BG63663B1 - Метод за получаване на йохексол - Google Patents
Метод за получаване на йохексол Download PDFInfo
- Publication number
- BG63663B1 BG63663B1 BG103289A BG10328999A BG63663B1 BG 63663 B1 BG63663 B1 BG 63663B1 BG 103289 A BG103289 A BG 103289A BG 10328999 A BG10328999 A BG 10328999A BG 63663 B1 BG63663 B1 BG 63663B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- yohexol
- isopropanol
- solvent
- methoxyethanol
- crude
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 title claims 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 39
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NNIGNXCBAHWYLI-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C(CC(O)CO)=C(I)C(C(N)=O)=C1I NNIGNXCBAHWYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 3
- VEIYMKMMDUAWFH-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(=O)N(CC(O)CO)CC(O)CO)=C1I VEIYMKMMDUAWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGIJJAHTRAQISB-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-1-n,2-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-1,3,5-triiodocyclohexa-3,5-diene-1,2-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)C(I)(C(=O)NCC(O)CO)C=C1I DGIJJAHTRAQISB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- LNFVLJQCPHHJBO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(N)=O)=C1I LNFVLJQCPHHJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване найохексол с формула I, посочена в описанието. По метода 5-ацетамидо-N,N'-бис(2,3-дихидроксипропил)-2,4,6-трийодофталамид взаимодейства с 2,3-дихидрокси-пропилиращо средство в присъствие на разтворител, съдържащ 2-метоксиетанол и, в даден случай, изопропанол.
Description
Изобретението се отнася до метод за получаване на йохексол, 5-[14-(2,3-дихидроксипропил) ацетамидо] -N-N’-бис- (2,3-дихидроксипропил) -2,4,6-трийодоизофталамид.
Предшестващо състояние на техниката
Йохексолът е нейонно, съдържащо йод рентгеноконтрастно средство, което има значителен успех на пазара под търговското наименование OMNIPAQUE*
Производството на такива нейонни контрастни средства включва получаването на химическо лекарствено вещество (обозначено като първично получаване), последвано от получаване на лекарствен препарат (обозначено като вторично получаване). Първичното получаване включва обикновено неколкоетапен метод за химически синтез и етап на пълно пречистване. Ясно е, че за търговските лекарствени продукти е важно етапът на първично получаване на бъде продуктивен и икономичен.
Крайният етап при получаването на йохексол е етап на N-алкилиране, при който 5ацетамидо-М-ЬГ-бис (2,3-дихидрокси-пропил) -
2,4,6-трийодоизофталамид (наречен по-нататък в описанието “5-ацетамид”) взаимодейства във водна фаза с алкилиращ реагент до въвеждане на 2,3-дихидроксипропилна група при азотния атом на 5-ацетамидогрупата. След това взаимодействие йохексолът се изолира от реакционната смес. Такава реакция е описана например в SE-77O6792-4, при която суровият йохексол се получава при взаимодействие на 5ацетамид с 1 -хлоро-2,3-пропандиол при стайна температура в среда на пропиленгликол и в присъствие на натриев метоксид. След повторно прибавяне и изпаряване на пропиленгликолния разтворител и обработка с анионни или катионни обменни смоли, суровият продукт се изпарява до сухо и кристализира из втори разтворител - бутанол. След това продуктът се прекристализира двукратно из бутанол.
Етапът на N-алкилиране създава проблеми поради възможност за получаване на странични продукти в резултат на О-алкилиране и с цел да се получи N-алкилирано йодирано рентгеноконтрастно вещество, често се налага провеждане на две или повече прекристализации до отстраняване на О-алкилираните стра нични продукти. При метода за получаване на йохексол, цитиран по-горе, ако продуктът трябва да се прекристализира от втора разтворителна система, реакционният разтворител трябва първоначално да се отстрани, напр. чрез изпаряване до сухо или чрез продължителна азеотропна дестилация. Обаче е известно от теорията на процеса кристализация и от опита, че дори малки количества от остатъчни разтворители от предишните етапи могат да причинят кристализацията да протече извън контрол, поради промяна на условията на пренасищане, така че пълното отстраняване на реакционния разтворител е един важен етап. Отстраняването на разтворителя обаче е операция, изразходваща енергия, която също така носи риск за разпадане на продукта при продължителното му излагане на повишена температура.
Установено е по изненадващ начин, че 2-метоксиетанол може да се използва като разтворител за провеждане на двата етапа, както за реакцията на превръщане на 5-ацетамида, така и за следващата кристализация на получения йохексол, при което се избягва необходимостта от изтощителното отстраняване на реакционния разтворител, преди пречистване на суровия йохексол чрез кристализация, при което се избягва и необходимостта от многократно прекристализиране.
Техническа същност на изобретението
Един от обектите на изобретението е да се осигури метод за получаване на йохексол, при който 5-ацетамидо-М,Н’-бис(2,3-дихидроксипропил) -2,4,6-трийодоизофталамид взаимодейства с 2,3-дихидроксипропилиращо средство в присъствие на разтворител (реакционен разтворител), характеризиращ се с това, че разтворителят съдържа 2-метоксиетанол и в даден случай изопропанол.
Друг обект на изобретението е да се осигури метод за пречистване на йохексол, при който полученият разтвор на суров йохексол в първия разтворител (разтворител за кристализация), позволяващ йохексолът да се отдели от посочения разтворител в твърда форма и промиване на твърдия йохексол със следващ разтворител (разтворител за промиване), до получаване на йохексол с подобрена чистота, характеризиращ се с това, че посоченият първи разтворител съдържа изопропанол и 2-метоксиетанол в обемно съотношение от 93:7 до 85:15 (за предпочитане 91:9 до 87:13 и още по-предпочитано 90:10 до 88:12) и при което посоченият следващ разтворител съдържа изопропанол.
При едно особено предпочитано изпълнение на метода съгласно изобретението йохексолът, получен по метода съгласно изобретението, след това се пречиства по метода за пречистване съгласно изобретението.
Както е описано по-горе, при метода съгласно изобретението се използват реакционен разтворител, разтворител за кристализация и разтворител за промиване. Във всички тези случай използваните разтворители могат да съдържат и други съразтворители освен посочените алкохоли. Наличието на такива допълнителни съразтворители не се предпочита и ако такива присъстват, те за предпочитане са малка фракция от общото количество на разтворителя, напр. по-малко от 10% обемни, за предпочитане по-малко от 5% обемни и още по-предпочитано е те да бъдат по-малко от 2% обемни и най-добре под 1 % обемен спрямо общото количество. В разтворителя за кристализация, ако по-специално присъстват метанол и/или вода като съразтворители, те са за предпочитане по-малко от 2% обемни, за предпочитане под 1 % обемен и по-специално под 0.5% обемни.
Реакционният разтворител е за предпочитане 2-метокси-етанол, обаче може да се използва смес от 2-метоксиетанол и изопропанол, напр. може да се използва до 95% обемни изопропанол, обикновено до 90% обемни изопропанол, за предпочитане до 80% обемни, по-предпочитано е до 50% обемни и найпредпочитано е количество от изопропанол под 10% обемни. Съотношението на изопропанола за предпочитане не трябва да бъде толкова голямо, че да настъпи утаяване на йохексол в реакционната смес при реакционната температура.
В разтворителя за кристализация или в суспензията най-долната граница на съдържание на 2-метоксиетанол е важна, за да осигури лесно разтваряне на суровия йохексол. Найвисоката граница е от значение, за да осигури кристализация на йохексол, вместо да се получи аморфно твърдо вещество.
Методът съгласно изобретението се провежда за предпочитане в присъствие на база, обичайно на органична или неорганична база, която е разтворима в реакционния разтворител. Предпочитат се неорганични бази, като алкалометални хидроксиди, напр. натриев хидроксид. Базите обикновено могат да се из ползват в концентрации от 1.0 до 2.0, за предпочитане 1.0 до 1.5 мола, спрямо 1 мол 5ацетамид. Когато при провеждане на метода се използва база, реакцията може да се преустанови с киселина. За целта могат да се използват неорганични или органични киселини, но се предпочитат неорганични киселини, като напр. солна киселина.
Протичането на реакцията може да се проследи, напр. чрез високоефективна течна хроматография (HPLC), за да се определи подходящият етап, при който реакцията може да се преустанови. Обикновено се оставя реакцията да протече в продължение на няколко часа, напр. 12 до 48 h, по-специално от 18 до 30 h, преди да бъде прекъсната.
Алкилиращото средство, което се използва при метода, може да бъде всяко средство, което е в състояние да въведе 2,3-дихидроксипропилова група при азотния атом на ацетамидогрупата. Особено предпочитани алкилиращи средства са 1-халоген-2,3-пропандиоли, напр. 1-хлоро-2,3-пропандиол и глициден алкохол.
Методът съгласно изобретението обикновено се провежда при повишена температура, напр. при 25 до 45°С, за предпочитане при 30 до 40°С и най-предпочитана е температура около 35°С.
След приключване на взаимодействието полученият реакционен продукт йохексол може да се отдели от разтворителя, напр. чрез охлаждане, изпаряване на разтворителя и/или добавяне на разтворител като изопропанол, в който йохексолът е по-малко разтворим. Полученият суров йохексол, в даден случай след промиване напр. с изопропанол, може да се пречисти за предпочитане чрез прекристализация.
По метода съгласно изобретението суровият продукт, обичайно съдържащ йохексол с чистота под 97.5% (определена в% чрез площта на пиковете при HPLC), първоначално се разтваря в разтворителя за кристализация. При едно особено предпочитано изпълнение използваният разтвор може да бъде просто реакционната смес, получена по метода съгласно изобретението, в даден случай след регулиране на съдържанието на солта в нея, в съответствие със съдържанието на разтворителите изопропанол и 2-метоксиетанол, които, ако е необходимо, също се нагласяват, напр. чрез прибавяне на изопропанол, така че да се спази съотношението, посочено по-горе. Ако се направи това, то може да е всичко, което е необхо димо, за да се постигне желаната кристализация единствено на йохексол, в резултата на което се спестяват съоръжения, енергия и материали.
Разтворителят за кристализация след това може да бъде отстранен частично, напр. при повишена температура и/или понижено налягане и получената суспензия от йохексол се филтрира. Йохексолът се промива с разтворителя за промиване, за предпочитане горещ изопропанол, преди да се подложи на изсушаване, за предпочитане при повишена температура (напр. 50°С) и понижено налягане.
При желание могат да се проведат една или повече прекристализации из разтворителя за кристализация. Обаче, на практика е установено, че това не е необходимо, тъй като при първата кристализация се получава йохексол с чистота, по-висока от 98.5%, по-специално по-висока от 99%, който е подходящ за използване при вторичното получаване. (За вторичното получаване йохексолът трябва за предпочитане да съдържа по-малко от 1 %, по-специално за предпочитане по-малко от 0.6% странични продукти в резултат на О-алкилиране (определени чрез високоефективна течна хроматография (HPLC) чрез площта на пиковете в %).
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се илюстрира по-подробно със следните примери, без да се ограничава от тях.
Пример 1. 2-метоксиетанол (278 ml) и натриев хидроксид (18 g) се смесват в стъклен реактор с кожух и се бъркат в продължение на 2 h при 20°С. Прибавя се 5-ацетамидо-М-№бис (2,3-дихидроксипропил) -2,4,6-трийодоизофталамид (283 g) и сместа се бърка в продължение на една нощ при 45°С, след което се оставя да се охлади до 30°С. След това към разтвора се прибавя 1-хлоро-2,3-пропандиол (45 g), температурата се установява на 35°С след 90 min, прибавя се 1 -хлоро-2,3-пропандиол (3 g) 2 h след това и реакцията се оставя 5 да протече в продължение на 24 h, след което се прекъсва чрез прибавяне на концентрирана солна киселина (1ml). След това реакционната смес се подлага на анализ чрез HPLC (вода/ацетонитрил, 10 cm колона), при което се получават следните резултати в % :
Йохексол 97.9
5-ацетамидо-М-М ’ -бис (2,3-дихидроксипропил)- 1.03
2,4,6-трийодоизофталамид О-алкилирани вещества 0.56 Други онечиствания 0.56 Пример 2. Суров йохексол (75 g), съдържащ 0.16 обем/обем % вода, се прибавя към смес на 2-метоксиетанол (43 ml) и изопропанол (325 ml) в 1 1 реактор, снабден с кожух, 20 механична бъркалка и охладител. Суспензията се нагрява при разбъркване (400 грш) при следния температурен градиент:
20°С - за 30 min
20°С до 70“С в продължение на 60 min
70°С - за 90 min
70°С до 93°С в продължение на 60 min.
След постигане на кипене под обратен хладник при 93°С температурата се поддържа константна в продължение на 20 h преди охлажда- „ не до 75°С в продължение на 60 min. Получената бяла суспензия се филтрира на горещо , през нутч-филтър във вакуум и кристалите се промиват върху филтъра с горещ изопропанол (5 х 15 ml), след което се сушат при понижено налягане при 50°С в продължение на ед35 на нощ.
Преди и след кристализацията продуктът се подлага на анализ чрез HPLC (вода/ ацетонитрил, 25 cm колона). Резултатите са дадени в следващата таблица 1.
Таблица 1: Резултати от HPLC (площ %)
| Пикове | Преди кристализация | След кристализация |
| Йохексол | 97.3 | 99.1 |
| 5-ацвтамидо-М,М’-бис-(2,3дихидроксипропил)-2,4,6трийодоизофталамид | 0.99 | 0.28 |
| О-алкилирани вещества | 0.68 | 0.51 |
| Други сродни вещества | 0.99 | 0.15 |
Claims (8)
- Патентни претенции1. Метод за пречистване на суров йохексол, характеризиращ се с това, че се предизвиква отделяне на йохексола в твърда форма 5 от първи разтворител и твърдият йохексол се промива със следващ разтворител, до получаване на йохексол с повишена чистота, при който първият разтворител съдържа изопропанол и 2-метоксиетанол в обемно съотношение от 93:7 10 до 85:15 и следващият разтворител за промиване съдържа изопропанол.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че суровият йохексол се получава при взаимодействие на 5-аце- 15 тамидо-М-М’-бис(2,3-дихидроксипропил)-2,4,6трийодоизофталамид с 2,3-дихидроксипропилиращо средство в присъствие на 2-метоксиетанол и в даден случай изопропанол като реакционен разтворител и в даден случай съдър- 20 жанието на солта и/или съдържанието на изопропанола/2-метоксиетанола се регулира.
- 3. Метод за получаване на йохексол при вазимодействие на 5-ацетамидо-1Ч,1Ч’-бис(2,3дихидроксипропил) -2,4,6-трийодоизофталамид 25 с 2,3-дихидроксипропилиращо средство, характеризиращ се с това, че методът се провежда в присъствие на реакционен разтворител, съдържащ 2-метоксиетанол и в даден случай изопропанол, до получаване на суров йохексол и 30 пречистване на суровия йохексол в разтворител, съдържащ изопропанол и 2-метоксиетанол в обемно съотношение от 93:7 до 85:15, предизвикващ отделяне на йохексола в твърда форма и промиване на твърдия йохексол със 35 следващ разтворител, съдържащ изопропанол, до получаване на йохексол с подобрена чистота.
- 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че реакционният разтворител е 2-метоксиетанол.
- 5. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че 2,3-дихидроксипропилиращо средство е 1-халоген-2,3-пропандиол или глициден алкохол.
- 6. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че разтворът на суров йохексол се получава при първоначално взаимодействие до получаване на йохексол, в даден случай след регулиране на съдържанието на солта и/или съдържанието на изопропанол/ 2-метоксиетанол.
- 7. Метод за получаване на йохексол при взаимодействие на 5-ацетамидо-Ь1,ЬГ-бис(2,3дихидроксипропил) -2,4,6-трийодоизофталамид с 2,3-дихидроксипропилиращо средство, характеризиращ се с това, че методът се провежда в присъствие на 2-метоксиетанол като реакционен разтворител и следващо регулиране на съдържанието на солта и/или съдържанието на 2-метоксиетанола, до осигуряване на разтвор на суровия йохексол, и пречистване на суровия йохексол в разтворител, съдържащ изопропанол и 2-метоксиетанол в обемно съотношение от 93:7 до 85:15, предизвикващ отделяне на йохексола в твърда форма и промиване на твърдия йохексол с изопропанол, до получаване на йохексол с подобрена чистота.
- 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че 2,3-дихидроксипропилиращото средство е 1-халоген-2,3-пропандиол или глициден алкохол.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9618056.7A GB9618056D0 (en) | 1996-08-29 | 1996-08-29 | Process |
| PCT/GB1997/002332 WO1998008804A1 (en) | 1996-08-29 | 1997-08-29 | Process for iohexol manufacture |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103289A BG103289A (bg) | 2000-01-31 |
| BG63663B1 true BG63663B1 (bg) | 2002-08-30 |
Family
ID=10799120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103289A BG63663B1 (bg) | 1996-08-29 | 1999-03-26 | Метод за получаване на йохексол |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5948940A (bg) |
| EP (1) | EP0925275B1 (bg) |
| JP (1) | JP3780002B2 (bg) |
| KR (1) | KR100517588B1 (bg) |
| CN (1) | CN1120148C (bg) |
| AT (1) | ATE210631T1 (bg) |
| AU (1) | AU723184B2 (bg) |
| BG (1) | BG63663B1 (bg) |
| BR (1) | BR9711381A (bg) |
| CA (1) | CA2265047A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ295058B6 (bg) |
| DE (1) | DE69709127T2 (bg) |
| EE (1) | EE9900082A (bg) |
| ES (1) | ES2173476T3 (bg) |
| GB (1) | GB9618056D0 (bg) |
| HU (1) | HU229253B1 (bg) |
| IL (1) | IL128715A (bg) |
| IN (1) | IN186429B (bg) |
| NO (1) | NO322795B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ334817A (bg) |
| PL (1) | PL190151B1 (bg) |
| PT (1) | PT925275E (bg) |
| SK (1) | SK26499A3 (bg) |
| TR (1) | TR199900405T2 (bg) |
| WO (1) | WO1998008804A1 (bg) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| US6262303B1 (en) * | 1998-05-08 | 2001-07-17 | Dibra S.P.A. | Process for the preparation of S-N,N′-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)-amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide |
| ITMI20010773A1 (it) * | 2001-04-11 | 2002-10-11 | Chemi Spa | Processo per la produzione di ioexolo ad elevata purezza |
| TWI288654B (en) * | 2001-05-17 | 2007-10-21 | Ind Tech Res Inst | Process for the purification of water-soluble non-ionic contrast agents |
| NO20033058D0 (no) * | 2003-07-03 | 2003-07-03 | Amersham Health As | Prosess |
| NO20053687D0 (no) * | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process. |
| NO20053676D0 (no) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process |
| PT103391B (pt) | 2005-11-24 | 2008-10-30 | Hovione Farmaciencia S A | Processo para fabrico de lohexol |
| US8445725B2 (en) * | 2008-01-14 | 2013-05-21 | Mallinckrodt Llc | Process for the preparation of iosimenol |
| WO2015133651A1 (en) * | 2014-03-04 | 2015-09-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Iohexol powder and method of using the same |
| CN110054569B (zh) * | 2019-05-17 | 2022-05-17 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种制备碘海醇的方法 |
| CN116178204A (zh) * | 2022-04-21 | 2023-05-30 | 安徽普利药业有限公司 | 一种工业化生产碘海醇精制品的方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1548594A (en) * | 1922-05-27 | 1925-08-04 | Helios Machine Company | Motion-converting mechanism |
| CH608189A5 (bg) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| ATE19622T1 (de) * | 1982-10-01 | 1986-05-15 | Nyegaard & Co As | Roentgenkontrastmittel. |
| NO161368C (no) * | 1982-11-08 | 1989-08-09 | Nyegaard & Co As | Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav. |
| IL94718A (en) * | 1989-07-05 | 1994-10-21 | Schering Ag | Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation |
| US5527926A (en) * | 1990-11-26 | 1996-06-18 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5371278A (en) * | 1994-03-25 | 1994-12-06 | Mallinckrodt Medical Pmc | Synthesis of ioversol using a minimal excess of acetoxyacetylchloride |
| US5624957A (en) * | 1995-06-06 | 1997-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Rary-specific retinobenzoic acid derivatives |
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9618055D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
-
1996
- 1996-08-29 GB GBGB9618056.7A patent/GB9618056D0/en active Pending
-
1997
- 1997-08-21 IN IN2367DE1997 patent/IN186429B/en unknown
- 1997-08-29 CZ CZ1999669A patent/CZ295058B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 IL IL12871597A patent/IL128715A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 PL PL97331706A patent/PL190151B1/pl unknown
- 1997-08-29 CN CN97197524A patent/CN1120148C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 AU AU41236/97A patent/AU723184B2/en not_active Expired
- 1997-08-29 CA CA002265047A patent/CA2265047A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-29 AT AT97939000T patent/ATE210631T1/de active
- 1997-08-29 KR KR10-1999-7001686A patent/KR100517588B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 EP EP97939000A patent/EP0925275B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 NZ NZ334817A patent/NZ334817A/xx unknown
- 1997-08-29 HU HU9904325A patent/HU229253B1/hu unknown
- 1997-08-29 ES ES97939000T patent/ES2173476T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 EE EEP199900082A patent/EE9900082A/xx unknown
- 1997-08-29 PT PT97939000T patent/PT925275E/pt unknown
- 1997-08-29 SK SK264-99A patent/SK26499A3/sk unknown
- 1997-08-29 TR TR1999/00405T patent/TR199900405T2/xx unknown
- 1997-08-29 WO PCT/GB1997/002332 patent/WO1998008804A1/en not_active Ceased
- 1997-08-29 BR BR9711381A patent/BR9711381A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 DE DE69709127T patent/DE69709127T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 JP JP51139998A patent/JP3780002B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-23 US US09/120,724 patent/US5948940A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-25 NO NO19990889A patent/NO322795B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 BG BG103289A patent/BG63663B1/bg unknown
- 1999-05-17 US US09/312,956 patent/US6153796A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2356942C (en) | Preparation of iodixanol | |
| BG63663B1 (bg) | Метод за получаване на йохексол | |
| EP1641743B1 (en) | Process for iohexol manufacture | |
| CZ296096B6 (cs) | Zpusob prípravy N,N´-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylamidu | |
| EP1112247B1 (en) | A process for the preparation of s-n,n'-bis 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl]-5- (2-hydroxy-1- oxopropyl) amino]-2,4,6- triiodo-1,3- benzenedicarboxamide | |
| RU2173315C2 (ru) | Способ получения иогексола | |
| KR100758741B1 (ko) | 선형 또는 분지형 (ｃ5-ｃ6) 알콜 또는 그의 혼합물로부터 (ｓ)-ｎ,ｎ'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의 결정화 방법 | |
| EP1951657A1 (en) | Process for the manufacture of iohexol | |
| US4973752A (en) | Novel process to prevent formation of chlorinated by-products in APAP production | |
| JP5000814B2 (ja) | 乳酸エチル中の不純物の除去方法 | |
| JP3312811B2 (ja) | トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールジアルキルスルホネートの精製方法 | |
| JPH0393758A (ja) | フルオルベンゼン誘導体及びその製造法 | |
| HK1020722B (en) | Process for iohexol manufacture | |
| JP3192975B2 (ja) | ハロゲン化ベンゼンの製造方法 | |
| EP0799820A1 (en) | Process producing n-(1-alkoxyethyl)carboxylic amides | |
| JPS6317869A (ja) | ２−低級アルキル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンの製造法 |