BG63305B1

BG63305B1 - Фармацевтични пиперазинови производни

Info

Publication number: BG63305B1
Application number: BG101601A
Authority: BG
Inventors: Philip ASHWORTH; Sukhjit Hunjan; Ian PRETSWELL; Hamish Rider; Stephen Brocchini
Original assignee: Xenova Limited
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1997-06-11
Publication date: 2001-09-28
Also published as: ZA9510908B; CZ190297A3; WO1996020180A1; EP0799210A1; HUT77740A; JPH10511385A; GB2311780A; UA61879C2; NO972938L; AU700891B2; GB9712179D0; PT799210E; IL116526A; BG101601A; DE69522342D1; GB2311780B; CZ288935B6; PL320915A1; NO308532B1; NZ297849A

Abstract

Пиперазиндионът има обща формула, в която заместителите имат посочените в описанието значения. Съединенията съгласно изобретението се използват като модулатори на полилекарствена резистентност.

Description

Изобретението се отнася до съединения, използвани като модулатори на резистентност към множество лекарствени средства (полилекарствена резистентност), тяхното получаване и фармацевтични и ветеринарни състави, които ги съдържат.

Резистентността на туморите към всички цитотоксични агенти е пречка за успешното химиотерапевтично лечение на болни от рак пациенти. Тумор може да бъде резистентен към цитотоксичен агент, използван при предишно лечение. Тумор може да проявява специфична резистентност или смесена резистентност към токсичен агент, който по-рано не е използван, като агентът е независим по структура или механизъм на действие към всеки агент, използван по-рано при лечението на тумора.

Аналогично, известни патогени могат да проявяват резистентност към фармацевтични агенти, използвани при предишни лечения на заболявания или разстройства, както и по отношение на патогени, които са ги предизвикали. Патогени могат да проявяват също специфична резистентност или смесена резистентност към фармацевтични агенти, които по-рано не са използвани. Примери за такъв ефект са резистентни форми към множество лекарства против малария, туберколоза, лейшманиазна и амебна дезинтерия.

Описаните феномени са представени общо като полилекарствена резистентност (MDR). Както е обсъдено по-пълно по-нататък, плазмено-мембраният гликопротеин (P-gp) е свързан в механизма, който определя MDR. P-gp има лекарство зависими свойства. Известни агенти, които имат свойствата да модулират MDR, могат да се използват за подпомагане на преминаването на лекарствените средства през кръвно-мозъчната бариера и при лечението на СПИН и СПИН-зависими разстройства.

Недостатъците на лекарствените средства, които също могат да се използват като модулатори на MDR, наречени агенти, провокиращи резистентност или RMAsp, са тези, които бързо показват лош фармакокинетичен профил или са токсични при концентрации, препоръчани за MDR-модулация.

Установено е, че серии от пиперазинови производни имат активност като модулатори на полилекарствена резистентност (MDR). Изобретението представя пиперазинови производни с формула

в която R¹ е избрано от водород; или група с формула -(NH)-COR³, където t е 0 и R³ е

където ν означава 1 и п е 1 или 0 и m е 0, 1, 2 или 3, като поне едно от η и m е различно от 0 и R⁴ и R⁵, заедно с азотния атом, към който са присъединени, образуват хетероцикълна група, избрана от 1 до 4

където R⁶ и R⁷, които са същите или раз35 лични, са Н или С]-С6алкокси или R⁶ и R⁷ образуват заедно метилендиоксигрупа и Y е 0 или NR⁸, където R⁸ е С,-С6алкил или фенилна група, по желание заместена с CF₃ и R² е водород или група с формула -COR³, както е дефинирано по-горе и при условие, че когато един от R¹ и R² е водород, другият заместител не е водород; или негова фармацевтично приемлива сол.

Една алкилова група може да бъде пра45 ва или разклонена. С₍-С₆алкил група е типична С^-С^алкилова група, например метил, етил, пропил, i-пропил, п-бутил, sec-бутил или tertбутил група. С,-С₆алкоксигрупа е типична С,С₄алкоксигрупа, например метокси, етокси, пропокси, i-пропокси, п-бутокси, sec-бутокси или tert-бутоксигрупа.

При групата с формула (NH)_t-COR³, t е 0 и в този случай групата ще бъде с формула -COR³. Значението на ν във формула (А) е 1, ane 1 итеО, 1,2 или 3.

Когато R⁴ и R⁵ заедно образуват хетероциклено ядро (1), R⁶ и R⁷ са обикновено еднакви и за предпочитане са водород или метоксигрупа или заедно образуват метилендиоксигрупа. Когато R⁴ и R⁵ заедно образуват хетероциклено ядро (2), Υ е 0 или -NR⁸, където R⁸ е за предпочитане метил, фенил или 3трифлуорметил-фенил.

При първи вариант на формула I R' е водород и R² е група с формула -COR³.

При втори вариант на формула I R² е водород и R¹ е група с формула -COR³.

Във формули А в първия и втория вариант, описан по-горе, е за предпочитане η да е 0 и m да е 2 или η да е 1 и m=0, 1, 2 или 3, или п е 1 и т е 0, и R⁴ и R⁵ образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, хетероциклена група, избрана от групи с формула: 1, където R⁶ и R⁷ са едновременно водород или и двата заедно образуват метилендиоксигрупа; 2, където Υ е 0 или -NR⁸, където R⁸ е метил, фенил или трифлуорметилфенил; 3 и 4. За предпочитане R⁴ и R⁵ заедно образуват хетероцикъла 1, в който R⁶ и R⁷ са едновременно водород или едновременно -Оме, или заедно образуват метилендиоксигрупа.

Примери на предпочитани съединения с формула I са следните

Ν- (2-(1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил) етил) -4- ((3Ζ,6Ζ) -6-бензилиден-1 -метил-2,5диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид, хидрохлорид (9116),

Ν- (4- (4-фенил-1 -пиперазинил) метилфенил) -4- ((3Ζ,6Ζ) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид, хидрохлорид (9104),

Ν- (2- (4-метил-1 -пиперазинил) етил) -4((3Ζ,6Ζ) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9007),

Ν- (2-морфолиноетил) -4- ((3Ζ,6Ζ) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид, хидрохлорид (9053),

Ν- (2-морфолиноетил) -4- ((3Ζ,6Ζ) -6-бензилиден- 1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид, хидрохлорид (9054),

N-(4-(2-(l ,2,3,4-тетрахидро-а карбонил2-ил)етил)фенил-4-((Зг,бг)-6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден)метилбенза мид (9080),

Ν-(4-(1,2,3,4-тетрахидро-3 карбонил-2ил) -метилфенил) -4- ((3Ζ, 6Ζ) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9096),

Ν- (4-(2- (4-фенил-1 -пиперазинил) етил) фенил) -4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9103),

N-(4-(2-(1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил) етил) фенил) -4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9065),

N- (4- (2- (4- (3-трифлуорметилфенил) -1 пиперазинил) етил) фенил) -4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден- 1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9049),

N- (4- (2- (6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил) етил) фенил) -4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9006),

N- (2- (6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро2-изохинолил) етил) фенил) -4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9008),

N-(4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро2-изохинолил) метилфенил) -4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден- 1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9064),

N- (4- (2- (6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил)етил)фенил) -3- ((3Z,6Z) -6-бензилиден- 1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид, хидрохлорид (9051),

N- (4- (6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро2-изохинолил) метилфенил) -3- ((3Z,6Z) -6-бензилиден- 1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9128),

N-(2- (6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро2-изохиналил) етил) -3- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9136),

N- (4- (2- (4-фенил-1 -пиперазинил) етил) фенил) -3- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9083),

N- (4- (3- (6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил) пропил) фенил) -3- ((3Z,6Z) -6бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид, хидрохлорид (9161),

1-(4-( (3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5диокси-3-пиперазинилиден) метил бензоил)-4(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил)метилпиперидин (9200),

Съединенията с формула I се получават

(IV) където един от R¹¹ и R'² е водород и другият е -СООН, -СОХ, където X е халоген или -CO(OC’OR’) където R’ е С,-С₆алкил с амин с формула Н-R³, където R³ е дефинирано чрез метод, който включва взаимодействие на

1-ацетил-3-бензилиден-4-метил-2,5-пиперазиндион със следната формула

с алдехид с формула (П)

(Ш) където R¹ и R² са определени за формула I в ограничен разтворител в присъствие на основа, и ако е необходимо превръщане на крайното съединение във фармацевтично приемлива негова сол.

Подходящи основи са цезиев карбонат, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрид, калиев t-бутоксид и триетиламин.

Подходящи органични разтворители са диметилформамид (DMF), тетрахидрофуран (THF) и в случай, че се използва t-бутоксид-, t-бутанол или тяхна смес.

Когато се използва DMF като разтворител, температурата е обикновено между 0°С и температурата на рефлукс, например от 80 до 95°С, когато се използва като база цезиевият карбонат.

Когато се използва като основа натриевият хидрид или калиев t-бутоксид, обикновено реакционната смес е затоплена от 0° до стайна температура или до 40°С.

Продължителността на реакцията може да бъде от 2 до 3 h.

Съединение с формула II може да се получи, както е описано в пример 1, който следва. Съединения с формула III могат да се получат от търговско достъпни изходни вещества чрез конвенционални методи, в частност изходни вещества и метод за получаване и охарактеризиране на алдехиди.

Например алдехид с формула III, при който един от R¹ и R² е водород и другият е група с формула -COR³, както е дефинирана по-горе, може да бъде получен чрез метод, който включва взаимодействие на съединение с формула по-горе, в инертен органичен разтворител; реакцията се провежда в присъствие на куплинг агент, когато R“ и R²¹ е -СООН.

Подходящи куплинг агенти за използване, когато R или R²¹ е -СООН, са 1,3-дициклохексилкарбамид, 1-циклохексил-3-(2-морфолиноетил) карбодиимид мето-р-толуенсулфонат и 2-хлор-1-метилпиридин йодид.

Когато R“ и R²¹ е група -СОХ или CO(OCOR’), както е дефинирано по-горе, реакцията обикновено протича в присъствие на основа, например терт-амин като Et₃N или пиридин. Разтворителят в този случай следва да е дихлорметан.

Активираните съединения от формула IV, където R или R²¹ е -СОХ или -CO(OCOR’), могат да се получат от съответните съединения с формула IV, където R или R²¹ съответно е карбоксилна група, -СООН чрез конвенционални методи, които са рутинни в органичния синтез.

Например съединения, където R или R²¹е -СОХ, може да се получи при реагиране на карбоксисъединение с халогениращ агент, например хлориращ агент като SOC1, РС1, оксалил или РС1.

Съединение, при което R или R²¹ е CO(OCOR’), може да се получи при взаимодействие на карбоксисъединение с С₍-С₆алкил халоформат в присъствие на терт-амин, например EtOCOCl или BuOCOCl в присъствие на Et₃N. В този случай най-общо е прието да се третира крайната смес директно с амин H-R³.

Когато R³ е група с формула А, както е дефинирана по-горе, при която и е 1 и ν е 1, амин Н-R³ може да се получи чрез редукция на съответното нитросъединение с формула ^Ν°^2_Ηθ^^ΟΗ2'^^Ν^⁵ ( V ) където m, R⁴h R⁵ са дефинирани по-горе с формула А. Редукцията може да се проведе чрез железен прах и концентрирана солна ки4 селина в метанол, обикновено под рефлукс. По-желание редукцията може да се проведе чрез водород над паладиев или въглероден катализатор.

Съединение с формула V може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула

NO₂—^>-^-СН₂-^---X ( vi ) където m е дефинирано във формула V и X е халоген, амин с формула

R4 h-n' _ ( VD )

RS където R⁴ и R⁵ са описани по-горе за формула А в органичен разтворител в присъствие на основа. Органичният разтворител е обикновено DMF или ацетонитрил и основата обикновено е К₂СО₃. Температурата е обикновено от стайна до 100°С, например от 60 до 80°С. Продължителността на реакцията е обикновено от 1 до 30 h, например 2 до 24 h, обикновено от около 8 до 12 h.

Когато R³ е група от формула А, както е дефинирана по-горе, при която п е 0 и ν е 1, амин Н-R³ може да се получи чрез редукция на съответния нитрил с формула

където m е 1, 2 или 3 и R⁴ и R⁵ са дефинирани по-горе за формула А. Редукцията може да се проведе с LiAlH₄, в етиленгликол диметил етер, при температура между 0 и 40°С, обикновено при стайна температура, например от 0 до 20°С. Други амини Н-R³ могат да се получат по аналогични методи чрез използване на известни изходни вещества или търговски продукти.

Нитрил с формула VIII може да се получи при взаимодействие на съединение с формула VII, както е дефинирано по-горе със съединение с формула ^ΝΟί°^Η2^Γ^{χ (х}} където X е халоген и m е дефинирано за формула VIII в органичен разтворител в присъствие на основа.

Подходящ разтворител е ацетонитрил. Основата може да бъде например К₂СО₃. Реакцията може да се проведе при температура на рефлукс на разтворителя за период от 1 до h, например за период от 1 до 20 h.

Алдехид с формула III, където R¹ е група с формула D, може да се получи при взаимодействие на съединение с формула

Гт⁰^

ОНС'^^х^ ( XI ) с амин с формула H-N (R¹⁰) (R¹¹), където R¹⁰ и R са дефинирани за формула D, в подходящ разтворител. Такъв разтворител е воден THF. Съединение с формула XI може да се получи чрез взаимодействие на 4-хидроксибензалдехид с 1,5М натриева основа, след което епихлорхидрин. Тази реакция обикновено се провежда при температура около 50°С за около 5 h.

Алдехид с формула III, където R¹ е група с формула Е, в която г е 2 (съединение 5.1) може да се получи, както е описано в пример 5. Съответните алдехиди, в които г във формула Е е 1 или 3, могат да се получат по аналогичен начин, променяйки 4-(2-брометил)бензоената киселина, която се използва като изходно вещество съответно в 4-бромметилбензоена киселина или 3-(3-бромпропил)бензоена киселина.

Алдехид с формула III може да се получи също чрез взаимодействие на съответния нитрил с формула

с мравчена киселина и Raney-никел, например както е описано в пример 7.

Съединения с формула I могат да се превърнат във фармацевтично приемливи соли, а солите могат да се превърнат в свободни съединения чрез конвенционални методи. Подходящи соли са соли с фармацевтично приемливи неорганични или органични киселини. Примери за неорганични киселини са солна, сярна и ортофосфорна киселина. Примери на органични киселини са р-толуенсулфонова, метансулфонова и сукцинова киселина.

Туморни клетки, които проявяват полилекарствена резистентност, означени като MDR клетки, предизвикват редукция в интрацелуларна лекарствена акумулация, сравнено със съответните лекарство-чувствителани клетки. Изследвания на ин витро получени MDR кле тъчни линии показват, че MDR често е свързана с повишена експресия на плазмено-мембранен гликопротеин (P-gp), който има лекарственозависими свойства. P-gp се предполага, че действа като ефлекс-помпа за много хидрофобни съединения и трансфекционни изследвания с клониран P-gp показват, че неговата свръхекспресия може да свърже с MDR фенотип върху клетките: например Ann.Rev.Biocem 58 q 137-171 (1989).

Важна функция на P-gp в нормалните тъкани е да пренася интрацелуларни токсини от клетката. Има доказателства в подкрепа на това, че свръхекспресията на P-gp може да играе роля в полилекарствената резистентност. Повишените нива на P-gp mRNA или протеин са открити при много форми на рак при човека - левкемия, лимфома, саркома и карцином. Всъщност в някои случаи е установено, че P-gp нивата са повишени при туморни биопсии, получени след повторна хемотерапия.

Показано е, че инхибицията на P-gp функцията на P-gp медиирана MDR води до нетна акумулация на антитуморен агент в клетката. Например Верапамил - известен калциев блокер, показан по отношение на MDR клетки, чувствителна къма Винка-алкалоиди ин витро и ин виво: Cancer Res., 41, 1967-1972 (1981). Предполагаем механизъм на действие включва съревнование с антитуморен агент за свързване към P-gp. Голям брой структурно независими резистентно модифициращи агенти, участващи по този механизъм, могат да бъдат описани като тамоксифен (Nolvadex:ICI) и съответните му съединения, както и циклоспорин А и производните му.

Установено е чрез биологични тестове, че съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи соли (наричани тук и отсега настоящи съединения) имат активност към модулираща полилекарствена резистентност. Резултатите са отразени в пример 3. Настоящите съединения могат да се използват като полилекарствени резистентно модифициращи агенти, наречени още резистентно-модифициращи агенти или RMAs. Тези съединения могат да модулират, по-специално да редуцират или елиминират полилекарствената резистентност.

Съединенията могат да се използват в метод за потенциране на цитотоксичността на агент, който е цитотоксичен към туморна клетка. Такъв метод включва например приложе ние на едно от съединенията върху туморна клетка при изследване на цитотоксичния агент. Терапхевтичният ефект на хемотерапевтика или антинеопластичния агент може да се подсили. Полилекарствената резистентност на туморна клетка към цитотоксичен агент по време на хемотерапия може да бъде редуцирана или елиминирана.

Тези съединения могат също да се използват при метод на лечение на заболявания, при които патогенът проявява полилекарствена резистентност, например полилекарствена резистентност формира маларията (Plasmodium falciparum), туберколозата, лейшманиазната и амебна дезинтерии. Такъв метод включва например, прилагане на едно от настоящите съединения (отделно, едновременно или последователно) лекарствено средство, към което патогенът проявява полилекарствена резистентност. Терапевтичният ефект на лекарството може да бъде подсилено.

Пациент (човек или животно), страдащ от тумор, може да бъде лекуван от резистентност към хемотерапевтични агенти чрез метод, включващ прилагане на някои от настоящите съединения. Настоящото съединение се прилага в ефективно количество да потенцира цитотоксичността на хемотерапевтичен ефект. Примери на хемотерапевтични или антинеопластични агенти, които са препоръчани в контекста на изобретението, са Винка алкалоиди като винкакристин и винбластин; антрациклинови антибиотици като даунорубицин и доксорубин; митоксантрон; актиномицин D; таксани, т.е. таксол, епиподофилотоксини, т.е. етопопозид и пликамицин.

В допълнение, пациент, който страда от болести, при които е възможна полилекарствена резистентност, може да бъде лекуван срещу резистентността към терапевтичните агенти по метод, включващ прилагане на няколко или едно от настоящите съединения.

Примери на такива заболявания са полилекарствено резистентна форма на малария, туберкулоза, лейшманиазна и амебна дезинтерия.

MDR модулаторите, които също могат да бъдат полезни при преноса на лекарства през кръвно-мозъчната бариера и при лечението на СПИН и СПИН-зависими състояния. Настоящите съединения могат също да се използват при методи за подпомагане на преноса на лекарствени средства през кръвно-мозъчната бариера и при лечение на СПИН и СПИНсвързани състояния. Пациентът, нуждаещ се от такова лечение, може да бъде лекуван по метод, включващ прилагането на едно и повече от тези съединения.

Настоящите съединения могат да се прилагат в различни дозирани форми, например орално под формата на таблетки, капсули, дражета или филмтаблетки, течни разтвори или суспензии или парентерални, например интрамускулни, интравенозни или субкутанни. Те могат да бъдат под формата на инжекционни разтвори или инфузии.

Дозирането зависи от множество фактори, включващи възраст, тегло и състояние на пациента и пътя на прилагане. Най-често обаче дозирането се съобразява всеки път при прилагане. Когато съединението съгласно изобретението се прилага самостоятелно при възрастни хора, е 0,001 до 50 mg/kg, по-често от 0,01 до 5 mg/kg живо тегло. Такава доза може да бъде взета например от 1 до 5 пъти на ден чрез постоянна инфузия, инфузия на няколко часа или повторно прилагане.

Пиперазиндион производно с формула I или фармацевтично приемлива негова сол, формулирано за използване във фармацевтична или ветеринарна композиция, съдържа още фармацевтично или ветеринарно приемливи носители или разредители. Съставите обикновено са получени по конвенционални методи и се прилагат във фармацевтично или ветеринарно подходящи форми. Агент за използване като модулатор на полилекарствена резистентност съдържа всяко едно от настоящите съединения.

Например твърда орална форма може да съдържа заедно с активния компонент разредител като лактоза, декстроза, захароза, целулоза, царевично или картофено нишесте; лубриканти като силициев двуокис, талк, стеаринова киселина, магнезиев или калциев стеарат и/или полиетиленгликол свързани агенти като нишесте, арабска гума, желатин, меткилцелулоза, карбоксиметилцелулоза или поливинилпиролидон; разграждащи агенти като нишесте, алгинова киселина, алгинати или натриево нишестени глюколати; ефервесцентни смеси; подсладители; овлажняващи агенти като лецитин, полисорбат, лаурил сулфати. Такива препарати могат да бъдат получени по познати методи на смесване, гранулиране, таблетиране, дражиране или методи за филмиране.

Течни дисперсии за орална употреба са сиропи, емулсии и суспензии. Сиропите могат да съдържат като носител например захароза или захароза с глицерол и/или манитол, и/или сорбитол. В частност сироп за диабедици може да съдържа като помощни вещества само продукти, които не метаболизират до глюкоза или които метаболизират до съвсем малко количество глюкоза, например сорбитол. Суспензии и емулсии могат да съдържат като помощни вещества обикновена смола, арабска гума, агар, натриев алгинат, пектин, метилцелулоза, карбоксиметилцелулоза или поливинил алкохол.

Суспензии или разтвори за интрамускулни инжекции могат да съдържат заедно с активното вещество фармацевтично приемливи помощни вещества като стерилизирана вода, маслиново масло, етилов олеат, гликоли като пропиленгликол и по желание подходящо количество лидокаин хидрохлорид. Някои от настоящите съединения са неразтворими във вода. Такива съединения могат да бъдат енкарсулирани като липозоми.

Изобретението се илюстрира по-нататък с примери.

Р. Пример 1. 1-ацетил-3-бензилиден-4метил-2,5-пиперазиндион

1,4-диацетил-2,4-пиперазиндион (описан от Marcuccio and elux AustJ.Chemq 1984, 37, 1791) (25,0 g, 126 mmol) реагира при 130°C в DMF (200 ml) c триетиламин (17,6 ml, 126 mmol) и бензалдехид (13,0 ml, 126 mmol). След 4 h сместа се изстудява до стайна температура и излива в EtOAc (1000 ml) и се промива три пъти със солев разтвор. Всички образувани твърди вещества се филтрират на този етап. Филтратът се изсушава (MgSO₄) и разтворът се отделя под вакуум. Остатъкът се рекристализира от EtOAc: хексан до получаване на 11,78 (38%) 1-ацетил-3-бензилиден-2,5-пиперазиндион.

Следващото съединение взаимодейства с NaH и Mel в DMF:THF (1:5) при температура от 0°С, след което се нагрява до стайна температура до получаване на съединение с 57% добив.

Р. Пример 2. Получаване на амини H-R³чрез заместване на нитробензол

4-брометил нитробензол (2а) взаимодейства с 1-фенилпиперазин (2Ь) в присъствие на К₂СО₃ в DMF при 80°С за 8 h. Съединение 2с се получава при 58% добив. 2с след това се редуцира при взаимодействие с железен прах и концентрирана солна киселина в МеОН под рефлукс за 3 h. Желаният амин 2.1 се получава при добив 40%.

Следващият аналогичен начин на син25

2.1 тез, но чрез използване на 4-бромметилнитробензол или 4- (3-бромпропил) нитробензол на мястото на 4-(2-брометил) нитробензол (2а) и замествайки 4-фенилпиперазин (2Ь) чрез подходящо съединение с формула VII, следващите амини Н-R³ се получават, както е показано в таблица 1. Условията за получаване на следващите амини са описани по-горе при получаването на амин 2.1.

Таблица 1.

съединение· (VI) ^но,——^Вг «гдето те:	съединение VII	амин H-R³(№)
2	HCI НИ ^хОМо	Q-γ- (2.2)
2	ОТ	(2.3)

2	X_ Х^Х ¹ \	(2.3)

Продължение

1	HN \ph	NPh JU н_ггг ( 2.6 )
1	грГ HC1.HN JL ОМв	грОХ (.2.7)
1 ·	ОХ) н	η-Οζΰ н (2.8)

3	'ТГ нс1.нн^>!^А_омв	_н (2.10)

Р. Пример 3. Получаване на амини Н-R³ чрез заместване на нитрил

ЗЬ

3.1

6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин хидрохлорид (3) взаимодейства с хлорацетонитрил в присъствие на К₂СО₃ в присъствие на ацетонитрил под рефлукс за 24 h. Съединение ЗЬ се получава при 92% добив. ЗЬ след това взаимодейства с LiAlH₄ в етиленгликол диметил етер при температура цяла нощ. Температурата се повишава до 40°С и реак цията продължава 30 min. Желаният амин 3.1 се получава при добив 98 %.

Следваща аналогична синтеза, но при модифицирани условия на първата стъпка, където е необходима и смяна на съединение За чрез подходящо съединение с формула VII, следващите амини К-R³, посочени в таблица 2, се получават:

Таблица 2.

съединение с формула VII	условия при първия стадия	амин _}I__RJ (no)
/—\ ΗΝ ΝΜθ	к,со₃, CICHjCN, CHjCN reflux 20h	At \lMo HjN ⁴^ \__/ (3.2)

/~V \__Ζ ! X 1	KjCOj CICHjCN, CHjCN reflux 24h	(3.»)
(^γ^γ^0Μ· HCI.HN JL	KjCOj CICHjCN, CHjCN reflux 24h	orr KjM ( 3 3 J

Р, Пример 4. Получаване на следващ амин H-R³. Амин 4.3

4.3

Съединение 4с взаимодейства с 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин в СН₂С1₂при 0°С в присъствие на 2-хлор-1-метил пиридинов йодид и триетиламин. Разтворът следва да се затопли до стайна температура за една нощ. Съединение 4d, което се получава с добив 93% добив, взаимодейства с трифлуороцетна киселина в дихлорметан при стайна температура за 30 min. Съединение 4е се получава при 10% добив след обработка с ацетон. Съединение 4е взаимодейства с LiAlH₄ в THF при 10°С и се оставя да се затопли цяла нощ до стайна температура. Съединение 4.3 се получава със 75% добив.

Пример 5. Получаване на алдехиди с формула III

Метод 1.

Алдехиди с формула Ша, описани в таблица 3, са получени чрез взаимодействие на 3формилбензоена киселина с подходящ амин НR³ (съединение, получено в един от примерите 2 и 3) в СН₂С1₂ в присъствие на 2-хлор-метил10 пиридин йодид при 0°С. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ.

Таблица 3.

Алдехиди с формула Ша

алдехид No.	R³	съответен амин, H-R⁵ .
6-1.		2.2
6.2	л Х-х-Я NPh	2.1,
6.3		2.7

6.5	^ссг	3.5
1	-

Метод 2.

Алдехиди с формула ШЬ, изброени в таблица 4, са получени чрез взаимодействие на 4формилбензоил хлорид с подходящ амин Н-R³ в СН₂С1₂ в присъствие на триетиламин при 0°С. В случай, че алдехид 6.32,4-карбоксибензалдехид се използва с 4-формилбензоил хлорид, а 2-хлор1 -пиридин йодид допълнително се добавя в реакционната смес. Реакцията се провежда при стайна температура една нощ. Всеки амин е заедно със съединение, получено в един от примерите 2 и 3, или друг търговски продукт.

Таблица 4.

Алдехиди с формула Illa

(ШЬ)

алдехид No ·	R¹	съответен , амин н -R³
6.7	ггт““·	2.2
6.S	/“\ N NMe —\/	3.2
6.9	ΓγΥ“	3.1·

6.11		търговски продукт

6.13	—NH \ /	търговски продукт
6.14	-_ΝΗη(2}-\3⁰	търговски продукт
6.15 т	rWYY⁰“	2.7
6.16	. _rY-,xo	2.3
		i ί 1 .

6.21		2.5
6.22		2.8
6.23	__/^NPh	2.1
6.24		2.6
5.25	00	3.4 i
		j
т 6.27	ax:	2.10
6.32	-txccc:	4.3

Пример 1. Получаване на съединения с формула I

Чрез взаимодействие на 1 -ацетил-3-бензилиден-4-метил-2,5-пиперазиндион, както е описан в реферативния пример 1, с алдехид, получен в реферативен пример 5 в DMF в присъствие на Cs₂CO₃ при температура между 80 и 90°С. Съединенията с формула I са отразени в таблица 5.

Таблица 5.

алдехид №'	съединение c формула I
6.7	9006
6.8	9007
6.9	9008


6.11	904 9
6.1	9051

6.13	9053
6.14	9054
6.15	9064
6.16	9065
—





6.21	9080
6.2	9083
6.22	9096
6.23	9103
6.24	9104

6.25	9116
1 6.3	9128
6.5	9136 ’


6.27	⁹¹⁶¹




6.32	9200

Съединенията 9052,9071,9076,9116,9104, 9053, 9054, 9064 и 9051 са превърнати в последния стадий в техните хидрохлоридни соли чрез пропускане на хлороводороден газ през разтвор на всяко едно от съединенията в THF. (В пример 3 са описани биологични тестове относно хидрохлоридните соли и свободните бази.)

Пример 2. Фармацевтични състави.

Таблетка, всяка тежаща 0,15 и съдържаща 25 mg от съединението съгласно изобретението, може да се получи, както следва:

Състав за 10000 таблетки:

Съединение съгласно изобретението - 250 g Лактоза - 800g

Царевично нишесте - 415g

Талк -30 g

Магнезиев стеарат -5 g

Съединение съгласно изобретението, лактоза и половината от царевичното нишесте се смесват. Сместа се прекарва през сито с размери 0,5 mm. Царевично нишесте 10 се суспендира в топла вода (90 ml). Получената паста се използва за гранулиране. Гранулата се суши и прекарва през сито с размери 1,4 mm. Останалото количество нишесте, талк и магнезиев стеарат се добавя и внимателно се смесва и таблетира.

Пример 3. Тестване на съединения I като модулатори на MDR.

Материали и методи

ЕМТ6 миша гръдна карциномна клетъчна линия и MDR резистентна сублиния AR 1.0 са културирани в RPMI 1640-среда, съдържаща 10% телешки серум и 2 М глутамин при 37°С в 5% СО₂. Клетките са в пасажи между 1 и 200 и 1 и 2000 в случай на родителска клетъчна линия и между 1 и 20 и 1 и 200 в случай на MDR резистентна сублиния, след трипсинизация (0,25 трипсин, 0,2 gl¹, EDTA).

1.AR 1,0 клетки се поставят в 96 добре затворени културални чинийки (CAMBERA PACKARD). Опитната среда съдържа смес от обработен Даунорубицин (DNR), цитотоксичен агент и неозначен DNR (0,3μ Ci/ml, 2 μΜ). Съединения с формула I се разреждат серийно в опитния разтворител при концентрация от 5 пМ до 100 М. Клетките се инкубират при 37°С за 1 h преди промиване и определяне на клетъчносвързаната радиоактивност. Резултатите са показани като % максимум акумулация, като 100% акумулация е тази, постигната в присъствие на известния RMA верапамил при 100 μΜ. Определена е IC_W.

Резултатите са отразени в таблица 6.

ТАБЛИЦА 6

'съединение	1С₅₀ (μΜ) акумулация	Мах акумулация
9006	0.4
9007		30¾
9008	3.0
ί

9049		20¾
9051	0.15

9053	50
9054		32¾
9064	0.3
9065	6




9080		18¾
9083	2
9096		20¾
9103		20¾
9104	5

9116	4

9128	3
9136	0.9	.. · ------- .
		1 I

9161		20¾




9200	1.700

2. Потенциране на Доксорубицин-токсичност

Съединения с формула I се тестват за тяхната способност да потенцира токсичността на доксорубицина в AR 1.0 клетки. В означени полиферационни опитни съединения, обработени против определена концентрация на доксорубицин (0,86 М), които поотделно са нетоксични към AR 1.0 клетки. След 4 дни инкубация с доксорубицин се измерва полиферацията чрез калориметричен сулфорйодамин В опит (Skehdn et al.; J.Natl.Cancer Inst. 82 pp 1107-1112 (1990). Резултатите са показани в таблица 7.

Таблица 7.

съединение No.	токсичност на съединението (1С₅₀ μΜ)	ТОКСИЧНОСТ \| с цитотоксичен агент
9006	2	0.04
9008	10	. 2.0
J

9049	2	0.2
9051·' ’	2	0.01
9053	40	4.0
9054	50	30
9064	2	0.01
9065	2	0.2


		-
9083	3	0.1
5104 '	4 0	0.05

9116	8	1

9128	10	2
9136	13	2






9200	13	0.8

Селектирани за бъдещи изследвания са дд съединения, които са показали, че могат да сенсибилизират AR 1.0 клетки към 0,86 М доксорубицин без висока токсичност. Клетките се културират за 4 дни с обработка на доксорубицин (0,01 пМ-50 М) в присъствие на определена концентрация от всяко съединение. Полиферацията се измерва, както е описано от Skehan et al., loc cit. IC (концентрация, препоръчана за намаляване на полиферацията до

50% на необработени контроли) за доксирубицин самостоятелно и с всеки от съединенията, получени и използвани при отчитане на потенцираш индекс (PI):

1С_И за доксорубицин (самостоятелно) 1С_И за доксорубицин плюс RMA

Резултатите са показани в таблица 8.

Таблица 8.

] потенциални значения,
съединение' No.	потенциален индекс (RMA at 1 μΜ)
9006	1000

904 9	15
9051	2000
90.64	750
9065	15


9104	17
9136	25

Пример 4. Характеристика на получените съединения

Съединенията и солите, получени в представените примери, са охарактеризирани чрез масс-спектроскопия, микроаналитични и протонни nmr техники. Резултатите са представени в таблица 9 и 10.

Таблица 9.

(Ιο.	i Формула	масс спектрални данни	\| ’Н nmr ааччи		микроанализ
		масс интензитет	mode	L ‘ ¹ разтворител,!	<5	Calc	Found

505·)	С„Н.Д0₍ НС1	1 509(40).	CI	d.-0.-.50/	2.96 (3H.s) 3.40	C	66.1	.65.0	•
	508(45).		3CCK4Z	(4H.bs). 3.99 (4H.bS).
		331(35).			6.98 (lH.s), 7.20	H	5.35	5.30
		178(100)			(lH.s). 7.43-7.56 (7H.m). 7.82 (2H.d). 7.89 (2H.d). 8.12	N	10.3	10.3
					(2H.d) 10.43 (lH.s). 10.83 (1H.S)

Таблица 10.

No.	i формула	масс спектрални данни	Ή nmr ^яанни- \|
масс интензитет	mods	разтворител/
9006	С„Н_мМД	643(100)	ESI	d_s-OMSO/400MHz	2.87 (3H.s), 2.89-3.23 (8H.m). 3.73 (2x3H.s). 4.20-4.54 (2H.m). 6.78 (lH.s). 6.82 (lH.s), 6.88 (lH.s), 7.09 (lH.s). 7.20-8.07 (13H.m). 10.30 (lH.s). 10.62 (lH.s). 11.01 (lH.bs)
9007	С_г,Н₅\|Н₅О₃	474(100)	ESI	CDCl₃/400MHz	2.35 (3H,s). 2.49-2.73 (lOH.m). 3.02 (3H.s). 3.59 (2H.m). 7.07 (lH.s). 7.28-7.0. (6H.ni). 7.50 (2H,d). 7.86 (2H.d) I
9008	C„H₃₎N.O_S	567(100)	ESI	CDC1 j/400HHz	2.76-2.90 (6H.m). 3.02 (3H.s). 3.61-3.70 I (4H.m). 3.85 (2x3H.s).6.55 (lH.s). 6.64 (lH.s). 6.94 (lH.bs). 7.07 (lH.s). 7.27· 7.43 (6H.m). 7.47 (2H.d). 7.85 (2H.d) 1

90i?		680(100)	ESI	CDClj/400MHz	2.64-2.75 (6H.m). 2.87 (2H.m), 3.04 (3H.s). 3.23-3.31 (4H.m). 7.04'7.10 (3H.m). 7:12 (lH.s) 7.23-7.42 (9Н.Л1), 7.55 (2H.d). 7.59 (2H.d). 7.78 (lH.s). 7.96 (2H.d)
9051	слнд.но	643(22). 348(30). 206(100)	Cl	d_s-DMSO/400MHz	2.86 (3H,s). 2.92-3.18 (6H,in). 3.36-3.48 (2H.m). 3.73 (2x3H.s). 4.22-4.55 (2H.m). 6.78 (lH.s). 6.82 (lH.s). 6.89 41H.S). 7.09 (lH.s). 7.28-8.14 (13Н.ГП) 10.29 (lH.s). 10.69 (2H,bs)
No.	.формула ula	масс спектрални данни	Ή nmr ^панни
,масс интензитет 1	mode	разтворител/(j	<5 ·
9053	С_мН₂Д0,.НС1	461(100). 331(10)	ГАВ*	d,-0MS0/ 300MHz	2.82 (3H.s). 3.05-3.20-(2H.bs). 3.45-3.62 (2H.bs), 3.60-3.78 (4H.bs). 3.80-3.90 (2H,bs). 3.90-4.00 (2H.bS). 6.82 (lH.s). 7.07 (lH.s). 7.33-7.48 (5H.m). 7.66 (2H,d). 7.96 (2H.d), 8.80-9.OS (lH.bs). 10.15 (lH.s). 10.95-11.15 (lH.bs) 1
9064	C_3lH_3SN_tO_s.HCl	629(100)	ESI	d_s-DMSO/ 400MHz	2.87 (3H.s). 2.90-3.40 (4H,m). 3.70 (2x3H.s). 4.10-4.52 (4H.m). 6.80 (2xlH.s). 6.89 (lH.s). 7.11 (lH.s). 7.30-7.45 (5H.m). 7.59 (2H.d). 7.73 (2H.d). 7.91 (2H.d). 0.02 (2H.d). 10.46 (lH.s). 10.64 (2H.bS)
9065		582(10). 449(30). 331(100)	CI	CGCl₃/400MHz	2.65-3.10 (llH.m). 3.74 (2H.s). 6.95-0.10 I (21H.m)
9070	C„H„N₃O₃	388(100)	CI	CDCl₃/300MHz	3.05 (3H.s), 4.15 (2H.t). 5.35 (2H.m). 5.95 (lH.m). 6.24 (lH.bs). 7.10 (lH.s). 7.32- 7.46 (6H.m). 7.S3 (2H.d). 7.90 (2H,d). 8.05 (lH.bs)
9071	C₃₁H_3all_tO..HCl	523(100). 331(75). 162(60)	FAB+	d_s-OMSQ/300MHz	2.88 (3H.s), 3.12 (4Н.Ш). 3.69 (4H.m). 3.72 (3H,s). 6.86-6.89 (ЗН.Ш). 7.02 (2H.d). 7.)1 (lH.s). 7.35-7.52 (7H.m). 7.63 (2H.d). 10.36 (lH.bs) (70C) ‘

	No.	формула ula	масс спектрални данни	’H nmr данни ;
		^масс интензитетj	mods	разтворител/d	<5
., J.
9060		622(100)	ESI	d_s-0MSO/400MHz	2.64-2.90 (8H.m). 2.86 (3H.s). 3.68 (211.5). 6.88 (1H.S). 6.90-7.04 (2H,m). 7.10 (111.5). 7..22-7.48 (9H.m). 7.72 (4H,m). 8.00 (2H.'.I). 10.19 (1H.S). 10.67 (lH.s)
9096 · ·	(-ΛΑθί	608(15). 291(100)	Cl	d₅-0M$O/400MHz	2.74 (3H.S). 2.70 (2H.m). 2.80 (2H..n). 3.53 (2H.S). 3.70 (2H.S). 6.80 (lll.s). 6-90-7.05 7.10 (lH.s). 7.20-7.50 (9H.m). 7.65-7.80 (4H.m). 8.00 (2H,d). 10.27 (lH.s). 10.62 (lH.s)
9101 » ί		612(87). 175(100)	CI	d,-0MS0/400HHz	2.5-2.6 (6H.m). 2.75 (2H.m). 2.85 (3H.s). 3.11 (4H.m). 6.75 (lH.t). 6.00 (lH.s). 6.S0 (2H.d). 7.1 (1H.5)·. 7.2 (3H.m). 7.20-7.49 (7H.m). 7.75 (3H.m). 8.1 (2H.d). 10.15 (lH.s). 10.6 (lH.bs)
; 9104	С,,Н.Д0.НС1	598(100)	CI	d_s-CM$0/400MHz	2.5 (4H.m). 2.85 (3H.s). 3.11 (4H.n), 3.5 (2H,s), 6.75 (lH.t). 6.88 (lH.s). 6.90 (2H.d). 7.1 (lH.s), 7.2 (3H.m), 7.28-7.49 (7H,m), 7.75 (3H.ro). 8.1 (2H.d)
9116	C₃₁H_3iN_AO₃ HC1	507(100)	CI	CGCl₃/300HHz	2.90 (3H.S), 3.0-4.8 (lOH.m). 6.85 (lH.s), 7.11 (lH.s). 7.15-7.50 (9H.m); 7.68 (2H.d). 7.96 (2H.d). 8.77 (lH.bs). lft.34 (lH.bs). . 10.42 (lH.b) -: 1
llo.	He формула'	масс спектрални данни	'H пит \|Данни
I масс интензитет)	mode	разтворител/d	<5 ^:·- 1
—			η
9161	C_t0H,₀N,O_s	657(7)	Cl	CCClj/400HHz	1.92 (2H.m); 2.47-2.85 (8H.m). 2.99 (3H.«). 3.57 (2H.S). 3.85 (2x3H.S). 6.52 <111.5). 6.59 (lH.s). 7.10 (lH.s). 7.15-7.60 (13H.m). 7.85 (lH.ro). 7.98 (lH.s). 8.00 (lH.s) I
j 9053	CjsH₃₃H_sO₃	612(100)	ESI	CCC1./400HHZ	2.62-2.72 (6H.ro). 2.02-2.09 (2H.ro). 2.99 (3H.s). 3.25 (4H.m), 6.88 (HI.1.). 6.06 (2H.d). 7.09 (lll.s), 7.20-7.29 (GH.ni). 7.32-7.42 (4H.m). 7.53-7.61 (4H.m). 7.05 1 (lH.m), 7.97 (lH.s). 8.05 (lH-.s). 0.53 j (lH.bs) 1
9123	C_3tH_3sO_sN,	629(100)	esi	CCCl₃/400MHz	2.74 (m.2H). 2.03 (m,2H), 3.01 (s.3H). 3.55 1 (s.2H). 3.69 (S.2H). 3.82 (S.3H), 3.85 - (S.3H). 6.49 (S.1H). 6.58 (s.lH). 7.09 (S.1H). 7.25-7.44 (lOH.m). 7.58-7.64 (4H.m). 7.92 (lH.s). 7.96 (1H.S) !
9136	CjjH₃₄N₄O_s	567(100)	CI	CDCl,/400MHz	2.75-2.90 (6H.m), 3.00 (3H.s). 3.60-3.72 (4H.m). 3.84 (6H.S).· 6.54 (lH.s). 6.60 (lH.s). 7.03-7.11 (2H,m). 7.24-7.78 (10H.ro). 7.84 (lH.s) < ^!
	No.	формула	масс спектрални да>	<ни	'H nmr Данни ¹
масс интензитет	mode	разтворител/среда <J
9200		620(32)	El	CDCl₃/400HHz	1.05-2.00 (9H,m). 2.35-2.45 (2H.d). 2.62- 2.84 (4H.m). 3.2 (3H.s). 3.55 (2H.$). 3.84 (2x3H.s). 6.52 (lH.s). 6.60 (lH.s). 7.06 (lH.s), 7.20-7.55 (llH.m)

Claims

1. Пиперазиндион с обща формула в която R* е избрано от водород или 10 група с формула -(NH)_t-COR³, където t е 0, и R³ е където vein където η е 1 или 0 и m е 0, 1, 2 или 3, като поне едно от η и m е различно от 0 и R⁴ и R⁵ образуват заедно с азотния атом, към който са присъединени, хетероциклена група с формули където R⁶ и R⁷, които могат да бъдат еднакви или различни и означават Н или С,С6алкокси или R⁶ и R⁷, образуват заедно метилендиоксигрупа; У е 0 или -NR⁸, където R⁸ е С,-С6алкил или фенилна група, по желание заместена с CF₃; и R² е водород или група с формула -COR³, както е дефинирано по-горе, при условие, че когато един от R¹ и R² е водород, то другият е различен от водород; или негова фармацевтично приемлива сол.

2. Съединение съгласно претенция 1, при което R¹ е водород и R² е група с формула CO R³, както е дефинирано в претенция 1.

3. Съединение съгласно претенция 1, при което R² е водород и R¹ е група с формула COR³.

4. Съединение съгласно всяка една от предишните претенции, за което във формула А, съгласно претенция 1 η е 0 и m е 3 или η е

1 и m е 0, 1, 2 или 3, или пе1ите0ик⁴и R⁵ образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, хетероциклена група, избрана от група с формула: (1) където R⁶ и R⁷ са едновременно водород или С₍-С₆алкокси, или заедно образуват метилендиоксигрупа; (2) където Y е 0 или -NR⁸, където R⁸ е метил, фенил или трифлуорметил; (3) или (4).

5. Съединение, избрано от:

N- (2- (1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил) етил) 4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид, хлорид (9116),

N- (4- (4-фенил-1 -пиперазинил) метилфенил) 4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид, хлорид (9104),

N- (2- (4-метил-1 -пиперазинил) етил) 4((3Z, 6Z) -6-бензилцден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9007),

N- (2-морфолиноетил) 4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид, хлорид (9053),

N- (2-морфолиноетил) 4- ((3Z,6Z) -6-бензи- ^:лиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид, хлорид (9054),

N- (4- (2- (1,2,3,4-тетрахидро-а карбонил2-ил) етил) фенил) 4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9080),

N- (4- (1,2,3,4-тетрахидро-Р карбонил-2ил) метилфенил) 4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9096),

N-(4-(2-(4-фенил-1-пиперазинил) етил) фенил) 4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9103),

N- (4- (2- (1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил) етил) фенил) 4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9065),

N- (4- (2- (4- (3-трифлуорметилфенил) I -пиперазинил) етил) фенил) 4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9049),

М-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил) етил) фенил) 4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1-метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9006),

N- (2- (6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро2-изохинолил) етил) фенил) 4- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9008),

Ν- (4- (2- (6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил) метилфенил) 4- ((3Ζ,6Ζ) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9064),

Ν- (4- (2- (6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил) етил) фенил) 3- ((3Ζ,6Ζ) -6-бензилиден- 1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид, хидрохлорид (9051),

Ν- (4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро2-изохинолил) метилфенил) 3- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9128),

N-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро2-изохинолил) етил) -3- ((3Z,6Z) -6-бензилиден-1 метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9136),

N- (4- (2- (6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил) пропил) фенил) -3- ((3Z,6Z) -6бензилиден-1 -метил-2,5-диокси-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9161),

1-(4-( (3Z,6Z) -6-бензилиден-1 -метил-2,5диокси-3-пиперазинилиден) метил бензоил) -4 (6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолил)метилпиперидин (9200).

6. Фармацевтичен или ветеринарен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично или ветеринарно приемлив носител или разредител и като активен компо-

5 нент съединение съгласно една от предходните претенции.

7. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на 1-ацетил-З-

10 бензилиден-4-метил-2,5-пиперазиндион с алдехид с формула в която значенията на R¹ и R² са описани в претенция 1, в органичен разтворител в присъствие на основа; и ако е необходимо превръщане на полученото съединение в негова 2θ фармацевтично приемлива сол.

8. Използване на съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 6 като модулатор на полилекарствена резистентност.

9. Използване на съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 6 за производство на лекарствено средство за модулиране на полилекарствена резистентност.

Експерт: Р.Йовович Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б Редактор: А.Семерджиева Пор. № 40815 Тираж: 40 MB