BG64765B1 - 8a-azalides as veterinary antimicrobial forms - Google Patents
8a-azalides as veterinary antimicrobial forms Download PDFInfo
- Publication number
- BG64765B1 BG64765B1 BG104235A BG10423500A BG64765B1 BG 64765 B1 BG64765 B1 BG 64765B1 BG 104235 A BG104235 A BG 104235A BG 10423500 A BG10423500 A BG 10423500A BG 64765 B1 BG64765 B1 BG 64765B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- hydrogen
- substituted
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims abstract description 13
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims abstract description 12
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 claims abstract description 10
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 claims abstract description 6
- 241000606831 Histophilus somni Species 0.000 claims abstract 5
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 79
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 10
- 244000144972 livestock Species 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 6
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001061127 Thione Species 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- NHFDIUPJVYYTLG-UHFFFAOYSA-N carbononitridic isocyanide Chemical compound [C-]#[N+]C#N NHFDIUPJVYYTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 claims 1
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 abstract description 4
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 abstract description 2
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC(CC)CC2=C1 MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000392514 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Dublin Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004385 danofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229950010931 furofenac Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000005562 infectious bovine rhinotracheitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229950011455 isoxepac Drugs 0.000 description 1
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N tilmicosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCN1C[C@H](C)C[C@H](C)C1)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N 0.000 description 1
- 229960000223 tilmicosin Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящото изобретение се отнася до използване на 8а-азалиди за производство на медикамент за лечение или предотвратяване на бактериални респираторни и ентерални инфекции у добитъка.The present invention relates to the use of 8α-azalides for the manufacture of a medicament for treating or preventing bacterial respiratory and enteral infections in livestock.
Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION
Заболеваемостта и смъртността, свързани с бактериални респираторни и ентерални инфекции у добитъка, представляват главна икономическа загуба за промишленото животновъдство. При едрия добитък, по-специално при по-младите животни, стресът като резултат от отбиването от кърмене, транспортиране, обезводняване, промените в храната или лишаването от храна може да бъде причина животните да станат силно податливи на бактериална респираторна инфекция, особено ако животните са поставяни в пренаселени или слабо проветрявани места. Главните бактериални патогени, причинители на респираторни инфекции у добитъка, са Pasteurella haemolytica, Р. multocida, Haemophilus sommus и Mycoplasma spp. При свинете респираторни инфекции, причинени от Pasteurella multocida или Actinobacillus pleuropneumoniae и Mycoplasma spp., са свързани със значителни загуби при някои стада. Най-обичайните организми, причинители на ентералните заболявания у добитъка и свинете, са Escherichia coli, Treponema hyodysenteriae и Salmonella spp.The morbidity and mortality associated with bacterial respiratory and enteral infections in livestock is a major economic loss for industrial livestock. In cattle, especially in younger animals, stress as a result of weaning, transporting, dehydrating, eating changes or food deprivation may cause the animals to become highly susceptible to bacterial respiratory infection, especially if the animals are placed in crowded or poorly ventilated areas. The main bacterial pathogens that cause respiratory infections in livestock are Pasteurella haemolytica, P. multocida, Haemophilus sommus, and Mycoplasma spp. In pigs, respiratory infections caused by Pasteurella multocida or Actinobacillus pleuropneumoniae and Mycoplasma spp. Have been associated with significant losses in some herds. The most common organisms causing enteral diseases in livestock and pigs are Escherichia coli, Treponema hyodysenteriae and Salmonella spp.
Сега използваните антимикробни продукти срещу респираторни и ентерални инфекции у добитъка включват различни групи от по-стари продукти, ефективни срещу широк спектър от инфекциозни агенти, най-много от тази група са тетрациклините; и група от въведени напоследък продукти, посочени преди всичко за лечение на респираторни заболявания у говедата, като хинолони (данофлоксацин, енрофлоксацин), цефалоспорини (цефкином, цефтиофур), макролиди (тилмикозин) и флорфеникол. Известно е развитие на резистентност към по-старите антимикробни сред ства. Въпреки че, резистентност към най-новите продукти още не съществува като проблем, известно е, че излишното използване благоприятства появата на резистентност след време, но нарастването на броя на лекарствените фамилии и с това на механизмите на действие, при използване може да намали вероятността от развитие на резистентност спрямо всяко индивидуално съединение. По такъв начин, съществува постоянна нужда да се откриват противомикробни съединения, които са подходящи за използване във ветеринарната медицина; за предпочитане, такива съединения трябва да принадлежат към различни хемотипове от противомикробни средства текущо използвани във ветеринарната или хуманната медицина. Други желателни характеристики на новите противомикробни продукти за ветеринарна употреба включват висока активност срещу целевите организми, висока концентрация в целевите тъкани и дълъг полуживот в тъканите и плазмата.The antimicrobial products used today for respiratory and enteral infections in livestock include various groups of older products effective against a wide range of infectious agents, most of which are tetracyclines; and a group of recently introduced products primarily indicated for the treatment of respiratory diseases in bovine animals such as quinolones (danofloxacin, enrofloxacin), cephalosporins (cefkin, ceftiofur), macrolides (tilmicosin) and florfenicol. The development of resistance to older antimicrobial agents is known. Although resistance to the latest products does not yet exist as a problem, it is known that overuse favors the emergence of resistance over time, but increasing the number of drug families and therefore the mechanisms of action when used may reduce the likelihood of development of resistance to each individual compound. Thus, there is an ongoing need to detect antimicrobial compounds that are suitable for use in veterinary medicine; preferably, such compounds should belong to different chemotypes of antimicrobial agents currently used in veterinary or human medicine. Other desirable features of new antimicrobial products for veterinary use include high activity against target organisms, high concentration in target tissues, and a long half-life in tissues and plasma.
8а-азалидите са антибиотици, характеризиращи се с 15-атомен лактонен пръстен, съдържащ пръстенен азотен атом. Група от 8аазалиди е описана в ЕР 0508699, които имат антибактериален спектър подобен на този на еритромицина и притежават активност in vitro срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, включително Е. coli и Н. influenzae. Обаче, ЕР 0508699 не описва използване на 8а-азалидите за лечение или предотвратяване на бактериални респираторни или ентерални инфекции у добитъка. Нещо повече, няма предположение, че 8а-азалидите имат антибактериална активност спрямо организмите, обичайни причинители на бактериални респираторни и ентерални инфекции у едрия добитък и свинете.8α-azalides are antibiotics characterized by a 15-atom lactone ring containing a ring nitrogen atom. A group of 8aazalides is described in EP 0508699, which have an antibacterial spectrum similar to erythromycin and have in vitro activity against gram-positive and gram-negative bacteria, including E. coli and H. influenzae. However, EP 0508699 does not describe the use of 8α-azalides for the treatment or prevention of bacterial respiratory or enteral infections in livestock. Moreover, there is no suggestion that 8α-azalides have antibacterial activity against organisms, common causes of bacterial respiratory and enteral infections in cattle and pigs.
Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящото изобретение се отнася до използване на 8а-азалиди за производство на медикамент за лечение или предотвратяване на бактериални респираторни и ентерални инфекции у добитъка.The present invention relates to the use of 8α-azalides for the manufacture of a medicament for treating or preventing bacterial respiratory and enteral infections in livestock.
В предпочитано изпълнение, 8а-азалидът има формулаIn a preferred embodiment, the 8α-azalide has the formula
или негова фармацевтично приемлива\сол, или негов фармацевтично приемлив метален комплекс, като металът в комплекса е избран от групата, състояща се от мед, цинк, кобалт, никел и кадмий; в която формула R1 означава водород; хидрокси; С14 алкокси; формил; С, 10 алкилкарбонил, С] 10 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С110аралкоксикарбонил, С11о алкилсулфонил или арилсулфонил, в които С110 алкиловата група е заместена с 1-3 халогенни (F, С1, Вг), хидрокси, амино, С] 5 ациламино или С] 4 алкилови групи; или незаместен или заместен Cj 10 алкил, С2 10 алкенил или С210 алкинил, където алкиловата верига, ако е с дължина повече от 2 въглеродни атома, може да има вмъкнати в нея 1 до 2 окса, тиа или аза с формула -NR-, където R е водород или С13 алкил и където заместителите са независимо 1 -3 от (a) арил или хетероарил, в даден случай заместен с 1-3 халогени (F, Cl, Br, I), С, 4 алкил, С\ 3 алкокси, амино, С] 4 алкиламино, ди(С[ алкил)амино или хидрокси групи, (b) хетероциклил, незаместен или заместен с хидрокси, амино, С|4 алкиламино, ди(С14 алкил)амино, С| 4 алкилкарбонилокси или С| 4 алкил карбониламино, (c) халоген (F, С1, Вг или I), (d) хидрокси, неацилиран или ацилиран с групата RaC(=O) или RbS(O)2, където Rae водород, Ct 6 алкил, арил, хетероарил, аралкил или хетероаралкил и Rb е С1б алкил или арил, (e) С] 10 алкокси, (f) арилокси или хетероарилокси, неза местен или заместен с 1 -3 халогенни, хидрокси, амино или С14 алкилови групи, (g) амино или С110 алкиламино група, неацилирана или ацилирана с групата RaC(=O), ROC(=O) или RbSO2, където Ra и Rb са дефинирани по-горе;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable metal complex thereof, the metal in the complex being selected from the group consisting of copper, zinc, cobalt, nickel and cadmium; wherein R 1 is hydrogen; hydroxy; With 14 alkoxy; formyl; C 10 alkylcarbonyl, C] 10 alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, C 1-10 aralkoxycarbonyl, C 11o alkylsulfonyl or arylsulfonyl, in which C1-10 alkyl is optionally substituted by 1-3 halo (F, C1, Br), hydroxy, amino, C] 5 acylamino or C] 4 alkyl groups; or unsubstituted or substituted Cj-C10 alkyl, C2 -C10 alkenyl or C2-10 alkynyl wherein said alkyl chain, if the length is more than 2 carbon atoms, can have inserted therein 1 to 2 oxa, thia or aza of the formula -NR- wherein R is hydrogen or C13 alkyl, and where the substituents are independently 1 to 3 of (a) aryl or heteroaryl optionally substituted with 1-3 halogens (F, Cl, Br, I ), C, 4 alkyl, C \ 3 alkoxy, amino, C] 4 alkylamino, di (C [alkyl) amino or hydroxy groups, (b) heterocyclyl unsubstituted or substituted by hydroxy, amino, C | 4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, C | 4 alkylcarbonyloxy or C | 4 alkyl carbonylamino, (c) halogen (F, Cl, Br or I), (d) hydroxy, not acylated or acylated with the group R a C (= O) or R b S (O) 2, where R a is hydrogen, Ct 6 alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, or heteroaralkyl and R b is C 1 b alkyl or aryl, (e) C] 10 alkoxy, (f) aryloxy or heteroaryloxy unsubstituted or substituted by 1 to 3 halogen, hydroxy, amino or C 14 alkyl groups, (g) amino or C 110 alkylamino groups, unacylated or acylated with the group R a C (= O), ROC (= O) or R b SO 2 , where R a and R b are as defined above ;
(h) ди(С] 10 алкил)амино, (i) ариламино, хетероариламино, аралкиламино или хетероарилалкиламино, където ариловата или хетероариловата група е незаместена или заместена с 1-3 халогенни, хидрокси, амино или С14 алкилови групи, (J) меркапто, (k) С110 алкилтио, алкилсулфинил или алкилсулфонил, арилтио, арилсулфинил или арилсулфонил, където ариловата група е незаместена или заместена с 1-3 халогенни, хидрокси, амино или С, 4 алкилови групи, (l) формил, (m) Cj 10 алкилкарбонил, (п) арилкарбонил, хетероарилкарбонил, аралкилкарбонил или хетероарилалкилкарбонил, където ариловата или хетероариловата група е незаместена или заместена с 1-3 халогенни, хидрокси, амино или С14 алкилови групи, (о) карбокси, (р) Cj 10 алкоксикарбонил, (q) арилоксикарбонил, хетероарилоксикарбонил, аралкоксикарбонил или хетероарилалкоксикарбонил, където ариловата или хетероариловата група е незаместена или заместена с 1-3 халогенни, хидрокси, амино или С, 4 алкилови групи, (г) карбамоил или сулфамоил, където азотният атом е незаместен или заместен с 1 -2 С, 6 алкилови групи или с С4 6 алкиленова верига, (s) циано, (t) изонитрило, (и) нитро, (v) азидо, (w) иминометил незаместен или заместен при азота или въглерода с С110 алкил, (x) оксо или (y) тионо;(h) di (C] -C10 alkyl) amino, (i) arylamino, heteroarylamino, aralkylamino or heteroarylalkylamino wherein said aryl or heteroaryl group is unsubstituted or substituted by 1-3 halo, hydroxy, amino or C 1-4 alkyl groups, (J) mercapto, (k) C1-10 alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl, arylthio, arylsulfinyl or arylsulfonyl wherein said aryl group is unsubstituted or substituted by 1-3 halo, hydroxy, amino or C 4 alkyl groups, (l) formyl, (m) Cj 10 alkylcarbonyl, (n) arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, aralkylcarbonyl or heteroarylalkylcarbonyl, where o aryl or heteroaryl group is unsubstituted or substituted by 1-3 halo, hydroxy, amino or C 1-4 alkyl groups, (o) carboxy, (p) Cj 10 alkoxycarbonyl, (q) aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl or heteroarilalkoksikarbonil, wherein the aryl or the heteroaryl group is unsubstituted or substituted by 1-3 halo, hydroxy, amino or C 4 alkyl groups, (r) carbamoyl or sulfamoyl wherein the nitrogen atom is unsubstituted or substituted with 1 -2 C 6 alkyl groups or by C 4 6 alkylene chain, (s) cyano, (t) isonitrile, (i) nitro, (v) azide v, (w) iminomethyl unsubstituted or substituted on nitrogen or carbon with C1-10 alkyl, (x) oxo or (y) thiono;
R2 и R3 са независимо водород, С] 10 алкил, арил; или R2 и R3 заедно са оксо или тионо; R4 и R5 са независимо водород или алкилкарбонил; или R4 и R5 са заедно карбонил; или R4 и R5 заедно са С[-С3 алкиден незаместен или заместен с оксо група; R6 и R7 са и двата водород или единият от R6 и R7 е водород, а други ят е хидрокси, ацилоксипроизводно, избрано от групата, състояща се от формилокси, С110 алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и аралкилкарбонилокси, илиR 2 and R 3 are independently hydrogen, C 1-10 alkyl, aryl; or R 2 and R 3 together are oxo or thione; R 4 and R 5 are independently hydrogen or alkylcarbonyl; or R 4 and R 5 are together carbonyl; or R 4 and R 5 together are C 1 -C 3 alkyl unsubstituted or substituted by an oxo group; R 6 and R 7 are both hydrogen or one of R 6 and R 7 is hydrogen and the other is a hydroxy, acyloxy derivative selected from the group consisting of formyloxy, C 1-10 alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy and aralkylcarbonyloxy, or
-NHR12, кьдето R12 е водород, арилсулфонил или хетероарилсулфонил незаместен или заместен с 1-3 халогенни или С13 алкилови групи, алкилсулфонил или -C(=O)-X-A-R13, където X е свързваща връзка, О или NH, А е свързваща връзка или С[-С3 алкилен, R13 е водород, Cj-C10 алкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероциклил или С3-С7 циклоалкил, като всяка от групите R13, различна от водород, може да бъде заместена с една или повече халогенни, хидрокси, С[-С3 алкокси, циано, изонитрило, нитро, амино, моно- или ди(С[-С3) алкиламино, меркапто, С,-С3 алкилтио, C,-C3 алкилсулфинил, C^-Cj алкилсулфонил, арилтио, арилсулфинил, сулфамоил, арилсулфонил, карбокси, карбамоил, С(-С3 алкилкарбонил или С,С3 алкоксикарбонил; или-NHR 12 where R 12 is hydrogen, arylsulfonyl or heteroarylsulfonyl unsubstituted or substituted by 1-3 halogen or C 13 alkyl groups, alkylsulfonyl or -C (= O) -XAR 13 , where X is a bond, O or NH, A is bonding bond or C 1 -C 3 alkylene, R 13 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heterocyclyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, each of the R 13 groups other than hydrogen may be substituted by one or more halogen, hydroxy, C 1 -C 3 alkoxy, cyano, isonitrile, nitro, amino, mono- or di (C 1 -C 3 ) alkylamino, mercapto, C 1 -C 3 alkylthio, C 1 -C 3 alkylsulfinyl, C 1-4 -C1 alkyls alkylsulfonyl, arylthio, arylsulfinyl, sulfamoyl, arylsulfonyl, carboxy, carbamoyl, (C 3 alkylcarbonyl or C 3 alkoxycarbonyl; or
R6 и R7 са заедно оксо, хидроксиимино, алкоксиимино, аралкоксиимино или аминоимино;R 6 and R 7 are together oxo, hydroxyimino, alkoxyimino, aralkoxyimino or aminoimino;
R8 е метил, аралкоксикарбонил или арилсулфонил;R 8 is methyl, aralkoxycarbonyl or arylsulfonyl;
R9 е водород, формил, С110 алкилкарбонил, С| 10 алкоксикарбонил или арилалкоксикарбонил; R10 е водород; или R10 и R1 заедно са С^-Сз алкилен, незаместен или заместен с оксо група; m и η са независимо нула или единица.R 9 is hydrogen, formyl, C 1-10 alkylcarbonyl, C 1-3 10 alkoxycarbonyl or arylalkoxycarbonyl; R 10 is hydrogen; or R 10 and R 1 together are C 1 -C 3 alkylene, unsubstituted or substituted by an oxo group; m and η are independently zero or one.
Повече се предпочита 8а-азалидът да има формула (I), в която η и m са нула;More preferably, the 8a-azalide has formula (I) in which η and m are zero;
R1 е водород, С\ 10 алкил, С210 алкенил, С2.10 алкинил или арилсулфонил, където споменатият алкил и алкенил са в даден случай заместени с халоген, хидрокси, циано, С, |0 алкоксикарбонил, амино, 10 алкиламино, ди(С1 10 алкиламино), арил или аралкоксикарбонил;R 1 is hydrogen, C \ -C 10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2. 10 alkynyl or arylsulfonyl, wherein said alkyl and alkenyl being optionally substituted with halogen, hydroxy, cyano, C, | 0 alkoxy, amino, 10 alkylamino, di (C 1 10 alkylamino), aryl or aralkoxycarbonyl;
R2, R3, R4, R5, R9 и R10 са всеки водород; единият от R6 и R7 е водород, а другият е избран от хидроксил, С1|0 алкилкарбонилокси, аралкилкарбонилокси, амино, амино, заместен с Cj 10 алкилкарбонил, арилкарбонил, арилС, 10 алкилкарбонил, С,.1О алкоксикарбонил, арилС, ,0 алкоксикарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарилалкилкарбонил или арилсулфонил;R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 and R 10 are each hydrogen; one of R 6 and R 7 is hydrogen and the other is selected from hydroxyl, C 1 | 0 alkylcarbonyloxy, aralkylcarbonyloxy, amino, amino substituted by Cj 10 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, arylC 10 alkylcarbonyl, C ,. 10 alkoxycarbonyl, arylC1, 0 alkoxycarbonyl, heteroarylcarbonyl, heteroarylalkylcarbonyl or arylsulfonyl;
R8 е метилR 8 is methyl
Също повече предпочитани са 8а-азали ди с формула (I), в която η и m са нула;Also more preferred are 8a-azals di of formula (I) in which η and m are zero;
R1 е метил, етил, пропил, алил, пропаргил, 2-цианоетил, 2-хидроксиетил, 3-хидроксипропил, 2-метоксикарбонилетил, 2-бензилоксикарбонилетил, цианометил, 2-аминоетил, 2-(диметиламино)етил, 2-флуороетил, 2-флуороалил, бензил или оксиранил метил;R 1 is methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2-benzyloxycarbonylethyl, cyanomethyl, 2-aminoethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2-fluoroethyl, 2-fluoroethyl 2-fluoroallyl, benzyl or oxiranyl methyl;
R2, R3, R4, R5, R9 и R10 са водород;R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 and R 10 are hydrogen;
единият от R6 или R7 е водород, а другият е хидроксил или амино;one of R 6 or R 7 is hydrogen and the other is hydroxyl or amino;
R8 е метил.R 8 is methyl.
Най-предпочитаните R1 групи са метил, етил, пропил, алил, 2-метоксикарбонилетил или 2-(диметиламино)етил.The most preferred R 1 groups are methyl, ethyl, propyl, allyl, 2-methoxycarbonylethyl or 2- (dimethylamino) ethyl.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на 8а-азалиди с формула I за производство на медикамент за лечение или предотвратяване на бактериални респираторни инфекции у говеда или свине и по-специално такива, при които организмът причинител е избран от групата, състояща се от Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophillus sommus и Mycoplasma spp. Повече предпочитано 8а-азалидът е с формула (I), в която η и m са нула;In another preferred embodiment, the present invention relates to the use of 8a-azalides of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of bacterial respiratory infections in cattle or pigs, and in particular those in which the causative organism is selected from the group consisting of from Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophillus sommus and Mycoplasma spp. More preferably, the 8a-azalide is of formula (I) in which η and m are zero;
R* е водород, С,_,о алкил, С210 алкенил, С2 0 алкинил или арилсулфонил, където споменатият алкил и алкенил са в даден случай заместени с халоген, хидрокси, циано, С,.,о алкоксикарбонил, амино, С,.,о алкиламино, ди(С,.,0 алкиламино), арил или аралкоксикарбонил;R * is hydrogen, C, _, o alkyl, C2-10 alkenyl, C 2 0 alkynyl or arylsulfonyl, wherein said alkyl and alkenyl being optionally substituted with halogen, hydroxy, cyano, C,., O alkoxycarbonyl, amino, C ,., o alkylamino, di (C,., 0 alkylamino), aryl or aralkoxycarbonyl;
R2, R3, R4, R5, R9 и R10 са всеки водород; единият от R6 и R7 е водород, а другият е избран от хидроксил, С,.,о алкилкарбонилокси, аралкилкарбонилокси, амино, амино, заместен с С,.,о алкилкарбонил, арилкарбонил, арилС, алкилкарбонил, С, 10 алкоксикарбонил, арилС, 10 алкоксикарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарилалкилкарбонил или арилсулфонил;R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 and R 10 are each hydrogen; one of R 6 and R 7 is hydrogen and the other is selected from hydroxyl, C,., o alkylcarbonyloxy, aralkylcarbonyloxy, amino, amino substituted by C,., o alkylcarbonyl, arylcarbonyl, aryl, alkylcarbonyl, 10 alkoxycarbonyl, arylC, 10 alkoxycarbonyl, heteroarylcarbonyl, heteroarylalkylcarbonyl or arylsulfonyl;
R8 е метил.R 8 is methyl.
Специално предпочитани са 8а-азалиди с формула (I), в която η и m са нула;Particularly preferred are 8a-azalides of formula (I) in which η and m are zero;
R1 е метил, етил, пропил, алил, пропаргил, 2-цианоетил, 2-хидроксиетил, 3-хидроксипропил, 2-метоксикарбонилетил, 2-бензилоксикарбонилетил, цианометил, 2-аминоетил, 2-(диметиламино)етил, 2-флуороетил, 2-флуороалил, бензил или оксиранил метил;R 1 is methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2-benzyloxycarbonylethyl, cyanomethyl, 2-aminoethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2-fluoroethyl, 2-fluoroethyl 2-fluoroallyl, benzyl or oxiranyl methyl;
R2, R3, R4, R5, R9 и R10 са водород;R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 and R 10 are hydrogen;
единият от R6 или R7 е водород, а дру гият е хидроксил или амино;one of R 6 or R 7 is hydrogen and the other is hydroxyl or amino;
R8 е метил.R 8 is methyl.
Най-предпочитаните R1 групи са метил, етил, пропил, алил, 2-метоксикарбонилетил или 2-(диметиламино)етил.The most preferred R 1 groups are methyl, ethyl, propyl, allyl, 2-methoxycarbonylethyl or 2- (dimethylamino) ethyl.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на 8а-азалиди с формула I за производство на медикамент за лечение или предотвратяване на бактериални ентерални инфекции у говеда или свине и по-специално такива, при които организмът причинител е избран от Escherichia coli, Treponema hyodysenteriae и Salmonella spp.In another preferred embodiment, the present invention relates to the use of 8a-azalides of formula I for the manufacture of a medicament for treating or preventing bacterial enteral infections in cattle or pigs, and in particular those in which the causative organism is selected from Escherichia coli, Treponema hyodysenteriae and Salmonella spp.
Както е използвано тук, “8а-азалид” означава съединение, притежаващо следната основна структура, в която звездичките посочват местата за заместване:As used herein, "8a-azalide" means a compound having the following basic structure in which asterisks indicate the substitution sites:
8а-азалидите са наименувани тук като производни на еритромицин А, а по-специално като производни на 9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А.The 8a-azalides are referred to herein as erythromycin A derivatives, and in particular as 9-deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A derivatives.
Терминът “терапевтично или профилактично ефективно количество” означава това количество от 8а-азалид, което осигурява ниво на антибактериална активност на целевото място на инфекцията, което е достатъчно да инхибира бактериите по начин, който позволява на животното гостоприемник да преодолее или да бъде защитено от инфекцията.The term "therapeutically or prophylactically effective amount" means that amount of 8a-azalide that provides a level of antibacterial activity at the target site of infection that is sufficient to inhibit the bacteria in a manner that allows the host animal to overcome or protect against infection .
“Лечение или предпазване” означава използване на 8а-азалид след или преди проявата на признаци и симптоми подсказващи бактериална инфекция, да позволи на животното гостоприемник да преодолее или да бъде защитено от инфекцията."Treatment or prevention" means the use of 8a-azalide after or before the onset of signs and symptoms suggestive of bacterial infection, to allow the host animal to overcome or protect against infection.
“Бактериални респираторни или ентерални инфекции” означава инфекции на дихателния или храносмилателния път за които организъмът причинител или подобни организми причинители са чувствителни спрямо 8а-азалид. Такива организми включват, без да се ограничават само до тях, Pasteurella spp. (напр. Р. haemolytica, Р. multocida), Haemophillus sommus, Actinobacillus pleuropneumoniae, Mycoplasma spp., E. coli, Treponema hyodysenteriae и Salmonella spp. (напр. S. typhimurium, S. dublin)."Bacterial respiratory or enteral infections" means respiratory or digestive tract infections for which the causative organism or similar causative organisms are sensitive to 8α-azalide. Such organisms include, but are not limited to, Pasteurella spp. (e.g. R. haemolytica, R. multocida), Haemophillus sommus, Actinobacillus pleuropneumoniae, Mycoplasma spp., E. coli, Treponema hyodysenteriae and Salmonella spp. (e.g. S. typhimurium, S. dublin).
Термините, използвани за дефиниране на различни групи с формула (I) (напр. алкил, арил, хетероциклил, заместен и т.н.) имат същите значения, както са дадени в ЕР 508,699.The terms used to define the various groups of formula (I) (e.g. alkyl, aryl, heterocyclyl, substituted, etc.) have the same meanings as given in EP 508,699.
Терминът “фармацевтично приемливи соли” се отнася до соли, приготвени от фармацевтично приемливи, нетоксични киселини, включително неорганични и органични киселини. Такива киселини включват оцетна, бензенсулфонова, бензоена, камфорсулфонова, лимонена, етансулфонова, фумарова, глюконова, глутамова, бромоводородна, солна, изетионова, млечна, малеинова, ябълчна, бадемена, метансулфонова, лигава, азотна, памоева, пантотенова, фосфорна, янтарна, сярна, винена, р-толуенсулфонова киселина и подобни. Особено предпочитани са лимонената, бромоводородната, солната, малеиновата, фосфорната, сярната и винената киселина.The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable, non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Such acids include acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, isethionic, lactic, maleic, malic, almond, methanesulfonic, lactic, azovaphic, azovafor , tartaric acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, phosphoric, sulfuric and tartaric acids are particularly preferred.
Съединенията 8а-азалиди са или познати като описаните в ЕР 508,699, или могат да се получат, като се използват известни методи от лесно достъпни изходни вещества.The 8a-azalide compounds are either known as described in EP 508,699, or can be prepared using known methods from readily available starting materials.
Представителни 8а-азалиди са, както следва:Representative 8a-azalides are as follows:
9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-етил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a-ethyl-8a-homoerythromycin A;
8а-(3-фенилпропил)-8а-аза-9-деоксо-8ахомоеритромицин А;8a- (3-phenylpropyl) -8a-aza-9-deoxy-8ahomoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-алил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a-allyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(проп-1-ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (prop-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(проп-1-илокси)-8ахомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (prop-1-yloxy) -8ahomoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-оксоет-1-ил)-8ахомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (2-oxoet-1-yl) -8ahomoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-хидроксет-1-ил)8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (2-hydroxy-1-yl) 8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-((2,3-епокси)проп1-ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a - ((2,3-epoxy) prop-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(11-азетидинил)-2-ет1 -ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (11-azetidinyl) -2-ethyl-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-((1-пиролидинил)-2ет-1-ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a - ((1-pyrrolidinyl) -2et-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-((М-пиперидинил)-2ет- 1-ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a - ((N-piperidinyl) -2et-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-((4-морфолинил)-2ет-1 -ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a - ((4-morpholinyl) -2et-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-((2-флуороет-1 -ил)2-аминоет-1 -ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a - ((2-fluoroet-1-yl) 2-amino-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
8а-(2-хлороалил)-8а-аза-9-деоксо-8а-хомоеритромицин А;8a- (2-chloroallyl) -8a-aza-9-deoxy-8a-homoerythromycin A;
а-(2-флуороалил)- 8 а-аза-9-деоксо- 8 ахомоеритромицин А;α- (2-fluoroallyl) - 8 α-aza-9-deoxy-8 achamoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-((2-циано)ет-1-ил)8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a - ((2-cyano) eth-1-yl) 8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-((3-амино)проп-1ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a - ((3-amino) prop-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(((Ь1,М-диметил)-3амино)проп-1 -ил)- 8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a - ((((b1, N-dimethyl) -3amino) prop-1-yl) - 8a-homoerythromycin A;
9-деоксо- 8 а-аза- 8 а-((2-цианоетил)-3 аминопроп-1-ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a - ((2-cyanoethyl) -3-aminoprop-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-((3,4-дихидроксибензил)-3-аминопроп-1 -ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a - ((3,4-dihydroxybenzyl) -3-aminoprop-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(3-ацетоксипроп-1ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (3-acetoxyprop-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
- деоксо-8 а-аза- 8 а-(3 -хидроксипроп-1 ил)-8а-хомоеритромицин А;- deoxy-8a-aza-8a- (3-hydroxyprop-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
(3-метокси-3-оксопропил)-8а-хомоеритромицин А;(3-methoxy-3-oxopropyl) -8a-homoerythromycin A;
8а-(3-октилокси-3-оксопропил)-9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А;8a- (3-octyloxy-3-oxopropyl) -9-deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
8а-(3-(2-метоксиетокси)-3-оксопропил)9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А;8a- (3- (2-methoxyethoxy) -3-oxopropyl) 9-deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
8а-(3 -изопропокси-3 -оксопропил)-9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А;8a- (3-isopropoxy-3-oxopropyl) -9-deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
8а-(3-бензил окси-3 -оксопропил)-9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А;8a- (3-benzyl oxy-3-oxopropyl) -9-deoxy-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
8а-(2-карбоксиетил)-9-деоксо-8а-аза-8ахомоеритромицин А;8a- (2-carboxyethyl) -9-deoxy-8a-aza-8ahomoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-цианометил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a-cyanomethyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-аминоетил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (2-aminoethyl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо- 8 а-аза- 8 а-(2 - диметил-аминоетил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (2-dimethyl-aminoethyl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(М-Ь-левцил-2-аминоетил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (N-L-leucyl-2-aminoethyl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-карбоксиметил-8ахомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a-carboxymethyl-8ahomoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-метоксикарбонилметил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a-methoxycarbonylmethyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо- 8 а-аза-3 '-N - деметил- 8 а-хомо еритромицин А;9-deoxy-8a-aza-3 '-N - demethyl-8a-homo erythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-3 '-N-деметил-3 '-N-фе нилсулфонил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-3 '-N-demethyl-3' -N-phenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-(2-флуороет-1-ил)-3' М-деметил-3'-М-фенилсулфонил-8а-хомое ритромицин А;9-deoxy-8a-aza- (2-fluoroet-1-yl) -3 'N-demethyl-3'-N-phenylsulfonyl-8a-homo rithromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-флуороет-1-ил) 3'-М-деметил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (2-fluoroet-1-yl) 3'-N-demethyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-флуороет-1-ил) 8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (2-fluoroet-1-yl) 8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(3-флуоропроп-1 ил)-3'-К-деметил-3'-И-фенилсулфонил-8а-хо моеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (3-fluoroprop-1-yl) -3'-N-demethyl-3'-N-phenylsulfonyl-8a-moyrythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(3-флуоропроп-1 ил)-3'-М-деметил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (3-fluoroprop-1-yl) -3'-N-demethyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(3-флуоропроп-1 ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (3-fluoroprop-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-((4,4,4-трифлуо ро)бут-1-ил)-3'-М-деметил-3'-М-фенилсулфо нил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a - ((4,4,4-trifluoro) but-1-yl) -3'-N-demethyl-3'-N-phenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-((4,4,4-трифлуо ро)бут-1 -ил )-3 '-N-8 а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a - ((4,4,4-trifluoro) but-1-yl) -3 '-N-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-((4,4,4-трифлуо ро)бут-1-ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a - ((4,4,4-trifluoro) but-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(бензил)-3'-М-деме тил-3'-Ь1-фенилсулфонил-8а-хомоери1ромицин А9-Deoxo-8a-aza-8a- (benzyl) -3'-N-demethyl-3'-L1-phenylsulfonyl-8a-homoerylromycin A
9-деоксо- 8а-аза- 8 а-(бензил)-3 '-N-деме тил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (benzyl) -3 '-N-demethyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо- 8 а- аза- 8 а-(бензил)- 8 а-хомое ритромицин А;9-deoxy-8 a-aza-8 a- (benzyl) - 8 a-homo rithromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(4-метоксибензил) 3' -N-деметил-3 '-N-фенилсул фонил-8 а-хомое ритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (4-methoxybenzyl) 3 '-N-demethyl-3' -N-phenylsulfonyl-8a-homo rithromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(4-метоксибензил) 3'-М-деметил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (4-methoxybenzyl) 3'-N-demethyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(4-метоксибензил) а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (4-methoxybenzyl) a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-(2-етоксиеток си)ет-1 -ил )-3 '-N-деметил-3 '-N-фенилсулфо нил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (2- (2-ethoxyethoxy) ethyl-1-yl) -3 '-N-demethyl-3' -N-phenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-(2-етоксиеток си)ет- 1-ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (2- (2-ethoxyethoxy) eth-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2,2-дифлуороет-1 ил)-3 -N-деметил-З '-1У-фенилсулфонил-8а-хо моеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (2,2-difluoro-1-yl) -3-N-demethyl-3'-1H-phenylsulfonyl-8a-moerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2,2-дифлуороет-1 ил)-3'-М-деметил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (2,2-difluoro-1-yl) -3'-N-demethyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2,2-дифлуороет-1 ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (2,2-difluoro-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо- 8 а-аза- 8 а-хидрокси- 8 а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a-hydroxy-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(проп-1-ил)-8а(проп-1-ил)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a- (prop-1-yl) -8a (prop-1-yl) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-ацетил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a-acetyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-глицил-8а-хомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a-glycyl-8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-(Ьеи-С1у)-8а-хомоеритромицин А;9-deoxo-8a-aza-8a- (L'ei-Cly) -8a-homoerythromycin A;
9-деоксо-8а-аза-8а-фенилсулфонил-8ахомоеритромицин А;9-deoxy-8a-aza-8a-phenylsulfonyl-8ahomoerythromycin A;
2'-О-ацетил-9-деоксо-8а-метил-8а-аза8а-хомоеритромицин А;2'-O-acetyl-9-deoxy-8a-methyl-8a-aza8a-homoerythromycin A;
(11-0,12-0-оксометилен)-9-деоксо-8аметил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А;(11-0,12-O-oxomethylene) -9-deoxy-8amethyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
4-О-фенилацетил-8а-аза-8а-метил-9-деоксо-8а-хомоеритромицин А на 8а-аза;8-aza-4-O-phenylacetyl-8a-aza-8a-methyl-9-deoxy-8a-homoerythromycin A;
4-0-(4-метоксифенил)ацетил-8а-аза-8аметил-9-деоксо-8а-хомоеритромицин А;4-0- (4-methoxyphenyl) acetyl-8a-aza-8amethyl-9-deoxy-8a-homoerythromycin A;
2'-О-ацетил-9-деоксо-8а-аза-8а-метил8а-хомоеритромицин А;2'-O-acetyl-9-deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4-епи-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;4-epi-9-deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
-деокси-4 -амино-9-деоксо- 8 а-аза-8 аметил-8а-хомоеритромицин А;-deoxy-4-amino-9-deoxy-8a-aza-8 amethyl-8a-homoerythromycin A;
4-деокси-4-(8)-амино-9-деоксо-8ааза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4- (S) -amino-9-deoxy-8aaza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4-деокси-4-(К)-амино-9-деоксо-8ааза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4- (R) -amino-9-deoxy-8aaza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4-деоксо-4-(8)-ацетиламино-9-деоксо8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4- (S) -acetylamino-9-deoxy8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4-деоксо-4-(1<)-ацетиламино-9-деоксо8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4- (1H) acetylamino-9-deoxy8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4-(4-метоксифенилацетил)амино-4деокси-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицинА;4- (4-methoxyphenylacetyl) amino-4deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycinA;
4-деокси-4-(Ь-аланил)амино-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4- (L-alanyl) amino-9-deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4-деокси-4-(Ь-валил)амино-9-деоксо8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4- (L-valyl) amino-9-deoxy8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4-деокси-4-(Ь-левцил)амино-9-деоксо- 8 а-аза-8а-метил- 8 а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4- (L-leucyl) amino-9-deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
- деокси-4 -(L-фенил ал анил )амино-9деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;- deoxy-4- (L-phenyl alanyl) amino-9deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4-деокси-4-(О-трет-бутил-Ь-тирозил)амино-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4- (O-tert-butyl-L-tyrosyl) amino-9-deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4-деокси-4-(Ь-пропил)амино-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4- (L-propyl) amino-9-deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4-деокси-4-(Ь-аспартил-Ь-бензилестер)амино-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4- (L-aspartyl-L-benzyl ester) amino-9-deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4-деокси-4-(Ь-аспартил)амино-9-деок со-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4- (L-aspartyl) amino-9-deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4-деокси-4-(Ь-пироглутамил)амино-9деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4- (L-pyroglutamyl) amino-9deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4-деокси-4-(Ь-глутамил)амино-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4- (L-glutamyl) amino-9-deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
-0- ацетил-9-деоксо- 8а-аза- 8 а-алил8а-хомоеритромицин А;-O-acetyl-9-deoxy-8a-aza-8a-allyl8a-homoerythromycin A;
4-деокси-4-амино-9-деоксо-8а-аза-8аалил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4-amino-9-deoxy-8a-aza-8aallyl-8a-homoerythromycin A;
4-деокси-4-амино-9-деоксо-8а-аза-8апропил-8а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4-amino-9-deoxy-8a-aza-8-propyl-8a-homoerythromycin A;
-0 - ацетил-9-деоксо- 8 а-аза-8 а-метоксикарбонетил-8а-хомоеритромицин А;-O-acetyl-9-deoxy-8a-aza-8a-methoxycarbonyl-8a-homoerythromycin A;
4-деокси-4-амино-9-деоксо-8а-аза-8а(3 -метокси-3 -оксопропил)- 8 а-хомоеритромицин А;4-deoxy-4-amino-9-deoxy-8a-aza-8a (3-methoxy-3-oxopropyl) -8a-homoerythromycin A;
2'-О-ацетил-8а-аза-8а-хомоеритромицин; и 4-деокси-4-амино-8а-аза-8а-хомоеритромицин А.2'-O-acetyl-8a-aza-8a-homoerythromycin; and 4-deoxy-4-amino-8a-aza-8a-homoerythromycin A.
Съединенията 8а-азалиди могат да бъдат прилагани към гостоприемник, нуждаещ се от лечение на или предотвратяване на бактериални респираторни или ентерални заболявания, по начин, подобен на този използван за други антибактериални средства; например, 8а-азалидите могат да се прилагат парентерално, орално, топично, или ректално. Дозата, която трябва да бъде приложена, ще варира съобразно използваното специфично съединение, въвлеченият инфекциозен организъм, специфичния гостоприемник, тежестта на болестта, физическото състояние на гостоприемника, и избрания път на прилагане; подходящата доза може да бъде лесно определена от специалистите от областта. За лечението на бактериални болести оралната доза може да бъде в обхвата 1 mg/kg до 1000 mg/kg; и парентералната доза може да бъде в обхвата от 0,01 mg/kg до 500 mg/kg. За профилактично използване при животни, оралната доза може да бъде в обхвата от 1 mg/kg до 1000 mg/kg; и парентералната доза може да бъде от 0,01 mg/kg до 500 mg/kg. 8а-азалидите от настоящото изобретение се прилагат за предпочитане парентерално при дози в порядък от около 0,1 до около 10 mg/kg.The 8a-azalide compounds may be administered to a host in need of treatment or prevention of bacterial respiratory or enteral diseases in a manner similar to that used for other antibacterial agents; for example, 8α-azalides may be administered parenterally, orally, topically, or rectally. The dose to be administered will vary according to the specific compound used, the infectious organism involved, the specific host, the severity of the disease, the physical condition of the host, and the route of administration selected; the appropriate dose can be readily determined by one of skill in the art. For the treatment of bacterial diseases, the oral dose may be in the range of 1 mg / kg to 1000 mg / kg; and the parenteral dose may be in the range of 0.01 mg / kg to 500 mg / kg. For prophylactic use in animals, the oral dose may be in the range of 1 mg / kg to 1000 mg / kg; and the parenteral dose may be from 0.01 mg / kg to 500 mg / kg. The 8α-azalides of the present invention are preferably administered parenterally at doses in the range of about 0.1 to about 10 mg / kg.
8а-азалидите за предпочитане се използват във фармацевтични състави, съдържащи активната съставка и инертен фармацевтично приемлив носител. Фармацевтичните състави на настоящото изобретение съдържат 8а-азалид като активна съставка, и могат също да съдържат фармацевтично приемлив носител и в даден случай други терапевтични съставки.The 8a-azalides are preferably used in pharmaceutical compositions comprising the active ingredient and an inert pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical compositions of the present invention contain 8α-azalide as the active ingredient, and may also contain a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients.
Готовите форми включват състави, подходящи за орално, ректално, топично, и парентерално (включително подкожно, мускулно, и венозно) приложение, въпреки че най-подходящият път за всеки случай ще зависи от специфичния гостоприемник и природата и тежестта на условията, за които активната съставка се прилага. Фармацевтичните състави могат удобно да бъдат представяни в единична дозирана форма и да се приготвят по който и да е от методите, добре известни в областта на фармацията.Formulations include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most appropriate route in each case will depend on the specific host and the nature and severity of the conditions for which the active agent is administered. ingredient is applied. The pharmaceutical compositions may conveniently be presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the field of pharmacy.
При практическо използване 8а-азалидите могат да се комбинират като активни съставки в интимни смеси с фармацевтичен носител съгласно обичайните фармацевтични техники за приготвяне на готовата форма. Носителят може да приема широко разнообразие от форми в зависимост от формата на желания за прилагане препарат, напр. орално или парентерално (включително венозно, мускулно и подкожно); най-общо парентералното приложение е за предпочитане.In practical use, the 8a-azalides can be combined as active ingredients in intimate mixtures with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical techniques for formulation. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of the formulation desired, e.g. orally or parenterally (including intravenously, intramuscularly and subcutaneously); parenteral administration is generally preferred.
При приготвянето на съставите за орална дозирана форма, може да се използват обичайните фармацевтични среди. Например, в случай на течни орални препарати като суспензии, еликсири и разтвори, могат да се използват вода, гликоли, масла, алкохоли, подобряващи вкуса средства, консерванти, оцветители и подобни; или в случай на орални твърди препарати като прахове, капсули и таблети, могат да се включват носители като нишестета, захари, микрокристална целулоза, разредители, гранулиращи средства, смазващи средства, свързващи средства, разпадащи средства и подобни. Поради лекотата на приемане таблетите и капсулите представляват най-изгодните орални единично дозирани форми, в който случай се използват очевидно твърди фармацевтични носители. Ако е желателно, таблетите могат да се покриват по стандартна водна и неволна техника. В допълнение към общите дозирани форми, изложени по-горе, 8а-азалидите могат да се прилагат също чрез средства за контролирано освобождаване и/или устройства за доставяне.In the preparation of the compositions for oral dosage form, conventional pharmaceutical media may be used. For example, in the case of liquid oral preparations such as suspensions, elixirs and solutions, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, colorants and the like may be used; or in the case of oral solid preparations such as powders, capsules and tablets, carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrants, and the like may be included. Because of their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral unit dosage forms in which case apparently solid pharmaceutical carriers are used. If desired, tablets may be coated by standard aqueous and involuntary techniques. In addition to the general dosage forms set forth above, the 8a-azalides may also be administered by controlled release means and / or delivery devices.
Фармацевтичните състави от настоящото изобретение, подходящи за орално приложение, могат да бъдат представени като дискретни единици като капсули, нишестени капсули или таблети, всяка съдържаща предварително определено количество от активната съставка като прах или гранули, или като разтвор, или суспензия във водна течност, неводна течност, емулсия масло във вода или вода в масло течна емулсия. Такива състави могат да бъдат приготвяни по всеки от методите на фармацията, но всички методи включват етап на свързване на активната съставка с носителя, който се състои от една или повече необходими съставки. Най-общо, съставите се приготвят чрез равномерно и интимно смесване на активните съставки с течни носители или фино раздробени твърди носители или и двата, и след това, ако е необходимо, оформяне на продукта в желаната презентация. Например, таблета може да се приготви чрез пресоване или формоване, в даден случай с една или повече допълнителни съставки. Пресованите таблети могат да се приготвят чрез пресоване в подходяща машина, активната съставка в свободно течаща форма като прах или гранули, в даден случай смесена със свързващо вещество, смазващо средство, инертен разредител, повърхностно активно или диспергиращо средство. Формованите таблети могат да се приготвят чрез формоване в подходяща машина на смес от прахообразното съединение, навлажнено с инертен течен разредител. Желателно е, всяка таблета да съдържа от около 1 до около 500 mg от активната съставка и всяка нишестена или желатинова капсула да съдържа от около 1 до около 500 mg от активната съставка.The pharmaceutical compositions of the present invention suitable for oral administration may be presented as discrete units such as capsules, starch capsules or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient as a powder or granules, or as a solution or suspension in aqueous liquid, non-aqueous. liquid, emulsion oil in water or water in oil liquid emulsion. Such compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy, but all methods include the step of coupling the active ingredient to a carrier that consists of one or more of the required ingredients. Generally, the compositions are prepared by uniformly and intimately mixing the active ingredients with liquid carriers or finely divided solid carriers or both, and then, if necessary, shaping the product in the desired presentation. For example, the tablet may be prepared by compression or molding, optionally with one or more additional ingredients. The compressed tablets may be prepared by compression in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, a lubricant, an inert diluent, a surfactant or a dispersing agent. Molded tablets can be prepared by molding in a suitable machine a mixture of the powder compound moistened with an inert liquid diluent. It is desirable that each tablet contains from about 1 to about 500 mg of the active ingredient and each starch or gelatin capsule contains from about 1 to about 500 mg of the active ingredient.
Фармацевтичните състави от настоящото изобретение, подходящи за парентерално приложение, могат да се приготвят като разтвори или суспензии на тези активни съединения във вода, подходящо смесени с повърхностно активно вещество като хидроксипропилцелулоза. Дисперсиите могат да се приготвят също в глицерол, течни полиетиленгликоли и смеси от тях в масла. При обичайни условия на съхранение и използване тези препарати съдържат консервант, за да се предотврати развитието на микроорганизми.The pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be formulated as solutions or suspensions of these active compounds in water, suitably mixed with a surfactant such as hydroxypropylcellulose. The dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols and mixtures thereof in oils. Under normal conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the development of microorganisms.
Фармацевтичните форми, подходящи за инжекционно използване, включват стерилни водни разтвори или дисперсии и стерилни прахове за екстемпорално приготвяне на стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. Във всички случаи формата трябва да бъде стерилна и трябва да бъде течна до степен, в която съществува като лесно инжектируема. Тя трябва да бъде стабилна при условията на производство и съхранение и трябва да бъде пред пазена от заразяващото действие на микроорганизми като бактерии и гъби. Носителят може да бъде разтворител или дисперсионна среда, съдържаща например вода, етанол, полиол (напр. глицерол, пропиленгликол и течен полиетиленгликол), подходящи смеси от тях и растителни масла.Pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions. In all cases the form must be sterile and must be liquid to the extent that it exists as easily injectable. It must be stable under conditions of production and storage and must be protected against the contagious effects of micro-organisms such as bacteria and fungi. The carrier may be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), suitable mixtures thereof and vegetable oils.
Подходящите топични готови форми включват трансдермални устройства, аерозоли, кремове, унгвенти, лосиони, пудрещи прахове и подобни.Suitable topical formulations include transdermal devices, aerosols, creams, ointments, lotions, powders and the like.
Тези готови форми могат да се приготвят чрез обичайни методи, включващи активната съставка. За илюстрация крем или унгвент се приготвя чрез смесване на достатъчни количества хидрофилен материал и вода, съдържаща от около 5-10 тегл. % от съединението, в достатъчни количества да се получи крем или унгвент, притежаващ желаната консистенция.These formulations may be prepared by conventional methods involving the active ingredient. By way of illustration, a cream or ointment is prepared by mixing sufficient amounts of hydrophilic material and water containing from about 5-10 wt. % of the compound in sufficient quantities to obtain a cream or ointment having the desired consistency.
Фармацевтичните състави, подходящи за ректално приложение, в които носителят е твърдо вещество, са представени особено за предпочитане като единични дози супозитории. Подходящите носители включват какаово масло и други материали, обичайно използвани в областта, и супозиториите могат удобно да се приготвят чрез смесване на комбинация с омекотен или стопен носител(и), последвано от замразяване и придаване на формата в калъпи.Pharmaceutical compositions suitable for rectal administration in which the carrier is a solid are particularly preferably presented as single dosage suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art, and suppositories may conveniently be prepared by mixing a combination with a softened or melted carrier (s), followed by freezing and molding.
Трябва да се разбира, че в допълнение към гореспоменатите носители на фармацевтичните готови форми, описани по-горе, могат да включват, доколкото е подходящо, един или повече допълнителни носители като разредители, буфери, подобрители на вкуса, свързващи средства, повърхностно активни средства, уплътнители, смазващи средства, консерванти (включително антиоксиданти) и подобни и вещества, включени за целта на правене на готовите форми изотонични с кръвта на предвидения пациент.It should be understood that in addition to the above-mentioned carriers of the pharmaceutical formulations described above, they may include, as appropriate, one or more additional carriers such as diluents, buffers, flavor enhancers, binders, surfactants, sealants, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like, and substances included for the purpose of making the preparations isotonic with the blood of the intended patient.
Съставите, съдържащи 8а-азалид могат също да се приготвят като прах или под формата на течен концентрат. В съгласие със стандартната ветеринарна практика за приготвяне на готови форми, могат да се включват обичайни водно разтворими ексципиенти като лактоза или захароза в праховете, за да се подобрят техните физични свойства. Така особено подходящи прахове съгласно настоящото изобретение съдържат 50 до 100 тегл. % и за предпочитане 60 до 80 тегл. % от комбинацията и 0 до 50 тегл. % и за предпочитане 20 до 40 тегл. % обичайни ветеринарни ексципиенти. Те зи прахове могат да бъдат прибавяни към храната на животните, например чрез междинен премикс, или да се разреждат във водата за пиене за животните.Formulations containing 8a-azalide may also be formulated as a powder or as a liquid concentrate. In accordance with standard veterinary formulation practice, conventional water-soluble excipients such as lactose or sucrose in powders may be incorporated to improve their physical properties. Thus particularly suitable powders according to the present invention contain 50 to 100 wt. and preferably 60 to 80 wt. % of the combination and 0 to 50 wt. and preferably 20 to 40 wt. % of normal veterinary excipients. These powders may be added to the animal feed, for example by way of an intermediate premix, or diluted in drinking water for the animals.
Течните концентрати от настоящото изобретение подходящо съдържат водноразтворима комбинация на съединението и могат, в даден случай, да включват ветеринарно приемливи смесващи се с вода разтворители например полиетиленгликол, пропиленгликол, глицерол, глицерол като такъв или смесен до 30 об. % с етанол. Течните концентрати могат да се прилагат към водата за пиене от животните.The liquid concentrates of the present invention suitably contain a water-soluble combination of the compound and may optionally include veterinarily acceptable water miscible solvents such as polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, glycerol per se or mixed up to 30% vol. % with ethanol. Liquid concentrates can be applied to drinking water from animals.
Фармацевтичните състави, съдържащи 8а-азалид, могат в даден случай да съдържат втора активна съставка, биологичен компонент като антиген или допълнение към диетата като минерали или витамини. Активните съставки могат да включват имуномодулатори като интерферон, интерлевкини и други хемокини, нестероидни противовъзпалителни средства като производни на пропионовата киселина (напр. ибупрофен, кето профен, напроксен, бенокспрофен, карпрофен), производни на оцетната киселина (напр. ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклоциева киселина, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производни на фенамовата киселина (напр. флуфенамова киселина, меклофенамова киселина, мефенамова киселина, нифлумова киселина и толфенамова киселина), бифенилкарбоксилни киселини (напр. дифлуфенисал, флуфенисал) и циклооксигеназа-2-(СОХ-2) инхибитори и антипаразитни средства като авермектин, ивермектини, милбемицини, левамизол, бензимидазоли, пирантел/морантел. Биологичните средства могат да бъдат ваксини обичайно използвани в промишленото животновъдство срещу инфекциозен ринотрахеит у говедата, вирусна диария у говедата, респираторен синцитиален вирус, параинфлуенца, предаващ се гастроентерит, свински репродуктивен и респираторен синдром, ротавирус и коронавирус.Pharmaceutical compositions containing 8a-azalide may optionally contain a second active ingredient, a biological component as an antigen or a dietary supplement such as minerals or vitamins. The active ingredients may include immunomodulators such as interferon, interleukins and other chemokines, non-steroidal anti-inflammatory agents such as propionic acid derivatives (eg, ibuprofen, keto profen, naproxen, benoxprofen, carprofen), acetic acid, acacenac, acacenac, acacenac, acacenac, alacecnac, acacenac, acacenac, alacetac diclofenac, fenclofenac, fencloic acid, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, thiopinac, tolmetin, zidomethacin and zomepirac), fenamic acid derivatives (eg flufenamic acid, m elofenamic acid, mefenamic acid, niflumic acid and tolphenamic acid), biphenylcarboxylic acids (eg diflufenisal, flufenisal) and cyclooxygenase-2- (COX-2) inhibitors and antiparasitic agents such as avermectin, ivermezmethylmethizelmethylmethizelmethyl . Biological agents may be vaccines commonly used in industrial animal husbandry against infectious bovine rhinotracheitis, bovine viral diarrhea, respiratory syncytial virus, parainfluenza, transmissible gastroenteritis, porcine reproductive and respiratory viral respiratory virus.
Диетичните добавки могат да бъдат витамини, желязо, селен и подобни.Dietary supplements can be vitamins, iron, selenium and the like.
Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention
Следващите примери са дадени, за да се илюстрира по-пълно настоящото изобретение и не са съставени като ограничаващи обхвата на претенциите по никакъв начин.The following examples are given to further illustrate the present invention and are not intended to limit the scope of the claims in any way.
In vitro активност на 8а-азалидитеIn vitro activity of 8α-azalides
Антибактериалната активност на представителни 8а-азалиди срещу набор от ветеринарни патогени се определя чрез метода на миниманната инхибираща концентрация (MIC) добре известен на специалистите. Това се прави чрез приготвяне на серии от култури в епруветки, всяка съдържаща среда с различна концентрация от противомикробно средство и ИНО- | θ кулиране на епруветките със същите организми. Най-ниската концентрация на средството, която напълно предотвратява появата на помътняване, се отбелязва, и тази концентрация се нарича MIC. UThe antibacterial activity of representative 8α-azalides against a set of veterinary pathogens is determined by the method of minimum inhibitory concentration (MIC) well known to those skilled in the art. This is done by preparing a series of tubes, each containing medium with different concentrations of antimicrobial and INO- | θ cupping of tubes with the same organisms. The lowest concentration of the agent that completely prevents the appearance of turbidity is noted, and this concentration is called MIC. U
Обхватът на антибактериална активност на 4 - деокси-4 -амино-9-деоксо- 8 а-аза- 8 а-метил-8а-хомоеритромицин А, 4-деокси-4(К)амино-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А, 4-деокси-4(8)-амино-9-деоксо- 2θ 8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А и 4деокси-4 -амино-9-деоксо- 8 а-аза- 8а-алил- 8 ахомоеритромицин А срещу ключови ветеринарни организми е резюмирано по-долу:The range of antibacterial activity of 4-deoxy-4-amino-9-deoxy-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A, 4-deoxy-4 (K) amino-9-deoxy-8a-aza- 8a-methyl-8a-homoerythromycin A, 4-deoxy-4 (8) -amino-9-deoxy-2θ 8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A and 4deoxy-4-amino-9-deoxy-8a -aza- 8a-allyl-8 achamoerythromycin A against key veterinary organisms is summarized below:
Патентни претенцииClaims
Claims (14)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5832997P | 1997-09-10 | 1997-09-10 | |
| GBGB9806029.6A GB9806029D0 (en) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | 8a-Azalides as veterinary antimicrobial agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104235A BG104235A (en) | 2000-11-30 |
| BG64765B1 true BG64765B1 (en) | 2006-03-31 |
Family
ID=46203437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104235A BG64765B1 (en) | 1997-09-10 | 2000-03-13 | 8a-azalides as veterinary antimicrobial forms |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100426510B1 (en) |
| AR (1) | AR016920A1 (en) |
| BE (1) | BE2012C011I2 (en) |
| BG (1) | BG64765B1 (en) |
| CY (2) | CY1112647T1 (en) |
| FR (1) | FR12C0022I2 (en) |
| HR (1) | HRP20000140A2 (en) |
| LU (1) | LU91963I2 (en) |
| NO (1) | NO312746B1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0508699A1 (en) * | 1991-04-04 | 1992-10-14 | Merck & Co. Inc. | 9-Deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and 8a-positions |
-
1998
- 1998-09-04 KR KR10-2000-7002497A patent/KR100426510B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 HR HR20000140A patent/HRP20000140A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 AR ARP980104488A patent/AR016920A1/en not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-09 NO NO20001231A patent/NO312746B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-13 BG BG104235A patent/BG64765B1/en unknown
-
2012
- 2012-02-29 CY CY20121100211T patent/CY1112647T1/en unknown
- 2012-03-21 BE BE2012C011C patent/BE2012C011I2/en unknown
- 2012-03-26 LU LU91963C patent/LU91963I2/en unknown
- 2012-03-27 FR FR12C0022C patent/FR12C0022I2/en active Active
- 2012-04-09 CY CY2012008C patent/CY2012008I1/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0508699A1 (en) * | 1991-04-04 | 1992-10-14 | Merck & Co. Inc. | 9-Deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and 8a-positions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR016920A1 (en) | 2001-08-01 |
| KR100426510B1 (en) | 2004-04-13 |
| LU91963I2 (en) | 2012-05-29 |
| FR12C0022I1 (en) | 2012-04-27 |
| CY2012008I2 (en) | 2016-04-13 |
| NO312746B1 (en) | 2002-07-01 |
| CY2012008I1 (en) | 2016-04-13 |
| KR20010023822A (en) | 2001-03-26 |
| FR12C0022I2 (en) | 2013-11-01 |
| LU91963I9 (en) | 2019-01-02 |
| NO20001231L (en) | 2000-05-08 |
| BG104235A (en) | 2000-11-30 |
| CY1112647T1 (en) | 2016-02-10 |
| HRP20000140A2 (en) | 2000-12-31 |
| NO20001231D0 (en) | 2000-03-09 |
| BE2012C011I2 (en) | 2018-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6054434A (en) | 8a-azalides as veterinary antimicrobal agents | |
| US6339063B1 (en) | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents | |
| KR100919725B1 (en) | Composition for treatment and prophylaxis of diseases and infections of poultry | |
| UA82359C2 (en) | Composition (variants) and method for treatment of microbial diseases and parasitic infection in cattle and other animals | |
| AU731842B2 (en) | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents | |
| AU730172B2 (en) | 8a-azalides as veterinary antimicrobial agents | |
| BG64765B1 (en) | 8a-azalides as veterinary antimicrobial forms | |
| CN100515425C (en) | A pharmaceutical composition for preventing and treating respiratory tract and digestive tract diseases of livestock and poultry | |
| MXPA00002432A (en) | 8a-AZALIDES AS VETERINARY ANTIMICROBIAL AGENTS | |
| EP1779853A2 (en) | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents | |
| HK1103037A (en) | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents | |
| EP0238207A1 (en) | Bactericidal mixtures | |
| PT1011689E (en) | Use of 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents |