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BR0011523B1 - Processo para a fosforilação de um álcool complexo - Google Patents

Processo para a fosforilação de um álcool complexo Download PDF

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BR0011523B1 BRPI0011523-1B1A BR0011523A BR0011523B1 BR 0011523 B1 BR0011523 B1 BR 0011523B1 BR 0011523 A BR0011523 A BR 0011523A BR 0011523 B1 BR0011523 B1 BR 0011523B1
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Description

PROCESSO PARA A FOSFORILAçãO DE UM ÁLCOOL COMPLEXO
CAMPO DA INVENçãO A invenção se refere a um processo aperfeiçoado para a fosforilação de grupos hidroxila orgânicos e dos compostos produzidos ao se empregar esse processo.
FUNDAMENTOS DA INVENçãO
Neste relatório descritivo, onde um documento, ato ou item de conhecimento for indicado ou discutido, essa referência ou discussão não deve ser considerada como uma admissão de que o documento, ato ou item de conhecimento ou qualquer combinação destes foi na data de prioridade: (a) parte do conhecimento geral comum; ou (b) conhecido como relevante para uma tentativa de solucionar qualquer problema com o qual está relacionado este relatório descritivo.
Embora a seguinte discussão destaque a invenção com respeito aos suplementos dietéticos, acredita-se que os mesmos princípios se aplicam a outros compostos que contêm grupos hidroxila orgânicos tais como compostos farmacêuticos com grupos hidroxila. 0 uso de suplementos dietéticos é bem conhecido, por exemplo, hormônios, fitosteróis ou cromanos. Um dos problemas encontrados com tais suplementos para a ingestão humana é que muitos dos suplementos são relativamente insolúveis em água mas o trato digestivo humano é um sistema substancialmente aquoso. As tentativas precedentes de superar esse problema incluem a utilização de emulsificantes para permitir que uma solução à base de óleo do suplemento combine com um sistema aquoso e desse modo mantenha a biodisponibilidade do suplemento. Conseqüentemente, seria útil poder converter esses suplementos dietéticos em compostos solúveis em água sem perturbar a sua estrutura inerente. Os sais de fosfato com potássio ou sódio já são encontrados no tecido biológico. Conseqüentemente, os sais de fosfato devem ser tolerados pelo corpo. Há uma técnica diversa para a produção de fosfatos orgânicos, porém nenhum desses métodos são considerados como apropriado para a produção de compostos de fosfato complexos porque eles são inadequados para o uso em uma escala comercial ou então há reações colaterais que produzem subprodutos indesejados.
Normalmente, os reagentes de fosforilação e os métodos são escolhidos para evitar a degradação significativa do composto que está sendo fosforilado. Onde circunstâncias suaves são requeridas, então os reagentes tais como o diclorofosfato de 2:2:2-tricloro etila, o clorofosfato de di- imidazolida e o clorofosfato de di-analida foram empregados, mas eles limitaram os rendimentos, o que é inadequado para os processos comerciais. Quando condições mais intensas são praticáveis, então o oxicloreto de fósforo era utilizado, mas a reação produz uma variedade de subprodutos junto com o cloreto de hidrogênio. Há outros problemas associados com o fato que o oxicloreto de fósforo é difícil de controlar que tornam esse reagente inadequado para o uso em uma escala comercial.
Embora o P4Oi0 [que é freqüentemente chamado incorretamente de pentóxido de fósforo] tenha sido usado para a fosforilação do etanol e de outros álcoois primários de cadeia curta, ele não foi utilizado para álcoois superiores e moléculas complexas porque as temperaturas empregadas são demasiadamente elevadas e há uma degradação considerável. Uma outra razão pelo fato de que o P4Oi0 não é utilizado para álcoois superiores e moléculas complexas é que às temperaturas mais altas utilizadas nos processos de P4Oi0 conhecidos, há a formação de uma quantidade significativa de subprodutos. Até mesmo com o etanol há uma quantidade significativa de fosfato de dietila, bem como de fosfato de monoalquila, que é produzida, e essas substâncias devem ser removidas. Os processos comerciais utilizam o P4Oi0 com etanol, mas há um procedimento complicado de limpeza porque a reação ocorre a uma alta temperatura.
Além disso, com álcoois secundários ou terciários o P4O10 causa a desidratação e a formação de uma ligação dupla.
Essa desidratação é ainda promovida pelas altas temperaturas às quais essa reação ocorre. De fato, este é um reagente padrão e um método para a formação de uma ligação dupla. Essa reação foi considerada como inadequada para a produção de compostos de fosfato complexos. É a necessidade de temperaturas mais baixas que conduziu ao uso de POCI3 porque, na presença de uma base, uma temperatura mais baixa pode ser empregada e a degradação é evitada. 0 P0C13 é o método preferido para fosforilar as moléculas complexas. Há, consequentemente, uma necessidade quanto a um processo confiável para fosforilar compostos complexos de modo que esses compostos possam ser usados em ambientes aquosos.
Sumário da Invenção Foi verificado surpreendentemente que ο P4O10 pode ser utilizado para fosforilar álcoois graxos primários, álcoois secundários (incluindo os ciclohexanóis) e álcoois aromáticos (incluindo fenóis e cromanóis). Nesta descrição e nas reivindicações, a expressão "álcoois complexos" se refere aos álcoois graxos primários, álcoois secundários e álcoois aromáticos.
Os álcoois complexos incluem hormônios, fitosteróis, tocoferóis (cromanos), vitamina Kl e outras vitaminas e suplementos dietéticos solúveis em óleo, bem como compostos farmacêuticos, tal como amoxicilina.
Nesta descrição, a palavra "íntima" é utilizada para designar o seu significado técnico conforme conhecidos pelos elementos versados na técnica. Isto é, para significar que duas substâncias estão em contato físico muito próximo dispersas como partículas que são tão pequenas quanto possível de modo que uma reação seja iniciada. Deve haver uma área de superfície tão grande quanto possível para a reação iniciar, e isto também é vantajoso para reação adicional.
Conseqüentemente, é apresentado um processo para fosforilar álcoois complexos, o qual compreende as seguintes etapas: (a) formação de uma mistura íntima de um ou mais álcoois complexos e P4Oi0, a uma temperatura abaixo de 8 0°C, na ausência de solventes adicionais; e (b) colocação da mistura íntima para reagir durante um período de tempo a uma temperatura abaixo de 8 0 °C até a formação da forma diidrogenada do álcool complexo fosforilado ser substancialmente obtida.
Deve ficar compreendido que nas etapas (a) e (b) a temperatura é suficiente para assegurar que haja uma degradação mínima dos álcoois complexos, mas a reação ainda vai prosseguir até uma extensão satisfatória.
Os álcoois complexos devem estar em uma fase líquida à temperatura desejada da reação. Os elementos versados na técnica devem estar cientes de que alguns álcoois complexos são fornecidos comercialmente em um meio estabilizante. Esses álcoois complexos podem ser utilizados neste processo sem remover o meio estabilizante.
Preferivelmente, onde a degradação mínima é desejada, a temperatura à qual a reação é executada fica na faixa de 0o a 50°C. Mais preferivelmente, a temperatura fica na faixa de 0°C a 40°C.
Preferivelmente, onde o período de tempo na etapa (b) é minimizado, a temperatura à qual a reação é executada é de aproximadamente 70°C. A razão entre o P4Oi0 e os ãlcoois complexos dependerá da temperatura à qual a reação ocorre. Às temperaturas mais altas, a razão entre o fósforo e os álcoois complexos é substancialmente equimolar. Isto é, às temperaturas mais altas há um consumo mais eficiente dos grupos fosfato. Às temperaturas mais baixas, a razão entre o P4O10 e os álcoois complexos é substancialmente equimolar. 0 período de tempo na etapa (b) depende da temperatura à razão entre os reagentes. Onde há fósforo equimolar, preferivelmente o período de tempo não excede aproximadamente trinta minutos. Onde há P4O10 equimolar, preferivelmente o período de tempo não excede aproximadamente dez minutos. A escolha da temperatura à qual a reação ocorre depende do custo dos álcoois complexos. Por exemplo, amoxicilina é caro, e conseqüentemente é preferível minimizar a degradação de amoxicilina.
Onde temperaturas mais baixas são empregadas e há reagentes não reagidos, os reagentes não reagidos podem ser reciclados. Por exemplo, se a temperatura estiver entre 0°C e 40°c, o processo deve compreender ainda uma etapa na qual os reagentes não reagidos são misturados com mais P4O10 e álcool complexo, e as etapas (a) e (b) são repetidas.
Os álcoois complexos fosforilados podem ser recuperados como o ácido ou como um sal (geralmente de potássio ou sódio) ao se utilizar métodos conhecidos pelos elementos versados na técnica. Por exemplo, a mistura de reação da etapa (b) pode ser neutralizada com hidróxido de potássio ou do sódio e então a água é evaporada para recuperar o sal. A pressão é tipicamente a atmosférica, porque não há nenhuma vantagem no emprego de pressões mais elevadas a essas temperaturas. A mistura íntima é formada ao se empregar métodos conhecidos pelos elementos versados na técnica. Uma agitação vigorosa é tipicamente necessária para se obter uma mistura íntima. Em um laboratório, um almofariz e um pilão podem ser utilizados. Em uma unidade industrial, um misturador de elevado cisalhamento deve ser utilizado.
De acordo com uma realização preferida, a formação da mistura íntima na etapa (a) é executada na presença de um ácido carboxílico alifático com exceção dos ácidos fórmico e acético. Nesta descrição e nas reivindicações, a expressão "ácido alifático" se refere a qualquer ácido carboxílico alifático com exceção do ácido fórmico e do ácido acético.
Preferivelmente, o ácido alifático é um ácido graxo livre. Os exemplos incluem o ácido oléico e o ácido esteárico. 0 ácido alifático age como um catalisador para a reação e reduz as reações colaterais.
De acordo com uma outra forma da invenção, é apresentado um derivado de fosfato de um álcool complexo que é produzido pelo processo acima.
EXEMPLOS A invenção será agora ainda explicada e ilustrada através de referência aos seguintes exemplos não limitadores. EXEMPLO 1 P40io (0,28g) foi adicionado a 1-dodecanol (0,18g) e ácido esteárico (0,02g). A mistura foi agitada vigorosamente por cinco minutos a 20°C-25°C. O produto foi analisado através de espectrometria de massa com eletroaspersão, que mostrou a formação de fosfato de 1-dodecanol. EXEMPLO 2 Um extrato de fitosterol que contém principalmente beta-sitosterol, estimasterol e campastenol beta (0,4g) foi misturado com o ácido polifosfórico (0,8g) a 20°C-25°C através de trituração em um almofariz e um pilão durante meia hora, e em seguida colocado em repouso por doze horas à temperatura ambiente. 0 produto foi diluído com acetonitrilo e analisado então através de espectrometria de massa com eletroaspersão, que mostrou que os monofosfatos dos esteróis estavam presentes. EXEMPLO 3 17 beta-estradiol (0,27g) foi misturado com o ácido polifosf órico (0,3g) a 20°C-25°C em um almofariz e um pilão durante meia hora e a seguir colocado em repouso durante doze horas à temperatura ambiente. 0 produto foi diluído com acetonitrilo e analisado através de espectrometria de massa com eletroaspersão, que mostrou que monofosfato de 17 beta- estradiol tinha sido formado. EXEMPLO 4 Alfa-filoquinona (ou vitamina Kl) (0,45g em 5g de ácido oléico) foi misturada com P4Oi0 a 20°C-25°C em um almofariz e um pilão durante meia hora e a seguir colocada em repouso por doze horas à temperatura ambiente. 0 produto foi analisado, o que mostrou que monofosfato foi formado. EXEMPLO 5 P4O10 (165,lg) foi adicionado a tocoferol (lkg) e agitados juntos durante trinta minutos a 70°C. A mistura descoloriu, para se obter um material pardo/preto que ficou muito viscoso. 0 material foi misturado então vigorosamente com um agitador mecânico por trinta minutos em água (10 litros) , para formar uma pasta. A pasta foi então centrifugada, a água foi removida, e a pelota foi coletada. A
pelota foi dissolvida então em etanol AR (10 litros). A seguir, sódio (160,4g) foi adicionado lentamente à solução, e esta foi agitada por um agitador magnético. A mistura então foi filtrada, re-suspensa em etanol AR (10 litros) e aquecida até o refluxo, desse modo dissolvendo o tocoferol não reagido e o ácido graxo. A dispersão quente foi resfriada e filtrada para recuperar o fosfato de tocoferol dissódico. EXEMPLO 6 P40io (3,0g) foi adicionado a uma mistura de cloridreto de dopamina (2,0g) e ácido esteãrico (0,04g), e então misturados conjuntamente. Ao sólido heterogêneo resultante, foi adicionada água (0,3 a 0,5 ml), causando uma reação exotérmica (~50°C) . A pasta resultante foi agitada por dois a três minutos, a seguir água (50 ml) foi adicionada, dissolvendo completamente a mistura. A mistura foi analisada ao se utilizar a espectrometria de massa com eletroaspersão para encontrar fosfato de dopamina e fosfatos inorgânicos. EXEMPLO 7 0 procedimento acima (Exemplo 6) foi repetido com amoxicilina.triidrato (2g), ácido esteárico (0,04g) e P4Oi0 (l,4g). A mistura do produto continha fosfato de amoxicilina e fosfatos inorgânicos. EXEMPLO 8 0 procedimento acima (Exemplo 5) foi repetido com colesterol (2,0g), ácido esteárico (0,04g) e P4Oi0 (l,5g). A mistura de reação foi dispersa em água (50 ml) , e a seguir centrifugada para recuperar a fase de colesterol. Essa fase foi analisada, e foi verificado que continha colesterol não reagido e fosfato de colesterol. O novo processo para a fosforilação foi utilizado com sucesso para uma variedade de compostos úteis, e deve ficar compreendido pelos elementos versados na técnica que tem uma aplicação obviamente mais ampla. A palavra 'compreende' e formas da palavra 'compreende', tal como empregado nesta descrição e nas reivindicações, não limita a invenção reivindicada de modo a excluir quaisquer variantes ou adições.
Modificações e melhoras na invenção serão prontamente aparentes aos elementos versados na técnica.
Essas modificações e melhoras devem estar dentro do âmbito da presente invenção.

Claims (10)

1. PROCESSO PARA A FOSFORILAçãO DE UM ÁLCOOL COMPLEXO selecionado entre hormônios, fitosteróis, tocoferóis, vitamina Kl, amoxicilina, 1-dodecanol ou colesterol, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: (a) formar uma mistura íntima do álcool complexo e P40io, a uma temperatura abaixo de 8 0 °C, na ausência de solventes adicionais; e (b) colocar a mistura íntima para reagir durante um período de tempo, a uma temperatura abaixo de 80°C, até a formação da forma diidrogenada do álcool complexo fosforilado estar completa.
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a temperatura nas etapas (a) e (b) fica na faixa de 0°C a 50°C.
3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a temperatura nas etapas (a) e (b) fica na faixa de 0°C a 40°C.
4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a temperatura nas etapas (a) e (b) é de 700 C.
5. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a razão entre o fósforo e o álcool complexo é equimolar.
6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a razão entre o P4Oi0 e o álcool complexo é equimolar.
7. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o período de tempo na etapa (b) não excede trinta minutos.
8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o período de tempo na etapa (b) não excede dez minutos.
9. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a mistura íntima na etapa (a) é formada na presença de um ácido alifático.
10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ácido alifático é um ácido graxo livre.
BRPI0011523-1B1A 1999-05-14 2000-05-12 Processo para a fosforilação de um álcool complexo BR0011523B1 (pt)

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