-193 0,10 24,1 1,26 MC2-102-197 0,40 2,6 1,06 MC2-1108-001 0,40 12,8 0,97

[00112] Um gráfico da temperatura de precipitação do perampanel de uma solução de SBE-β-CD a 40%, pH 7, em função da concentração do fármaco (mg/mL) e taxa de resfriamento (graus C/h) é fornecido na FIG. 8. Um gráfico de contorno (ver a FIG. 9) e um gráfico 3-D (ver a FIG. 10) que ilustram a relação entre a taxa de resfriamento (graus/h), concentração de perampanel (mg/mL) e temperatura de precipitação foram gerados usando o programa DESIGN-EXPERT®, versão 7.1.6. O modelo DESIGN-EXPERT® usou os termos temperatura de precipitação, taxa de resfriamento, concentração e concentração2 para ajustar uma superfície aos dados. O programa DESIGN- EXPERT® foi então capaz de extrapolar a temperatura de precipitação na taxa de resfriamento zero para diferentes concentrações de fármaco com intervalos de confiança de 95% a partir do ajuste dos dados.

[00113] Esses dados extrapolados foram usados para preparar a FIG. 11, que prevê o limite da zona metaestável para o perampanel em uma formulação de SBE-β-CD a 40% em pH 7. Teoricamente, se a concentração do fármaco permanecer no ou abaixo do limite da zona metaestável, o fármaco não deve precipitar da solução nas temperaturas definidas. Esses dados indicam que 0,8 mg/mL não deve precipitar durante armazenamento a temperaturas até zero graus C; no entanto, devido à variabilidade dos resultados, o intervalo de confiança de 95% é grande nas concentrações mais baixas do fármaco.

[00114] Os resultados deste estudo indicam que a formulação de 0,8 mg/mL está dentro da zona metaestável até zero graus C. Devido à variabilidade dos dados (especialmente em concentrações mais baixas do fármaco), o intervalo de confiança de 95% inferior da zona metaestável cruza zero graus Celsius em cerca de 10 graus Celsius. Portanto, é recomendado que após a reconstituição, a solução seja armazenada em temperatura ambiente controlada e tenha uma restrição contra armazenamento refrigerado e congelado para garantir que o produto farmacêutico permaneça dentro da zona metaestável e não ocorra precipitação. Exemplo 10

[00115] Uma formulação de perampanel como divulgada no presente documento é administrada por via intravenosa a um paciente em necessidade de tal tratamento. O tratamento é repetido conforme necessário e considerado apropriado por um médico assistente.

[00116] Embora modalidades particulares tenham sido descritas e ilustradas, deve ser entendido que elas não são limitantes de nenhuma forma, uma vez que modificações podem ser feitas por especialistas na técnica. O presente pedido contempla todas e quaisquer modificações que caiam dentro do espírito e escopo das formulações farmacêuticas de base aquosa de compostos de 1,2-di-hidropiridina conforme divulgadas e reivindicadas no presente documento. Modalidades numeradas

1. Uma formulação farmacêutica que compreende um agente solubilizante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um hidrato de um composto representado pela seguinte fórmula, em que Q indica O, R3 e R5 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e R1 indica um grupo cicloalquila C3-8, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C 6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, e R2 e R4 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um grupo representado pela fórmula –X-A em que X indica uma ligação simples e A indica um grupo cicloalquila C3-6, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente; em que o referido composto e o referido agente de solubilidade estão presentes em uma razão pela qual a diluição da referida formulação em meio aquoso fornece o composto em solução aquosa supersaturada.

2. A formulação farmacêutica da reivindicação 1, em que o composto e o agente solubilizante estão presentes em uma razão molar entre 60 e 110 entre mols de agente solubilizante e mols de composto.

3. A formulação farmacêutica da reivindicação 1, em que o referido agente solubilizante é uma ciclodextrina.

4. A formulação farmacêutica da reivindicação 3, em que o referido agente solubilizante é selecionado do grupo que consiste em α-ciclodextrina, β- ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina e uma mistura de duas ou mais ciclodextrinas diferentes.

5. A formulação farmacêutica da reivindicação 4, em que o referido agente solubilizante é uma éter sulfobutílico-β-ciclodextrina.

6. A formulação farmacêutica da reivindicação 5, em que o referido agente solubilizante é uma éter sulfobutílico-β-ciclodextrina sódica.

7. A formulação farmacêutica da reivindicação 5, em que o referido composto é perampanel ou um hidrato do mesmo.

8. A formulação farmacêutica da reivindicação 7, em que a razão molar entre a éter sulfobutílico-β-ciclodextrina e o perampanel é entre 28 e 108.

9. A formulação farmacêutica da reivindicação 1, em que o composto está na fase amorfa.

10. A formulação farmacêutica da reivindicação 1, em que a formulação está em solução.

11. A formulação farmacêutica da reivindicação 10, em que a referida solução é uma solução aquosa.

12. A formulação farmacêutica da reivindicação 9, em que a formulação é liofilizada.

13. Uma formulação farmacêutica aquosa estável durante o armazenamento para administração intravenosa que compreende uma solução aquosa supersaturada de perampanel e éter sulfobutílico-β-ciclodextrina.

14. A formulação farmacêutica da reivindicação 13, em que o referido perampanel e a referida éter sulfobutílico-β-ciclodextrina estão presentes em uma razão molar entre mols de éter sulfobutílico-β-ciclodextrina e mols de perampanel entre 60 e 110.

15. A formulação farmacêutica da reivindicação 14, em que a referida solução aquosa supersaturada de perampanel tem um pH entre 2,5 e

9.

16. A formulação farmacêutica da reivindicação 15, em que a referida solução aquosa supersaturada de perampanel tem um pH entre 6 e 8.

17. A formulação farmacêutica da reivindicação 13, em que a quantidade de agente solubilizante, em peso, é entre 0,005% e 60%.

18. A formulação farmacêutica da reivindicação 13, em que a quantidade de agente solubilizante, em peso, é entre 3% e 9,5%.

19. A formulação farmacêutica da reivindicação 13, em que a formulação farmacêutica está a uma temperatura superior ou igual a 0 ºC.

20. A formulação farmacêutica da reivindicação 13, em que a formulação farmacêutica está a uma temperatura superior ou igual a 10 ºC.

21. Um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica em um meio aquoso compreendendo um agente solubilizante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela seguinte fórmula, em que Q indica O, R3 e R5 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e R1 indica um grupo cicloalquila C3-8, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, e R2 e R4 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um grupo representado pela fórmula –X-A em que X indica uma ligação simples e A indica um grupo cicloalquila C3-6, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, que compreende as etapas de a) solubilizar o composto em pH ácido em um agente solubilizante, e b) ajustar o pH entre 6 e 8 com a adição de um diluente.

22. O processo da reivindicação 21, em que o referido agente solubilizante é selecionado do grupo que consiste em α-ciclodextrina, β- ciclodextrina e hidroxipropil-β-ciclodextrina.

23. O processo da reivindicação 21, em que o referido agente solubilizante é éter sulfobutílico-β-ciclodextrina sódica.

24. O processo da reivindicação 23, em que o referido composto é perampanel ou um hidrato do mesmo.

25. O processo da reivindicação 23, que compreende adicionalmente a liofilização da referida formulação farmacêutica.

26. O processo da reivindicação 25, em que a referida etapa de liofilização ocorre a uma concentração do composto inferior a uma concentração do composto na qual está supersaturado no meio aquoso.

27. Um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa com uma formulação farmacêutica em um meio aquoso compreendendo um agente solubilizante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela seguinte fórmula ou um hidrato do mesmo,

em que Q indica O, R3 e R5 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e R1 indica um grupo cicloalquila C3-8, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C 6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, e R2 e R4 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um grupo representado pela fórmula –X-A em que X indica uma ligação simples e A indica um grupo cicloalquila C3-6, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, que compreende as etapas de a) identificar um paciente em necessidade do mesmo e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da referida formulação farmacêutica em um meio aquoso.

28. O método da reivindicação 27, em que o referido agente solubilizante é selecionado do grupo que consiste em α-ciclodextrina, β- ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina e/ou uma mistura de duas ou mais ciclodextrinas diferentes.

29. O método da reivindicação 27, em que o referido agente solubilizante compreende éter sulfobutílico-β-ciclodextrina sódica.

30. O método da reivindicação 29, em que o referido composto é perampanel ou um hidrato do mesmo.

31. O método da reivindicação 27, em que a etapa de administração ocorre em materiais não feitos de poli(cloreto de vinila) (PVC).

32. O método da reivindicação 27, em que o pH da formulação farmacêutica está entre 6 e 8.

33. O método da reivindicação 29, em que o referido composto é perampanel em uma matriz liofilizada contendo 2 a 6 mg de perampanel e 1500 a 2500 mg de SBE-β-CD, que quando reconstituído com água fornece uma solução de pH 5 a 9.

34. O método da reivindicação 33, em que o referido composto é perampanel em uma matriz liofilizada contendo 2 a 6 mg de perampanel e 1500 a 2500 mg de SBE-β-CD, que quando reconstituído com água fornece uma solução de pH 6 a 8.

35. O método da reivindicação 34, em que o referido composto é perampanel em uma matriz liofilizada contendo 3 a 5 mg de perampanel e 1900 a 2100 mg de SBE-β-CD, que quando reconstituído com água fornece uma solução de pH 6 a 8.

36. O método da reivindicação 35, em que o referido composto é perampanel em uma matriz liofilizada contendo 4 mg de perampanel e 2000 mg de SBE-β-CD, que quando reconstituído com água fornece uma solução de pH 6 a 8.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um agente solubilizante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um hidrato de um composto representado pela seguinte fórmula, em que Q indica O, R3 e R5 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e R1 indica um grupo cicloalquila C3-8, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C 6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, e R2 e R4 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um grupo representado pela fórmula –X-A em que X indica uma ligação simples e A indica um grupo cicloalquila C3-6, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente; em que o referido composto e o referido agente de solubilidade estão presentes em uma razão pela qual a diluição da referida formulação em meio aquoso fornece o composto em solução aquosa supersaturada.

2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto e o agente solubilizante estão presentes em uma razão molar entre 60 e 110 entre mols de agente solubilizante e mols de composto.

3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o referido agente solubilizante é uma ciclodextrina.

4. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o referido agente solubilizante é selecionado do grupo que consiste em α-ciclodextrina, β- ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina e uma mistura de duas ou mais ciclodextrinas diferentes.

5. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o referido agente solubilizante é uma éter sulfobutílico-β-ciclodextrina.

6. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o referido agente solubilizante é éter sulfobutílico-β-ciclodextrina sódica.

7. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o referido composto é perampanel ou um hidrato do mesmo.

8. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a razão molar entre a éter sulfobutílico-β-ciclodextrina e o perampanel é entre 28 e 108.

9. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o composto está na fase amorfa.

10. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a formulação está em solução.

11. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a formulação está em uma solução aquosa.

12. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a formulação é liofilizada.

13. Formulação farmacêutica aquosa estável durante o armazenamento para administração intravenosa caracterizada pelo fato de que compreende uma solução aquosa supersaturada de perampanel e éter sulfobutílico-β-ciclodextrina.

14. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o referido perampanel e a referida éter sulfobutílico-β-ciclodextrina estão presentes em uma razão molar entre mols de éter sulfobutílico-β-ciclodextrina e mols de perampanel entre 60 e 110.

15. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 e 14, caracterizada pelo fato de que a referida solução aquosa supersaturada de perampanel tem um pH entre 2,5 e 9.

16. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 e 14, caracterizada pelo fato de que a referida solução aquosa supersaturada de perampanel tem um pH entre 6 e 8.

17. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizada pelo fato de que a quantidade de agente solubilizante, em peso, é entre 0,005% e 60%.

18. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizada pelo fato de que a quantidade de agente solubilizante, em peso, é entre 3% e 9,5%.

19. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica está a uma temperatura superior ou igual a 0 ºC.

20. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica está a uma temperatura superior ou igual a 10 ºC.

21. Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica em um meio aquoso compreendendo um agente solubilizante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela seguinte fórmula, em que Q indica O, R3 e R5 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e R1 indica um grupo cicloalquila C3-8, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C 6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, e R2 e R4 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um grupo representado pela fórmula –X-A em que X indica uma ligação simples e A indica um grupo cicloalquila C3-6, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de a) solubilizar o composto em pH ácido em um agente solubilizante, e b) ajustar o pH entre 6 e 8 com a adição de um diluente.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o referido agente solubilizante é selecionado do grupo que consiste em α-ciclodextrina, β-ciclodextrina e hidroxipropil-β-ciclodextrina.

23. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 e 22, caracterizado pelo fato de que o referido agente solubilizante é éter sulfobutílico-β-ciclodextrina sódica.

24. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a

23, caracterizado pelo fato de que o referido composto é perampanel ou um hidrato do mesmo.

25. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a liofilização da referida formulação farmacêutica.

26. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 25, caracterizado pelo fato de que a referida etapa de liofilização ocorre a uma concentração do composto inferior a uma concentração do composto na qual está supersaturado no meio aquoso.

27. Método de tratamento de uma doença neurodegenerativa com uma formulação farmacêutica em um meio aquoso compreendendo um agente solubilizante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela seguinte fórmula ou um hidrato do mesmo, em que Q indica O, R3 e R5 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e R1 indica um grupo cicloalquila C3-8, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, e R2 e R4 são iguais ou diferentes entre si e cada um indica um grupo representado pela fórmula –X-A em que X indica uma ligação simples e A indica um grupo cicloalquila C3-6, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 14 membros, um grupo hidrocarbocíclico aromático C6-14 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, que podem estar substituídos, respectivamente, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de a) identificar um paciente em necessidade do mesmo e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da referida formulação farmacêutica em um meio aquoso.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o referido agente solubilizante é selecionado do grupo que consiste em α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina e/ou uma mistura de duas ou mais ciclodextrinas diferentes.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 e 28, caracterizado pelo fato de que o referido agente solubilizante compreende éter sulfobutílico-β-ciclodextrina sódica.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que o referido composto é perampanel ou hidrato do mesmo.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração ocorre em materiais não feitos de poli(cloreto de vinila) (PVC).

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de que o pH da formulação farmacêutica está entre 6 e 8.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, caracterizado pelo fato de que o referido composto é perampanel em uma matriz liofilizada contendo 2 a 6 mg de perampanel e 1500 a 2500 mg de SBE- β-CD, que quando reconstituído com água fornece uma solução de pH 5 a 9.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, caracterizado pelo fato de que o referido composto é perampanel em uma matriz liofilizada contendo 2 a 6 mg de perampanel e 1500 a 2500 mg de SBE- β-CD, que quando reconstituído com água fornece uma solução de pH 6 a 8.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, caracterizado pelo fato de que o referido composto é perampanel em uma matriz liofilizada contendo 3 a 5 mg de perampanel e 1900 a 2100 mg de SBE- β-CD, que quando reconstituído com água fornece uma solução de pH 6 a 8.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, caracterizado pelo fato de que o referido composto é perampanel em uma matriz liofilizada contendo 4 mg de perampanel e 2000 mg de SBE-β-CD, que quando reconstituído com água fornece uma solução de pH 6 a 8.