BR0116853B1 - Processo para a preparação de ariletanoldiaminas, e, compostos intermediários - Google Patents
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Description
“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ARILETANOLDIAMINAS, E, COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS” r E descrito um processo aperfeiçoado para preparar ariletanoldiaminas. Os compostos deste tipo são sabidos serem úteis como agonistas de beta-adrenoceptores atípicos (também conhecidos como beta-3- adrenoceptores).
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de ariletanoldiamina. Os compostos deste tipo são sabidos serem úteis como agonistas em beta-adrenoceptores típicos (também conhecidos como beta-3-adrenoceptores).
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os beta-adrenoceptores atípicos são sabidos ocorrerem em tecido adiposo e no trato gastrointestinal. Os agonistas de beta-adrenoceptores atípicos foram constatados serem particularmente úteis como agentes antiobesidade termogênicos e como agentes anti-diabéticos. Os compostos tendo atividade agonista em beta-adrenoceptores atípicos foram também descritos como sendo úteis no tratamento da hiperglicemia, como promotores do crescimento animal, como inibidores da agregação das plaquetas sangüíneas, como agentes inotrópicos positivos e como agentes anti- ateroscleróticos, e como sendo úteis no tratamento do glaucoma.
Os compostos que são agonistas em beta-adrenoceptores atípicos são descritos, por exemplo, nos WO 97/21665, WO 97/21666, WO 98/43953, WO 99/65877, WO 95/33724, EP 0455006 e EP 0543662.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os presentes inventores descobriram um processo aperfeiçoado para preparar derivados de ariletanoldiamina. O processo da presente invenção oferece a vantagem de obterem-se produções mais elevadas do que as dos processos anteriores: o processo é mais curto, envolvendo menos etapas, as reações são mais seletivas, p. ex., a regiosseletividade de abertura epóxido é altamente seletiva. O processo da presente invenção também oferece uma vantagem ambiental pelo fato de que as quantidades de subprodutos e solventes tóxicos são reduzidas. O uso de reagentes contendo boro também não é mais necessário.
Portanto, em um aspecto a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula (IA) ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável: em que: R1 representa uma arila, fenoximetila ou um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de: halogênio, Ci_6 alcóxi, Cj-6 alquila, nitro, ciano, trifluorometila, -NR8R9 e -NHSO2R8; R representa hidrogênio ou Ci„6 alquila; Λ R representa hidrogênio ou C].6 alquila; X e X representam, independentemente, (a) hidrogênio, (b) Cj.6 alquilCO, ou (c) um grupo arila CO opcionalmente substituído por halogênio ou um grupo Ci.6 alquila, com a condição de que, quando um for (b) ou (c) 0 outro é hidrogênio (a); R4 representa (a) fenila substituída por um ou mais grupos selecionados de: Ci.6 alquila, halogênio, trifluorometila, Ci_6 alcóxi, —C02H e -C02R8, ou (b) fenoximetila ou um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: n Ci_6 alquila, halogênio, trifluorometila, Ci_6 alcóxi, -C02H, -C02R , CN, N02, hidroximetila e -CONHR8, ou (c) um grupo (W): em que A representa arila ou um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros; R5 representa ciano, tetrazol-5-ila, -C02H ou -C02R8; R6 e R7 o representam, independentemente, hidrogênio, Ci_6 alquila, -C02H, -C02R; ciano, tetrazol-5-ila, halogênio, trifluorometila ou Ci_6 alcóxi, ou, quando R6 e R7 são ligados a átomos de carbono adjacentes, R6 e R7 podem, juntos com os átomos de carbono a que eles estão ligados, formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um ou dois átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R representa, independentemente, substituintes selecionados de: C]_6 alquila, halogênio, trifluorometila e Ci.6 alcóxi e n representa um inteiro de 0-4; e R8 e R9 representam, independentemente, Ci.6 alquila; compreendendo a etapa de preparar um composto de fórmula (IB) ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável: em que: R1 representa um grupo arila, fenoximetila ou heteroaromático de 5 ou 6 membros, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de: halogênio; Ci_6 alcóxi, Ci.6 alquila, nitro, ciano, trifluorometila, -NR8R9 e -NHS02R8; R2 representa hidrogênio ou Ci_6 alquila; R3 representa hidrogênio ou Ci.6 alquila; R4 representa (a) fenila substituída por um ou mais grupos ο selecionados de: Q.6 alquila, halogênio, trifluorometila, Q_6 alcóxi e -CO2R , ou (b) fenoximetila ou um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: C1.6 alquila, halogênio, trifluorometila, Cj.6 alcóxi, -CO2R, CN, NO2, hidroximetila e -CONHR8, ou (c) um grupo (W): em que A representa uma arila ou grupo heteroaromático de 5 r λ /* <7 ou 6 membros; R representa ciano, tetrazol-5-ila ou -CO2R ; R e R representam, independentemente, hidrogênio, Q.6 alquila, -C02R8, ciano, tetrazol-5-ila, halogênio, trifluorometila ou Q_6 alcóxi ou, quando R e R são ligados a átomos de carbono adjacentes, R6 e R7 podem, juntos com os átomos de carbono a que eles são ligados, formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um ou dois átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R representa, independentemente, substituintes selecionados de: Q_6 alquila, halogênio, trifluorometila e Q.ó alcóxi e n representa um inteiro de 0 - 4; R8 e R9 representam, independentemente, Q.6 alquila; e R11 representa Q.6 alquila ou arila opcionalmente substituída por Q.6 alquila ou halogênio.
Em um aspecto alternativo, a invenção provê um processo para a preparação de um composto de Fórmula (IA) ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável em que: R1 representa arila, fenoximetila ou grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de: halogênio; Ci.6 alcóxi, Q.6 alquila, nitro, ciano, trifluorometila, -NR8R9 e -NHS02R8; R representa hidrogênio ou Ci_6 alquila; R3 representa hidrogênio ou Ci_6 alquila; X1 e X2 representam, independentemente, (a) hidrogênio, (b) Ci.6alquilCO ou (c) um grupo arila CO opcionalmente substituído por halogênio ou um grupo Ci_6 alquila, com a condição de que, quando um for (b) ou (c) o outro seja hidrogênio (a); R4 representa (a) fenila substituída por um ou mais grupos selecionados de: Cj.6 alquila, halogênio, trifluorometila, Ci_6 alcóxi, -C02R8 ou (b) fenoximetila ou um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de Ci.6 alquila, halogênio, trifluorometila, Ci_6 alcóxi, -C02H, -C02R8, nitro, CN, N02, hidroximetila e -CONHR8, ou (c) um grupo (W): em que A representa uma arila ou grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros; R5 representa ciano, tetrazol-5-ila, -C02H -C02R8, ciano, tetrazol-5-ila, halogênio, trifluorometila ou alcóxi ou, quando R6 e R7 forem ligados a átomos de carbono adjacentes, R e R podem, juntos com os átomos de carbono a que eles são ligados, formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um ou dois átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R representa, independentemente, substituintes selecionados de Ci.6 alquila, halogênio, trifluorometila e alcóxi e n representa um inteiro de 0 - 4; e R8 e R9 representam, independentemente, Ci.6 alquila; compreendendo a hidrólise de um composto de Fórmula (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: em que: R1 representa arila, fenoximetila ou grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de: halogênio; Cj.6 alcóxi, Ci_6 alquila, nitro, ciano, trifluorometila, -NR8R9 e -NHSO2R8; R representa hidrogênio ou C 1.6 alquila; R3 representa hidrogênio ou Ci_6 alquila; R4 representa (a) fenila substituída por um ou mais grupos selecionados de: Cj.6 alquila, halogênio, trifluorometila, Ci„6 alcóxi e -CO2R8, ou (b) fenoximetila ou um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de: Ci_6 alquila, halogênio, trifluorometila, Ci_6 alcóxi, -C02R8, CN, N02, hidroximetila e -CONHR8, ou (c) um grupo (W): em que A representa uma arila ou grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros; R5 representa ciano, tetrazol-5-ila ou -CO2R8; R6 e R7 representam, independentemente, hidrogênio, Ci_6 alquila, -CO2R8, ciano, tetrazol-5-ila, halogênio, trifluorometila ou Ci.6 alcóxi ou, quando R6 e R7 são ligados a átomos de carbono adjacentes, R6 e R7 podem, juntos com os átomos de carbono a que eles são ligados, formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um ou dois átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R representa, independentemente, substituintes selecionados de: Ci„6 alquila, halogênio, trifluorometila e Q.6 alcóxi e n representa um inteiro de 0 - 4; R8 e R9 representam, independentemente, Ci.6 alquila; e R11 representa Ci_6 alquila ou arila opcionalmente substituída por Cj.6 alquila ou halogênio; e opcionalmente, quando 0 grupo R4 da fórmula IB for substituído por -C02R8, a etapa de hidrolisar o grupo éster -CO2R8, para produzir um composto de Fórmula (IA), em que R4 é substituído por um grupo -C02H.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como aqui usados, os termos “alquila” e “alcóxi” significam grupos hidrocarbonados saturados, de cadeia reta e ramificada. Exemplos de grupos alquila incluem grupos metila, etila, propila e butila. Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi e etóxi.
Como aqui usado, 0 termo “arila” refere-se a um grupo aromático opcionalmente substituído com pelo menos um anel tendo um sistema de elétrons-pi conjugado, contendo até dois sistemas de anéis conjugados ou fundidos. “Arila” inclui grupos carbocíclicos aromáticos, monocíclicos ou bicíclicos, tais como fenila e naftila, todos podendo ser opcionalmente substituídos. Metades “arila” preferidas são fenila e naftila não substituídas, monossubstituídas, dissubstituídas ou trissubstituídas.
Substituintes “arila” preferidos são selecionados do grupo consistindo de halogênio, Cj.6 alcóxi, Q.6 alquila, nitro, ciano, trifluorometila, -NR8R9, - NHS02R8 e C02R8.
Como aqui usado, o termo “grupo heteroaromático” significa um grupo aromático opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de: átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio, com pelo menos um anel tendo um sistema de elétrons-pi conjugado, contendo até dois sistemas conjugados ou fundidos de anéis. Exemplos de grupos de 5 membros incluem tiofeno, tiazol, ρητοί, pirazol, imidazol e furano não substituídos, monossubstituídos, dissubstituídos ou trissubstituídos. Exemplos de grupos de 6 membros incluem piridila, pirazila e pirimidila não substituídas, monossubstituídas, dissubstituídas ou trissubstituídas.
Substituintes “heteroaromáticos” preferidos são selecionados do grupo consistindo de halogênio, Ci.6 alcóxi, Ci.6 alquila, nitro, ciano, trifluorometila, -NR8R9, NHS02R8, -C02R8, CN, N02, hidroximetila e -CONHR8.
Como aqui usado, o termo “halogênio” significa um átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.
Preferivelmente, R1 representa um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de: halogênio, Ci.6 alcóxi, Cj.6 alquila e trifluorometila. Mais preferivelmente, R1 representa fenila substituída por um grupo halogênio, cujo átomo ou grupo é preferivelmente localizado na posição meta. Muitíssimo preferivelmente, R1 representa fenila substituída por um átomo de cloro localizado na posição meta.
Preferivelmente, R2 representa hidrogênio.
Preferivelmente, R3 representa hidrogênio.
Preferivelmente, X1 e X2 representam ambos hidrogênio.
Preferivelmente, R4 representa o grupo (W).
Preferivelmente, A representa um grupo fenila ou heteroaromático de 5 ou 6 membros. Mais preferivelmente, A representa um grupo fenila, piridina, furano ou tiofeno. Preferivelmente, A é localizado meta ao anel fenila.
Em um composto de Fórmula (IA), R5 é preferivelmente - C02H. Em um composto de fórmula (IB), R5 é preferivelmente -C02CH3.
Preferivelmente, R e R representam hidrogênio.
Preferivelmente, R11 representa metila.
Preferivelmente, n representa 0.
Deve ser entendido que a presente invenção cobre todas as combinações de grupos adequados, convenientes e preferidos descritos acima.
Compostos particularmente preferidos ou compostos dos processos da invenção incluem aqueles em que cada variável é selecionada dos grupos preferidos para cada variável. Compostos mesmo mais preferíveis da invenção ou compostos dos processos incluem aqueles onde cada variável é selecionada dos grupos mais preferidos ou muitíssimo preferidos para cada variável.
Será apreciado que os compostos acima de Fórmula (IA) são oticamente ativos. Os processos para preparar isômeros individuais isolados e suas misturas, incluindo racematos, estão dentro do escopo da presente invenção.
Preferivelmente, o composto de Fórmula (IA) é selecionado de: cloridreto do ácido 3’-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino} etil)amino][1,1 ’-bifenil]-3-carboxílico, ácido 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino}etil)amino] fenil} 3-furóico, ácido 3 - {3 - [(2- {[(2R)-2-(3 -clorofenil)-2- hidroxietiljamino} etil)amino] fenil}isonicotínico, ácido 3’-[((2R)-2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino}propil) amino]-l,r-bifenil-2-carboxílico, e ácido 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino}etil)amino]-fenil}tiofeno-3-carboxílico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis Os derivados de ariletanoldiamina são sabidos serem agonistas de beta-3-adrenoceptor. Preferivelmente, o composto de Fórmula (IA) é um agonista de beta-3-adrenoceptor. Mais preferivelmente, o composto de fórmula (IA) é um agonista de beta-3-adrenoceptor.
Como aqui usado, um “derivado farmaceuticamente aceitável” significa um farmaceuticamente aceitável sal, éster ou sal de tal éster ou qualquer outro composto que, na administração ao receptor, seja capaz de prover (direta ou indiretamente) um composto de Fórmula (IA) ou um seu metabólito ou resíduo ativo. Será apreciado por aqueles hábeis na arte que os composto de Fórmula (IA) podem ser modificados para prover seus derivados farmaceuticamente aceitáveis em quaisquer dos grupos funcionais dos composto de Fórmula (IA). De particular interesse como tais derivados são os compostos modificados na função carboxila,, funções hidroxila ou em amino grupos. Será apreciado por aqueles hábeis na arte que os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos composto de Fórmula (IA) podem ser derivados em mais do que uma posição.
Os derivados farmaceuticamente aceitáveis preferidos dos composto de Fórmula (IA) são seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos composto de Fórmula (IA) incluem aqueles derivados dos ácidos e bases inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos adequados incluem ácido clorídrico, bromídrico, sulfürico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, lático, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfônico, tartárico, acético, cítrico, metanossulfônico, fórmico, benzóico, malônico, naftaleno-2-sulfônico e benzenossulfônico. Outros ácidos tais como oxálico, embora não por si farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis. Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino (p. ex., sódio), metal alcalino terroso (p. ex., magnésio), amônio e NR/ (onde R é Cm alquila).
Preferivelmente, a hidrólise de um composto de Fórmula (IB), para formar um composto de Fórmula (IA) é realizada por refluxo, na presença de uma solução aquosa de um hidróxido de metal do grupo 1 ou grupo 2, p. ex., NaOH ou KOH e, preferivelmente, um alcanol, p. ex., MeOH, por pelo menos 4 horas. A hidrólise pode ser total ou parcial. Um composto de Fórmula (IA), em que X1 ou X2 é (b) Ci_6alquilCO, ou (c) um grupo aril CO, opcionalmente substituído por halogênio ou um grupo Ci_6 alquila, pode ser produzido pela hidrólise parcial de um composto de Fórmula (IB) e isolado por técnicas de cromatografia padrão. A etapa opcional de hidrolisar o grupo éster -CO2R8, para produzir um composto de Fórmula (IA), em que R4 é substituído por um grupo -C02H, pode ser realizada por uma etapa adicional de hidrólise sob condições de hidrólise padrão, como seria evidente para uma pessoa hábil.
Na seguinte descrição, os grupos R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, W e A são como definidos acima, exceto se de outro modo citado. R4 é como definido na Fórmula (IB) acima, exceto se de outro modo citado.
Um composto de Fórmula (IB) pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (II) com um composto de Fórmula (III): em temperatura e pressão elevadas, opcionalmente na presença de um ou mais de: C3.6 alcanóis, acetonitrila, N-metil-pirrolidinona (NMP), isobutilacetato, isopropilacetato, dimetilformamida (DMF), tolueno, xileno ou dimetilacetamida (DMA); preferivelmente tolueno e/ou xileno. A temperatura para a reação é adequadamente de 100°C ou maior, preferivelmente 100 — 150°C, mais preferivelmente 100 - 120°C. A reação de um composto de Fórmula (II), com um composto de Fórmula (III), para formar um composto de Fórmula (IB) e a subseqüente conversão de um composto de Fórmula (IB) em um composto de Fórmula (IA), pode ser realizada separadamente ou in situ. A reação é preferivelmente realizada in situ.
Um composto de Fórmula (III) pode ser preparado de um composto de Fórmula (IV): em que L representa um grupo de partida, tal como átomo de halogênio (p. ex., cloro), por ciclização, na presença de um solvente selecionado de: diclorometano (DCM), EtOAc, tolueno e/ou xileno e uma base selecionada de: Na2C03, NaOH, Et3N anidro e/ou uma amina, p. ex., NH3 AQUOSO. Preferivelmente, o solvente é DCM. Preferivelmente, a base é NH3 aquoso.
Os composto de Fórmula (IV) podem ser preparados dos composto de Fórmula (V) usando-se qualquer método adequado para a preparação de amidinas. Por exemplo, por condensação de um composto de Fórmula (VI), em que L representa um grupo de partida como anteriormente definido, na presença de um solvente selecionado de: DCM, tolueno, EtOAc ou CH3CN e PC15 ou POCl3. Preferivelmente, o solvente é EtOAc. Preferivelmente, PC15 está presente.
Os composto de Fórmula (V) podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula (VII) com um composto de Fórmula (VIII) de acordo com o método de Thompson (J. Org. Chem., 1984, 49, 5237), em que Z é halogênio ou triflato, empregando-se condições de acoplamento de ácido borônico adequadas, p. ex., paládio em carbono e carbonato de sódio ou Pd(PPh3)4 (tetracis(trifenilfosfino)paládio (0)), seguido por redução do grupo nitro, usando-se métodos padrão, p. ex., sob hidrogênio usando-se um catalisador adequado, tal como paládio sobre carbono em um solvente adequado, tal como álcool, tetraidrofurano, dimetoxietano (DME), etil acetato, isopropil acetato, tolueno, iso-octano, cicloexano ou água ou mistura deles, opcionalmente em temperatura elevada.
Altemativamente, de acordo com mais um processo (processo B), um composto de Fórmula (V), em que A é furano ou tiofeno; R5 é CO2H ou -CO2R e R e R representam, independentemente, hidrogênio, Ci_6 alquila, -CO2H, -C02R8, ciano, tetrazol-5-ila, trifluorometila ou Cj.6 alcóxi ou, quando R6 e R7 são ligados a átomos de carbono adjacentes, R6 e R7 podem, juntos com os átomos de carbono a que eles são ligados, formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um ou dois átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; pode ser preparado pela reação de um composto de Fórmula (Vila), onde Y é bromo, iodo ou triflato, com um composto de Fórmula (Vllb), na presença de um catalisador de paládio adequado e uma base adequada, seguido por redução do grupo nitro sob condições padrão. Catalisadores de paládio adequados incluem mas não são limitados a Pd(PPh3)4 ((tetracis(trifenilfosfino)paládio (0)). Bases adequadas incluem mas não são limitadas a KOAc. Preferivelmente, um solvente selecionado de tolueno, KDMA, DMF, NMP, isobutironitrila e 1,2-dietóxi- etano está presente. Um solvente preferido é tolueno. O processo é adequadamente realizado em temperatura elevada, preferivelmente a 80 - 120°C, mais preferivelmente a cerca de 110°C. No processo B, preferivelmente R5 é COOH ou COOCH3, preferivelmente R6 e R7 representam hidrogênio e, preferivelmente, Y representa bromo. Mais preferivelmente, 0 composto de Fórmula (V) é um 2-aril-3-carbóxi furano ou tiofeno ou um 5-aril-3-carbóxi furano ou tiofeno.
Para o produto 2-aril-3-carbóxi furano ou tiofeno, é preferido 0 uso do catalisador de paládio Pd(PPh3)4, na presença da base KOAc, é preferido. Em uma escala preparativa (50 g de brometo de arila), as condições ótimas foram constatadas serem 1,4 eq. de etil 3- furoato, 5 % em mol de Pd(PPh3)4, refluxo de tolueno por 24 h propiciaram o produto 2-arila em produção de 76%. Isto representa uma seletividade aumentada para síntese em relação aos processos anteriormente conhecidos. Para o produto 5-aril-3-carbóxi furano, uso do catalisador de paládio Pd/C, na presença do solvente NMP e da base KOAc, é preferido. Para 0 produto 5-aril-3-carbóxi tiofeno, é preferido 0 uso do catalisador de paládio Pd2(dba)3, na presença do solvente NMP e da base KOAc.
Os compostos de Fórmula (V) podem também ser preparados por reação de um composto de Fórmula (VIII) com um composto de Fórmula (IX) , empregando-se métodos de acoplamento de ácido borônico padrão, descritos acima.
Os compostos de Fórmula (VI) podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula (X) com HC1 anidro.
Outros métodos para preparar os compostos de Fórmula (V) são descritos em WO 97/21665.
Os compostos de Fórmulas (VII), (Vila), (Vllb), (VIII), (IX) e (X) são compostos conhecidos e podem ser preparados por processos bem conhecidos na arte.
Aqueles hábeis na arte apreciarão que, na preparação do composto de Fórmula (IA) ou um seu solvato, pode ser necessário e/ou desejável proteger um ou mais grupos sensíveis da molécula, para impedir reações secundárias indesejáveis. Os grupos de proteção usados na preparação do composto de Fórmula (IA) podem ser usados em uma maneira convencional. Vide, por exemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, Londres (1973) ou Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York (1981). Os grupos de proteção amino convencionais podem incluir, por exemplo, grupos aralquila, tais como grupos benzila, difenilmetila ou trifenilmetila; e grupos acila, tais como N-benziloxicarbonila ou t- butoxicarbonila. Grupos de proteção de oxigênio convencionais podem incluir, por exemplo, grupols alquil silila, tais como trimetilsilila ou terc- butildimetilsilila; alquil éteres, tais como tetraidropiranila ou terc-butila; ou ésteres tais como acetato. A remoção de quaisquer grupos de proteção presentes pode ser conseguida por procedimentos convencionais. Um grupo arilalquila, tal como benzila, pode ser clivado por hidrogenólise, na presença de um catalisador, p. ex., paládio sobre carvão vegetal; um grupo acila, tal como N- benziloxicarbonila, pode ser removido por hidrólise com, por exemplo, brometo de hidrogênio em ácido acético ou por redução, por exemplo, por hidrogenação catalítica.
Como será observado, em quaisquer dos processos gerais descritos acima pode ser desejável ou mesmo necessário proteger quaisquer grupos sensíveis da molécula, como acabamos de descrever. Assim, uma etapa de reação, envolvendo desproteção de um derivado protegido de Fórmula geral (LA) ou um seu sal, pode ser realizada subseqüente a quaisquer dos processos acima descritos.
Assim, de acordo com mais um aspecto da invenção, as seguintes reações podem, se necessário e/ou desejado, ser realizadas em qualquer seqüência apropriada subseqüente a qualquer um dos processos gerais: (i) remoção de quaisquer grupos de proteção; e (ii) conversão de um composto de Fórmula (IA) ou um seu solvato em um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Exemplos A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes intermediários e exemplos. Todas as temperaturas são em graus centígrados.
Exemplo i; Preparação de cloridreto de ácido 3;-íu-{í(qR)-l-í3-cioroíenii)-2- hidroxietil I amino jetiOaminol f 1,1 ’-bifenill -3-carboxílico Estágio 1 Preparação de 3,-(2-metil-4,5-diidro-lH-imidazol-l-il)-l.l’- bifenil-3-carboxilato de metila N-(2-cloroetil)acetamida (0,64 p) foi adicionado durante ca. de 20 min. a uma suspensão agitada de pentacloreto de fósforo (1,1 p) em acetato de etila (2,2 vol.) a 0 - 5°C sob nitrogênio. Após agitar por cerca de 20 min a 0 - 5°C, uma solução de 3’-ammo(l,r-bifenil)-3-carboxilato de metila (1 p) em acetato de etila (6,6 vol.) foi adicionada durante cerca de 30 min a 0 - 5°C. Acetato de etila (2 vol.) foi então adicionado e a mistura permitida aquecer a 20 - 25°C, em cuja temperatura foi agitada pelo menos por 2 h, em seguida amostrada para análise. A mistura foi esfriada a 2 - 5°C e envelhecida por pelo menos 1 h, para permitir completa precipitação do produto. A mistura foi filtrada e o sólido lavado com acetato de etila (2x2 vol.). O sólido incolor foi sugado seco e amostrado para análise. A torta úmida de cloridreto de amidina foi transformada em lama em uma mistura de diclorometano (7,3 vol) e água (ca. 7,3 vol.) a 20 - 25°C. Solução de hidróxido de amônio (35% p/p amônia, 0,77 p) foi adicionada e a agitação continuada por pelo menos 1 h. As camadas foram permitidas separarem-se, a camada orgânica foi filtrada para outro vaso, via um filtro de linha de cartucho. Diclorometano (3 vol.) foi adicionado como uma lavagem de linha e a solução concentrada em pressão reduzida a ca. 3 vol. A solução foi diluída com diclorometano (5,8 vol) e destilação a vácuo recomeçada, concentrando-se até ca. 3 vol. A solução foi diluída com diclorometano (5,8 vol.) e a destilação a vácuo recomendada, concentrando-se até ca. de 3 vol. Éter diisopropílico (1,8 vol.) foi adicionado, seguido por cristais de semente de 3’-(2-metil-4,5-diidro-lH- imidazol-l-il)-l,r-bifenil-3-carboxilato de metila e a solução esfriada a 2 - 5°C para iniciar a cristalização. Éter diisopropílico (7,0 vol.) foi adicionado e a destilação a vácuo recomeçada, concentrando-se a solução a ca. de 4,5 vol. Éter diisopropílico (4,4 vol.) foi adicionado, a lama esfriada a <5 °C e envelhecida por pelo menos lh. O produto foi coletado por filtragem a vácuo, lavado com diisopropil éter (2x3 vol.) e secado in vácuo a <50°C.
Produção esperada: 80-82% teóricos. !H rmn (CDC13): 2,10 (s, 3H); 3,80-3,90 (m, 4H); 3,95 (s, 3H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35-7,45 (m, 2H); 7,50 (t, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,30 (s, 1H).
Estágio 2 Preparação de cloridreto de ácido 3’-f(2-|[(2RV2-(3-clorofenilV 2-hidroxietillaminoletiDaminol [1,1 ’-bifenill-3-carboxflico 3 ’-(2-metil-4,5-diidro-1 H-imidazol-1 -il)-1,1 ’-bifenil-3- carboxilato de metila (1 p), óxido de (R)-3-cloroestireno (0,44 vol e tolueno (1 vol) foram aquecidos juntos ao refluxo por ca. de 16 -24 h. A mistura de reação foi amostrada para análise por LC (completa quando 3’- (2-metil-4,5-diidro-lH-imidazol-l-il)-l,r-bifenil-3-carboxilato de metila residual <3% a/a @ 220 nm). A mistura foi esfriada a ca. de 90 °C e solução de hidróxido de sódio 2M (5,3 vol.), seguido por metanol (6,2 vol.) foram adicionados. A mistura foi configurada para destilação e ca. de 3 vol. foram removidos em pressão atmosférica para fornecer uma solução amarela homogênea (ca. 1 h). Esta foi refluxada por ca. 5 h, amostrada e verificada por LC (<2% a/a N-acila @ 242 nm). A solução foi esfriada a < 50°C e mais metanol (4 vol.) foi adicionado. Ácido clorídrico concentrado (1,5 vol.), metanol (3 vol.) e água (1 vol.) foram aquecidos a cerca de 40 - 45°C. A mistura do hidrolisado acima foi adicionada durante 30 - 40 min à solução ácida. A lama resultante foi envelhecida a 40 - 45°C por pelo menos 20 min, em seguida esfriada a 20 - 25°C. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água (2 x vol), em seguida secado in vácuo a 60°C.
Produção esperada 85 - 87%. *H rmn (d6-DMSO): 3,0-3,3 (m, 4H); 3,5-3,6 (m, 2H); 5,05 (d, 1H); 6,1 (bs, 1H); 6,35 ((bs, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 9,0 (bs, 1H); 9,5 (bs, 1H); 13,1 (bs, 1H).
Exemplo 2: Preparação de ácido 3-(3-f(2-(í(2R)-2-(3-ciorofenii)-2- hidroxietill aminol etiDamino 1 fenill isonicotínico Estágio 1 Preparação de N-fenilisonicotinamida Dentro de um RBF com quatro gargalos, equipado com um agitador aéreo, sonda de temperatura interna J-Kem, um condensador de refluxo e um funil de adição, foi colocado cloridreto-cloreto de isonicotinoíla (50 g, 0,28 mol). A este sólido foram adicionados 500 ml de 1,2-dicloroetano e a lama esfriada a 0°C usando-se um banho de gelo/água.
Ao funil de adição foi adicionada uma mistura da anilina (31,4 g, 0,34 mol) e Et3N (59,5 g, 0,59 mol) em 50 ml de 1,2-dicloroetano. Esta mistura foi lentamente adicionada à lama durante 25 min. Uma ligeira exoterma foi observada de 2,4°C a 15°C após a adição dos primeiros 10 ml. A mistura de reação foi observada esfriar lentamente. A mistura de reação tomou-se amarela e heterogênea. Após 30 min, o banho de gelo foi removido e a reação aquecida ao refluxo por 1,5 h. Água deionizada, 100 ml, foi adicionada e um precipitado branco deficiente formou-se. O precipitado foi coletado por filtragem através de papel em um funil Buchner e colocado em um fomo de secagem (60°C) para fornecer 45 g (81% °) de um sólido cristalino branco deficiente. *H RMN (300 MHz, de-DMSO) δ: 10,48 (br s, 1H); 8,79 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,14 (t, 1H).
Estágio 2(a) Preparação de N-Fenil-3-bromoisonicotinamida Como descrito em Synthetic Communications 1997, 27, 1075- 1086, em um RBF 4 gargalos, equipado com um agitador aéreo e uma sonda de temperatura interna J-Kem, foi colocado N-fenilisonicotinamida (35,7 g, 0,18 mol) e THF anidro (700 ml). Todo o material pareceu penetrar na solução. Esta mistura foi esfriada a -69°C em um banho de gelo seco/IPA.
Nesta foi lentamente adicionado nBuLi (158 ml de uma solução 2,5 M em Hexanos) em três porções. Enquanto adicionando o primeiro equivalente de nBuLi, uma exoterma foi observada, elevando a temperatura para ca. -41°C. A mistura de reação laranja foi lentamente heterogênea. Esta foi permitida aquecer lentamente a -5 a 0°C durante 1,5 h em um banho de gelo/salmoura. A mistura de reação foi resfriada a -72°C e 1,2-dibromoetano (36, g, 0,189 mol) em 15 ml de THF foi adicionado. Uma ligeira exoterma foi observada elevando-se a -62°C. A mistura de reação foi permitida agitar durante a noite. A mistura de reação foi vertida dentro de um frasco contendo 10 vol. S1O2.
Metanol (lOOml) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O gel de sílica secado foi então colocado no topo de um leito de gel de sílica. O tampão de gel de sílica foi lavado com 40% de etil acetato/Hexano como eluente. A concentração de 10 litros de solvente propiciou um sólido branco deficiente. O material foi colocado em secagem a vácuo a 60°C durante a noite, para prover 34 g (68% s) de um sólido branco deficiente. !H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ; 10,65 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,37 (t, 2H), 7,14 (t, 1H).
Estágio 2(b! Preparação de N-fenil-3-iodoisonicotinamida Dentro de um RBF com 4 gargalos, equipado com um agitador aéreo e uma sonda de temperatura interna J-Kem, foram colocados N- fenilisonicotinamida (35,1 g, 0,18 mol) e THF anidro (700 ml). Todo material pareceu penetrar na solução. Esta mistura foi esfriada a -69°C em um banho de gelo seco/IPA. A esta foi adicionado lentamente nBuLi (156 ml de um 2,5 M em Hexanos) em duas porções. Enquanto adicionando-se o primeiro equivalente de nBuLi, uma exoterma foi observada elevando a temperatura para aproximadamente -41°C. A mistura de reação laranja era ligeiramente heterogênea. Esta foi permitida aquecer lentamente a 12°C durante 2 h. Esta mistura foi resfriada a -70°C. Neste ponto, uma solução THF (175 ml) de iodo (47,2 g, 0,19 mol) foi adicionada. Esta foi permitida aquecer e foi agitada em temperatura ambiente por 14 h. A esta solução foram adicionados 150 ml de uma solução saturada de meta-bissulfito de potássio e diluída com CH2C12. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraída com salmoura. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo preto. Este material foi purificado por cromatografia de coluna Si02, empregando-se 40% de acetato de etila/Hexano como eluente. A concentração forneceu 38,6 g (67% a) de um sólido branco deficiente.
Estágio 3 Preparação de cloridreto do ácido 3-bromoisonicotínico Em um RBF equipado com um condensador e equipado com uma camisa de aquecimento foram colocados o N-fenil-3-bromo- isonicotinamida (34 g, 0,123 mol) e 200 ml de 25% HC1. A reação foi deixada agitar por 3 dias. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e diluída com etil acetato. A camada aquosa foi extraída e as duas camadas separadas. À camada aquosa, Na2C03 sólido foi adicionado até o pH ~4,5 e uma camada de óleo escura aparecesse. Esta foi então diluída e extraída com etil acetato.
As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco deficiente. A este 100 ml de HC1 2M foram adicionados e os sólidos coletados. Os sólidos branco deficiente foram colocados em um forno de vácuo a 60°C durante a noite.
Produção: 22,4 g (76% fi). !H RMN (300 MHz, de-DMSO) δ; 8,83 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).
Este método foi também aplicado à hidrólise do ácido 3-iodo- isonicotínico.
Estágio 4 Preparação de cloridreto de 3-bromoisonicotinato de metila A uma suspensão agitada de cloridreto de ácido 3- bromoisonicotínico (27,4 g, 0,10 mol) em etil acetato (250 ml) foi adicionada uma gota de DMF, seguido por cloreto de tionila (18,5 g, 0,16 mol). A mistura foi aquecida ao refluxo por 1 h e permitida esfriar à temperatura ambiente. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco deficiente. A este foi adicionado metanol e foi refluxado por 2 h. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e diluída com etil acetato. O precipitado foi coletado em papel filtro em um funil Buchner. O sólido branco foi lavado com etil acetato e secado ao ar. O sólido branco foi colocado em um forno de vácuo a 60°C durante a noite com uma sangria de nitrogênio. Produção: 18,5 g (71% 2). !H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,80 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 3,91 (s, 3H).
Este método foi também aplicado à esterificação de ácido 3- iodo-isonicotínico.
Estágio 5 Preparação de 3-(3-nitrofenii)isocotinato de metiia Em um RBF equipado com uma camisa de aquecimento e condensador de refluxo foram colocados o 3-iodoisonicotinato de metiia (5,1 g, 0,002 mmol), uma mistura 4:1 de tolueno/etanol (75 ml), solução 1,0N de carbonato de sódio (25 ml), seguido por aduto de dicloro[l,l’- bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio(II) diclorometano (1,4 g, 0,002 mol).
Esta mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 6 h. A mistura de reação púrpura foi filtrada através de uma almofada comprimida de Celite, que foi lavada com etil acetato. A camada de etil acetato foi lavada primeiro com água deionizada e então lavada 3X com HC1 10% aquoso. As camadas aquosas foram concentradas em metade sob pressão reduzida e então diluídas com etil acetato. A camada aquosa foi neutralizada com carbonato de sódio sólido, extraída e separada. A camada orgânica foi secada sobre MgSC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,9 g (43% 2) de um sólido branco deficiente. !H RMN (300 MHz, dô-DMSO) δ: 8,81 (d, 1H),8,78 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,87-7,74 (m, 3H), 3,37 (s, 3H).
Estágio 6 Preparação de 3-(3-ammofeninisonicotinato de metiia Dentro de um RBF foi colocado 3-(3-nitrofenil)isonicotinato de metiia (1,85 g, 7,16 mmol) e foram adicionados em seguida metanol (50ml), formiato de amônio (6,0 g, 35,8 mmol) 5 % em peso de Pd/C (tipo Degussa). Não foi observada exoterma inicial (ao toque) e não foi observado nenhum borbulhamento ou desprendimento de gás. Após 2 h, algum SM foi observado estar não dissolvido e THF (25 ml) foi adicionado para auxiliar na solubilidade. A reação foi lenta em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então colocada no hidrogenador Buchi durante a noite. A mistura foi então filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com etil acetato. Esta solução foi lavada com água, separada e a camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo laranja foi purificado por cromatografia cintilante de gel silica, usando-se 30% de etil acetato/Hexanos como eluente, para produzir 1,15 g (71% s) de um óleo laranja. 'K RMN (300 MHz, dô-DMSO) δ: 8,67 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,61-6,44 (m, 3H), 5,24 (br s, 2H), 3,67 (s, 3H).
Estágio 7 Preparação de 3-í3-(2-metil-4.5-diidro-1H-imidazol-l- illfenillisonicotinato de metila N-(2-cloroetil)acetamida (0,32 g) em etil acetato (5 ml) foi adicionado durante 10 min. a uma suspensão agitada de pentacloreto de fósforo (0,55 g) em etil acetato (2 ml) a 0°C sob nitrogênio, para fornecer uma solução cor de palha pálida translúcida. Após 45 min a 0°C, foi adicionada uma solução de 3-(3-aminofenil)isonicotinato de metila (0,4 g) em diclorometano (10 ml) durante 15 min a 0 - 5°C. A mistura foi agitada a 0°C por lOmin e em seguida permitida aquecer até 20°C. Após 3 h, a mistura foi tratada com solução de hidróxido de amônio (28%, 5 ml) durante lOmin. e a agitação continuada pro ca. de 1 h. As camadas foram permitidas separarem, a camada orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (diclorometano:metanol:amônia = 100:10:1, v/v/v) para fornecer 0,25 g (48%) de óleo amarelo. *H RMN (400, CDC13) δ: 8,70 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,11-7,00 (m, 3H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,60- 3,56 (m, 2H), 2,08 (s, 3H).
Estágio 8 Preparação de ácido 3-13-1 t2-(l(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietiliaminoletillaminolfenilMsonicotínico Uma solução de 3-[3-(2-metil-4,5-diidro-lH-imidazol-l- il)fenil]isonicotinato (0,25 g) e óxido de (R)-3-cloroestireno (0,13 g)em tolueno anidro (2 ml) foi aquecida ao refluxo (ca. de 110°C) por 18 h. A mistura foi esfriada a ca. de 50°C, solução de hidróxido de sódio 1M (4,8ml) e metanol (3 ml) foram adicionados durante 5-10 min. O aparelho foi configurado para destilar 4 ml de solventes sob pressão atmosférica. A mistura homogênea obtida foi aquecida ao refluxo por 2 h. A mistura foi esfriada a < 50°C e ácido clorídrico concentrado (36%, 0,3 ml) foi adicionado em gotas para ajustar o pH a 7. A solução aquosa foi carregada em uma coluna de gel de sílica e eluída com uma mistura de diclorometano e metanol (8/2, v/v). O produto foi isolado como0,2 g (57%) de sólido marrom higroscópico. *H RMN (400, CD3OD) δ: 8,48 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 7,16 (t, 1H), 6,86-6,80 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,01- 4,98 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,32-3,20 (m, 3H), 3,14-3,09 (m, 1H).
Exemplo 3: Preparação de ácido 2-(3-í(2-(l(2R)-2-(3-clorofenilV2- hidroxíetillaminol-etiOamiPolfenill-3-furóico Estágio i Preparação de cioridreto de 2-(3-aminofeniÍ)-3-furoato de etila A uma solução agitada de l-bromo-3-nitrobenzeno (50 g) e 3- furoato de etila (48,6 g) em tolueno (500 ml) foram adicionados acetato de potássio (36,4 g) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (14,3 g). A mistura foi aquecida ao refluxo por 66 h, esfriada em temperatura ambiente e filtrada através de Celite (50 g). A torta de filtro foi enxaguada com etil acetato (2 x 200 ml). O filtrado/enxágüe combinados foi concentrado em um óleo.
Metanol (500 ml) e 10% paládio sobre carbono (50% pasta úmida, 3,2 g) foram adicionados. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio, até que cessasse a absorção. A mistura foi filtrada através de Celite (50 g) e a torta de filtro foi enxaguada com etil acetato (200 ml). O filtrado/enxágüe combinados foram concentrados em um óleo e etil acetato (250 ml) foi adicionado. A solução foi lavada com água (100 ml). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em um óleo.
Diclorometano (50 ml) foi adicionado e a solução resultante foi filtrada através de um tampão de gel de sílica (100 g). O tampão foi enxaguado com diclorometano (2500 ml) para extrair todo o cioridreto de 2-(3-aminofenil)-3- furoato de etila. O filtrado/enxágüe combinados foram concentrados em um óleo e metil terc-butil éter (250 ml) foi adicionado. A esta solução agitada foi lentamente adicionado HC1 4,0 M em dioxano (93 ml). Após envelhecimento por 15 minutos a 0 - 5°C, o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com metil terc-butil éter (2 x 100 ml) e secado in vácuo a 45 - 50°C para produzir 46,8 g (71% s) do composto do título como um sólido bege. ’H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 7,90 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 1,26 (t, 3H).
Estágio 2 Preparação de 2-[3-(2-metil-4.5-diidro-lH-imidazol-l-iD fenili- 3-furoato de etila N-(2-cloroetil)acetamida (1,21 g) em etil acetato (10 ml) foi adicionado durante 10 min a uma suspensão agitada de pentacloreto de fósforo (2,08 g) em etil acetato (2 ml) a 0°C sob nitrogênio, para fornecer uma solução cor de palha pálida translúcida. Após 45 min a 0°C, foi adicionado tolueno (12 ml) e cloridreto de 2-(3-aminofenil)-3-furoato de etila (1,78 g) foi adicionado em porção dentro da solução acima a 0 - 5°C. A mistura foi agitada a 0 - 5°C por lOmin e em seguida permitida aquecer até 20°C. Após 2 h a formação da amidina estava essencialmente completa (HPLC cloridreto de 2-(3-aminofenil)-3-furoato de etila < 2% @ 220 nm, a/a). A mistura foi esfriada a 0 - 5°C, gelo moído (18 g) foi adicionado durante 20 min para destruir oxicloreto de fósforo. Hidróxido de amônio (28%, 6,49 ml) foi adicionado em uma taxa em que a temperatura interna foi mantida abaixo de 25°C (ca. 15 min). Após 1 h a 20°C, etil acetato adicional (12 ml) foi adicionado à mistura acima, a camada orgânica foi separada, lavada com água deionizada (2 x 12 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetona (5 ml) e etil acetato (5 ml) e tratada com ácido oxálico (0,72 g) a 40°C por 30 min. Após envelhecimento a < 20°C por pelo menos 12 h, o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com acetona (2 x 0,5 vol) e secado in vácuo a 45 - 50°C para produzir 1,9 g (73%) de sólido branco. *H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8,00 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,64-755 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,93 (t, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,24 (t, 3H).
Estágio 3 Preparação de ácido 2-l3-K2-([(2R)-2-(3-cIorofenill-2- hidroxietill-aminoletiIlaminolfenill-3-furóico.
Hidróxido de amônio (28%, 13 ml) foi adicionado durante 10 min a uma mistura de 2-[3-(2-metil-4,5-diidro-lH-imidazol-l-il)fenil]-3- furoato de etila (13,0 g), água deionizada (104 mi) e tolueno (104 ml). Após 30 min de agitação, a camada orgânica foi coletada, lavada com água deionizada (26 ml) e concentrada a ca. de 30 ml para remover traços de água r azeotropicamente. Oxido de (R)-3-cloroestireno (5,17 g) foi adicionado e o resultante foi aquecido sob nitrogênio a 110°C por pelo menos 14 h. A
mistura foi esfriada a ca. 50°C. Solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (77,8 ml) e metanol (39 ml) foram adicionados e o aparelho foi configurado para destilação. Após ca. 1 h, a solução homogênea obtida foi aquecida ao refluxo (ca. 4h) até que a hidrólise estivesse completa (HPLC acetato <2% @ 220 nm, a/a). A mistura foi esfriada a < 50°C. Metanol (26 ml) e ácido clorídrico 1M (78 ml) foram aquecidos a ca. 50°C. A mistura de reação acima foi adicionada durante 20 min e a lama resultante foi esfriada a < 20°C e envelhecida por mais 30 min. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água deionizada (2 x 26 ml) e secado in vácuo a 50°C para produzir 12,7 g (95%) de sólido branco deficiente. *H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7,66 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,75 (br, 1H), 4,78-4,74 (dd, 1H), 3,17 (t, 2H), 2,92-2,70 (m, 4H).
Claims (14)
1. Processo para a preparação de ariletanoldiaminas de Fórmula (IA) ou um derivado farmaceuticamente aceitável das mesmas em que: R1 representa um grupo fenila, naftila ou fenoximetila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de: halogênio, Ci_6 alcóxi, Ci_6 alquila, nitro, ciano, trifluorometila, -NR5 * * 8R9 e -NHS02R8; R2 representa hidrogênio ou C|.6 alquila; R representa hidrogênio ou Ci_6 alquila; X1 e X2 representam, independentemente, (a) hidrogênio, (b) Ci _6 alquilCO ou (c) um grupo arila CO opcionalmente substituído por halogênio ou um grupo Ci_6 alquila, com a condição de que, quando um for (b) ou (c) o outro seja hidrogênio (a); R4 representa um grupo (W): em que A representa um grupo fenila, naftila, piridina, tiofeno 5 · S ó 7 ou furano; R representa ciano, tetrazol-5-ila, -C02H ou -C02R ; R e R representam, independentemente, hidrogênio, Ci-6 alquila, -C02H, -C02R , ciano, tetrazol-5-ila, halogênio, trifluorometila ou C\.e alcóxi; cada R representa, independentemente, substituintes selecionados de: Ci_6 alquila, halogênio, trifluorometila e Ci.6 alcóxi; cada R12 representa, independentemente, substituintes selecionados de Ci_6 alquila, halogênio, trifluorometila e Ci_6 alcóxi, e n representa um inteiro de 0 - 4; e R8 e R9 representam, independentemente, C|.6 alquila; caracterizado pelo fato de compreender a hidrólise de um composto de Fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: R1 representa um grupo fenila, naftila ou fenoximetila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de: halogênio; Ci.6 alcóxi, C|.6 alquila, nitro, ciano, trifluorometila, -NR R e -NHS02R8; R2 representa hidrogênio ou Ci_6 alquila; R3 representa hidrogênio ou C,_6 alquila; R4 representa um grupo (W): em que A representa um grupo fenila, naftila, piridina, tiofeno ou furano; R5 representa ciano, tetrazol-5-ila ou -C02R8; R6 e R7 representam, independentemente, hidrogênio, Ci_6 alquila, -C02R , ciano, tetrazol-5-ila, halogênio, trifluorometila ou Ci.(, alcóxi; cada R representa, independentemente, substituintes selecionados de: Ci_6 alquila, halogênio, trifluorometila e Ci_6 alcóxi e n representa um inteiro de 0 - 4; R8 e R9 representam, independentemente, Cj.6 alquila; e R11 representa Ci-6 alquila ou arila opcionalmente substituída por Ci_6 alquila ou halogênio; e opcionalmente, quando o grupo R4 da fórmula IB for substituído por -C02R8, a etapa de hidrolisar o grupo éster -C02R8, para produzir um composto de Fórmula (IA), em que R4 é substituído por um grupo -C02H.
2. Processo para a preparação de ariletanoldiaminas de Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto de Fórmula (IB) ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula (II) com um composto de Fórmula (III)
3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de A representar um grupo fenila, piridina, tiofeno ou furano.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de R6 e R7 representarem hidrogênio.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de n representar 0.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de R1 representar um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de: halogênio, Cj.6 alcóxi, Ci_6 alquila e trifluorometila.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de R1 representar fenila substituída por um grupo halogênio.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de R2 representar hidrogênio.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 λ a 8, caracterizado pelo fato de R representar hidrogênio.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ambos X e X representarem hidrogênio.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de R11 representar metila.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato do composto de Fórmula (IA) ser selecionado do grupo consistindo em: cloridreto do ácido 3’-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil] amino} etil)amino] [1,1 ’ -bifenil] -3 -carboxílico, ácido 2- {3-[(2-{ [(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino} etil)amino] fenil}3-furóico, ácido 3- {3-[(2-{ [(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino} etil)amino] fenil}isonicotínico, ácido 3’-[((2R)-2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino} propil) amino]-l,r-bifenil-2-carboxílico e ácido 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino) etil)amino]-fenil}tiofeno-3-carboxílico e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
13. Composto intermediário, caracterizado pela Fórmula (IB): em que: R1 representa um grupo fenila, naftila, ou fenoximetila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de: halogênio; Ci_6 alcóxi, Ci_6 alquila, nitro, ciano, trifluorometila, -NR8R9 e -NHSO2R8; R representa hidrogênio ou alquila; R3 representa hidrogênio ou Ci_6 alquila; R4 representa um grupo (W): em que A representa um grupo fenila, naftila, piridina, tiofeno ou furano; R representa ciano, tetrazol-5-ila, ou -CO2R; R e R representam, independentemente, hidrogênio, Ci_6 alquila, -C02R8, ciano, tetrazol-5-ila, halogênio, trifluorometila ou Ci-6 alcóxi; cada R representa, independentemente, substituintes selecionados de: Ci_6 alquila, halogênio, trifluorometila e Ci.6 alcóxi, e n representa um inteiro de 0 - 4; R8 e R9 representam, independentemente, C]_6 alquila; e R11 representa Ci_6 alquila ou arila opcionalmente substituída por Ci_6 alquila ou halogênio.
14. Composto intermediário, caracterizado pela fórmula (III): em que: R2 representa hidrogênio ou Ci_6 alquila; R3 representa hidrogênio ou Ci_6 alquila; R4 representa um grupo (W): em que A representa um grupo fenila, naftila, piridina, tiofeno ou furano; R5 representa ciano, tetrazol-5-ila, -CO2H ou -CO2R8; R6 e R7 representam, independentemente, hidrogênio, Cj.6 alquila, -C02H, -C02R ; ciano, tetrazol-5-ila, halogênio, trifluorometila ou C].6 alcóxi; cada R representa, independentemente, substituintes selecionados de: alquila, halogênio, trifluorometila e Ci_6 alcóxi, e n representa um inteiro de 0 - 4; o R representa Ci_6 alquila; R11 representa Ci.6 alquila ou arila opcionalmente substituída por C1.6 alquila ou halogênio.
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