BG65734B1 - Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав - Google Patents
Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав Download PDFInfo
- Publication number
- BG65734B1 BG65734B1 BG106430A BG10643002A BG65734B1 BG 65734 B1 BG65734 B1 BG 65734B1 BG 106430 A BG106430 A BG 106430A BG 10643002 A BG10643002 A BG 10643002A BG 65734 B1 BG65734 B1 BG 65734B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- mucoadhesive
- composition
- pharmaceutical composition
- liquid
- solution
- Prior art date
Links
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 title claims abstract description 66
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 9
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical group CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 8
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 claims description 4
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical group CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 abstract description 20
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N metoclopramide dihydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CC[NH+](CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C([NH3+])C=C1OC IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000923 metoclopramide hydrochloride Drugs 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 101000607872 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 21 Proteins 0.000 description 8
- 102100039918 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 21 Human genes 0.000 description 8
- YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCC[NH2+]1 YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 229960001095 xylometazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 4
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 angihistamines Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 2
- MURGITYSBWUQTI-UHFFFAOYSA-N fluorescin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C21 MURGITYSBWUQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=C(F)C=N1 LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical class CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до течен мукоадхезивен фармацевтичен състав за лечение на лигавицата и може да намери приложение в медицинската практика под формата на орални, окуларни, ректални, вагинални, назални и периодонтални лекарствени препарати. Течният мукоадхезивен състав съдържа в тегл. %: биологично активно вещество от 0.01 до 10.00, мукоадхезивно вещество от 0.01 до 10.00, консервант от 0.01 до 5.00, NaCl от 0.10 до 0.90 и фосфатен буфер с рН 5-7 до 100, а относителният вискозитет е 5.00-500.00 и относителният адхезивен капацитет е от 105.0 до 120.0%. Полученият мукоадхезивен състав осигурява лесна дифузия, добра резорбция и подобрена бионаличност. Съставът има удължен престой върху мукозата и позволява да се получи необходимият терапевтичен ефект с по-ниски дози. Освен това съставът има много добра течливост и мукоадхезивност.
Description
Изобретението се отнася до течен мукоадхезивен фармацевтичен състав, който може лесно и точно да се прилага върху лигавици, като осигурява дълъг престой, и поради това може да намери приложение в медицинската практика под формата на орални, окуларни, ректални, вагинални, назални и периодонтални лекарствени препарати.
Предшестващо състояние на техниката
Мукоадхезията е технология, която придобива голямо значение за фармацевтичната практика във връзка с освобождаването на активната лекарствена съставка, и по-точно с адхезията на лекарствата при контролираното им освобождаване. Използваният тук термин адхезия се отнася до връзката между две тела - адхезив и субстрат. Адхезивът е субстанцията, която осъществява адхезивната връзка между повърхностите на два материала. Когато една от повърхностите е от биологичен произход, се осъществява биоадхезия. Процесът на биоадхезия върху тъкани, които са покрити с лигавица (мукоза) се определя като особен вид биоадхезия, по-точно мукоадхезия. Мукоадхезията представлява особен вариант на биоадхезия, но не е неин синоним. При използването на мукоадхезивни материали се получават фармацевтични мукоадхезивни състави, които осъществяват удължено и проектиращо действие върху лигавицата на третираната тъкан.
US 6319513 описва орален течен мукоадхезивен състав, суспензия, съдържащ от 2 до 50 тегл. % колоидални частици от итанов диоксид, силика, клей или техни смеси, и ефективно количество фармацевтично активно вещество, като съставът има седиментационно обемно съотношение не повече от 0,90, измерено 48 h и тригерното вискозитетно съотношение на състава е 1,2.
US 5976573 описва течен мукоадхезивен състав, включващ диспергиран във вода от 0,001 до 2 тегл. % противовъзпалителен стероид, като триамцинолон ацетонид, дексаметазон или преднизолон, и от 1 до 5 тегл. % суспендиращо вещество, избрано от микрокристална целулоза и карбоксиметил целулоза. Съставът може да включва и други ексципиенти като: кватернерни амониеви съединения, в качеството на диспергатор, ЕДТА, като противомикробно средство, декстроза, като изоосмотично средство, а също така и хелатиращи вещества. pH на състава е в граници от 4,7 до 5,3 и се регулира чрез добавяне на воден разтвор на натриева основа или солна киселина.
В US 5472704 е описан мукоадхезивен фармацевтичен състав с контролирано освобождаване във вид на мукоадхезивни гранули с размери от 300 до 500 микрона. Активното вещество е съсредоточено в ядрото на гранулите, а мукоадхезивното им покритие включва полиакрилни полимери, акрилни полимери или техни смеси. Непосредствено преда употреба мукоадхезивниге гранули се разтварят в подходящ разтворител, като например изотоничен разтвор - когато са предназначени за очно приложение, или 2% воден разтвор на поливинилпиролидон - за назално прилагане.
US 5458879 описва течен мукоадхезивен състав, който включва поне едно фармакологично активно вещество, в количество от 0,05 до 20 тегл. %, водоразтворим мукоадхезивен полимер и от 0,5 до 5 тегл. % диспергиращ агент натриева карбоксиметилцелулоза. Предпочитаният мукоадхезивен полимер е полиетиленов окис. Съставът може да включва и други обичайно използвани в практиката помощни вещества, като антиоксиданти и консерванти. Като разтворител в състава на течната лекарствена форма се използва вода и обикновено от 1 до около 70 об. % ко-разтворител, който може да бъде пропилея гликол, глицерин, сорбитол или друго вещество, подпомагащо разтворимостта и смесването на водонеразтворимите компоненти, включени в състава.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до течен мукоадхезивен фармацевтичен състав, който съдържа фармацевтично активно вещество, мукоадхезивен материал, консервант и хелатиращ агент и буферна система.
65734 Bl
Течният мукоадхезивен състав, съгласно изобретението се характеризира с това, че като фармацевтично активно вещество в състава може да се използва ксилометазолин хидрохлорид или метоклопрамид хидрохлорид в количество от 0,01 до 10,00 тегл. %, за предпочитане от 0,01 до 5,00 тегл. %.
Освен това предлаганият състав съдържа ефективно количество мукоадхезивно вещество от групата, която включва целулозни производни, като хидроксипропилметил целулоза, натриева карбоксиметил целулоза или полиоксиалкилен блок ко-полимер полоксамер 407 в количество от 0,001 до 10,00 тегл. %. Като консервант и хелатообразувател в настоящия състав се използва епшендиаминтетраоцегнакиселина/ЕОТА/ динатриева сол в количество от 0,01 до 5,00 тегл. %, за предпочитане от 0,1 до 1,00 тегл. %.
Течният фармацевтичен състав, съгласно изобретението, може да съдържа ксилометазолин хидрохлорид от 0,01 до 0,50 тегл. %, хидроксипропил метилцелулоза от 0,01 до 10,0 тегл. %, динатриева сол на етилендиамин тетраоцетна киселина от 0,01 до 10,00 тегл. %, фосфатен буфер с pH около 5-7 до 100 тегл. %, NaCl от 0,1 до 0,90 тегл. %, а относителният вискозитет на разтвора е от 50,00 до 500,00; и относителният адхезивен капацитет е от 105,0 до 120,0%.
Течният фармацевтичен състав, съгласно изобретението може да съдържа метоклопамид хидрохлорид от 0,01 до 0,50 тегл. %, хидроксипропил метил целулоза от 0,01 до 10,00 тегл. %, динатриева сол на етилендиамин тетраоцетна киселина от 0,01 до 10,00 тегл. %, фосфатен буфер с pH около 5-7 до 100,00 тегл. %, NaCl от 0,10 до 0,90 тегл. %, а относителния вискозитет на разтвора е 50,00 до 500,00, и относителният адхезивен капацитет е от 105,0 до 120,0%.
Предлаганият мукоадхезивен състав може да съдържа ефективно количество мукоадхезивно вещество от групата: хитозан; анионактивни полимери от групите на: ксантани, гелани, алгинати, хиалуронова киселина, карбоксиметилцелулоза, блок полимери от групата на кополимери на полоксамини, полоксамери и полиалкидполиоксаетилен; целулозни производни: метилцелулоза, етилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксиетилцелулоза; хидроксипропилметилцелулоза; производни на полиетиленов окис с различна молекулна маса; природни гуми:
акация, агар-агар, карайа, трагаканта, гуар. Концентрацията на мукоадхезивното вещество е от 0,1 до 10%.
Течният мукоадхезивен състав може да съдържа терапевтично ефективно количество от кое да е фармакологично активно вещество от групата на: аналгетици, деконгестанти, експекторанти, антитусивни, ангихистамини, бронходилататори, локални анестетици, средства за орално третиране, локално действащи кортикостероиди, ЦНС-повлияващи вещества, вазоактивни вещества, хипофизарни хормони, имуномодулатори, ваксини, антиеметици и комбинации от тях. Концентрацията на активното вещество е от 0,01 до 10%.
Полученият съгласно изобретението течен фармацевтичен състав с мукоадхезивни свойства може лесно, бързо и точно да се прилага върху лигавицата, поради това, че няма дразнещо действие. Използваното мукоадхезивно вещество в течна лекарствена форма позволява да се получи оптимален контакт на формата с лигавицата, което осигурява лесна дифузия на активното лекарствено вещество до мястото на резорбция и по този начин се получава удължен престой на течната дозирана лекарствена форма върху лигавицата, което се изразява в подобрена бионаличност. Освен това полученият състав има добра способност да тече, бързо се разпространява върху площта, нуждаеща се от третиране и има отлична мукоадхезивност, което е доказано чрез резултатите, получени при изпитанията in vitro и in vivo.
Предимствата от терапевтична гледна точка на една такава мукоадхезивна система могат да се обобщят по следния начин.
Течният мукоадхезивен фармацевтичен състав дава възможност за точно дозиране, увеличена бионаличност (поради намаляване броя на приемите).
Течният мукоадхезивен фармацевтичен състав може да осигури системен ефект на приложеното лекарствено вещество благодарение на продължителния му престой върху назалната лигавица.
Течният мукоадхезивен фармацевтичен състав осигурява продължителен локален ефект на лекарствени вещества за локално приложение благодарение на удължения престой върху назалната лигавица.
65734 Bl
Течният мукоадхезивен фармацевтичен състав притежава малък вискозитет и едновременно има значителна адхезивност. Малкият вискозитет позволява впръскване под налягане с дозираща механична помпа. 5
Течният мукоадхезивен фармацевтичен състав не затруднява дишането и се понася добре.
Течният мукоадхезивен фармацевтичен състав има удължен престой върху мукозата в сравнение с обикновените немукоадхезивни разтвори и така е възможно да се получи необходимия терапевтичен ефект при по-ниски дози.
Пояснение на приложените фигури
Фигура 1 представлява изглед на опитната установка, използвана в пример 8;
фигура 2 представя графично относителния мукоадхезивен капацитет на разтвори с концентрация 5 mg/g на известни от нивото на техниката мукоадхезивни вещества и на използваните в състава, съгласно изобретението, изследвани по метода в пример 8;
фигура 3 представя графично промяната в относителния адхезивен капацитет на разтвори наНРМС при промяна на температурата, изследван по метода в пример 8;
фигура 4 представя графично промяната в относителния адхезивен капацитет на разтвори на динатриева сол на натриева карбоксиметилцелулоза /СМС/ при промяна на температурата, изследван по метода в пример 8;
фигура 5 представя графично промяната в относителния адхезивен капацитет на разтвори на Полоксамер 407 /Lutrol® F127/ при промяна на температурата, изследван по метода в пример 8;
фигура 6 представя графично промяната в относителния адхезивен капацитет на мукоадхезивните разтвори при температура 20°С спрямо времето на контакт, изследван по метода в пример 8;
фигура 7 представя графично промяна във времето на микробното число на тестов разтвор на ксилометазолин 0,1%, съгласно пример 9;
фигура 8 представя графично сравнение на намаляването на носовото въздушно съпротивление (НВС) след прилагане на тестов разтвор (ТР) и референтен разтвор (РР) от пример 2 по метода, описан в пример 11.
Примери за изпълнение на изобретението Изобретението се илюстрира със следните примери.
Пример 1. Мукоадхезивен състав на разтвор А
Компоненти %(тегловен )
НРМС
0,75
EDTA-динатриева сол
0,50
Фосфатен буфер pH 6,6 ( съгласно USP 23 )
Тк X .
до 100,00
Метод за получаване
Посоченият състав се получава като се загряват 98,75 тегл. ч. фосфатен буфер с pH от
6,6 до 50°С. После се смесват 0,75 тегл. ч. хидроксипропилметил целулоза с 0,50 тегл. ч. EDTA динатриева сол. Получената смес се прибавя на порции към буфера при непрекъснато разбъркване с помощта на електромагнитна бъркалка (около 1000 o6./min). Разбъркването продължава 10 min, след което при постепенно охлаждане до 20°С продължава 3 h. Сместа се оставя да престои 24 h при 18-20°С, след което отново се разбърква със скорост 1000 об./min за 2 h. Дегазира се чрез разбъркване (500 o6./min) при понижено налягане (под понижено налягане). При анализ на получения разтвор се установяват следните показатели:
Относителен вискозитет (етаге£ = 80.11 ± SD 0,61), вътрешен вискозитет (eTajntr=422.41 ± SD 0.98 ml/g), относителен адхезивен капацитет 113.8 ± 6.3%, измерени при 20°С.
Мукоадхезивен състав на разтвор В
65734 Bl
Компоненти
NaCMC
EDTA — динатриева сол
Фосфатен буфер pH 6.6 (USP23) % (тегловен) оТбо
0.50 до 100.00
Метод за получаване
Загряват се 98.9 тегл. ч. фосфатен буфер С pH 6.6 ДО 40°С. После се смесват 0.60 тегл. ч. Na карбоксиметил целулоза с 0.50 тегл. ч. EDTA-динатриева сол. Тази смес се прибавя на порции към буфера при непрекъснато разбъркване с помощта на електромагнитна бъркалка (около 1000 об/min.). Разбъркването продължава 3 h. Получената смес се оставя да престои 24 h при 18-20°С, след което отново се разбърква при 1000 об/min за 2 h при 20°С. Дегазира се при разбъркване (500 об/min) под понижено налягане (вакуум).
Разтворът има относителен вискозитет 15 (етаге1 = 53.71 ± SD 0.43), вътрешен вискозитет (етаЬ(г = 3703.30 ± SD 9.11 ml/g), относителен адхезивен капацитет 111.6 ± 2.2%, измерени при 20°С.
Мукоадхезивен състав на разтвор С
Компоненти
Poloxamer 407
EDTA — динатриева сол фосфатен буфер pH 6.6 (USP23) % (тегловен)
0.50 до 100.00
Метод за получаване
Загряват се 98.5 тегл. ч. фосфатен буфер с pH 6.6 до 40°С. При непрекъснато разбъркване с помощта на електромагнитна бъркалка (1000 об/min.) се прибавят 0.50 тегл. ч. EDTA динатриева сол. Разбъркването продължава 1 h при 40°С, след което разтвора се охлажда до 10°С. При непрекъснато разбъркване (1000 об/ min) се прибавят на порции 0.60 тегл. ч. Poloxamer 407. Разбъркването продължава 3 h. Полученият разтвор се оставя да престои 24 h при 18-20°С, след което отново се разбърква при
1000 об/min за 2 h при 20°С. Дегазира се, като се разбърква (500 об/min) под понижено налягане.
Разтворът има относителен вискозитет (етаге1 = 1.20 ± SD 0.01), вътрешен вискозитет (етат(г = 12.49 ± SD 0.67 ml/g), относителен адхезивен капацитет 118.2 ± SD 3.1%, измерени при20°С.
Пример 2. Състав на мукоадхезивен лекарствен разтвор на базата на мукоадхезивен носител, описан в пример 1А, съдържащ като активно вещество ксилометазолин хидрохлорид
| Компоненти | % (тегловен) |
| НРМС | 0.75 |
| EDTA — динатриева сол | 0.50 |
| ксилометазолин хидрохлорид | 0.10 |
| NaCl | 0.38 |
| фосфатен буфер pH 6.6 (USP23) | до 100.00 |
65Ί34 Bl
Метод за получаване
Към 98.27 тегл. ч. фосфатен буфер с pH
6.6 при температура 20°С се прибавят 0.38 тегл. ч. NaCl при непрекъснато разбъркване с помощта на електромагнитна бъркалка (около 1000 об/ min.) за 10 min, след което полученият разтвор се загрява до 50°С. Смесват се 0.75 тегл. ч. НРМС с 0.50 тегл. ч. EDTA динатриева сол. Сместа се прибавя на порции към буферния разтвор при непрекъснато разбъркване (1000 об/ min.). Разбъркването продължава 10 min, след което при постепенно охлаждане до 20°С продължава още 3 h. Получената смес се оставя да престои 24 h при 18-20°С, след което отново се 5 разбърква при 1000 об/min за 2 h. Дегазира се с разбъркване (500 об/min) под понижено налягане.
Пример 3. Състав за мукоадхезивен лекарствен разтвор на базата на мукоадхезивен носител, описан в пример 1В, съдържащ ксилоЮ метазолин хидрохлорид
Компоненти % (тегловен)
NaCMC(Ш)
EDTA — динатриева сол0.50 ксилометазолин хидрохлорид0.10
NaCl0.35 фосфатен буфер pH 6.6 (USP23) до 100.00
Метод за получаване
Към 98.45 тегл. ч. фосфатен буфер с pH
6.6 при температура 20°С се прибавят 0.38 тегл. ч. NaCl при непрекъснато разбъркване с помощта на електромагнитна бъркалка (около 1000 об/ min.) за 10 min., след което полученият разтвор се загрява до 40°С. Смесват се 0.60 тегл. ч. NaCMC с 0.50 тегл. ч. EDTA динатриева сол. Сместа се прибавя на порции към буфера при
Компоненти непрекъснато разбъркване с помощта на електромагнитна бъркалка (около 1000 об/min). Разбъркването продължава 3 h. Лагерува 24 h 2 $ при 18-20°С, след което отново се разбърква при
1000 об/min за 2 h при 20°С. Дегазира се с разбъркване (500 об/min) под понижено налягане.
Пример 4. Състав за мукоадхезивен лекарствен разтвор, на базата на мукоадхезивен носител, описан в пример 1С, съдържащ като активно вещество ксилометазолин хидрохлорид % (тегловен)
Роюхатег 407
EDTA — динатриева сол ксилометазолин хидрохлорид
NaCl фосфатен буфер pH 6.6 (USP23)
Метод за получаване
Към 98.02 тегл. ч. фосфатен буфер с pH 6.6 1фи непрекъснато разбъркване (1000 об/min.) и загряване до 40°С се прибавят 0.50 тегл. ч. EDTA-динатриева сол. Разбъркването продължава 1 h, след което разтворасе охлаждало 10°С. Прибавят се 0.38 тегл. ч. NaCl при непрекъснато разбъркване (около 1000 об/min.), в продължение на 10 min, след което към получения разтвор се прибавят на порции 0.60
1.00
0.50
0.10
0.38 до 100.00 тегл. ч. Роюхатег 407. Разбъркването продължава 3 h. Получената смес се оставя да престои 24 h при 18-20°С, след което отново се разбърква при 1000 об/min за 2 h при 20°С. Дегазира се, като се разбърква (500 об/min) под понижено налягане.
Пример 5. Състав за мукоадхезивен лекарствен разтвор, на базата на мукоадхезивен носител, описан в пример 1А, съдържащ като активно вещество метоклопрамид хидрохлорид
65734 Bl
| Компоненти | % (тегловен) |
| НРМС | 0.75 |
| EDTA — динатриева сол | 0.50 |
| метоклопрамид хидрохлорид фосфатен буфер pH 6.6 (USP23) | 5.00 до 100.00 |
Метод за получаване
Към 95.00 тегл. ч. от разтвора, получен аналогично на пример 1А, се прибавят 5,00 тет. ч. метоклопрамид хидрохлорид при непрекъснато разбъркване в продължение на 2 h (електромагКомпоненти
NaCMC
EDTA — динатриева сол метоклопрамид хидрохлорид фосфатен буфер pH 6.6 (USP23) нитна бъркалка, 1000 об/min.) и температура 20°С.
Пример 6. Състав за мукоадхезивен лекарствен разтвор, на базата на мукоадхезивен 15 носител, описан в пример 1В, съдържащ като активно вещество метоклопрамид хидрохлорид %(тегловен) _
0.50
5.00 до 100.00
Метод за получаване
Към 95.00 тегл. ч. от разтвора, получен аналогично на пример 1В, се прибавят 5.00 тегл. ч. метоклопрамид хидрохлорид при непрекъснато разбъркване в продължение на 2 h (електромагнитна бъркалка, 1000 об/min.) и температура 20°С.
Пример 7. Мукоадхезивен фармацевтичен 30 разтвор, на базата на мукоадхезивен носител, описан в пример 1С, съдържащ като активно вещество метоклопрамид хидрохлорид
| Компоненти | % (тегловен) |
| Poloxamer 407 | 1.00 |
| EDTA — динатриева сол | 0.50 |
| метоклопрамид хидрохлорид фосфатен буфер pH 6.6 (USP23) | 5.00 до 100.00 |
Метод за получаване
Към 95,00 тегл. ч. от разтвора, получен аналогично например 1С се прибавят 5,00 тегл.
ч. метоклопрамид хидрохлорид при непрекъснато разбъркване в продължение на 2 h (с електромагнитна бъркалка, скорост 1000 об/min) и температура 20°С.
Пример 8. Метод за изследване на относителния адхезивен капацитет на полимерни разтвори
За целта предлагаме метод, който се основава натензионния принцип, чрез използване на микровезна. Използването на микровезна за измерване на адхезия е известно (напр. метода
65734 Bl на Smart и Kellaway), но се базира на друг модел, чрез който могат да се изследват твърди адхезиви и гелове, но не и разтвори. Чрез този модел, лесно и възпроизводимо може да се изследва адхезивния капацитет на разтвори. 5
1. Опитна установка.
На фиг. 1 е отразена опитна установка. В стъклена чашка от 15 ml 6, разположена във водна баня 7 се поставя разтвора на полимера за изпитване. Пластинката 5 е покрита с филм от 10 мукус (или друг референтен полимер, имитиращ мукуса), спрямо който се изпитват за адхезия полимерните разтвори. Пластинката с размери 18x18 mm 5 е окачена на торзионна везна 1 чрез устройството за окачване 4 (WAGA TORS JJNA- 15 WT, Techniprot, Poland). С помощта на винт 2 стъклената пластинка 5 се пуска в чашката 6, съдържаща изпитвания разтвор. След определено време за контакт (5 mln) с помощта на винт 2 се издига постепенно. Отчита се силата за от- 20 късване на пластинката от разтвора чрез скалата 8. Максималната сила, отчетена от микровезната е свързана с адхезивната сила между полимера и мукуса. Чистата пластинка (без полимерен филм), която служи за стандарт, се изпитва 25 преди и след покриването с филм. Силата за откъсване на пластинката с филм се изразява като процент от силата за откъсване на чистата пластинка, т.е. резултатите, получени чрез прилагане на in vitro метода имат относителна стойност (фиг. 2).
2. Приготвяне на полимерния филм върху стъклената пластинка.
В предлагания от нас модел пластинката е покрита с филм само от едната страна. Покриването става с отпипетиране на 0,5 ml 1,00% (т/т) разтвор на желатина. Престоява 24 h при 22-22°С на нивелирана плоскост в покой до получаване на гладък филм, след което се суши в сушилня при 40°С до постоянно тегло.
3. Опитни условия
Опитите се провеждат при 20°, 25°, 30° и 37°С, контактно време 5 min и средно тегло на филмите 5.10 mg, стандартно отклонение sd ± 0,04. Всички тестови разтвори имат pH 6.6.
Мукоадхезивните разтвори се тестват последователно за адхезивен капацитет и вискозитет при 20,25, 30 и 37°С, след което се охлаждат от 37 до 20°С. Стойностите за адхезия, както и за вискозитета след охлаждането, трябва да бъдат аналогични с резултатите от първоначалното тестване при 20°С. Това дава право да се счита, че промяната на вискозитета и на адхезивния капацитет при тези разтвори при висока температура е в резултат от увеличаване на молекулната флексибилност (т.е. на способността на молекулите на тези полимери да се огъват в пространството и да заемат най-подходящото положение), а не на молекулно разграждане. Това е важно, тъй като в условията на носната кухина температури от 32-36°С (най-често 3334°С), полимерните системи ще придобият по3 0 голяма флексибилност (гъвкавост, подвижност), осигуряваща повишена пенетрация в муциновата мрежа и по-добра адхезия (фиг. от 3 до 6).
Резултатите от теста са показани в Таблица 1.
Таблица 1
| Влияние на температурата върху относителния вискозитет | |||||
| Концентрация | 20°C | 25°C | 30°C | 37°C | При промяна на температурата от 37оСна2ОоС |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Резултати за разтвор на НРМС (n=6, ±sd ) | |||||
| 3mg/g | 6,820*0,032 | 6,160*0,002 | 5,580*0,179 | 4,540*0,008 | 6,81*0,047 |
| 5mg/g | 23,110*0,086 | 19,920*0,058 | 17,850*0,006 | 13,740*0,013 | 22,880*0,090 |
| 8mg/g | 97,780*0,613 | 83,120*0,489 | 72,100*0,437 | 54,580*0,278 | 96,960*0,895 |
| Резултати за разтвор на Полоксамер 407(Lutrol F127) (n=6, ±sd ) | |||||
| 6mg/g | 1,090*0,004 | 1,050*0,011 | 1,030*0,002 | 1,010*0,006 | 1,090*0,007 |
| 10mg/g | 1,190*0,007 | 1,110*0,009 | 1,090*0,007 | 1,020*0,009 | 1,190*0,008 |
| 15mg/g | 1,320*0,008 | 1,220*0,005 | 1,190*0,004 | 1,040*0,005 | 1,320*0,008 |
65734 Bl
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Резултати с разтвор на натриева сол на СМС( n=6, ±sd ) | |||||
| 3 mg/g | 11,250+0,068 | 10,360+0,057 | 10,080+0,007 | 8,630+0,018 | 11,250+0,057 |
| 6 mg/g | 25,350+0,114 | 23,110+0,057 | 21,870+0,040 | 18,150+0,053 | 25,340+0,112 |
| 10mg/g | 78,470+0,026 | 68,100+0,152 | 62,080+0,055 | 49,980+0,051 | 78,890+0,041 |
и Таблица 2
Таблица 2
| ' Влияние на температурата върху степента на адхезия в % | ||||
| Концентрация | 20°C | 25°C | 30°C | 37°C |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Резултати за разтвор на НРМС (n=6, ±sd ) | ||||
| 2 mg/g | 104,0+3,0 | 118,9+6,2 | 93,5+1,4 | 87,8+1,9 |
| 3mg/g | 111,9+4,6 | 122,7+4,2 | 105,7+2,6 | 101,1+2,8 |
| 6 mg/g | 114,3+3,5 | 125,0+7,0 | 108,2+4,2 | 101,2+2,8 |
| 8 mg/g | 113,6+3,2 | 123,2+4,6 | 107,0+2,8 | 100,7+1,4 |
| 10 mg/g | 111,4+2,9 | 120,4+4,2 | 102,0+3,2 | 93,2+2,3 |
| 15 mg/g | 139,4+4,9 | 128,0+4,2 | 97,3+1,6 | 82,2+1,7 |
| Резултати за разтвор на Полоксамер 407(Lutrol F127) (n=6, ±sd ) | ||||
| 2 mg/g | 117,7+7,5 | 125,3+5,2 | 117,1+4,9 | 99,0+4,0 |
| 3mg/g | 118,5+6,5 | 126,6+4,6 | 134,3+4,0 | 99,2+3,2 |
| 6 mg/g | 117,5+4,7 | 119,4+4,0 | 111,0+2,8 | 98,7+2,5. |
| 8 mg/g | 117,6+4,2 | 120,4+4,9 | 115,0+3,5 | 99,0+2,8 |
| 10 mg/g | 118,2+3,1 | 129,9+6,6 | 141,1+7,8 | 100,0+2,8 |
| 15 mg/g | 108,0+3,8 | 118,6+3,5 | 113,2+3,0 | 100,0+2,8 |
| Резултати c разтвор на натриева сол на CMC( n=6, ±sd ) | ||||
| 2 mg/g | 105,4+2,3 | 101,2+2,6 | 95,9+1,1 | 93,5+1,3 |
| 3 mg/g | 104,2+2,2 | 99,0+2,9 | 97,3+2,5 | 95,8+1,0 |
| 6 mg/g | 107,5+2,6 | 103,54+2,1 | 100,7+2,7 | 97,1+1,5 |
| 8 mg/g | 111,6+2,2 | 107,9+2,6 | 114,8+4,2 | 103,7+2,0 |
| 10 mg/g | 96,9+3,2 | 96,0+3,1 | 100,0+3,9 | 98,3+3,2 |
| 15 mg/g | 100,1+3,5 | 99,7+3,2 | 101,3+4,1 | 100,8+3,1 |
Пример 9. Използване HaEDTA-динатриева сол като самостоятелен консервант за течни лекарствени форми за локално приложение
Използван е мукоадхезивен разтвор, съдържащ EDTA-динатриева сол 0,50% (т/т) като консервант.
1. Микробни щамове
Прясно приготвени суспензии от щамовете Staphylococcus aureaus, Pseudomonas euruginosa, Escherichia coli, Aspergillus niger и Candida albicans (според изискванията на Ph. Eur. и USP за лекарствени форми за локално приложение) в натриев хлорид-пептонна вода са стандартизирани по 1 х 10хкл.т11 (100 000 000 в ml) чрез използване на турбидиметричен стандарт.
2. Разреждания
Определени количества от стандартизираните суспензии се добавят към оригиналните опаковки на моделните разтвори с цел да се получат USP-специфицираните 200 пъти разреждане на контаминиращите микроорганизми. Така “натоварените” разтвори се съхраняват на тъмно при 25°С.
Разтворите удовлетворяват фармакопейните изисквания за ефективно консервиране (фиг. 7).
In vivo методи
Пример 10. Изследване за очно дразнещо действие на мукоадхезивен разтвор съгласно БДС 15824-84.
Изследването е проведено върху 8 броя зайци чинчила с тегло 3.000-3.500 kg, отглеж
65734 Bl дани при стандартни условия. В очния конюнктивален сак на дясното око се накапва от мукоадхезивния разтвор, описан в пример 5 с калибриран капкомер доза, равна на 30 mg метоклопрамид. На 24-ия час след прилагането в двете очи се накапва разтвор на флуоресцин натрий. Отчитането се извършва ежедневно за период от 7 дни съгласно бална система за отчитане на очното дразнещо действие при еднократна апликация на химически вещества, като се отчитат евентуалните промени в корнеата, ириса и конюнктивата.
Въз основа на класификацията на очните химични дразнители по БДС 15824-84, метоклопрамид назален разтвор принадлежи към клас 1, който включва отсъствие или незначително очно дразнене. В случая въобще няма иритативен ефект; не се отчита оцветяване на корнеата с флуоресцин. Незначителните промени в конюнктивата (бал 1) се възстановяват до 24-ия час. Ирисът е нормален, без промени.
Пример 11. Клинично изпитване на мукоадхезивен разтвор, съдържащ ксилометазолин хидрохлорид 0.1%
Използван е разтворът, описан в пример 2.
1. Доброволци
В изследването са включени 13 жени и 7 мъже от Кавказката раса на възраст от 18 до 69 години, с диагноза Rhinitis allergica, 5 с атопия, 3 пушачи, всички с водещ симптом назална конгестия.
2. Дизайн
Клиничното изпитване се провежда по рандомизиран, двойно сляп дизайн с последователно прилагане на две назални форми, тестов разтвор (ТР) и референтен разтвор (РР), съдържащи като активно вещество ксилометазолин. Първоначално се прилага единия разтвор в продължение на 5 дни, после следва отмивен период от 7 дена и след това се прилага алтернативния препарат в продължение на още 5 дни. На първия и петия ден от всеки период се изследва носовата проходимост чрез измерване на носовото съпротивление (НС) (Rhinoscreen/ Jeger) - преди прилагане (ТО) и след това на 15, 30 и 60 min интервали до 6-ия час (Т15, ТЗО, Т60, Т90, Т120, Т180, Т240 и Т360). Освен инструментално, състоянието на носа се оценява и симптоматично: оценяват се основните симптоми, свързани с ринита - сърбеж, запуш ване, кихане и секреция, чрез използване на шестобална скала от 1 до 6 (1 означава, че липсва симптом, 6 означава пълна експресия на симптома). Освен това се отчитат продължителността на ефекта и броя капки, необходими за отпушване и честота на приложението им. Страничните ефекти се съобщават спонтанно от пациентите или се отчитат от провеждащия изследването на 5-ия ден и от двата периода 5-дневни на лечението.
3. Резултати от назалната риноманометрия
Резултатите са представени като НВС0НВС. (НВС = носово въздушно съпротивление) спрямо времето и показват значително намаляване на съпротивлението с пик между Т15 и Т90 и бавно връщане до базовите нива (НВС0). ТР има по-силно изразен и по-дълготраен ефект: след 258 min НВС на РР достига базовата линия (0) и след това продължава да се увеличава (НВС0 НВС360 - - 0,16 Ра/1/s), докато то остава над 0 след 360 min (края на измерването) от прилагането на ТР. Площта под кривата съпротивление/ време (AUC) е 558.0 ± 89.7 квадратни единици за ТР и 156.9 ± 104.7 квадратни единици за РР (р < 0.001) (фиг. 8) За по-пълна картина на разпределението на стойностите НВСтр - НВСрр на scater graphs (a, b, с и d) са представени резултатите от Т15, Тад, Т180 и Т360 (фиг. 9).
От графиките се вижда, че в разпределението на резултатите най-малка разлика между двата разтвора има в Т15 и най-голяма - в Т360, което е очаквано, като се има предвид хода на кривите на носовото съпротивление. Данните показват по-силно изразен и по-продължителен ефект след прилагане на ТР.
Стойностите на НВС от двата периода се сравняват на 1-ия и 5-ия ден от лечението.
Измерванията се правят сутрин преди прилагане на лекарството. На 1-ия ден няма значителна разлика между двата разтвора, но на 5-ия ден от прилагането на ТР сутрешното НВС намалява с 34,2% в сравнение с 1-ия ден (р < 0.005), докато за РР същия показател има слабо увеличаване (фиг. 10).
4. Субективни оценки
Дискомфортът, дължащ се на назалните симптоми и особено продължителността на ефекта на приложените препарати се оказват твърде индивидуални и не корелират с обективното измерване на НВС. Въпреки това, пациентите да
65734 Bl ват определено предпочитание на ТР.
4.1. Назална конгестия
Назалната конгестия е главния симптом, от който страдат пациентите, въз основа на която е направен първоначалния им подбор. На 5-ия ден от лечението с ТР назалната конгестия значително намалява в сравнение с РР.
4.2. Продължителност на ефекта
Независимо от индивидуалните различия, пациентите отбелязват в анкетните карти значително по-дълготраен ефект на ТР (4.88 ± 0.12 h) в сравнение с РР (2.52 ± 0.08 h).
4.3. Честотата на приложение /Необходи- мост от медикация/
Пациентите прилагат по-рядко ТР /2,87 ± 0,22 пъти дневно/, отколкото РР /3,97 ± 0,25 пъти на ден, р < 0,05/.
4.4. Симптомни скали за другите назални симптоми
Ефектът на двата разтвора върху ринореята, сърбежа и кихането е незначителен и подобен.
5. Нежелани ефекти
Основните нежелани ефекти, спонтанно съобщавани от пациентите са горчив вкус и щипене. Резултатите от изследването за отразени в Таблица 3.
Таблица 3
| Нежелани ефекти | |||
| Ефект | Тестов разтвор | Референтен разтвор | Р |
| Горчив вкус | 0 | 6 | 0,014 |
| Щипене | 2 | 6 | 0,046 |
Не са установени промени в сърдечния ритъм и кръвното налягане при никой от пациентите.
Патентни претенции
Claims (8)
1. Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав, включващ фармацевтично активно вещество и водоразтворим мукоадхезив, характеризиращ се с това, че фармацевтично активното вещество е в количество от 0,01 до 10 тегл. %, водоразтворимият мукоадхезив може да бъде хидроксипропилметил целулоза, натриева сол на карбоксиметил целулоза или полоксамер 407 в количество от 0,01 до 10 тегл. %, а съставът включва и от 0,01 до 5 тегл. % EDTA-динатриева сол и до 100 тегл. % фосфатен буфер с pH от 5 до 7.
2. Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че фармацевтично активното вещество е ксилометазолин или негови фармацевтично приемливи соли.
3. Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав съгласно претенции 1 и 2, характеризиращ се с това, че ксилометазолина или неговите фармацевтично приемливи соли са в количест- во от 0,01 до 0,5 тегл. %.
4. Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че фармацевтично активното вещество е метоклопрамид или негови фармацевтично приемливи соли.
5. Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав съгласно претенции 1 и 4, характеризиращ се с това, че метоклопрамида или неговите фармацевтично приемливи соли са в количество от 0,01 до 5 тегл. %.
6. Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав съгласно всяка една от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че съставът включва EDTA-динатриевата сол в количество от 0,10 до 1,0 тегл. %.
7. Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав съгласно всяка една от претенциите от 1 до 6, характеризиращ се с това, че фосфатният буфер е с pH 6,6.
8. Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав съгласно всяка една от претенциите от 1 до 7, характеризиращ се с това, че съставът съдържа и натриев хлорид в количество от 0,1 до 0,9 тегл. %.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG106430A BG65734B1 (bg) | 2002-02-22 | 2002-02-22 | Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав |
| AU2003205460A AU2003205460A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-02-18 | Liquid mucoadhesive pharmaceutical composition |
| PCT/BG2003/000005 WO2003070213A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-02-18 | Liquid mucoadhesive pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG106430A BG65734B1 (bg) | 2002-02-22 | 2002-02-22 | Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG106430A BG106430A (bg) | 2003-08-29 |
| BG65734B1 true BG65734B1 (bg) | 2009-09-30 |
Family
ID=27739965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG106430A BG65734B1 (bg) | 2002-02-22 | 2002-02-22 | Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003205460A1 (bg) |
| BG (1) | BG65734B1 (bg) |
| WO (1) | WO2003070213A2 (bg) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2423711B (en) | 2005-10-24 | 2007-02-14 | Fortune Apex Dev Ltd | Method for preparing a pharmaceutical composition with enhanced mucoadhesion |
| CA2685813A1 (en) | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Pharmacofore, Inc. | Therapeutic compounds |
| US9539077B1 (en) | 2011-12-05 | 2017-01-10 | Daniel A. Dopps | Method for alternatively resisting and permitting menstrual flow |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5458879A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
| US5472704A (en) * | 1991-05-30 | 1995-12-05 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Pharmaceutical controlled-release composition with bioadhesive properties |
| US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
| US6319513B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-11-20 | The Procter & Gamble Company | Oral liquid mucoadhesive compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4603131A (en) * | 1982-04-26 | 1986-07-29 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating and preventing irritation of the mucous membranes of the nose |
| IT1252692B (it) * | 1991-11-27 | 1995-06-23 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica per uso oftalmico contenente un antiinfiammatorio non steroideo ed un decongestionante come principi attivi |
| US5814655A (en) * | 1996-11-14 | 1998-09-29 | Insite Vision Incorporated | Non-steroidal ophthalmic mixtures |
| NZ505919A (en) * | 1998-01-30 | 2002-10-25 | Novartis Consumer Health S | Nasal solutions |
-
2002
- 2002-02-22 BG BG106430A patent/BG65734B1/bg unknown
-
2003
- 2003-02-18 AU AU2003205460A patent/AU2003205460A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-18 WO PCT/BG2003/000005 patent/WO2003070213A2/en not_active Ceased
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5472704A (en) * | 1991-05-30 | 1995-12-05 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Pharmaceutical controlled-release composition with bioadhesive properties |
| US5458879A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
| US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
| US6319513B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-11-20 | The Procter & Gamble Company | Oral liquid mucoadhesive compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003070213A3 (en) | 2004-03-25 |
| WO2003070213A2 (en) | 2003-08-28 |
| AU2003205460A1 (en) | 2003-09-09 |
| BG106430A (bg) | 2003-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2023248145B2 (en) | Ophthalmic suspension composition | |
| US6432440B1 (en) | Pectin compositions and methods of use for improved delivery of drugs to mucosal surfaces | |
| KR940000229B1 (ko) | 생리학적 액체와 접촉하여 겔화되는 약제학적 조성물의 제조방법 | |
| KR0162025B1 (ko) | 가역성 열겔화 수성의약조성물 | |
| RU2403012C2 (ru) | Мукоадгезивные ксилоглюкансодержащие препараты, полезные в медицинских устройствах и в фармацевтических препаратах | |
| FI103714B (fi) | Geeliä muodostava nesteväliainekoostumus | |
| Li et al. | Design and evaluation of a brinzolamide drug–resin in situ thermosensitive gelling system for sustained ophthalmic drug delivery | |
| Anjali et al. | Nasal in situ gel: novel approach for nasal drug delivery | |
| JP2001521885A (ja) | 水溶性薬剤を含有する持効性眼科用組成物 | |
| BR112012013503B1 (pt) | composição de suspensão oftálmica aquosa topicamente administrável, e método para manter sua viscosidade | |
| EP3593788B1 (en) | Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide | |
| BG65734B1 (bg) | Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав | |
| JP2729859B2 (ja) | 可逆性熱ゲル化水性医薬組成物 | |
| JPH11147825A (ja) | 粘膜吸収性の向上方法及び粘膜外用剤 | |
| WO2020112655A1 (en) | Pharmaceutical biodissolvable gels for drug delivery | |
| CN101272765A (zh) | 包含用于治疗疱疹性角膜炎的溴夫定的耐光药物组合物 | |
| CN104721130B (zh) | 一种布林佐胺包合物眼用制剂及其制备方法 | |
| HUT63060A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions locally applicable on nose and eye, comprising bradykinin antagonists | |
| Vanić et al. | Hydrogels for vaginal drug delivery | |
| JPH07316038A (ja) | 粘膜投与用薬剤組成物 | |
| TWI342785B (bg) | ||
| El-Faham et al. | Assessment of bromhexine hydrochloride formulations in human dry eye patients | |
| WO2025144421A1 (en) | Aqueous nanomicelle ophthalmic formulations containing difluprednate | |
| CN105581977A (zh) | 一种温度敏感的壬苯醇醚凝胶制剂 | |
| CN111643448A (zh) | 一种盐酸莫西沙星眼用凝胶剂及其制备方法 |