BG63620B1

BG63620B1 - Composition and method for the preparation of effervescent medicamentous form

Info

Publication number: BG63620B1
Application number: BG102962A
Authority: BG
Inventors: Катя РАДЕВА; Долорес ЗДРАВЧЕВА; Пенка КАЗАНДЖИЕВА; Марин ДРУМЕВ; Стефан КАФЕДЖИЙСКИ; Боян ЦАНЕВ
Original assignee: "Балканфарма-Дупница" АД
Priority date: 1998-11-27
Filing date: 1998-11-27
Publication date: 2002-07-31
Also published as: BG102962A

Abstract

The medicamentous form is designed for the medical practice. It is of higher stability and longer shelf life. The composition of the medicamentous form includes the active substances of ascorbic acid, acetylsalicylic acid, paracetomol or combination thereof, and the supplementary substances of adipinic acid, anhydrous citric acid, anhydrous sodium dihydrogencitrate, sodium bicarbonate, dry sodium carbonate, colloid silicon dioxide, saccharine sodium, povidon. Optionally it also contains a dyestuff, aromatizers, disodium editate, polyethyleneglycol 4000. By the method alkaline and acidic granulate is produced which are mixed in specified ratios and are optionally tabletized. The active substance or the active substances are included in the acidic or alkaline granulate, or directly to the mixture of the two granulates, and in the latter case they are homogenized with colloid silicon dioxide in advance. 4 claims

Description

(54) СЪСТАВ И МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ЕФЕРВЕСЦЕНТНА ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА(54) COMPOSITION AND METHOD FOR PREPARING EFFERVESCENT PHARMACEUTICAL FORM

Област на техникатаTechnical field

Изобретението се отнася до състав и метод за получаване на ефервесцентна лекарствена форма на база аскорбинова киселина и/или ацетилсалицилова киселина и/или парацетамол, предназначен за употреба в медицинската практика.The invention relates to a composition and method for preparing an effervescent dosage form based on ascorbic acid and / or acetylsalicylic acid and / or paracetamol for use in medical practice.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Ефервесцентните лекарстевени форми включват активно действащо вещество, ефервесцентна двойка от карбонат или бикарбонат и твърда органична киселина, които, поставени във вода, реагират с отделяне на въглероден двуокис. Известно е, че и следи от влага водят до неконтролируемо взаимодействие между компонентите, в резултат на което настъпват нежелани декомпозиционни процеси. За повишаване стабилността на ефервесцентната двойка се използват различни състави и технологични подходи. (υδ 3 105 792; СВ 1 287 475; ЕР 396 972; СВ 882 567; ЕР 468 121А; ЕР 219 337).Effervescent dosage forms include an active ingredient, an effervescent carbonate or bicarbonate pair, and a solid organic acid that, when placed in water, react with carbon dioxide evolution. Moisture traces are known to lead to uncontrollable interactions between components, resulting in unwanted decomposition processes. Different compositions and technological approaches are used to enhance the stability of the effervescent couple. (υδ 3 105 792; CB 1 287 475; EP 396 972; CB 882 567; EP 468 121A; EP 219 337).

Известно е стабилизиране на ефервесцентна лекарствена форма чрез разделянето на съставките на ефервесцентната двойка в два отделни гранулата: кисел и алкален. (РНапласеийса! Оо$а§е Рогтз: ТаЬ1е(з, Уо1ит I 1980).It is known to stabilize the effervescent dosage form by separating the ingredients of the effervescent couple into two separate granules: acidic and alkaline. (Rnaplaceiis! Oo $ a§e Rogtz: Tb1e (c, Wo1it I 1980).

Известна е таблетна ефервесцентна лекарствена форма, съдържаща 600 те витамин С и стабилизиращ комплекс от 300-500 ηΐβ адипинова киселина и 10-100 т§ динатриев едетат и помощните вещества безводна лимонена киселина 600-800 те, натриев бикарбонат 1000-1400 те, натриев дихидрогенцитрат 600-1000 т£, захарин натрий 10-20 те, повидон К25 50-200 т£, полиетиленгликол 40006000 - 10-100 т£.A tablet effervescent dosage form containing 600 mg of vitamin C and a stabilizing complex of 300-500 ηΐβ adipic acid and 10-100 mg of disodium edetate and excipients anhydrous citric acid 600-800 te, sodium bicarbonate 1000-1400 te, sodium dihydrogen citrate is known 600-1000 tons, saccharin sodium 10-20 tons, povidone K25 50-200 tons, polyethylene glycol 40006000 - 10-100 tons.

Лекарствената форма се получава при таблетиране на смес на предварително изготвени кисел и алкален гранулат с безводна лимонена киселина, полиетилен гликол и есенция. Киселият гранулат се получава, като смес на аскорбинова киселина със стабилизиращите вещества и натриевия дихидрогенцитрат се навлажнява с алкохол, гранулира се и се суши при температура 50°С. Алкалният гранулат се получава при влажно гранулиране на натриев бикарбонат с водноалкохолен разтвор на повидон К25 и захарин натрий, след което получената гранула се карбонизира частично (8-11 % във вакуум сушилня, при температура 100°С и 0,8 атмосфери (ВС 25 683).The dosage form is obtained by tabletting a mixture of pre-made acidic and alkaline granules with anhydrous citric acid, polyethylene glycol and essence. The acid granulate is obtained by mixing the ascorbic acid with the stabilizers and the sodium dihydrogen citrate moistened with alcohol, granulating and drying at 50 ° C. The alkaline granulate is obtained by wet granulation of sodium bicarbonate with aqueous alcoholic solution of povidone K25 and saccharin sodium, after which the obtained granule is partially carbonized (8-11% in a vacuum oven at 100 ° C and 0.8 atmospheres (BC 25 683 ).

Недостатъкът на този състав е ниската стабилност на лекарствената форма в процеса на съхранение, увеличеното време за разпад на таблетите във вода и образуване на неразтворими гранули.The disadvantage of this composition is the low stability of the dosage form during storage, the increased time of disintegration of the tablets in water and the formation of insoluble granules.

Недостатъкът на метода за получаване на тази лекарствена форма е необходимостта от провеждане на частична карбонизация на алкалния компонент, за да се намали реактивоспособността към киселите и активни съставки, при което се изисква поддържане на температурен режим 100°С и над 100°С, контролиране степента на карбонизация на продукта по време на получаване, съхранение и преди влагане в производство. Недостатъкът е и провеждането на предварително гранулиране на натриевия бикарбонат с разтвор на повидон К25, с което се улеснява карбонизацията, но се влошават качествата на алкалния гранулат при съхранение, което налага въвеждане на допълнителна технологична операция I '1 регранулиране, увеличава времето за разпадане на таблетите във вода и води до образуване на неразтворими гранули.The disadvantage of the method of preparing this dosage form is the need to carry out partial carbonation of the alkaline component in order to reduce the reactivity to the acidic and active ingredients, which requires maintaining a temperature regime of 100 ° C and above 100 ° C, controlling the degree of carbonation of the product during production, storage and before production. The disadvantage is also the pre-granulation of sodium bicarbonate with povidone K25 solution, which facilitates carbonation, but the properties of the alkaline granulate during storage are impaired, necessitating the introduction of additional technological operation I '1 regranulation, increasing the disintegration time of the tablets. in water and leads to the formation of insoluble granules.

Известен е състав на ефервесцентна лекарствена форма, съдържаща ацетилсалицилова киселина от 75 до 400 т§ и/или аскорбинова киселина 100-300 т£, и/или парацетамол 100-500 те, и помощни вещества като лимонена киселина от 100 до 600 гп£, двукисел натриев цитрат от 70 до 1200 т§, натриев бикарбонат от 90 до 1200 т§, адипинова киселина от 50 до 500 те, захарин натрий от 1 до 10 те, повидон от 50 до 150 т£ и по желание съдържа допълнително аскорбинова киселина от 100 до 300 те и/или парацетамол от 100 до 500 т£, и/или витамин В₆ от 10 до 20 т§, натриев едитат от 1 до 10 гп£, ароматизиращи вещества от 5 до 90 т§ и багрило от 0,1 до 5 πΐβ. (ВО 30 959).A composition of an effervescent dosage form comprising acetylsalicylic acid from 75 to 400 mg and / or ascorbic acid 100-300 mg, and / or paracetamol 100-500 mg, and excipients such as citric acid from 100 to 600 mg, is known. sodium citrate from 70 to 1200 mg, sodium bicarbonate from 90 to 1200 mg, adipic acid from 50 to 500 mg, saccharine sodium from 1 to 10 mg, povidone from 50 to 150 mg and optionally containing ascorbic acid from 100 to 300 s and / or acetaminophen from 100 to 500 t £, and / or vitamin B ₆ from 10 to 20 t§, sodium editate from 1 to 10 Zn £, flavoring object stances from 5 to 90 t§ and dye from 0.1 to 5 πΐβ. (IN 30 959).

Лекарствената форма се получава при смесване на предварително изготвения кисел и алкален гранулат с ацетилсалициловата и лимонената киселина. Киселият гранулат се получава при влажно гранулиране с алкохол на смес от адипиновата киселина, натриев цитрат и повидон. Алкалният гранулат се получава при влажно гранулиране с алкохол на смес от натриев бикарбонат, захарин натрий и поливинилпиролидона.The dosage form is obtained by mixing the pre-prepared acidic and alkaline granules with acetylsalicylic and citric acid. Acidic granulate is obtained by wet granulation with an alcohol mixture of adipic acid, sodium citrate and povidone. The alkali granulate is obtained by wet granulation with alcohol of a mixture of sodium bicarbonate, saccharin sodium and polyvinylpyrrolidone.

Недостатъкът на състава и метода за неговото получаване е влошената възможност за разпадане на получената ефервесцентна форма при съхранение, голямата й чувствителност към влага, ниската стабилност и малкият срок на годност при съхранение.The disadvantage of the composition and the method of its preparation is the deteriorated possibility of decomposition of the obtained effervescent form during storage, its high sensitivity to moisture, low stability and short shelf life.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Съставът на ефервесцентната лекарствена форма съгласно изобретението включва активно действащо вещество, стабилизиращ комплекс от инозитол и натриев дихидрогенцитрат, сух натриев карбонат, колоидален силициев диоксид и други помощни вещества в следните количествени съотношения в т§: активно действащо вещество от 50 до 1500 и помощните вещества адипинова киселина от 300-800, безводна лимонена киселина от 500-1500, безводен натриев дихидрогенцитрат от 500-1500, инозитол от 20 до 100, натриев бикарбонат от 500-1500, сух натриев карбонат от 60 до 160, колоидален силициев диоксид от 1 до 25, захарин натрий от 10 до 50, повидон К/25 от 20 до 80 и динатриев едитат от 5 до 50.The composition of the effervescent dosage form according to the invention includes an active ingredient, a stabilizing complex of inositol and sodium dihydrogencitrate, dry sodium carbonate, colloidal silicon dioxide and other excipients in the following quantitative ratios: active ingredient from 50 to 1500 and excipients from 50 to 1500 and excipients acid from 300-800, anhydrous citric acid from 500-1500, anhydrous sodium dihydrogen citrate from 500-1500, inositol from 20 to 100, sodium bicarbonate from 500-1500, dry sodium carbonate from 60 to 160, colloidal with silica from 1 to 25, saccharin sodium from 10 to 50, povidone K / 25 from 20 to 80, and disodium from 5 to 50.

По желание ефервесцентната лекарствена форма може да включва допълнително и полиетилен гликол 4000-6000 от 10 до 100 т£, багрило от 1 до 15 т§ и ароматизиращо вещество от 20 до 100 πΐ£.Optionally, the effervescent dosage form may further include polyethylene glycol 4000-6000 from 10 to 100 mg, a dye from 1 to 15 mg, and a flavoring agent from 20 to 100 mg.

Като активно действащо вещество може да се използва аскорбинова киселина, ацетисалицилова киселина, парацетамол или комбинтации от тях.Ascorbic acid, acetisalicylic acid, paracetamol or combinations thereof may be used as the active ingredient.

Методът за получаване на ефервесцентната лекарствена форма съгласно изобретението се състои в изготвяне на алкален и кисел гранулатг. Алкалният гранулат се получава, като предварително смесените натриев бикарбонат, сух натриев карбонат и безводен натриев дихидрогенцитрат в съотношение от 15:1:1 до 25:3:1 се обработват с водно-алкохолен разтвор на захарин натрий. Получените гранули се сушат при температура от 40-80°С, под вакуум 90-100 тЬаг до остатъчна влага под 0,5%. Киселият гранулат се получава при хомогенизиране на 5 до 10 части безводна лимонена киселина, 3 до 6 части адипинова киселина и стабилизиращия комплекс от безводен натриев дихидрогенцитрат и инозитол, смесени в съотношение от 5:0,2 до 15:0,2 части, получената суха смес се гранулира с водно-алкохолен разтвор на повидон К 25. Следва сушене при температура 40-70°С до остатъчна влага под 0,5%.The method for preparing the effervescent dosage form according to the invention consists in the preparation of alkaline and acidic granules. The alkali granulate is obtained by treating the pre-mixed sodium bicarbonate, dry sodium carbonate and anhydrous sodium dihydrogencitrate in a ratio of 15: 1: 1 to 25: 3: 1 with an aqueous-alcoholic solution of saccharine sodium. The resulting pellets were dried at 40-80 ° C, under a vacuum of 90-100 tmag to a residual moisture of less than 0.5%. The acidic granulate is obtained by homogenizing 5 to 10 parts of anhydrous citric acid, 3 to 6 parts of adipic acid and the stabilizing complex of anhydrous sodium dihydrogencitrate and inositol mixed in a ratio of 5: 0.2 to 15: 0.2 parts, the resulting dry the mixture is granulated with an aqueous-alcoholic solution of povidone K 25. It is then dried at a temperature of 40-70 ° C to a residual moisture of less than 0.5%.

Получените гранулата се смесват с останалите помощни вещества. Сместа се хомогенизира и се таблетира или се дозира на еднократни дози за директно приложение.The resulting granules are mixed with the other excipients. The mixture is homogenized and tableted or dosed in single doses for direct administration.

Активно действащото вещество се включва в състава на киселия или алкалния гранулат или към сместа от двата гранулата, след като предварително се хомогенизира с колоидален силициев диоксид.The active substance is incorporated into the acidic or alkaline granulate or the mixture of the two granules, after being pre-homogenised with colloidal silica.

По желание към сместа се добавят полиетиленгликол 4000-6000,багрило и есенция.If desired, polyethylene glycol 4000-6000, dye and essence are added to the mixture.

Използването на комбинация от натриев карбонат и натриев дихидрогенцитрат и директното им добавяне към натриев бикарбонат създава възможност за провеждане на технологичния режим на сушене при по-ниска температура, тъй като отпада необходимостта от частична карбонизация на натриевия бикарбонат.The use of a combination of sodium carbonate and sodium dihydrogencitrate and their direct addition to sodium bicarbonate makes it possible to carry out the process of drying at a lower temperature, since there is no need for partial carbonation of sodium bicarbonate.

Гранулирането на алкалния гранулат с водно-алкохолен разтвор на захарин натрий без използване на свързващо вещество води до получаване на стабилна гранула с много добри физикомеханични параметри при лагеруване, таблетиране и съхранение.Granulation of the alkali granulate with an aqueous-alcoholic solution of saccharine sodium without the use of a binder results in a stable granule with very good physicomechanical parameters for storage, tableting and storage.

Използването на комплекс от инозитол и безводен натриев дихидрогенцитрат води до стабилизиране на киселата гранула и позволява да се намали количеството на свързващото помощно вещество, повидон К 25, което в по-високи концентрации влошава възможността за разпадане на таблетките при съхранение.The use of a complex of inositol and anhydrous sodium dihydrogen citrate results in stabilization of the acidic granule and allows the amount of binder auxiliary povidone K 25 to be reduced, which at higher concentrations impairs the ability of the tablets to disintegrate during storage.

Колоидалният силициев диоксид се използва като стабилизиращ и едновременно с това диспергиращ фактор на малко разтворимите във вода активни субстанции, включени в състава на ефервесцентната лекарствена форма.Colloidal silica is used as a stabilizing and at the same time dispersing factor for the slightly water-soluble active substances included in the composition of the effervescent dosage form.

Предимството на състава и метода са получаване на ефервесцентна лекарствена форма е получаването на лекарствена форма с повишена стабилност, добри физикомеханични показатели и увеличен срок на годност.The advantage of the formulation and method is to obtain an effervescent dosage form is to obtain a formulation with increased stability, good physico-mechanical properties and an extended shelf life.

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Изобретението се пояснява със следните примерни изпълнения.The invention is illustrated by the following exemplary embodiments.

Пример 1. Състав на ефервесцентни таблетки, съдържащи аскорбинова киселина.Example 1. Composition of effervescent tablets containing ascorbic acid.

Аскорбинова киселина Ascorbic acid 600 тд 600 td Адипинова киселина Adipic acid 400 тд 400 td Лимонена киселина,безводна Citric acid, anhydrous 803,6 тд 803.6 td Натриев дихидроген цитрат,безводен Sodium dihydrogen citrate, anhydrous 810 тд 810 d Инозитол Inositol 20 тд 20 weeks Натриев бикарбонат Sodium bicarbonate 1080 тд 1080 td Натриев карбонат^сух Sodium carbonate ^ dry 157 тд 157 td Колоидален силициев диоксид Colloidal silica 5 тд 5 td Захарин натрий Saccharin sodium 13 тд 13 td Повидон К/25 Povidone K / 25 40 тд 40 td Полиетиленгликол 4000-6000 Polyethylene glycol 4000-6000 100 тд 100 td Динатриев едитат Disodium edate 20 тд 20 weeks Багрило гелборанш 85 Е 110 Gelborash dye 85 E 110 1,4 тд 1.4 d Есенция лимон и мандарина Lemon and tangerine essence 50 тд 50 td

За получаването на ефервесцентни таблетки, съдържащи аскорбинова киселина, се приготвя алкален и кисел гранулат.For the preparation of effervescent tablets containing ascorbic acid, alkali and acid granules are prepared.

Приготвяне на алкален гранулатPreparation of alkali granulate

Предварително пресетите 227 к§ натриев бикарбонат, 22,7 к§ сух натриев карбонат и 11,3 кв натриев дихидроген цитрат, безводен, се хомогенизират 5 πιϊη в миксер-гранулатор при температура 25°С и скорост на разбъркване 150 об./ппп. Получената суха смес се гранулира с разтвор, получен при смесване на 2,730 кв захарин натрий, 10,000 кв етанол 96% и пречистена вода 4,000 кв. Гранулиращият разтвор се впръсква при скорост 100 β/χ през дюза с размер на отвора 1,8-2,0 тт и температура 40°С.The pre-screened 227 k§ of sodium bicarbonate, 22.7 k§ of dry sodium carbonate and 11.3 sq. Of sodium dihydrogen citrate, anhydrous, were homogenized 5 πιϊη in a mixer at 25 ° C and a stirring speed of 150 rpm. The resulting dry mixture was granulated with a solution obtained by mixing 2,730 sq. Of saccharine sodium, 10,000 sq. Ethanol 96% and purified water 4,000 sq. The granulating solution was sprayed at a rate of 100 β / χ through a nozzle with a hole size of 1.8-2. 0 mp and temperature 40 ° C.

След нанасяне на разтвора гранулите се сушат при температура 80°С, вакуум 90-100 тЬаг до остатъчна влага под 0,5%. Готовият гранулат се съхранява в съдове с капак.After application of the solution, the granules are dried at a temperature of 80 ° C, vacuum 90-100 wt to residual moisture below 0.5%. The finished granulate is stored in containers with a lid.

Приготвяне на кисел гранулатPreparation of acidic granulate

Предварително оситнените и пресети 66,150 к§ аскорбинова киселина, 42,000 кв адипинова киселина, 84,320 кв лимонена киселина, безводна, 78,750 кв натриев дихидроген цитрат, безводен, 2,100 к§ инозитол и 2,100 к§ динатриев едетат се хомогенизират в миксер-гранулатор 10 πιϊη при температура 40°С и скорост на разбъркване 150 об./пип. Хомогенизираната смес се гранулира чрез впръскване на гранулиращ разтвор, получен при смесване на 3,150 кв повидон К25, 0,147 кв сиковит гетборанж 85 Е 110,5,000 кв 96% етанол и 2,100 кв пречистена вода през дюза с размер на отвора 1,8-2,0 тт, скорост 100 β/χ и температура 40°С. Сушенето се извършва при температура 50°С, вакуум 90-100 тЬаг до остатъчна влага под 0,5%.The pre-saturated and preset 66,150 k§ ascorbic acid, 42,000 sq adipic acid, 84,320 sq citric acid, anhydrous, 78,750 sq sodium dihydrogen citrate, anhydrous, 2,100 k§ inositol and 2,100 k§ disodium edetate are homogenized in a mixer 10 40 ° C and a stirring speed of 150 rpm. The homogenized mixture was granulated by injection of a granulation solution obtained by mixing 3,150 sq. Povidone K25, 0,147 sq. Sycophantic 85 E 110,5,000 sq. 96% ethanol and 2,100 sq. Purified water through a nozzle with a mesh size of 1.8-2.0. tm, a rate of 100 β / χ and a temperature of 40 ° C. Drying is carried out at a temperature of 50 ° C, a vacuum of 90-100 wt to residual moisture below 0.5%.

Киселият гранулат може да се приготви без вакуум, в апаратура за вихрослойно гранулиране при същия температурен режим.The acidic granulate can be prepared without vacuum in a vortex granulation apparatus at the same temperature regime.

ТаблетиранеTableting

Получените 130,00 кв кисел гранулат; 64,75 кв, алкален гранулат, 4,000 кв, полиетиленгликол 4000, 0,250 кв колоидален силициев диоксид, 0,750 кв есенция, суха - лимон и 0,750 кв есенция, суха - мандарина, се хомогенизират 30 пнп.The resulting 130,00 square acidic granulate; 64.75 sq., Alkaline granulate, 4.000 sq., Polyethylene glycol 4000, 0.250 sq. Colloidal silica, 0.750 sq. Ess., Dry - lemon and 0.750 sq. Ess., Dry - mandarin, homogenized 30 ppm.

Получената смес се таблетира на ротационна таблетна машина с кръгли поансони с диаметър 25 тт при средна маса на 1 таблетка 4,1 β.The resulting mixture was tableted on a rotary tablet machine with circular punches of 25 mm diameter at an average mass of 1 tablet of 4.1 β.

Механичната твърдост на таблетите е 6-9 кв, времето за разпадане и разтваряне 1-2 пнп. Съдържанието на аскорбиновата киселина в опакованите таблетки се запазва 3 години в границите на нормата при условията на ускорено стареене (30°С) и при стайна температура (20-25°С).The mechanical hardness of the tablets is 6-9 square meters, the time of disintegration and dissolution is 1-2 ppm. The ascorbic acid content of the packaged tablets is maintained for 3 years within normal limits under accelerated aging conditions (30 ° C) and room temperature (20-25 ° C).

Получената смес може да бъде опакована в пликчета с еднократна доза от 4 β. В този случай в състава й не се добавя полиетиленгликол 4000.The resulting mixture can be packaged in 4-β single dose bags. In this case, polyethylene glycol 4000 is not added to its composition.

Пример 2. Състав за ефервесцентни таблетки с аскорбинова и ацетил салицилова киселина.Example 2. Composition for ascorbic and acetyl salicylic acid effervescent tablets.

Аскорбинова киселина Ascorbic acid 300 тд 300 td Ацетилсалицилова киселина Acetylsalicylic acid 400 тд 400 td Адипинова киселина Adipic acid 515 тд 515 td Лимонена киселина,безводна Citric acid, anhydrous 661 тд 661 d Натриев дихидроген цитрат безводен Sodium dihydrogen citrate anhydrous 836 тд 836 td Инозитол Inositol 20 тд 20 weeks Натриев бикарбонат Sodium bicarbonate 1,159 тд 1,159 d Натриев карбонат сух Sodium carbonate is dry 115 тд 115 d Колоидален силициев диоксид Colloidal silica 10 тд 10 td Захарин натрий Saccharin sodium 13 тд 13 td Повидон К/25 Povidone K / 25 10 тд 10 td Динатриев едитат Disodium edate 10,5 тд 10.5 td Багрило тартразин 85 Е 102 Tartrazine 85 E 102 Dye 0,5 тд 0.5 td Есенция лимон Lemon essence 50 тд 50 td

Ефервесцентните таблети се получават по метода, описан в пример 1. Изготвят се два гранулата. Ацетилсалициловата киселина предварително се хомогенизирана 30 ιηίη с колоидалния силициев двуокис, след което се включва директно към сместа за таблетиране.The effervescent tablets were prepared by the method described in Example 1. Two granules were prepared. Acetylsalicylic acid is pre-homogenized for 30 minutes with colloidal silica, then added directly to the tableting mixture.

Таблетките са с маса 4,1 £, диаметър 25 тт, механична твърдост 6-9 к§, време за разпадане и разтваряне 60-90 з. Съдържанието на активните вещества се запазва непроменено в продължение на 2 години.The tablets have a mass of 4.1 pounds, 25 mm in diameter, a mechanical hardness of 6-9 k§, a disintegration and dissolution time of 60-90 h. The content of the active substances remains unchanged for 2 years.

Пример 3. Състав за получаване на ефервесцентни таблети с ацетилсалицилова киселина.Example 3. Composition for the preparation of acetylsalicylic acid effervescent tablets.

Ацетилсалицилова киселина Acetylsalicylic acid 300 тд 300 td Адипинова киселина Adipic acid 500 тд 500 td Лимонена киселина,безводна Citric acid, anhydrous 700 тд 700 td Натриев дихидроген цитрат,безводен Sodium dihydrogen citrate, anhydrous 1169 тд 1169 td Инозитол Inositol 20 тд 20 weeks Натриев бикарбонат Sodium bicarbonate 1198 тд 1198 td Натриев карбонат,сух Sodium carbonate, dry 120 тд 120 td Колоидален силициев диоксид Colloidal silica 10 тд 10 td Захарин натрий Saccharin sodium 13 тд 13 td Повидон К/25 Povidone K / 25 20 тд 20 weeks

Методът за получаване на таблетите е, как- ме за разпадане 60-90 8 и стабилност 2 години.The method of producing the tablets is that of disintegration of 60-90 8 and a stability of 2 years.

□ г то в пример 1. Таблетите са с маса 4,1 ς, диаме- Пример 4. Състав за получаване на ефертър 25 тш, механична твърдост от 6 до 9 к£, вре- весцентни форми с парацетамол.Example in tablet 1. The tablets have a mass of 4.1 µm, diameter - Example 4. Composition for the preparation of an ether of 25 µm, mechanical hardness from 6 to 9 µl, temporal forms with paracetamol.

Парацетамол Paracetamol 300 тд 300 td Аскорбинова киселина Ascorbic acid 200 тд 200 td Адипинова киселина Adipic acid 620 тд 620 d Лимонена киселина^безводна Натриев дихидроген цитрат^безводен Citric acid ^ anhydrous Sodium dihydrogen citrate is anhydrous 800 тд 800 td 800 тд 800 td Инозитол Inositol 20 тд 20 weeks Натриев бикарбонат Sodium bicarbonate 1100 тд 1100 d Натриев карбонат,сух Sodium carbonate, dry 110 тд 110 d Колоидален силициев диоксид Colloidal silica 10 тд 10 td Захарин натрий Saccharin sodium 13 тд 13 td Повидон К/25 Povidone K / 25 20 тд 20 weeks Динатриев едитат Disodium edate 20 тд 20 weeks Есенция суха Essence dry 87 тд 87 td

Методът за получаване на ефервесцентните форми е, както в пример 1, чрез приготвяне на два гранулата. Парацетамолът се включва в алкалния гранулат.The method for the preparation of effervescent forms is, as in Example 1, by the preparation of two granules. Paracetamol is incorporated into the alkali granulate.

Пример 5. Резултатите от изследване стабилността на ефервесцентната лекарствена форма, съдържаща аскорбинова киселина, ацетилсалицилова киселина, парацетамол или комбинации от тях са показани в таблиците 1, 2 и 3.Example 5. The results of the stability study of an effervescent dosage form containing ascorbic acid, acetylsalicylic acid, paracetamol or combinations thereof are shown in Tables 1, 2 and 3.

Таблица за стабилност в условията на ускорено стареене при 30°С и стайна температураStability chart for accelerated aging at 30 ° C and room temperature

20-25°С на ефервесцентна форма, съдържаща аскорбинова киселина20-25 ° C of effervescent form containing ascorbic acid

Таблица 1.Table 1.

Условия и време на съхранение Storage conditions and time Външен вид External species Цвят Color Мирис The smell Разпадаемост Crumbling рН на разтвора the pH of the solution Съдържание на аскорбинова к-на Ascorbic acid content Загуба при сушене Loss on drying ΓΠΪΠ ΓΠΪΠ тд/табл. td / table Начален анализ Initial analysis кръгли, round, оранжев orange на лимон of lemon отговаря replies 4,70 4.70 0,6125 0,6125 7,9 7.9 Плоски Flat с мозайка with a mosaic и манда and mandate табл. с Й25 tab. with J25 рина Rina Съхранение при 30 С Storage at 30 ° C 3 месеца 3 months СЪЩО ALSO също also също also също also 4,65 4.65 0,6102 0,6102 - - 6 месеца 6 months също also СЪЩО ALSO също also също also 4,70 4.70 0,6051 0,6051 - - Съхранение при стайна температура Storage at room temperature бмесеца frenzy също also също also също also също also 4,67 4.67 0,6090 0,6090 8,0 8.0 12 месеца 12 months също also СЪЩО ALSO също also също also 4,69 4.69 0,5930 0,5930 7,8 7.8 18 месеца 18 months също also също also също also също also 4,70 4.70 0,5780 0,5780 8,2 8.2 24 месеца 24 months също also също also също also също also 4,68 4.68 0,5810 0,5810 8,3 8.3 30 месеца 30 months също also също also също also също also 4,68 4.68 0,6020 0,6020 8,4 8.4 36 месеца 36 months също also също also също also също also 4,68 4.68 0,5940 0,5940 8,2 8.2

Резултатите от таблица 1 показват, че няма отклонения от нормите на физикомеханичните показатели, количественото съдържание на активната съставка и сродни вещества, което е гаранция, че е създадена стабилна ефервесцентна лекарствена форма със срок на годност 3 години.The results of Table 1 show that there are no deviations from the norms of the physico-mechanical parameters, the quantitative content of the active ingredient and related substances, which is a guarantee that a stable effervescent dosage form with a shelf life of 3 years is created.

Таблица 2.Table 2.

Таблица за изследване за стабилност на съдържащи ацетизал ефервесцентни таблетиStability study table for acetisal-containing effervescent tablets

Условия и време на съхранение Storage conditions and time Външен вид External species Цвят Мирис Color Odor Разпа даемост Breakup giveability рН на разтвора the pH of the solution Съдържание на ацетилсалицилоеа к-на Content of acetylsalicyloea k-na Съдържание на сбов. салицилова к-на Content on Sat. salicylic resort πιίη πιίη д/табл. d / table в% in%

Начален анализ кръгли, бял без мирис отговаря плоски табл. с 025 Съхранение при температура 15-30°С Initial analysis round, white, odorless flat tab. with 025 Storage at 15-30 ° C 4,90 4.90 0,3548 0,3548 0,60 0.60 2месеца 2 months СЪЩО ALSO също also също also също also 4,9 4.9 0,3536 0,3536 0,78 0.78 4 месеца Four months също also също also също also също also 5,0 5.0 0,3536 0,3536 0,94 0.94 6 месеца 6 months също also също also също also също also 4,8 4,8 0,3320 0,3320 0,96 0.96 8 месеца 8 months също also също also също also също also 5,0 5.0 0,3526 0,3526 0,99 0.99 10 месеца 10 months също also също also почти без мирис almost odorless също also 5,0 5.0 0,3515 0,3515 1,05 1,05 12 месеца 12 months също also също also почти без мирис almost odorless също also 5,0 5.0 0,3515 0,3515 1,34 1.34 14 месеца 14 months също also също also слаб на салиц. к-на weak on salic. to също also 4,8 4,8 0,3512 0,3512 1,57 1.57 16 месеца 16 months също also също also също also също also 4,9 4.9 0,3502 0,3502 1,73 1,73 24 месеца 24 months също also също also също also също also 5,0 5.0 0,3503 0,3503 1,89 1.89

Резултатите от таблица 2 показват, че няма отклонения от нормите на физикомеханичните показатели, количественото съдържание на активната съставка и сродни вещества, което е гаранция, че е създадена стабилна ефервесцентна ле карствена форма със срок на годност 2 години.The results of Table 2 show that there are no deviations from the norms of the physico-mechanical parameters, the quantitative content of the active ingredient and related substances, which is a guarantee that a stable effervescent drug form with a shelf life of 2 years is created.

Таблица 3.Table 3.

Таблица за изследване за стабилност на ефервесцентни таблети, съдържащи ацетилсалицилова и аскорбинова киселинаStability study table for effervescent tablets containing acetylsalicylic and ascorbic acid

Условия и време на съхранение Storage conditions and time Външен вид External species Цвят Color Мирис The smell Разпа- даемост Disintegration giveability рН на разтвора the pH of the solution Съдържание на ацетилсалицилова к. Acetylsalicylic k content Съдържани наЗркорбиноаа к-на Contained in Zorbinoa district 9 Съдържание на сбов. сал и цилова к-на 9 Content of summary. raft and cylinders ΓΤΉΠ ΓΤΉΠ д/табл. d / table 3/табл. 3 / table. тд/д t / d Начален Initial кръгли, round, светло- light- на лимон of lemon 4 4 5,00 5,00 0,397 0.397 0,303 .303 10,0 10,0 анализ analysis плоски flat жълт yellow табл. с й25 tab. with x25 Съхоанение пои темпеоатуоа 15-30 С Drying poi tempeatouoa 15-30 C 2месеца 2 months също also също also също also СЪЩО ALSO 4,9 4.9 0,396 0.396 0,302 .302 15,0 15.0 4 месеца Four months СЪЩО ALSO също also също also също also 5,0 5.0 0,393 0.393 0,304 0.304 16,8 16.8 6 месеца 6 months съшо also също also също also също also 4.8 4.8 0,397 0.397 0,301 0.301 18,0 18,0 12 месеца 12 months също also също also почти без също almost without too 5,0 5.0 0,391 0.391 0,303 .303 25,0 25,0 мирис smell 14 месеца 14 months също also също also слаб на weak on също also 4,8 4,8 0,390 0.390 0,30(5 0.30 (5 25,0 25,0 салиц. к-на salts. to 16 месеца 16 months също also също also също also също also 4,9 4.9 0,389 0.389 0,302 .302 26,2 26,2 24 месеца 24 months също also също also също also също also 5,0 5.0 0,388 0.388 0,301 0.301 28,0 28,0

Резултатите от таблица 3 показват, че няма отклонения от нормите на физикомеханичните показатели, количественото съдържание на активната съставка и сродни вещества, което е гаранция, че е създадена стабилна ефервесцентна лекарствена форма със срок на годност 2 години.The results of Table 3 show that there are no deviations from the norms of the physico-mechanical parameters, the quantitative content of the active ingredient and related substances, which is a guarantee that a stable effervescent dosage form with a shelf life of 2 years is created.

Claims

A composition of the effervescent dosage form comprising active substances, adipic acid, anhydrous citric acid, sodium bicarbonate, sodium dihydrogen citrate, saccharin sodium and polyvidone, which comprises a stabilizing complex of inositol sodium dihydrogen citrate as well as dry sodium carbonate and colloidal silicon dioxide in the following quantitative ratio of the components in mg: active substances or a combination thereof from 50 to 1500 and auxiliary substances: adipic acid from 300 to 800, anhydrous citric acid from 500 to 1500, anhydrous sodium dihydrogen citrate from 500 to 1500, inositol from 20 to 100, sodium bicarbonate from 500 to 1500, dry sodium carbonate from 60 to 160, colloidal silicon dioxide from 1 to 25, saccharin sodium from 10 to 50 , povidone K / 25 of 20 to 80, edetate disodium from 5 to 50 and optionally further polyethylene glycol 4000-6000 of 10 to 100, dye of from 1 to 15%, flavoring agent from 20 to 100 mg.

An effervescent dosage formulation according to claim 1, characterized in that the active substances are ascorbic acid, acetylsalicylic acid and paracetamol or a combination thereof.

An effervescent dosage formulation according to claims 1 and 2, characterized in that the dosage form may be in the form of granules or tablets.

A process for preparing an effervescent dosage form according to claims 1, 2 and 3, comprising preparing an alkaline and an acidic granulate and mixing, characterized in that the alkaline granulate, obtained as a mixture of sodium bicarbonate, dry sodium carbonate and anhydrous sodium dihydrogen citrate in a ratio of 15: 1: 1 to 25: 3: 1 is granulated with a water-alcohol solution of saccharin sodium and dried at a temperature of 40 to 80 ° C under vacuum at 90 to 100 mbar to residual moisture below 0 , 5%, the acidic granulate obtained as a mixture of 5 to 10 parts of anhydrous citric acid and from 3 to 6 parts of adipic acid and a stabilizing complex of anhydrous sodium dihydrogen citrate and inositol in a ratio of 5: 0.2 to 15: 0.2 parts was granulated with an aqueous alcoholic solution of povidone K25 and dried 40-70 ° C to a residual moisture below 0.5%, and the active substance is incorporated into the alkaline or acidic granulate or, after homogenization, with colloidal silicon dioxide is incorporated directly into their mixture.