BR0116067B1 - Derivado de metanossulfonamido-benzofurano, seu processo de preparação e sua utilização como intermediário de síntese - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADO

DE METANOSSULFONAMIDO-BENZOFURANO, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO INTERMEDIÁRIO DE SÍNTE- SE". A presente invenção refere-se, de uma maneira geral, a um deri- vado de metanossulfonamido-benzofurano, a seu processo de preparação assim como a sua utilização como intermediário de síntese.

Mais precisamente, a invenção tem como objeto o 2-butil-5- metanossulfonamido-benzofurano de fórmula: (D

Esse composto se revelou especialmente útil como produto in- termediário para a preparação final de derivados aminoalcoxibenzoil- benzofurano em especial do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5- metanossulfonamido-benzofurano comumente chamado de dronedarona assim como de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Esse derivado de metanossulfonamido-benzofurano assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis foram descritos na patente EP 0471609 do mesmo modo que suas aplicações terapêuticas. No domínio cardiovascular, esse composto se mostrou especialmente interessante nota- damente como agente antiarrítmico.

Foi relatado na patente EP 0471609, citada precedentemente, um processo para a preparação de derivados 3-[4- (aminoalcóxi)benzoil]benzofurano ou benzo [b] tiofeno por fixação de uma cadeia aminoalcoxibenzoíla em um derivado de benzofurano ou de benzo [b] tiofeno, processo de acordo com o qual adiciona-se primeiro no derivado de benzofurano ou de benzo [b] tiofeno em questão, um grupamento benzoíla que compreende na posição para um oxigênio protegido por um grupamento metila, desprotege-se para regenerar a função hidroxila e finalmente, intro- duz-se a cadeia aminoalquila desejada.

Mais especificamente, esse processo aplicado para a prepara- ção da dronedarona compreende a sequência de etapas abaixo: a) reação do 2-butil-5-nitro-benzofurano com o cloreto de aniso- lila em presença de tetracloreto de estanho de acordo com as condições da reação de Friedel-Crafts e hidrólise para formar o 2-butil-3-(4-metóxi- benzoil)-5-nitro-benzofurano, b) desmetilação do composto assim obtido em presença de 2,25 equivalentes molares de cloreto de alumínio e hidrólise para formar o 2-butil- 3-(4-hidróxi-benzoil)-5-nitro-benzofurano, c) condensação do composto obtido com o 1-cloro-3- dibutilamino-propano em presença de carbonato de potássio, para dar o 2- butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano, d) hidrogenação do composto assim formado, em presença de oxido de platina, o que fornece o 5-amino-2-butil-3-(4-[3- dibutilamino)propóxi]benzoil-benzofurano, e) reação do derivado de 5-aminobenzofurano assim obtido com o cloreto de metanossulfonila em presença de trietilamina, o que fornece a dronedarona.

No entanto, esse processo ainda apresenta certos inconvenien- tes em razão notadamente da utilização do cloreto de alumínio. De fato, a execução desse processo em escala industrial provoca grandes rejeitos de hidróxido de alumínio cujo tratamento, tendo em vista evitar problemas de poluição, se revela oneroso. Além disso, o uso do 2-butil-3-(4-metóxi- benzoil)-5-nitro-benzofurano deveria ser evitado na medida do possível em razão de suas propriedades mutagênicas.

Por outro lado, o composto desejado é produzido com um ren- dimento máximo de 60 % a partir do 2-butil-5-nitro-benzofurano de acordo com esse processo que compreende um número relativamente grande de etapas visto que pelo menos cinco etapas são necessárias para a formação final da dronedarona. A busca de um processo industrial para a preparação da drone- darona ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis que utiliza intermediá- rios de síntese de acesso fácil e pouco onerosos, de acordo com um proces- so mais direto do que o processo anterior e que não utiliza o cloreto de alu- mínio permanece, em conseqüência disso, de um interesse incontestável.

Foi relatado em J. Med. Chem. 1984, 27, 1057-1066 um método mais convergente para fixar uma cadeia aminoalcoxibenzoíla em um deriva- do de benzo [b] tiofeno sem transitar por uma etapa de prote- ção/desproteção da função hidroxila. No entanto, esse processo propõe ain- da na página 1064 a utilização do cloreto de alumínio em quantidades espe- cialmente grandes visto que da ordem de 9 equivalentes molares.

De acordo com esse método, condensa-se em uma fase orgâni- ca constituída por diclorometano o derivado de benzo [b] tiofeno em questão com o cloridrato do cloreto do derivado aminoalcoxibenzoíla e isso, em pre- sença de cloreto de alumínio.

Depois de hidrólise, o cloridrato do derivado 3-[4- (aminoalcóxi)benzoil] benzo [b] tiofeno desejado é recuperado em parte da fase orgânica e em parte da fase aquosa por três extrações com clorofórmio e depois tratado com o hidróxido de sódio.

No âmbito da elaboração da presente invenção, esse processo foi aplicado a partir do 2-butil-5-nitro-benzofurano tendo em vista preparar diretamente o 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5-nitro-benzofura- no e isso, por execução das seguintes etapas: • tratamento do 2-butil-5-nitro-benzofurano com o auxílio do clo- ridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla em presença de 9 equivalentes molares de cloreto de alumínio e isso, em uma fase orgânica, • hidrólise, recuperação do cloridrato de 2-butil-3-(4-[3- (dibutilamino)propóxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano e tratamento com o hidró- xido de sódio para formar o 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5- nitro-benzofurano desejado.

No entanto, esse processo se revelou inadaptado ao nível in- dustrial em razão por um lado da enorme quantidade de hidróxido de alumí- nio assim produzido e por outro lado da grande taxa de impurezas recolhidas e, em conseqüência disso, do baixo rendimento fornecido em 2-butil-3-(4-[3- (dibutilamino)propóxi]-5-nitro-benzofurano (20 a 30 %).

Ora, foi descoberto de maneira surpreendente, que é possível, a partir do 2-butil-5-metanossulfonamido-benzofurano e utilizando-se para isso quantidades apropriadas de um ácido de Lewis em uma reação de Friedel- Crafts, obter diretamente o cloridrato de dronedarona com excelentes rendi- mentos visto que de pelo menos 85 %, esse cloridrato podendo ser recupe- rado de maneira notavelmente vantajosa visto que ele é encontrado em qua- se totalidade não na fase aquosa como teria sido possível prevê-lo mas na fase orgânica utilizada, o que evita a necessidade de proceder a várias ex- trações dessa mesma fase aquosa como no processo anterior.

Por outro lado, o 2-butil-5-metanossulfonamido-benzofurano pode ser ele próprio obtido com uma grande facilidade e grandes rendimen- tos visto que superiores a 75 % a partir do 5-amino-2-butil-benzofurano e mesmo a partir do precursor desse último a saber o 2-butil-5-nitro- benzofurano. O 2-butil-5-metanossulfonamido-benzofurano é um produto novo que se obtém facilmente sob a forma cristalina ao contrário dôo 2-butil-5- nitro-benzofurano cujo estado cristalino pode ser difícil a atingir. Esse deri- vado metanossulfonamido apresenta portanto uma vantagem inegável sobre o derivado nitro em questão.

Em consequência disso, a invenção refere-se ao 2-butil-5- metanossulfonamido-benzofurano como produto industrial novo útil notada- mente como intermediário de síntese, por exemplo para a preparação da dronedarona ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Assim, de acordo com a invenção, prepara-se o 2-butil-5- metanossulfonamido-benzofurano fazendo-se para isso reagir o 5-amino-2- butil-benzofurano com o cloreto de metanossulfonila ou o anidrido metanos- sulfônico, a reação ocorrendo em presença de um aceitador de ácido tal como a trietilamina ou o amoníaco, o que fornece o composto desejado.

Geralmente, a reação se desenrola na temperatura ambiente e em um ou vários solventes apoiares de preferência escolhidos entre hidro- carbonetos halogenados e éteres tais como por exemplo o metiltercbutiléter, o tetraidrofurano, o diclorometano ou o dicloroetano. 0 5-amino-2-butil-benzofurano, no que lhe diz respeito pode ser preparado hidrogenando-se para isso o 2-butil-5-nitro-benzofurano em pre- sença de um catalisador apropriado, o que fornece o composto desejado.

Como catalisador, é utilizado habitualmente um derivado de pla- tina tal como o óxido de platina ou um sistema formiato de amônio/carvão paladiado, a hidrogenação ocorrendo em temperatura ambiente e eventual- mente sob pressão por exemplo sob uma pressão da ordem de 20 a 30 bars.

Essa hidrogenação, que se realiza com rendimentos excelentes que atingem até 100 %, apresenta vantagens incontestáveis em relação à hidrogenação do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5-nitro- benzofurano do processo anterior. De fato, o 2-butil-5-nitro-benzofurano, ex- ceto o grupamento nitro, não compreende nenhum outro grupamento funcio- nal suscetível de ser modificado por essa reação contrariamente ao derivado 2-butil-3-4-{3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano cuja hidro- genação pode se revelar difícil em razão dos produtos secundários forma- dos.

Como indicado precedentemente, o 2-butil-5-metanossulfona- mido-benzofurano pode ser utilizado para a preparação da dronedarona.

Assim, de acordo com a invenção, prepara-se a dronedarona formando-se para isso primeiro seu cloridrato, quer dizer fazendo-se reagir, em uma fase orgânica, o 2-butil-5-metanossulfonamido-benzofurano com o cloridrato de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla e isso, em presença de um ácido de Lewis como catalisador e, hidrolisando-se para formar o cloridrato de dronedarona que é recuperado na fase orgânica. A reação, empreendida nas condições da reação de Friedel- Crafts, é efetuada habitualmente na temperatura ambiente e em uma fase orgânica constituída por um ou por vários solventes escolhidos entre hidro- carbonetos halogenados ou não, de preferência de tipo alifático, alicíclico ou aromático. Geralmente, são utilizados hidrocarbonetos halogenados, de preferência clorados, de tipo alifático, alicíclico ou aromático tais como por exemplo o diclorometano, o dicloroetano ou o clorobenzeno.

Por outro lado, o ácido de Lewis pode ser o cloreto de alumínio, o cloreto de zinco, o trifluoreto de boro, o cloreto estânico, o tetracloreto de titânio ou, de preferência o cloreto férrico. É possível também utilizar uma mistura desses ácidos de Lewis. Esse ácido de Lewis é utilizado em con- centrações que não excedem 5 equivalentes, em especial à razão de 2 a 5 equivalentes molares. Mais especialmente, esse ácido de Lewis é utilizado em concentrações que não excedem 4 equivalentes molares. Mais especi- almente ainda, esse ácido de Lewis é utilizado em concentrações que não excedem 3 equivalentes molares em especial à razão de 2 a 3 equivalentes molares, de preferência 2,5 equivalentes molares.

Finalmente, o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi] benzoíla é utilizado em concentrações da ordem de 1 a 1,3 equivalente mo- lar. O cloridrato de dronedarona assim obtido é então transformado depois de isolamento em dronedarona por tratamento com o auxílio de um agente básico tal como um hidróxido de metal alcalino pro exemplo o hidró- xido de sódio, um carbonato de metal alcalino ou um hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como o hidrogenocarbonato de sódio, o que fornece o composto desejado.

De acordo com uma execução preferida da invenção, prepara-se a dronedarona sem isolamento de seu cloridrato formado transitoriamente, quer dizer no próprio meio no qual esse cloridrato é preparado.

Em conseqüência disso, de acordo com uma variante da inven- ção, prepara-se a dronedarona por meio de um processo de acordo com o qual, em uma fase orgânica constituída por um ou por vários solventes es- colhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2-butil-5- metanossulfonamido-benzofurano com o cloridrato do cloreto de 4-[3- (dibutilamino)propóxi]benzoíla e isso, em presença de um máximo de 5 equivalentes molares, em especial de um máximo de 4 equivalentes molares e de preferência de um máximo de 3 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador, hidrolisa-se para obter transitoriamente e sem iso- lamento o cloridrato de dronedarona que é recuperado na fase orgânica e trata-se o cloridrato formado com o auxílio de um agente básico, o que for- nece a dronedarona.

De acordo com um outro aspecto da invenção, a dronedarona pode ser obtida pela execução de um processo em três etapas a partir do 2- butil-5-nitro-benzofurano.

Em conseqüência disso, um outro objeto da invenção se refere à preparação da dronedarona a partir do 2-butil-5-nitro-benzofurano de acordo com um processo pelo qual: a) hidrogena-se o 2-butil-5-nitro-benzofurano em presença de um catalisador apropriado, para formar o 5-amino-2-butil-benzofurano, b) faz-se reagir o composto assim obtido com o cloreto de meta- nossulfonila ou o anidrido metanossulfônico, a reação ocorrendo em presen- ça de um aceptor de ácido, para formar o 2-butil-5-metanossulfonamido- benzofurano, c) faz-se reagir, em uma fase orgânica constituída por um ou por vários solventes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, o derivado metanossulfonamido assim obtido, com o cloridrato do cloreto de 4- [3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla e isso, em presença de um máximo de 5 equivalentes molares, em especial de um máximo de 4 equivalentes molares e de preferência de um máximo de 3 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador, hidrolisa-se para obter transitoriamente e sem iso- lamento o cloridrato de dronedarona que é recuperado na fase orgânica e trata-se o cloridrato formado com o auxílio de um agente básico, o que for- nece a dronedarona.

Depois, a dronedarona obtida de acordo com um ou outro méto- do ou variante da invenção pode ser tratada, se for necessário, com um áci- do orgânico ou inorgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável desse composto. O cloridrato do cloreto de 4-[3-dibutilamino)propóxi] benzoíla, no que lhe diz respeito, pode ser preparado de acordo com a seqüência de eta- pas abaixo: a) faz-se reagir o 1 -dibutilamino-3-cloro-propano com um p- hidroxibenzoato de alquila com C1-C4, por exemplo o p-hidroxibenzoato de metila, e isso, em presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, por exemplo o carbonato de potássio, para obter um 4-[3- (dibutilamino) propóxi]benzoato de metila, b) saponifica-se o éster assim obtido, em presença de um hidró- xido de metal alcalino, por exemplo o hidróxido de sódio, e depois trata-se o sal assim formado com o auxílio de ácido clorídrico para dar o cloridrato do ácido 4-[3-(díbutilamino)propóxi]benzóico, c) trata-se então o cloridrato assim formado com o auxílio de um agente de cloração, por exemplo o cloreto de tionila, para obter o composto desejado.

Essa execução do processo da invenção para a preparação da dronedarona se revelou superior ao processo da patente EP 0471609 em razão notadamente de um número reduzido de etapas, a saber três no lugar de cinco, a partir do 2-butil-5-nitro-benzofurano e de um rendimento global maior visto que ele é superior a 65 % e mesmo a 70 %.

Por outro lado, esse processo da invenção récorre, a cada eta- pa, a intermediários benzofurânicos de estrutura relativamente simples, em consequência disso pouco onerosos, ao contrário do processo anterior que emprega em cada uma de suas etapas derivados de benzofurano de estrutu- ra bastante elaborada.

Os exemplos não limitativos seguintes ilustram a invenção.

Preparações A. 1 -Dibutilamino-3-cloro-propano Em um reator de 1 I, introduz-se 288,4 g (3,392 moles) de amo- níaco a 20 %, e depois adiciona-se, em 10 minutos e em temperatura ambi- ente (22 ± 2°C), 618 g (1,696 mol) de cloridrato de 1 -dibutilamino-3-cloro- propano (título 66,5 %). Agita-se durante 45 minutos em temperatura ambi- ente e deixa-se decantar durante 30 minutos. Elimina-se a fase aquosa infe- rior (pH = 11) e, com 300 ml de água desionizada, efetua-se em temperatura ambiente uma lavagem da fase orgânica. Agita-se durante 30 minutos, de- canta-se durante 30 minutos e extrai-se a fase aquosa inferior (pH = 9).

Dessa maneira, recolhe-se 346,3 g de composto desejado.

Rendimento: 99,4 % B. 4-[3-(Dibutilarnino)propóxnbenzoato de metila Em um balão de 2 I, introduz-se 200 g (1,3 mol) de p- hidroxibenzoato de metila e 1,61 de Ν,Ν-dimetilformamida. Agita-se a mistu- ra e adiciona-se nela 232 g (1,66 mol) de carbonato de potássio. Aquece-se a 100°C e depois introduz-se, em 10 minutos, o 1 -dibutilamino-3-cloro- propano preparado na etapa A. precedente. Mantém-se o meio de reação durante 1 hora a 100 ± 2°C e depois resfria-se a 25°C. Filtra-se os sais mine- rais, enxágua-se 2 vezes com 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e concentra-se o filtrado no evaporador rotativo até a temperatura de 85°C e a pressão de 5 mmHg.

Dessa maneira, obtém-se 472,7 g de produto desejado sob a forma de um óleo alaranjado.

Pureza (CLAP ou cromatoarafia líquida alta pressão) Composto desejado: 99,7 % p-Hidroxibenzoato de metila: 0,1 % C. Cloridrato do ácido 4-í3-(dibutilaminobropóxi1 benzóico Em um balão de 2 I, introduz-se 436,3 g de 4-[3- (dibutilamino)propóxijbenzoato de metila e 1,092 I de metanol. Agita-se a mistura e introduz-se, em cerca de 5 minutos, 360 g (1,8 mol) de hidróxido de sódio a 20 %.

Aquece-se a 65°C durante cerca de 30 minutos e mantém-se a essa temperatura durante 2 horas. Resfria-se o meio de reação a 30°C e concentra-se no evaporador rotativo (temperatura do banho: 30°C, pressão 30 mmHg), o que fornece 937 g de resíduo que é diluído por adição de 2,8 I de água desionizada. Resfria-se a solução a 10 ± 2°C e depois, sem ultra- passar 20°C, introduz-se 260 ml (cerca de 3 moles) de ácido clorídrico a 36%.

Verifica-se que o pH é inferior a 1 e depois resfria-se a suspen- são a 10 + 2°C. Mantém-se essa temperatura durante 30 minutos, centrifu- ga-se os cristais formados e lava-se a torta 2 vezes com 200 ml de água de- sionizada. Seca-se em seguida em estufa ventilada a 50°C até peso cons- tante (24 horas).

Dessa maneira, obtém-se 416,2 g de composto desejado.

Rendimento: 100%.

Pureza fCLHPI

Composto desejado: 99,5 % 4-[3-(Dibutilamino)propóxi]benzoatode metila: 0,1 % D. Cloridrato do cloreto de 4-f3-(dibutilamino)propóxi1 benzoíla Em um balão, introduz-se 63,3 g (0,184 mol) de cloridrato do ácido 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzóico, 300 ml de clorobenzeno e 2 gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. Ao mesmo tempo em que se mantém a mistura sob atmosfera inerte, introduz-se, em cerca de 45 minutos, 43,8 g (0,368 mol) de cloreto de tionila. Mantém-se durante 1 hora a 85°C ± 1 °C e depois destila-se sob vácuo progressivo cerca de 115 g de uma mistura de cloro- benzeno e de cloreto de tionila.

Dessa maneira, obtém-se o composto desejado sob a forma de um óleo e sob a forma bruta.

Exemplo 1 5- Amino-2-butil-benzofurano Método I

Em um aparelho de hidrogenar, introduz-se 182 g de 2-butil-5- nitro-benzofurano e 730 ml de etanol e depois adiciona-se 9,1 g de óxido de platina a cerca de 97 %. Faz-se atravessar uma corrente de hidrogênio ao mesmo tempo em que se agita sob uma pressão de 25 bar (a temperatura se eleva espontaneamente a 60°C) e resfria-se a 20°C. filtra-se, enxágua-se com 400 ml de etanol e concentra-se a 50°C sob vácuo.

Dessa maneira, obtém-se o 5-amino-2-butil-benzofurano.

Rendimento ponderai: 99,2 %.

Método II

Em um reator fechado, introduz-se 1 g de 2-butil-5-nitro- benzofurano e 4 ml de etanol e depois adiciona-se 1,48 g de formiato de amônio e 0,1 g de carvão paladiado a 5 %. Agita-se e aquece-se a 50°C du- rante 5 horas e depois resfria-se a 20°C e filtra-se. Enxágua-se com 4 ml de etanol e concentra-se a 50°C, sob vácuo.

Dessa maneira, obtém-se o 5-amino-2-butil-benzofurano.

Exemplo 2 2-Butil-5-metanossulfonamido-benzofurano Em um balão, introduz-se 100 g de 5-amino-2-butil-benzofurano, 192 ml de tetraidrofurano e 96 ml de metiltercbutiléter. Adiciona-se, a 20°C, 59,35 g de cloreto de metanossulfonila e depois 43,23 g de amoníaco a 20 %. Introduz-se em seguida 44,51 g de cloreto de metanossulfonila e depois 86,47 g de amoníaco a 20 %. Adiciona-se então 48 ml de água, decanta-se e lava-se a fase orgânica duas vezes com 211 g de solução aquosa a 10 % de cloreto de sódio. Decanta-se e concentra-se a 40°C, sob vácuo para ob- ter o composto desejado sob a forma bruta (rendimento ponderai: 100 %).

Introduz-se 135,6 g de resíduo assim obtido, em 1220 ml de me- tiltercbutiléter e adiciona-se 13,56 g de negro-de-fumo.

Agita-se em refluxo durante 15 minutos, filtra-se e enxágua-se com 204 ml de metiltercbutiléter. Aquece-se em refluxo o filtrado e depois resfria-se a 40°C. Semeia-se então o meio com 2-butil-3- metanossulfonamido-benzofurano, resfria-se a -5°C e agita-se nessa tempe- ratura durante 30 minutos. Filtra-se e enxágua-se a -5°C duas vezes com 1 volume de metiltercbutiléter.

Dessa maneira, obtém-se o composto desejado com um rendi- mento ponderai de 78,5 %.

Espectro R.M.N. (ressonância magnética nuclear) (300 MHz) Solvente: CDCI3 Concentração: 40 mg/ml Temperatura de análise: 300 K

Exemplo 3 Cloridrato de dronedarona Constitui-se primeiramente uma mistura de 8 g de 2-butil-5- metanossulfonamido-benzofurano, 11,9 g de cloridrato de 4-[3- (dibutilamino)propóxi]benzoíla e de 24 ml de diclorometano. Introduz-se em seguida essa mistura em um meio formado por 11,9 g de cloreto férrico e por 24 ml de diclorometano. Leva-se o meio de reação em refluxo durante 2 ho- ras e resfria-se a 20°C. Adiciona-se 40 ml de água e decanta-se.

Dessa maneira, obtém-se o cloridrato de dronedarona sob a forma bruta.

Rendimento químico: 90 %.

Exemplo 4 Cloridrato de dronedarona A. Dronedarona Lava-se duas vezes o cloridrato de dronedarona obtido no Exemplo 3 precedente e isso, com 24 ml de água, e depois com 16 ml de uma solução aquosa a 10 % de hidróxido de sódio e finalmente com 16 ml de água.

Dessa maneira, obtém-se a dronedarona sob a forma bruta.

Rendimento químico: 86 %. B. Cloridrato de dronedarona Concentra-se a dronedarona sob a forma bruta obtida no pará- grafo A. precedente e coleta-se em 24 ml de isopropanol. Adiciona-se 3,24 g de ácido clorídrico a 37 % e depois resfria-se, a 0°C. filtra-se e lava-se com 8 ml de isopropanol.

Dessa maneira, obtém-se o cloridrato de dronedarona.

Exemplo 5 Cloridrato de dronedarona - Preparação em escala piloto 5.1 Cloridrato de dronedarona Constitui-se primeiramente uma mistura de 10 kg de 2-butil-5- metanossulfonamido benzofurano, 13 kg de cloridrato de 4-[3- (dibutilamino)propóxi]benzoíla e de 70 I de diclorometano. Introduz-se em seguida nessa mistura 19.9 kg de cloreto de alumínio (são utilizados assim 4 equivalentes molares de ácido de Lewis; foram utilizados 2,5 equivalentes molares de cloro férrico para o exemplo 3 precedente). Agita-se o meio a 25°C durante 2 horas. Adiciona-se esse meio em 601 de água e decanta-se.

Dessa maneira, obtém-se o cloridrato de dronedarona sob a forma bruta.

Rendimento químico = 90 %. 5.2 Dronedarona e depois cloridrato de dronedarona Lava-se 5 vezes o cloridrato de dronedarona obtido na etapa precedente, com 60 I de água. Concentra-se a dronedarona e coleta-se com 941 de isopropanol. Adiciona-se 1.8 kg de água e 0.38 kg de ácido clorídrico.

Resfria-se a -5°C, lava-se com 221 de isopropanol.

Dessa maneira, obtém-se o cloridrato de dronedarona.

Rendimento químico - 90 %.

Claims (18)

1.2-Butil-5-metanossulfonamido-benzofurano.

2. Processo de preparação do 2-butil-5-metanossulfonamído- benzofurano, caracterizado pelo fato de que faz-se reagir o 5-amino-2-butil- benzofurano com o cloreto de metanossulfonila ou o anidrido metanossul- fônico, a reação ocorrendo em presença de um aceptor de ácido, o que for- nece o composto desejado.

3. Processo de preparação da dronedarona, caracterizado pelo fato de que, em uma fase orgânica constituída por um ou por vários solven- tes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2- butil-5-metanossulfonamido-benzofurano com o cloridrato do cloreto de 4-[3- (dibutilamino)propóxi]benzoíla e isso, em presença de um máximo de 5 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador, e depois hi- drolisa-se para formar o cloridrato de dronedarona que é recuperado na fase orgânica, que é isolado e que é tratado com o auxílio de um agente básico, para obter o composto desejado.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que faz-se reagir o 2-butil-5-metanossulfonamido-benzofurano com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla em presença de um máximo de 4 equivalentes molares do ácido de Lewis.

5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que faz-se reagir o 2-butil-5-metanossulfonamido-benzofurano com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla em pre- sença de um máximo de 3 equivalentes molares do ácido de Lewis.

6. Processo de preparação da dronedarona, caracterizado pelo fato de que, em uma fase orgânica constituída por um ou por vários solven- tes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2- butil-5-metanossulfonamido-benzofurano com o cloridrato do cloreto de 4-[3- (dibutilamino)propóxi]benzoíla e isso, em presença de um máximo de 5 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador e depois hidro- lisa-se para obter transitoriamente e sem isolamento o cloridrato de droneda- rona que é recuperado na fase orgânica e que é isolado e que é tratado com o auxílio de um agente básico, o que fornece o composto desejado.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que faz-se reagir o 2-butil-5-metanossulfonamido-benzofurano com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla em presença de um máximo de 4 equivalentes molares do ácido de Lewis.

8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que faz-se reagir o 2-butil-5-metanossulfonamido-benzofurano com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla em pre- sença de um máximo de 3 equivalentes molares do ácido de Lewis.

9. Processo de preparação da dronedarona, caracterizado pelo fato de que: a) hidrogena-se o 2-butil-5-nitro-benzofurano em presença de um catalisador apropriado, para formar o 5-amino-2-butil-benzofurano, b) faz-se reagir o composto assim obtido com o cloreto de meta- nossulfonila ou o anidrido metanossulfônico, a reação ocorrendo em presen- ça de um aceitador de ácido, para formar o 2-butil-5-metanossulfonamido- benzofurano, c) faz-se reagir, em uma fase orgânica constituída por um ou por vários solventes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, o derivado metanossulfonamido assim obtido, com o cloridrato do cloreto de 4- [3-(dibutilamino) propóxijbenzoíla e isso, em presença de um máximo de 5 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador e depois hidro- lisa-se para obter transitoriamente e sem isolamento o cloridrato de droneda- rona que é recuperado na fase orgânica e que é tratado com o auxílio de um agente básico, o que fornece o composto desejado.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que, na etapa c), faz-se reagir o derivado metanossulfonamido assim obtido, com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]ben- zoíla, em presença de um máximo de 4 equivalentes molares do ácido de Lewis.

11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracteri- zado pelo fato de que, na etapa c), faz-se reagir o derivado metanossulfo- namido assim obtido, com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)pro- póxijbenzoíla, em presença de um máximo de 3 equivalentes molares do ácido de Lewis.

12. Processo de acordo com uma das reivindicações 3 a 11, ca- racterizado pelo fato de que a fase orgânica é constituída por um ou por vá- rios solventes escolhidos entre os hidrocarbonetos halogenados de tipo ali- fático, alicíclico ou aromático.

13. Processo de acordo com uma das reivindicações 3 a 12, ca- racterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é escolhido no grupo constituí- do pelo cloreto de alumínio, pelo cloreto de zinco, pelo trifluoreto de boro, pelo cloreto estânico, pelo tetracloreto de titânio, pelo cloreto férrico e pelas misturas dos mesmos.

14. Processo de acordo com uma das reivindicações 3 a 13, ca- racterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é o cloreto férrico.

15. Processo de acordo com uma das reivindicações 3, 6, 9, 13 e 14, caracterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é utilizado à razão de 2 a 5 equivalentes molares.

16. Processo de acordo com uma das reivindicações 3 a 11, 13 e 14, caracterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é utilizado à razão de 2 a 3 equivalentes molares.

17. Processo de acordo com uma das reivindicações 3 a 16, ca- racterizado pelo fato de que o cloridrato do cloreto de 4-[(3- dibutilamino)propóxi]benzoíla é utilizado em concentrações da ordem de 1 a 1,3 equivalente molar.

18. Processo de acordo com uma das reivindicações 3 a 17, ca- racterizado pelo fato de que o agente básico é o hidróxido de sódio ou o hi-drogenocarbonato de sódio.