BG1677U1 - Фармацевтичен състав със стабилни частици на солифенацин или негова сол - Google Patents
Фармацевтичен състав със стабилни частици на солифенацин или негова сол Download PDFInfo
- Publication number
- BG1677U1 BG1677U1 BG1970U BG197005U BG1677U1 BG 1677 U1 BG1677 U1 BG 1677U1 BG 1970 U BG1970 U BG 1970U BG 197005 U BG197005 U BG 197005U BG 1677 U1 BG1677 U1 BG 1677U1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- solifenacin
- salt
- binder
- pharmaceutical composition
- utility
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 71
- 239000002245 particle Substances 0.000 title abstract description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 60
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 77
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 67
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 claims description 89
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 88
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 87
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 45
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 34
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 33
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 20
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 19
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 26
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(OC2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 0.000 description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 41
- 229960001368 solifenacin succinate Drugs 0.000 description 41
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 30
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 30
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 25
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 24
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 24
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 21
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 21
- 230000009471 action Effects 0.000 description 20
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 15
- 101100120289 Drosophila melanogaster Flo1 gene Proteins 0.000 description 14
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 14
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 13
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 7
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 5
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 5
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 5
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 5
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 4
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 4
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 4
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019596 Masking bitterness Nutrition 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAUBKMSXTZQZEB-VROPFNGYSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 YAUBKMSXTZQZEB-VROPFNGYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3h-spiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000019606 astringent taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009507 drug disintegration testing Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074774 glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical group CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical class N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229960000819 sodium nitrite Drugs 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Полезният модел се отнася до осигуряването на стабилен фармацевтичен състав с частици на солифенацин или негова сол, който е със сферична форма, подходяща за покриване и в който разграждането във времето може да бъде инхибирано, когато фармацевтичен препарат на солифенацин или негова сол се предоставя в клинични области. По-специфично, той се отнася до фармацевтичен състав с частици, който може да бъде получен чрез използване на свързващо вещество, имащо Tg или mp по-ниски от 174 градуса С при формулиране на състава с частици на солифенацин във фармацевтичен препарат. Освен това, чрез извършване на третиране, промотиращо кристализацията след като фармацевтичният състав с частици е произведен, може да бъде осигурен по-стабилен състав с частици на солифенацин или негова сол.
Description
Област на техниката
Настоящият полезен модел се отнася до фармацевтичен състав със стабилни частици, получен чрез използването на солифенацин или негова сол и специфично свързващо вещество, процес за изработване на същия, таблетка разпадаща се в устната кухина, съдържаща фармацевтичния състав с частиците и метод за стабилизиране на фармацевтичния състав с частиците.
Предшестващо състояние на нивото на техниката
Солифенацинът е представен от следната формула (I): (Химична формула 1)
Формула (I) и нейното химично наименование е (1R, 3 ^)-хинуклидинил-1 -фенил-1,2,3,4-тетрахидро2-изохинолин карбоксилат. Представено е, че серия от производните на хинуклидинил, включително солифенацин и негови соли имат високо избирателен антагонизъм, към мускаринов М, рецептор и е полезен като превантивен/ терапевтичен агент за урологични заболявания като нервна полакиурия, неврогенен мехур, никтурия, нестабилен пикочен мехур, спазми на пикочен мехур и хроничен цистит или дихателни заболявания като хронични обструктивни заболявания на белия дроб, астма и ринит, (вижте патентен документ 1).
В пример 8 на документа на патента 1, е представен процес за изработване на солифенацин хидрохлорид, и е описано, че кристал поставен в смесен разтворител, изграден от ацетонитрил и диетил етер има точка на топене от 212 до 214°С и показва специфична ротация [алфа]25 о от 98.1 (с=1,00, EtOH).
Все пак, в патентен документ 1 липсва описание или дори индикация на аморфна форма на 5 солифенацин или негова сол, или това, че когато солифенацин сукцинат се образува във фармацевтичния препарат чрез метод на стандартно образуване, солифенацин сукцината, който е активна съставка, е значително разграден с вре10 мето в произведения фармацевтичен препарат.
В непатентен документ 1, издаден от Министерството на здравеопазването, труда и социалната политика през юни 2003, е описано определяне на спецификацията за фармацевтични 15 препарати, което е концепции за разградени продукти (примеси) във фармацевтични препарати приети в тест за стабилност. Според този документ, в случай, където количеството на субстанцията на лекарството, което се предписва 20 дневно е по-малко от 10 mg, прагът за който потвърждението за сигурността на продуктите от разпадане във фармацевтичния препарат се изисква е по-малък от 10% по отношение на количеството на продуктите от разпадане, съдържа25 щи се в субстанцията на лекарството и 50 microg по отношение на общия прием от продуктите от разпадане на ден. В случая, в който количеството на субстанцията на лекарството, което се предписва на ден е 10 mg или повече и 100 mg или 30 по-малко, прагът за което потвърждение за сигурността на продуктите от разпадане във фармацевтичния препарат се изисква е по-малък от 0.5 % по отношение на размера на продукти от разпадане, съдържащи се в субстанцията на ле35 карството и 200 microg по отношение на обшия прием от продуктите от разпадане на ден. Следователно, обикновено, стандартната стойност на количеството на продуктите от разпадане, която може да се определи без да се 40 потвърди сигурността на продуктите от разпадане, е например в случай на фармацевтичен препарат, в който съдържанието на субстанцията на лекарството е 5 mg, 1.0% или по-малко по отношение количеството на продуктите от 45 разпадане, съдържащи се в субстанцията на лекарството, и например, в случай на фармацевтичен препарат, в който съдържанието на субстанцията на лекарството е 10 mg, 0,5% или помалко по отношение количеството на продукти50 те от разпадане, съдържащи се в субстанцията на лекарството.
Понастоящем, фармацевтичните препарати на солифенацин, които ще се продадат на пазара на базата на резултатите от настоящите клинични изследвания, са таблетка 2.5 mg, таблетка 5 mg и таблетка 10 mg. За да може тези фармацевтични препарати да имат стабилност, както е описано в непатентен документ 1, се счита, че количеството на главен продукт от разпадане на солифенацин сукцинат (оттук нататък наречен в настоящото като F1), отнасящ се до общото количество на солифенацин сукцинат и продуктите от разпадане трябва да се определят на 0.5% или по-малко, за предпочитане, съществува нужда да се контролира при 0.4% или помалко, включително разликите и грешките между множество от продуктите и по време на тестването.
От друга страна е известно, че солифенацин и неговата сол имат много висока разтворимост в различни разтворители и силна горчивина и стипчивост. Следователно, за да се развие фармацевтичния препарат с добра изгода, като частиците или праха включен в таблетката за разпадане в устната кухина на солифенацин или негова сол, съществува нужда да се прикрие горчивината и стипчивостта. По този начин, съществува нужда да се приложи метод за филм покритие, като се използва полимерен субстрат. По-специално, в случай, в който субстанцията на лекарството е филм покрита с полимерен субстрат, съществува необходимост за равномерно покритие на повърхността на субстанцията на лекарството. По този начин, субстанцията на лекарството трябва да представлява сферични фини частици с подобен размер на частиците.
[Патент документ 1 ] ЕР Патент № 801067 [Непатентен документ 1] RFSB/ELD уведомление № 0624001 “Преглед на указание на примесите в медицинските продукти с нови активни съставки”
Техническа същност на полезния модел
Проблеми, които полезният модел трябва да разреши
Както е описано по-горе, съществува нужда да се осигури фармацевтичен състав със стабилни частици на солифенацин или негова сол, който е със сферична форма, подходяща за филм покритие и в който разпадането с времето може да се инхибира, когато фармацевтичния продукт на солифенацин или неговата сол е доставена в клиничните области.
Средства за решаване на проблема
При развитието на солифенацин сукцинат като отличен терапевтичен агент за често уриниране или уринарна инконтиненция, настоящите изобретатели покриват субстанциите на лекарството със стандартно свързващо вещество (поливинилпиролидон (оттук нататък съкратено като PVP) или хидроксипропилметил целулоза (оттук нататък съкратена като НРМС), което специалиста в нивото на техниката обикновено извършва чрез кипящ слой гранулиращ метод или негов подобен, и извършва предварителен тест за стабилност за получените фармацевтични продукти за повече от 2 месеца при условия на ускорено тестване (условия за 40°С, 75% RH относителна влажност) и херметична бутилка), който е един от стандартните тестове за стабилност. В резултат, се наблюдава намаляване на остатъчния размер на солифенацин сукцинат и е показано, че при 6 месеца след започването на съхранението, което е времето на крайното определяне в теста за ускоряване, размера на произведеното количество на F1 (окислената форма на солифенацин сукцинат) към общото количество на солифенацин сукцинат и продуктите от разпад надхвърлят 0.4% (за повече подробности, вижте Таблица 1). Открито е, че е трудно да се получи фармацевтичен препарат, който има фармацевтично достатъчна стабилност чрез такъв стандартен метод на образуване.
При такова технично ниво, настоящите изобретатели са извършили интензивни проучвания за стабилизиране на фармацевтичния препарат на солифенацин и като резултат от това, са открили над очакванията, че солифенацин е аморфна форма, образувана в процеса на производство на фармацевтичния препарат е основната причина за разпадане на активната съставка с времето, и употребата на стандартното свързващо вещество като НРМС е широко свързано с образуването на аморфна форма на солифенацин. За да се получи гранулирана субстанция, в която горчивината и стипчивостта на солифенацин са прикрити, настоящия изобретател счита, че метода, в който фина частица (фармацевтичен
1677 Ul състав c частиците) се получава чрез впръскване на разтвор със субстанция на лекарството в ядрото на частица, съставена от, например, кристална целулоза и фината частица е покрита с филм с подходяща полимерна субстанция е ефикасна. За да се получи такава фина частица, е необходимо да се направи впръскване след солифенацин или негова сол веднъж като е разтворено, все пак е открито, че солифенацин подлежи да се аморфизира по това време, и освен това, се получава допълнителен проблем, когато се превръща от аморфна форма в кристална форма. Това се получава в случая, когато фармацевтичен състав с частица се произвежда след като част или целия солифенацин се разрежда в разтворител, е открито, че е много трудно да се осигури стабилитет на солифенацин.
При тези обстоятелства настоящите изобретатели най-напред откриват, че когато субстанция, която има етилен оксид верига като полиетилен гликол (друго име: макрогол, съкратено в настоящото понякога като PEG) се използва като свързващо вещество, фармацевтичен препарат, в който разпадането на солифенацин с времето може да се инхибира чрез инхибиране на ретенция на аморфна форма на солифенацин се произвежда отвъд очакванията, въпреки че самия PEG е субстанция, която основно се използва за целта на аморфизиране на лекарствена форма.
Освен това, при развитието и произвеждането на фармацевтичен състав със стабилни частици на солифенацин или негова сол за филм покритие подходяща за филм покритие, настоящите изобретатели идват с идеята, че например в случай, където разтворения солифенацин се впръсква в ядрото на частицата заедно с полимерна субстанция (свързващо вещество) като PEG, независимо дали солифенацин може или не може да задържи аморфна форма след като впръскването може да зависи от течливостта на солифенацин в полимерната субстанция (свързващо вещество). Следователно те са направили интензивни изследвания и са обърнали внимание на физическите стойности (точка на встъкляване (съкратено тук като Tg) или като точка на топене (съкратено тук като тр) специфично за полимера, което може да афектира течливостта на субстанцията на лекарството като свързващо вещество да се използва за впръскване в ядрото на частицата. В резултат са открили, че когато свързващото вещество, което има Tg е използвано за фармацевтичен състав с частици, първоначалната стойност за свързана субстанция, която става индекс на разпадане, е ниска, все пак за стабилността на това, е нестабилно. От друга страна, когато специфично свързващо вещество има Tg по-ниска от дадената стойност се използва за фармацевтичен състав с частици, са открили над очакванията, че първоначалната стойност на свързаната субстанция генерирана след това са и двете ниски и стабилни и още повече, размера на частицата е равномерна и сферична, което е подходящо за филм покритие.
Освен това, като резултат на интензивните изследвания, е открито, че когато кристализирането-спомагането третиране като овлажняване и третиране на изсушаване се извършва, по-стабилен фармацевтичен състав с частици се произвежда, по този начин настоящия полезен модел се извършва.
Настоящият полезен модел се отнася до:
1. Стабилен фармацевтичен състав с частици, съдържащ солифенацин или негова сол и свързващо вещество, което има действие на стабилизиране на солифенацин или негова сол,
2. Фармацевтичният състав според горната точка 1, където свързващото вещество има действие на стабилизиране на солифенацин или негова сол е свързващо вещество, имащо действие на инхибираща ретенция на аморфна форма на солифенацин или негова сол,
3. Фармацевтичният състав според горните точки 1 или 2, характеризиращи се с това, че свързващото вещество е свързващо вещество, което има точка на встькляване или точка на топене по-ниска от 174°С,
4. Фармацевтичният състав според горната точка 3, където свързващото вещество е една или повече субстанции, избрани от групата, състояща се от полиетилен гликол, полиетилен оксид, полиоксиетилен/полипропилен блокиращ кополимер, хидроксипропол целулоза, хидроксиетил целулоза, етил целулоза, метакрилна киселина, кополимер L, метакрилна киселина кополимер LD, метакрилна киселина кополимер
5, царевично нишесте, аминоалкил метакрилат кополимер Е, аминоалкил метакрилат кополимер RS и малтоза,
5. Фармацевтичният състав според гор4 ната точка 3, където свързващото вещество е една или повече субстанции, избрани от групата, състояща се от полиетилен гликол, полиоксиетилен/полиоксипропилен блокиращ кополимер, хидроксипропил целулоза, хидроксиетил целулоза и малтоза,
6. Фармацевтичният състав според горната точка 3, където свързващото вещество е една или повече субстанции, избрани от групата, състояща се от полиетилен гликол, полиоксиетилен/полиоксипропилен блокиращ кополимер и хидроксипропил целулоза,
7. Фармацевтичен състав със стабилни частици солифенацин или негова сол, който може да се получи чрез използването на смес, в която солифенацин или неговата сол и свързващото вещество, които имат действие на стабилизиращ солифенацин или негова сол са ко-разтворими и/или суспендирани,
8. Фармацевтичният състав според горната точка 7, където свързващото вещество, което има действие на стабилизиращ солифенацин или негова сол е свързващо вещество, което има действие на инхибираща ретенция на аморфна форма на солифенацин или негова сол,
9. Фармацевтичният състав според горните точки 7 или 8, характеризиращ се с това, че свързващото вещество е свързващо вещество, което има точка на встъкляване, която е по-ниска от 174°С,
10. Фармацевтичният състав според гор- ната точка 9, където свързващото вещество е една или повече субстанции, избрани от групата, състояща се от полиетилен гликол, полиетилен оксид, полиоксиетилен/полипропилен блокиращ кополимер, хидроксипропил целулоза, хидроксиетил целулоза, етил целулоза, метакрилна киселина кополимер L, метакрилна киселина кополимер LD, метакрилна киселина кополимер S, царевично нишесте, аминоалкил метакрилат кополимер Е, аминоалкил метакрилат кополимер RS и малтоза,
11. Фармацевтичният състав според горната точка 9, където свързващото вещество е една или повече субстанции, избрани от групата, състояща се от полиетилен гликол, полиоксиетилен/полиоксипропилен блокиращ кополимер, хидроксипропил целулоза, хидроксиетил целулоза и малтоза,
12. Фармацевтичният състав според гор ната точка 9, където свързващото вещество е една или повече субстанции, избрани от групата, състояща се от полиетилен гликол, полиоксиетилен/полиоксипропилен блокиращ кополимер и хидроксипропил целулоза,
13. Фармацевтичният състав според всяка една от горните точки от 1 до 12, чиято стабилност е укрепена от допълнително представяне на кристализиране-спомагане третиране, и
14. Разпадаща таблетка в устна кухина, съдържаща фармацевтичния състав според всяка една от горните точки от 1 до 13.
В обобщение, като индекс за течливост, термодинамични параметри, характерни за субстанция като точка на встъкляване (Tg, единица: °C) или точка на разтопяване (единица: °C) на базата на аморфен участък в точка на полимер и топене (тр, единица, °C) на базата на кристален участък, в полимера се използват в много случаи. Тези стойности показват температура, която показва промяна в термодинамичното състояние на дадено вещество, но поради това, че молекулното движение се потиска при температура по-ниска от Tg, веществото е в състояние, близко до кристално състояние или стъклено състояние, където пластичността подлежи на понижаване. Но когато температурата на веществото е Tg или по-висока, степента на активността на молекулата се увеличава, където веществото е в състояние, подобно на гума, и гъвкавостта се увеличава. Освен това състояние, в което чрез увеличаване в температурата, кристален регион на полимер се разгражда за показване на втечнимост, означава топене на полимера. Вземайки това предвид, когато дадено лекарствено вещество в аморфно състояние съществува в полимер при определена температура, колкото по-висока е Tg на полимера, толкова потрудно самият полимер потича. Следователно подлежи на съществуване в аморфна форма, което е в първоначално състояние, и обратно, означава, че колкото по-ниска е Tg на полимера, толкова по-скоро кристалът се депозира (Int. J. Pharm. 282 (2004) 151-162). От друга страна, що се отнася до нискомолекулно съединение, поради това, че структурата на веществото е кристална, то няма Tg в много от случаите, следователно, относно параметър, показващ промяна в термичната подвижност, се използва точка на топене като индекс за нискомолекулно
1677 Ul съединение. Що се отнася до полимера, се използва Tg, което е температурата, при която промяната се появява по-бързо.
Освен това, полезният модел се отнася до:
15. Метод за стабилизиране на солифенацин или негова сол чрез подлагане на фармацевтичен състав, съдържащ солифенацин или негова сол и свързващо вещество, имащо действие на стабилизиране на солифенацин или негова сол до третиране, промотиращо кристализация; и
16. Метод за трансфериране на аморфна форма на солифенацин или негова сол до кристална негова форма чрез подлагане на стабилен частичен състав, съдържащ солифенацин или негова сол и свързващо вещество, имащо действие на стабилизиране на солифенацин или негова сол до третиране, промотиращо кристализация.
Оттук нататък съставът на полезния модел ще бъде описан в подробности.
Примери на “сол на солифенацин”, които ще се използват в полезния модел включват солифенацин хидрохлорид, описан в Патентен документ 1, киселинни добавъчни соли с минерални киселини като например хидробромна киселина, хидройодна киселина, сярна киселина, азотна киселина и фосфорна киселина или с органични киселини като мравчена киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, оксалова киселина, малонова киселина, янтьрна киселина, фумарна киселина, малеинова киселина, млечна киселина, малонова киселина, лимонена киселина, винена киселина, карбонова киселина, пикринова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина и глутаминова киселина, както и четвъртични амониеви соли. Измежду тези, солифенацин сукцинат е предпочитан относно осигуряването като фармацевтичен продукт.
“Солифенацин или негова сол”, който ще се използва в настоящия полезен модел, може да бъде лесно получен от или в съответствие с метода, описан в Патентен документ 1 или чрез стандартен метод.
“Кристалът” или “кристалната форма” на солифенацин или негова сол означава буквално тълкуване на вещество на солифенацин или негова сол, имащо кристалографски кристална структура. Но в настоящия полезен модел, това означава вещество, различно от “аморфна форма”, което показва значителна разградимост във времето на солифенацин, когато се съдържа в количество в рамките на обхвата, което не показва влияние върху стабилността на продукта във фармацевтичния препарат. От друга страна “аморфизмът” или “аморфната форма” на солифенацин или негова сол в настоящия полезен модел означава вещество, имащо кристалографски аморфна структура. Но в настоящия полезен модел това означава вещество, различно от “кристал” или “кристална форма”, което показва изключително малка разградимост с времето на солифенацин, когато се съдържа в количество, превишаващо обхвата, който не показва влияние върху стабилността на продукта във фармацевтичната формула.
Количеството на смесване на солифенацин и/или негова сол, което се използва в настоящия полезен модел, е общо избрано подходящо съгласно типа лекарствено вещество или медицинската му употреба (показание), но не е специфично ограничено доколкото е терапевтично ефективно количество или профилактично ефективно количество. По-специфично то е от 0.01 mg до 100 mg, за предпочитане от 0.5 mg до 50 mg, още по-предпочитано от 0.5 mg до 10 mg, а най-добре от 0.5 mg до 4 mg относно дневното количество солифенацин или негова сол.
Освен това, количеството на смесване на солифенацин или негова сол в дезинтегриращата се таблетка в букалната кухина от настоящия полезен модел, може да бъде всякакво, доколкото ефективно количество на единица на приложение от фармацевтичния препарат се съдържа, но то е за предпочитане от 0.001% спрямо теглото до 97% спрямо теглото, по-предпочитано от 0.05% спрямо теглото до 50% спрямо теглото, още по-предпочитано от 0.05% спрямо теглото до 10% спрямо теглото, а най-добре от 0.05% спрямо теглото до 4% спрямо теглото.
“Свързващото вещество, имащо действие на стабилизиране на солифенацин или негова сол”, което се използва в настоящия полезен модел, означава свързващо вещество, което може да инхибира разграждането във времето на солифенацин или негова сол, и по-специфично означава свързващо вещество, което може да инхибира разграждането с времето на солифенацин или негова сол чрез действието на инхибиране на задържането на аморфна форма. В допълнение към това, в случая, когато свързващо
1677 Ш вещество, което няма действие на стабилизиране на солифенацин или негова сол самостоятелно, например дори свързващо вещество като например НРМС или PVP, се използва заедно със свързващото вещество за използване в настоящия полезен модел за целите на подобрение на действието като свързващо вещество, то може да се използва в количество в обхвата, който не превишава специфичната настройка на стабилността на фармацевтичния препарат, което е предмет на настоящия полезен модел.
“Действието на инхибиране на задържането на аморфна форма”, както се използва в настоящия полезен модел, се отнася до действието на правене на съединението трудно да съществува в аморфно състояние и/или действие, което може да направи съединението лесно за трансформиране от аморфна форма към кристална форма.
Освен това, свързващото вещество, имащо действие на стабилизиране на солифенацин или негова сол, или действие на инхибиране на задържането на аморфна форма, което се използва в настоящия полезен модел, е свързващо вещество, което може да редуцира количеството F1 на солифенацин до 0.5% или по-ниско, за предпочитане свързващо вещество, което може да редуцира количеството F1 на солифенацин до 0.04% или по-ниско. По-специфично, това е свързващо вещество, което има Tg или шр, пониски от 174°С, за предпочитане свързващо вещество, което има Tg или шр от 0°С или повече до по-ниски от 174°С, още по-предпочитано свързващо вещество, което има Tg или шр от 0°С или повече до по-ниски от 156°С, освен това още по-предпочитано свързващо вещество, което има Tg или шр от 0°С или повече до пониски от 137°С, а най-добре свързващо вещество, което има Tg или тр от 10°С или повече и по-ниски от 137°С. Специфичният тип свързващо вещество не е специфично ограничен доколкото HMaTg с гореспоменатите обхвати, предпочитани примери от тях включват вещество, имащо етилен оксидна верига, хидроксипропил целулоза, хидроксиетил целулоза, етил целулоза, поливинил алкохол, метакрилен киселинен съполимер, аминоалкил метакрилатен съполимер, нишесте и малтоза. Обаче от гледната точка на производствения процес, из между гореспоменатите свързващи вещества, поливинил алкохол, метакрилен киселинен съполимер, аминоалкил метакрилатен съполимер и нишесте имат ниска сила на свързване, следователно се счита, че покритието на частицата е трудно. Съответно повече се предпочита вещество, имащо етилен оксидна верига като например ПЕГ, полиетилен оксид или полиоксиетилен/полиоксипропилен блок съполимер, хидроксипропил целулоза, хидроксиетил целулоза или малтоза, още по-предпочитано ПЕГ, полиоксиетилен/полиоксипропилен блок съполимер или хидроксипропил целулоза, особено предпочитано ПЕГ или хидроксипропил целулоза, а найпредпочитано ПЕГ. Що се отнася до такова свързващо вещество, молекулното тегло, степента на полимеризация или други подобни, не са специфично ограничени относно предмета на настоящия полезен модел за инхибиране на аморфизацията на солифенацин или негова сол, която може да бъде задържана чрез добавянето на свързващото вещество. Но относно типа молекулно тегло, средното молекулно тегло за предпочитане е в обхвата от 400 до 1000000, а найдобре то е в обхвата между 2000 и 200000. В допълнение към това, свързващите вещества, описани по-горе могат да се използват в комбинация с два или повече типа.
Веществото, имащо етилен оксидна верига, както се използва тук, не е специфично ограничено, доколкото има етилен оксидна верига. Молекулното му тегло, степента на полимеризация или други подобни, не се ограничават специфично, до толкова, доколкото предмета на настоящия полезен модел за инхибиране на аморфизацията на солифенацин или негова сол може да бъде задържан чрез добавянето на веществото. Но доколкото се отнася до типа молекулно тегло, средното молекулно тегло за предпочитане е в обхвата от 400 до 1000000, а още по-предпочитано, средното молекулно тегло е в обхвата от 2000 до 200000. Веществата, имащи етилен оксидна верига могат да се използват самостоятелно или смесвайки два или повече типа. В настоящия полезен модел, специфични примери на веществото, имащо етилен оксидна верига, включват ПЕГ, полиетилен оксид, блок съполимер полиоксиетилен/полиоксипропилен и други подобни. В настоящия полезен модел обаче измежду тях, ПЕГ и блок съполимер полиокси1677 Ш етилен/полиоксипропилен са предпочитани, а ПЕГ е особено предпочитан. Като ПЕГ, ПЕГ в твърда форма при нормална температура е предпочитан. Специфични примери включват Макрогол 4000 (Japanese Pharmacopoiea, молекулно тегло: от 2600 до 3800, търговско наименование: Macrogol 4000/Sanyo Chemical Industries Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation, други подобни), Макрогол 6000 (Japanese Pharmacopoiea, молекулно тегло: от 7300 до 9300, търговско наименование: Macrogol 6000/Sanyo Chemical Industries Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation, други подобни), Макрогол 20000 (Japanese Pharmacopoiea, молекулно тегло: от 15000 до 25000, търговско наименование: Macrogol 20000/Sanyo Chemical Industries Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation, други подобни), полиетилен гликол 8000 (USP/NF, молекулно тегло: от 7000 до 9000, търговско наименование: Poliethylene glycol 8000/The Dow Chemical Company, други подобни), и други подобни. Средното молекулно тегло на ПЕГ за предпочитане е в обхвата между 400 и 40000, още по-предпочитано в обхвата между 2000 и 25000, а най-предпочитано в обхвата от 2000 до 10000.
Блок съполимера полиоксиетилен/ полиоксипропилен от настоящия полезен модел е съполимер на пропилен оксид и етилен окосид, и съществуват различни видове в зависимост от съставното съотношение, но може да има съставно съотношение така, че да има свойство на инхибиране на аморфизацията на солифенацин или негова сол. По-специфично, полиоксиетилен (105) полиоксипропилен (5) гликол, полиоксиетилен (160) полиоксипропилен (30) гликол (друго име: Pluronic F68) или други подобни се използват.
“Сместа, в която солифенацин или негова сол и свързващо вещество, имащо действие за стабилизиране на солифенацин или негова сол, се разтварят съвместно и/или суспендират”, както се използва в настоящия полезен модел, означава смес, в която свързващо вещество, имащо действие за стабилизиране на солифенацин или негова сол се разтварят заедно с разтвор, получен чрез разтваряне на солифенацин или негова сол в разтворител като вода. Но не винаги е нужно целият солифенацин или негова сол да се разтворят в разтворителя, а доколкото частицата, съдържаща лекарственото вещество, подходящо за покриване като например маскиране, което се извършва след това, може да бъде получено с получената в резултат смес, такава смес към дадена получена частица чрез използване на сместа в суспендирано състояние, в което част от солифенацин или негова сол се разтваря в разтворител, също е включено.
Съставът, който “може да бъде получен чрез използване” на смес, в която солифенацин или негова сол и свързващо вещество, имащо действие на стабилизиране на солифенацин или негова сол, се разтварят съвместно, в настоящия полезен модел е частица, съдържаща лекарствено вещество, което е подходящо за покриване като например маскиране на горчивината. Примери затова включват състав, получен чрез спрей покриване на частицата на ядрото с такава кристална целулоза, с лекарствено вещество в разтворена форма, състав, който може да бъде получен, не чрез спрейване на лекарственото вещество в течна форма, а чрез смесване на сместа, получена чрез съвместно разтваряне на тези вещества с неразтворимо ядро на частицата и депозиране на лекарственото вещество за подреждане на лекарственото вещество еднакво по неразтворимото ядро на частицата, и други подобни. Освен това, примери на продукт, получен от метод без използване на ядро на частицата, включва прах, който е получен чрез спрей сушене или замразено сушене на разтвор на лекарственото вещество и свързващо вещество, и такъв прах може да се използва за частица, съдържаща лекарствено вещество, което да се използва за маскиране на горчивината или други подобни. Но от гледна точка на ефикасност на произвеждането, състав, който може да се получи чрез спрей покриване на ядрото на частицата със смес, в която солифенацин или негова сол и свързващо вещество, имащо действие на стабилизиране на солифенацин или негова сол, се разтварят съвместно, се предпочита.
“ Фармацевтичен състав със стабилна частица”, както се използва тук в полезния модел, е частица, която може да бъде получена чрез използване на солифенацин или негова сол, и не е специфично ограничено, доколкото е стабилна частица, в която разграждането с времето е инхибирано. Терминът “стабилен”, както се използва в настоящия полезен модел, специфич1677 Ul но означава частица, в която произвеждането на количество F1 на солифенацин или негова сол, е 0.5% или по-малко, по-предпочитано 0.4% или по-малко. Освен това, в случая, когато фармацевтичният състав от настоящия полезен модел е частица като например гранула, размерът на частицата от фармацевтичния състав с частици не е специфично ограничен доколкото най-дългият диаметър е 2 mm или по-малко. Що се отнася до случая, където е включена в разпадаща се таблетка в букалната кухина, размерът на частицата не се ограничава специфично, доколкото няма неприятно зърнено усещане, подобно на пясък, когато се поема, но за предпочитане се получава при среден размер на частицата от 350 microm или по-малко. По-предпочитан среден размер на частицата е от 1 до 350 microm, а особено предпочитан среден размер на частицата е от 20 до 350 microm. От гледна точка на разпределение на размера на частицата, то не се ограничава специфично, доколкото това е частица, подходяща за покриване на такова маскиране на горчивината, но за предпочитане 80% от общото тегло се разпределя между 1 и 350 microm, попредпочитано 80% от общото тегло се разпределя между 50 и 300 microm, а най-предпочитано 80% от общото тегло се разпределя между 100 и 250 microm.
Освен това, формата на частичковия състав на настоящия полезен модел не се ограничава специфично, доколкото е в състояние, където покритието като например маскиране на горчивината, може да бъде извършено, но относно ефикасността на покриване, за предпочитане тя е сферична форма, т.е. сферичността й за предпочитане е възможно най-близо до 1.
В случая, когато частичният фармацевтичен състав от настоящия полезен модел е гранула, количеството на смесване на свързващото вещество в частичковия фармацевтичен състав не се ограничава специфично, доколкото е количество, което дава възможност за покритие със солифенацин или негова сол и постига предмета на настоящия полезен модел. За предпочитане обаче е то да е от 0.01 до 91% спрямо теглото, а още по-предпочитано от 0.5 до 75% спрямо теглото от общия частичков фармацевтичен състав. Най-предпочитаното количество на смесване е от 5 до 50% спрямо теглото. Освен това, чрез вземане на количеството на смесване на свързващото вещество в случая, когато фармацевтичният състав от настоящия полезен модел е частица, като например гранула, вземайки предвид съотношението на 1 част спрямо теглото на солифенацин или негова сол в кристална форма и аморфна форма, за предпочитане то е съотношение, вариращо от 1 до 10000% спрямо теглото, по-предпочитано съотношение в обхват от 5 до 500% спрямо теглото, и по-нататък предпочитано съотношение в обхвата между 10 до 100% спрямо теглото.
Частичковият фармацевтичен състав на настоящия полезен модел се получава със солифенацин или негова сол в състояние на разтвор. Но в случая, когато ядрото на частицата е спрей покрито с разтвор на солифенацин, примери на ядрото на частицата включват натриев хлорид, микрокристална целулоза, калциев карбонат, лактоза, малтоза и манитол, а предпочитани такива примери включват микрокристална целулоза, лактоза, манитол и други подобни. Попредпочитани са микрокристална целулоза и лактоза. В настоящия полезен модел, измежду групата от тези вещества, един тип или два или повече типа могат да се използват в комбинация.
Освен това, третирането за промотиране на кристализация, както се използва тук, не се ограничава специфично, доколкото то е третиране за промотиране на кристализация, и примери за него включват овлажняване, микровълново облъчване, ултразвуково облъчване, нискочестотно облъчване, термично електронно облъчване и други подобни. Освен това, третирането чрез овлажняване се отнася до третиране, при което например се провежда овлажняване при температура от 20 до 30°С и при влажност от 60 до 85% RH за 6 до 24 h, и след това сушене на температура от 30 до 40°С и при влажност от 30 до 40% RH за 2 до 6 h. Микровълновото облъчване не може да се ограничава в общия случай, но например може да се използва микровълното облъчване при дължина на вълната от 10 MHz до 25 GHz. По-нататък, времето на третиране зависи от степента на кристализация при първоначална фаза и избран базов материал, но например може да се използва третиране за 10 s до 60 min. Облъчването per se може да бъде извършено постоянно или междинно и по всякакви времеви граници след като бъде произведен всякакъв частичков състав.
Третирането е ултразвуково облъчване не може да бъде ограничено в общия случай, но например може да се използва ултразвукова вълна с честота от 10 kHz до 600 kHz. Освен това, времето на третиране зависи от степента на кристализация в първоначална фаза и избран базов материал, но например може да бъде проведено за 10 s до 24 h. Облъчването per se може да бъде извършено постоянно или междинно и по всякакви времеви граници след като бъде произведен всякакъв частичков състав.
Като третиране, промотиращо кристализация, се предпочитат овлажняване, микровълново облъчване и ултразвуково облъчване.
В частичковия фармацевтичен състав от настоящия полезен модел, всеки от редица фармацевтични ексципиенти подходящо се използва и формулира във фармацевтичен препарат. Примери на такива фармацевтични ексципиенти включват лактоза и други подобни. Освен това, друга добавка може да се използва в обхват, който не наврежда на предмета на настоящия полезен модел, доколкото тя е фармацевтично и фармакологично приемлива такава. Например дезинтегриращ агент, окислител, агент за пяна, изкуствен подсладител, аромат, лубрикант, оцветител, стабилизатор, буфериращ агент, антиоксидант, сурфактант или други подобни, могат да се използват, и няма определено ограничение. Примери надезинтегриращи агенти включват царевично нишесте, картофено нишесте, кармелоза калций, кармелоза натрий, нискозаместена хидроксипропил целулоза и други. Примери на окислители включват лимонена киселина, винена киселина, малонова киселина и други подобни. Примери на агенти за пяна включват натриев бикарбонат и други подобни. Примери на изкуствени оцветители включват захарин натрий, дикалиев глициризинат, аспартам, стевия, соматин и други подобни. Примери на аромати включват лимон, лайм, портокал, ментол и други подобни. Примери на лубриканти включват магнезиев стеарат, калциев стеарат, сукроза мастен киселинен естер, талк, стеаринова киселина и други подобни. Примери на оцветители включват жълт железен сесквиоксид, червен железен сесквиоксид, хранително жълто № 4 и 5, хранително червено № 3 и 102, хранително синьо № 3 и други подобни. Примери на буфериращи агенти включват лимонена киселина, янтърна киселина, фумарна киселина, винена киселина, аскорбинова киселина или нейна сол, глутаминова киселина, глутамин, глицин, аспартамова киселина, аланин, аргинин или негова сол, магнезиев оксид, цинков оксид, магнезиев хидроксид, фосфорна киселина, борна киселина или нейна сол и други подобни. Примери на антиоксидант включват аскорбинова киселина, натриев нитрит, натриев сулфит, натриев хидроген сулфит, натриев едетат, ериторбинова киселина, токоферол ацетат, токоферол, бутилхидроксианизол, дибутилхидрокситолуен, пропил галат и други подобни. Примери на сурфактанти включват натриев лаурил сулфат, мастен киселинен естер на полиоксиетилен сорбитан (полисорбат 80), полиоксиетилен хидрогенирано рициново масло и други подобни. Що се отнася до фармацевтичния ексципиент, гореспоменатите вещества могат да бъдат удобно добавени самостоятелно или в комбинация с две или повече групи в подходящо количество.
“Съдържанието на аморфната форма”, както се използва в настоящия полезен модел, означава съотношението относно общото на аморфната форма и кристалната форма на солифенацин или негова сол.
Примери на фармацевтичен препарат, използвайки гореспоменатата частица, включват прах, гранула, хапче, таблетка, капсула, разпадаща се таблетка в букалната кухина, сух сироп и други подобни, но по-специфично разпадаща се таблетка в букалната кухина се предпочита.
Оттук нататък разпадаща се таблетка в букалната кухина, съдържаща частичковия фармацевтичен състав от настоящия полезен модел, ще бъде описана.
“Разпадаща се таблетка в букалната кухина” в настоящия полезен модел означава таблетка, която се разпада в букалната кухина с реална слюнка само в рамките на 2 min, за предпочитане за 1 min, още по-предпочитано за 30 s, в случая, когато таблетката се взема без вода, и фармацевтичен препарат, близък до таблетката.
Частичковият фармацевтичен състав на настоящия полезен модел може да бъде включен в такава разпадаща се таблетка в букалната кухина, например разпадаща се таблетка в букалната кухина може да бъде получена чрез прилагане на частичковия фармацевтичен със10 тав като лекарственото вещество в известна разпадаща се таблетка в букалната кухина, описана във всяка от Международна публикация № 9520380 (отговаряща на Американски патент 5576014), Международна публикация № 200292057 (отговаряща на Американска патентна публикация 2003/099701), Американски патент 4305502, Американски патент 4371516, Японски патент 2807346 (отговарящ на Американски патент 5466464), JP-A-5-271054 (отговарящ на Европейски патент 553777), JP-A-10-182436 (отговарящ на Европейски патент 5958453), Японски патент 3412694 (отговарящ на Американски патент 5223264), и Международна публикация № WO 1998/002185 (отговаряща на Американски патент 6287596), използвайки базовия материал на разпадаща се таблетка в букалната кухина, описан във всяка от публикациите, и следвайки метода, описан във всяка от публикациите. По този начин, като разпадаща се таблетка в букалната кухина, съдържаща частичковия фармацевтичен състав, разпадащата се таблетка в букалната кухина, описана в Японски патент 3412694 (отговарящ на Американски патент 5223264) и JP-A-2003-55197 може да бъде показана като пример, и частичковият фармацевтичен състав от настоящия полезен модел може да бъде включен в такава разпадаща се таблетка в букалната кухина.
В общия случай разпадащата се таблетка в букалната кухина, както е илюстрирано погоре, се класифицира грубо в тип формована, овлажнен тип и стандартен тип таблетка, а частичковият фармацевтичен състав от настоящия полезен модел може да бъде включен във всякакъв тип разпадаща се таблетка в букалната кухина. Типът формована разпадаща се таблетка в букалната кухина се получава например чрез запълване на матрица с разтвор или суспензия от такъв ексципиент и сушенето му, както е разкрито в Японски патент 2807346 (отговарящ на Американски патент 5466464). Формираният тип на разпадаща се таблетка в букалната кухина, съдържаща частичковия фармацевтичен състав от настоящия полезен модел, може да бъде получена например чрез запълване на блистерна опаковка с разтвор или суспензия на частичковия фармацевтичен състав от настоящия полезен модел, ексципиент като например захарид и свързващо вещество като например желатин или агар, и премахване на влагата чрез метод като например замразено сушене, сушене под намалено налягане или нискотемпературно сушене. Овлажненият тип разпадаща се таблетка в букалната кухина се получава чрез овлажняване на ексципиент като например захарид, и преформоващо таблетиране при ниско налягане и след това сушене, както е описано в Японски патент 3069458 (отговарящ на Американски патент 5501861 и Американски патент 572974). Следователно например частичковият фармацевтичен състав от настоящия полезен модел и ексципиент като например захарид, се овлажняват с малко количество вода или смесен разтвор на вода и алкохол и получената овлажнена смес се формова при ниско налягане и след това се суши формованата смес, откъдето овлажненият тип на разпадаща се таблетка в букалната кухина може да бъде получен.
В случай на таблетка от стандартен тип, тя се получава чрез стандартен етап на таблетиране, както е разкрито в Международна публикация № 95-20380 (отговаряща на Американски патент 5576014), Международна публикация 200292057 (отговаряща на Американска патентна заявка публикация № 2003/099701, JP-А-ΙΟΙ 82436 (отговаряща на Американски патент 5958453), JP-A-9-48726, JP-A-8-19589 (отговарящ на Американски патент 5672364), Японски патент 2919771, Японски патент 3069458 (отговарящ на Американски патент 5501861 и Американски патент 5720974). За да се получи стандартния таблетков тип на разпадаща се таблетка в букалната кухина, съдържаща частичковия фармацевтичен състав от настоящия полезен модел, например частичковия фармацевтичен състав от настоящия полезен модел, и ексципиент като например захарид с ниска формоваемост, се гранулират чрез използване на разтвор или суспензия на захарид с висока формоваемост и/или водоразтворим полимер, и след това полученото гранулирано вещество се формова директно, за да се образува директно формовано вещество, или по-нататък полученото директно формовано вещество се подлага на овлажняване и сушене, където разпадащата се таблетка в букалната кухина може да бъде получена, както е разкрито в Международна публикация 95-20380 (отговаряща на Американски патент 5576014) и Японски патент 2919771. Освен
1677 Ш това, за да се получи стандартен тип разпадаща се таблетка в букалната кухина, както е показано в Международна публикация 99-47124 (отговаряща на Американски патент 6589554), например частичковият фармацевтичен състав от настоящия полезен модел и ексципиент като например кристален захарид, се формоват директно чрез използване на аморфен захарид, и получената в резултат субстанция се подлага на овлажняване и сушене, с което разпадаща се таблетка в букалната кухина може да бъде получена. Освен това, за да се получи стандартния таблетен тип на разпадаща се таблетка в букалната кухина, както е разкрито в Международна публикация 200292057 (отговаряща на Американска патентна заявка с № на публикация 2003/099701), например, смес от частичковия фармацевтичен състав на полезния модел и ексципиент със захарид с точка на топене по-ниска от тази на ексципиента, се формоват директно, и полученото вещество се загрява, за да се образува кръстосано свързване с топено-втвърдения продукт на захарида с по-ниска точка на топене, с което разпадаща се таблетка в букалната кухина може да бъде получена. Чрез овлажняване и сушене или загряване, както е описано по-горе, силата на таблетката на такава разпадаща се таблетка в букалната кухина може да бъде подобрена.
Като ексципиента, който се използва в разпадаща се таблетка в букалната кухина от настоящия полезен модел, стандартен ексципиент може също да бъде използван, например по-специфично фармацевтично приемлив захарид се използва като предпочитание. В техника, използваща формоваемостта на захарида, може да се използва захарид с ниска формоваемост. Когато се използва техника за подобряване на силата на таблетката чрез кристалното/аморфното свойство на захарид и овлажняване и сушене, може да се използва кристален захарид. Когато се използва техника на образуване на кръстосана връзка чрез топено втвърден продукт на захарид, може също да се използва захарид с висока точка на топене в допълнение към стандартния ексципиент.
“Захаридът с ниска формоваемост” означава захарид, който осигурява твърдост на таблетката от 0 до 2 кр, когато например 150 mg захарид се таблетират в налягане на таблетиране от 10 до 50 kg/cm2, използвайки удар с диаметър от 8 mm. “Захаридът с ниска формоваемост” оз начава захарид, който осигурява твърдост на таблетката от 2 кр или повече чрез същия метод. Захаридът с ниска формоваемост е фармацевтично приемлив такъв и примери за него могат да включват лактоза, манитол, глюкоза, сукроза, ксилитол, еритриол и други подобни. Тези захариди могат да се използват самостоятелно или чрез реално комбиниране на два или повече типа. Захаридът с висока формоваемост е фармацевтично приемлив такъв и примери за него могат да включват малтоза, малтитол, сорбитол, трехалоза и други подобни. Също така тези захариди могат да се използват самостоятелно или чрез подходящо комбиниране на два или повече типа.
“Кристалният захарид” е фармацевтично приемлив такъв и примери за него могат да включват манитол, малтитол, еритритол, ксилитол и други подобни. Тези захариди могат да се използват самостоятелно или чрез реално комбиниране на два или повече типа. “Аморфният захарид” е фармацевтично приемлив такъв и примери за него могат да включват лактоза, сукроза, глюкоза, сорбитол, малтоза, трехалоза и други подобни. Също така тези захариди могат да се използват самостоятелно или чрез реално комбиниране на два или повече типа.
По-нататък, “ексципиент с точка на топене, по-висока от тази на захарид с ниска точка на топене” е фармацевтично приемлив такъв и може да бъде избран от например ксилитол, малтоза, сорбитол, еритритол, глюкоза, сукроза, малтитол, манитол и други подобни. Тези захариди могат да се използват самостоятелно или чрез реално комбиниране на два или повече типа. “Захаридът с ниска точка на топене” е фармацевтично приемлив такъв и може да бъде избран от например ксилитол, трехалоза, малтоза, сорбитол, еритритол, глюкоза, сукроза, малтитол, манитол и други подобни. Също така, тези захариди могат да се използват самостоятелно или чрез реално комбиниране на два или повече типа. Като свързващо вещество за разпадаща се таблетка в букалната кухина, могат да бъдат дадени за пример малтитол, кополивидон, еритритол и други подобни. Също така тези свързващи вещества могат да бъдат използвани самостоятелно или чрез подходящо комбиниране на два или повече типа.
Когато се използва водоразтворим поли12
1677 Ш мер на мястото на захарида с висока формоваемост, предпочитани са например хидроксипропил целулоза, хидроксипропилметил целулоза, повидон, поливинил алкохол, прах от гума арабика, желатин, пурулан и други подобни.
Количеството на смесване на ексципиента, който се използва в разпадаща се таблетка в букалната кухина, съдържаща частичковия фармацевтичен състав от настоящия полезен модел, подходящо се настройва съгласно количеството на смесване на частичковия фармацевтичен състав от настоящия полезен модел и/или размера на таблетката и други подобни, но за предпочитане е от 20 до 1000 mg в общия случай, попредпочитано от 50 до 9090 mg, и особено предпочитано от 100 до 800 mg на таблетка.
По-нататък, количеството на смесване на захарида с висока формоваемост, водоразтворимият полимер, аморфният захарид или захарида с ниска точка на топене, не се ограничава специфично, доколкото е подходящо избрано и използвано съгласно съответните техники, но за предпочитане е от 0.5 до 40% спрямо теглото, още по-предпочитано от 2 до 30% спрямо теглото, а специфично от 5 до 20 % спрямо теглото от теглото на ексципиента, или за предпочитане е от 1 до 20% спрямо теглото от общия фармацевтичен препарат.
Що се отнася до типа друга добавка по избор, формулата или количеството му на смесване, или други подобни, описанието на гореспоменатите патентни документи относно разпадащите се таблетки в букалната кухина се цитира като описание на тази спецификация.
По-нататък, в случая, когато частичковият фармацевтичен състав на настоящия полезен модел е включен в разпадащата се таблетка в букалната кухина, частичковият фармацевтичен състав може да бъде включен в количество, отговарящо на 0.5 до 90% спрямо теглото, за предпочитане от 1 до 80% спрямо теглото, а по-предпочитано от 5 до 60% спрямо теглото от общата разпадаща се таблетка в букалната кухина.
Оттук нататък, процес за получаване на частичковия фармацевтичен състав на настоящия полезен модел ще бъде описан.
За да се получи частичковия фармацевтичен състав на настоящия полезен модел, солифенацин или негова сол и свързващо вещество, имащо действие на стабилизиране на солифена цин или негова сол, се разтварят или суспендират чрез възбуждане във вода или смесен разтвор, получен чрез добавяне на органичен разтворител като например етанол към вода, използвайки бъркалка, с което се получава разтвор на лекарствено вещество. В този случай водата или органичният разтворител, съдържащ се в лекарственото вещество може да бъде подходящо настроен. Като техника за разпрашаване (гранулиране) на разтвора на лекарственото вещество на солифенацин или негова сол, например, могат да се използват замразено сушене, спрей сушене, гранулиране чрез възбуждане с висока сила, гранулиране с втечнено легло, гранулиране с цилиндър и други подобни. Доколкото методът дава възможност за разпрашаване (гранулиране) на солифенацин след като се е разтворил, и устройството и техниката не са специфично ограничени, но специфично са предпочитани спрей сушенето и гранулирането с втечнено легло. По-специфично подходяща частица добавка (например кристална целулоза (частица), пречистена сукрозна сферична гранула, сферична гранула на сукрозно нишесте или други подобни) за ядро, се покрива чрез спрей с разтвора на лекарственото вещество, с което може да се получи частичковият състав на настоящия полезен модел.
Като устройство за използване при спрей покриване, например могат да се използват гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt Co., Ltd.), спрей сушител (DL41, произведен от Yamato Scientific Co. Ltd.) и други подобни.
Оттук нататък ще бъде описан процес за произвеждане на разпадаща се таблетка в букалната кухина, съдържащ частичковия фармацевтичен състав от настоящия полезен модел.
Когато случаят на разпадаща се таблетка в букалната кухина, описана в Международна публикация 95-20380 (отговарящ на Американски патент 5576014) се цитира, могат да се използват етапите на смесване на частичковия фармацевтичен състав на настоящия полезен модел и захарид с ниска формоваемост; спрейване на получената смес, използвайки захарид с висока формоваемост като свързващо вещество за извършване на покритие и/или гранулиране; и подлагане на получената гранулирана материя на директно формоване. По-нататък, за да се повиши твърдостта на получената формована материя, могат да се използват етапи на овлажняване и сушене. “Овлажняването” се определя чрез видимата критична относителна влажност на захарида, който се съдържа, но се овлажнява общо до кристичната относителна влажност или повече. Например влажността е от 30 до 100 RH %, за предпочитане от 50 до 90 RH %. В този случай температурата за предпочитане е от 15 до 50°С, още по-предпочитано от 20 до 40°С. Времето на третиране е от 1 до 36 h, за предпочитане от 12 до 24 h. “Сушенето” не се ограничава специфично, доколкото е етап на премахване на влагата, абсорбирана от овлажняването. Например като условие на изсушаване с температура, тя може да бъде настроена от 10 до 100°С, за предпочитане от 20 до 60°С, още по-предпочитано от 25 до 40°С. Времето на третиране може да бъде настроено от 0.5 до 6 h, за предпочитане от 1 до 4 h.
В случая на разпадаща се таблетка в букалната кухина, описана в Международна публикация 2002-92057 (отговаряща на Американска патентна публикация № 2003/099701), частичковият фармацевтичен състав на настоящия полезен модел, ексципиент с висока точка на топене и захарид с ниска точка на топене се смесват и получената смес се спрейва чрез използване на свързващо вещество за разпадаща се таблетка в букалната кухина за извършване на покриване и/или гранулиране, и след това гранулираната материя може да бъде подложена на директно формоване. Като условие на спрейване, например, когато се използва гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt Co., Ltd.), концентрацията на разтвора на солифенацин не се ограничава, доколкото тя дава вискозитет, който може да даде възможност за изпращане на разтвора с помпа, но за предпочитане тя е от 0.01 до 30% (w/w) относно концентрацията на твърдо съдържание. Скоростта на разпръскване не се ограничава, доколкото да може да се извършва спрей сушене, но за предпочитане е от 0.1 до 20 g/min. Температурата на спрейване не се ограничава специфично, доколкото тя може да бъде настроена така, че да дава на продукта температура от 10 до 60°С. Тези условия на спрейване варират в зависимост от производствения мащаб и вида на устройството, но те не са специфично ограничени, доколкото те осигуряват частичков състав. Освен това, в случаят, когато ексципи ент с висока точка на топене и захарид с ниска точка на топене се комбинират, за да се повиши твърдостта на получената формована материя, може да се използва етап на нагряване. “Нагряването” се определя чрез точката на топене на захарида с ниска точка на топене, съдържащ се в него. Но в общия случай се нагрява до температура, не по-ниска от точката на топене на захарида с ниска точка на топене и пониска от точката на топене на ексципиента с висока точка на топене. Времето на третиране може да бъде настроено от 0.5 до 120 min, за предпочитане от 1 до 60 min.
По-нататък методът за стабилизиране на частичковия фармацевтичен материал от настоящия полезен модел и методът за превръщане на аморфна форма на солифенацин или негова сол в кристална форма в частичковия фармацевтичен материал от настоящия полезен модел, могат да се извършат за частичковия фармацевтичен материал от настоящия полезен модел, произведен съгласно описаното по-горе, чрез използване на гореспоменатия метод на третиране, промотиращ кристализация.
Кратко описание на фигурите
Фигура 1 показва резултатите от прахова рентгенова дифракция за солифенацин сукцинат в кристална форма; ПЕГ 8000 (търговско наименование: Macrogol 6000, произведен от Sanyo Chemical Industries, Ltd.); спрей сушен продукт на солифенацин сукцинат, получен чрез използване на ПЕГ 8000; спрей-сушен продукт на солифенацин сукцинат, получен чрез използване на НРМС (търговско наименование: ТС5Е, произведен от Shinetsu Chemical Co., Ltd.); и спрей-сушен продукт на солифенацин сукцинат, получен чрез използване на поливинилпиролидон (търговско наименование: PVP К90, произведен от BASF, оттук нататък съкратен като PVP), съответно.
Фигура 2 показва резултатите от прахова рентгенова дифракция за покрит продукт, получен чрез покриване на кристална целулоза (търговско наименование: Celphere, произведена от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) c ПЕГ 800 (търговско наименование: Macrogol 6000, произведен от Sanyo Chemical Industries, Ltd.) в Пример 3; и покрит продукт, получен чрез използване на НРМС в Сравнителен пример 1.
1677 Ш
Фигура 3 показва връзката между количеството на получаване на F1, който е основен продукт от разпад на солифенацин, и Tg или тр на свързващо вещество, използвано в комбинация след двумесечен период на съхранение (О: без овлажняване; ·: с овлажняване).
Най-добър начин за извършване на полезния модел
Частичков фармацевтичен състав на солифенацин или негова сол съгласно настоящия полезен модел ще бъде описан в подробности. Оттук нататък настоящият полезен модел ще бъде описан в повече подробности във връзка с Примерите и Сравнителните примери, но настоящият полезен модел не се счита за ограничаващ относно тях.
Пример 1
Покрит продукт, получен чрез покриване на ядрото от кристална целулоза на частицата със солифенацин сукцинат, използвайки HPC-SL като свързващо вещество
Десет части солифенацин сукцинат и 3.4 части хидроксипропил целулоза (търговско наименование: HPC-SL, произведена от Nippon Soda Co., Ltd., оттук нататък съкратена като НРС) се разтварят чрез възбуждане в смесен разтвор на 26.6 части вода и 26.6 части метанол, използвайки бъркалка (MGM-66, произведена от SHIBATA), с което се получава разтвор на лекарствено вещество. След това 60 части кристална целулоза (търговско наименование: Celphere, произведена от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) се слагат в гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt co., Ltd.), и Celphere се покрива чрез спрейване с разтвора на лекарственото вещество във входяща температура на въздуха от 50°С, обем на потока въздух от 1.00 m3/min, скорост на спрейване на свързващия разтвор от 4.0 g/min и налягане на спрея от 3.0 kg/cm2, с което се получава състава от настоящия полезен модел.
Пример 2
Частичковият състав, получен в Пример 1, се подлага на кристализация чрез овлажняване при 25°С и 75% за 12 h и след това се суши при 30°С и 40% за 3 h, с което се получава частичковия състав от настоящия полезен модел.
Пример 3
Покрит продукт, получен чрез покриване на ядрото от кристална целулоза на частицата със солифенацин сукцинат, използвайки PEG 6000 като свързващо вещество.
Десет части солифенацин сукцинат и 3.4 части ПЕГ (търговско наименование: Macrogol 6000, произведена от Sanyo Chemical Industries, Ltd.) се разтварят чрез възбуждане в смесен разтвор на 26.6 части вода и 26.6 части метанол, използвайки бъркалка (MGM-66, произведена от SHIBATA), с което се получава разтвор на лекарствено вещество. След това 60 части Celphere (произведена от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) се слагат в гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt co., Ltd.), и Celphere се покрива чрез спрейване с разтвора на лекарственото вещество във входяща температура на въздуха от 50°С, обем на потока въздух от 0.97 m3/min, скорост на спрейване на свързващия разтвор от 10 g/min и налягане на спрея от 3.0 kg/ cm2, с което се получава състава от настоящия полезен модел.
Пример 4
Частичковият състав, получен в Пример 3, се подлага на кристализация чрез овлажняване при 25°С и 75% за 12 h и след това се суши при 30°С и 40% за 3 h, с което се получава частичковия състав от настоящия полезен модел.
Пример 5
Покрит продукт, получен чрез покриване на ядрото от кристална целулоза на частицата със солифенацин сукцинат, използвайки малтоза като свързващо вещество
Десет части солифенацин сукцинат и 3.4 части малтоза (търговско наименование: SunMalto S, произведена от Sanwa Cornstarch Co., Ltd.) се разтварят чрез възбуждане в смесен разтвор на 26.6 части вода и 26.6 части метанол, използвайки бъркалка (MGM-66, произведена от SHIBATA), с което се получава разтвор на лекарствено вещество. След това 60 части Celphere (произведена от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) се слагат в гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt co., Ltd.), и Celphere се покрива чрез спрейване с разтвора на лекарственото вещество във входяща температура на въздуха от 60°С, обем на потока въздух от 0.98 m3/min, скорост на спрейване на свързващия разтвор от 3.0 g/min и налягане на спрея от 3.0 kg/cm2, с което се получава състава от настоящия полезен модел.
Пример 6
Частичковият състав, получен в Пример 5, се подлага на кристализация чрез овлажняване при 25°С и 75% за 12 h и след това се суши при ЗО°С и 40% за 3 h, с което се получава частичковия състав от настоящия полезен модел.
Пример 7
Покрит продукт, получен чрез покриване на ядрото от кристална целулоза на частицата със солифенацин сукцинат, използвайки НЕС като свързващо вещество
Десет части солифенацин сукцинат и 3.4 части хидроксиетил целулоза (търговско наименование: НЕС SE400, произведена от Daicel Chemical Industries, Ltd.) се разтварят чрез възбуждане в смесен разтвор на 26.6 части вода и 26.6 части метанол, използвайки бъркалка (MGM-66, произведена от SHIBATA), с което се получава разтвор на лекарствено вещество. След това 60 части Celphere (произведена от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) се слагат в гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt co., Ltd.), и Celphere се покрива чрез спрейване с разтвора на лекарственото вещество във входяща температура на въздуха от 60°С, обем на потока въздух от 0.98 m3/min, скорост на спрейване на свързващия разтвор от 3.0 g/min и налягане на спрея от 3.0 kg/cm2, с което се получава състава от настоящия полезен модел.
Пример 8
Частичковият състав, получен в Пример 7, се подлага на кристализация чрез овлажняване при 25°С и 75% за 12 h и след това се суши при 30°С и 40% за 3 h, с което се получава частичковия състав от настоящия полезен модел.
Пример 9
Покрит продукт, получен чрез покриване на ядрото от кристална целулоза на частицата със солифенацин сукцинат, използвайки Pluronic като свързващо вещество
Десет части солифенацин сукцинат и 3.4 части хидроксиетил Pluronic F68 (търговско наименование: Lutrol F68, произведена от BASF) се разтварят чрез възбуждане в смесен разтвор на 26.6 части вода и 26.6 части метанол, използвайки бъркалка (MGM-66, произведена от SHIBATA), с което се получава разтвор на лекарствено вещество. След това 60 части кристална целулоза (търговско наименование: Celphere, произведена от Asahi Chemical Industry
Co., Ltd.) се слагат в гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt co., Ltd.), и кристалната целулоза се покрива чрез спрейване с разтвора на лекарственото вещество във входяща температура на въздуха от 54°С, обем на потока въздух от 0.94 m3/min, скорост на спрейване на свързващия разтвор от 3.0 g/min и налягане на спрея от 3.0 kg/cm2, с което се получава състава от настоящия полезен модел.
Пример 10
Покрит продукт, получен от покриване на кристална целулоза със солифенацин сукцинат иПЕГ
Десет части солифенацин сукцинат и 1 част ПЕГ (търговско наименование: Macrogol 6000, произведена от Sanyo Chemical Industries, Ltd.) се разтварят чрез възбуждане в смесен разтвор на 16 части вода и 16 части метанол, използвайки бъркалка (MGM-66, произведена от SHIBATA), с което се получава разтвор на лекарствено вещество. След това 60 части кристална целулоза (търговско наименование: Celphere, произведена от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) се слагат в гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt co., Ltd.), и кристалната целулоза се покрива чрез спрейване с разтвора на лекарственото вещество във входяща температура на въздуха от 45 °C, обем на потока въздух от 1.0 m3/min, скорост на спрейване на свързващия разтвор от 2.0 g/min и налягане на спрея от 2.0 kg/cm2, с което се получава частичков прах.
Пример 11
Покрит продукт, получен от покриване на кристална целулоза със солифенацин сукцинат и ПЕГ
Десет части солифенацин сукцинат и 10 части ПЕГ (търговско наименование: Macrogol 6000, произведена от Sanyo Chemical Industries, Ltd.) се разтварят чрез възбуждане в смесен разтвор на 70 части вода и 70 части метанол, използвайки бъркалка (MGM-66, произведена от SHIBATA), с което се получава разтвор на лекарствено вещество. След това 60 части кристална целулоза (търговско наименование: Celphere, произведена от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) се слагат в гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt co., Ltd.), и кристалната целулоза се покрива чрез спрейване с разтвора на лекарственото вещество във входя16
1677 Ul ща температура на въздуха от 60°С, обем на потока въздух от 1 m3/min, скорост на спрейване на свързващия разтвор от 6.5 g/min и налягане на спрея от 3.0 kg/cm2, с което се получава частичков прах.
Пример 12
В случая, в който се използва различен състав на разтворителя
Покрит продукт, получен от покриване на кристална целулоза със солифенацин сукцинат и ПЕГ
Десет части солифенацин сукцинат и 3.4 части ПЕГ (търговско наименование: Macrogol 6000, произведена от Sanyo Chemical Industries, Ltd.) се разтварят чрез възбуждане в смесен разтвор на 53.2 части вода, използвайки бъркалка (MGM-66, произведена от SHIBATA), с което се получава разтвор на лекарствено вещество. След това 60 части кристална целулоза (търговско наименование: Celphere, произведена от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) се слагат в гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt co., Ltd.), и кристалната целулоза се покрива чрез спрейване с разтвора на лекарственото вещество във входяща температура на въздуха от 80°С, обем на потока въздух от 0.97 m3/min, скорост на спрейване на свързващия разтвор от 7.0 g/min и налягане на спрея от 3.0 kg/cm2, с което се получава частичков прах.
Пример 13
Покрит продукт, получен от покриване на кристална целулоза със солифенацин сукцинат и ПЕГ (съдържанието на лекарствено вещество: 50%)
Десет части солифенацин сукцинат и 3.4 части ПЕГ (търговско наименование: Macrogol 6000, произведена от Sanyo Chemical Industries, Ltd.) се разтварят чрез възбуждане в смесен разтвор на 26.6 части метанол и 26.6 части вода, използвайки бъркалка (MGM-66, произведена от SHIBATA), с което се получава разтвор на лекарствено вещество. След това 60 части кристална целулоза (търговско наименование: Celphere, произведена от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) се слагат в гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt co., Ltd.), и кристалната целулоза се покрива чрез спрейване с разтвора на лекарственото вещество във входяща температура на въздуха от 54°С, обем на потока въздух от 0.94 m3/min, скорост на спрейва не на свързващия разтвор от 3.0 g/min и налягане на спрея от 3.0 kg/cm2, с което се получава частичков прах. По-нататък полученият прах се препокрива с друг разтвор на лекарство, получен при гореспоменатото съотношение на формулата, чрез използване на същото устройство и същите условия, с което частичков прах с по-високо съдържание на лекарственото вещество (съдържанието на лекарствено вещество: 50%) се получава.
Сравнителен пример 1
Покрит продукт, получен чрез покриване на ядрото от кристална целулоза на частицата със солифенацин сукцинат, използвайки НРМС като свързващо вещество
Десет части солифенацин сукцинат и 3.4 части хидроксипропилметил целулоза 2910 (търговско наименование: ТС-5Е, произведена от Shinetsu Chemical Co., Ltd., оттук нататък съкратена като НРМС) се разтварят чрез възбуждане в смесен разтвор на 26.6 части вода и 26.6 части метанол, използвайки бъркалка (MGM-66, произведена от SHIBATA), с което се получава разтвор на лекарствено вещество. След това 60 части Celphere (произведена от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) се слагат в гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt co., Ltd.), и Celphere се покрива чрез спрейване с разтвора на лекарственото вещество във входяща температура на въздуха от 50°С, обем на потока въздух от 0.94 m3/min, скорост на спрейване на свързващия разтвор от 7.0 g/min и налягане на спрея от 3.0 kg/cm2, с което се получава частичков състав.
Сравнителен пример 2
Частичковият състав, получен в Сравнителен пример 1, се подлага на кристализация чрез овлажняване при 25°С и 75% за 12 h и след това се суши при 30°С и 40% за 3 h, с което се получава частичков състав.
Сравнителен пример 3
Покрит продукт, получен чрез покриване на ядрото от кристална целулоза на частицата със солифенацин сукцинат, използвайки PVP като свързващо вещество
Десет части солифенацин сукцинат и 3.4 части поливинилпиролидон (търговско наименование: PVP К90, произведен от BASF, оттук нататък съкратена като PVP) се разтварят чрез възбуждане в смесен разтвор на 26.6 части во1677 Ul да и 26.6 части метанол, използвайки бъркалка (MGM-66, произведена от SHIBATA), с което се получава разтвор на лекарствено вещество. След това 60 части Celphere (произведена от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) се слагат в гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt co., Ltd.), и Celphere се покрива чрез спрейване с разтвора на лекарственото вещество във входяща температура на въздуха от 50°С, обем на потока въздух от 0.97 m3/min, скорост на спрейване на свързващия разтвор от 6 g/min и налягане на спрея от 3.0 kg/cm2, с което се получава частичков състав.
Сравнителен пример 4
Частичковият състав, получен в Сравнителен пример 3, се подлага на кристализация чрез овлажняване при 25°С и 75% за 12 h и след това се суши при 30°С и 40% за 3 h, с което се получава частичков състав.
Сравнителен пример 5
Покрит продукт, получен чрез покриване на ядрото от кристална целулоза на частицата със солифенацин сукцинат, използвайки метил целулоза като свързващо вещество
Десет части солифенацин сукцинат и 3.4 части метил целулоза (търговско наименование: Metolose SMI00, произведена от Shinetsu Chemical Co., Ltd., оттук нататък съкратена като МС) се разтварят чрез възбуждане в смесен разтвор на 53.2 части вода и 53.2 части метанол, използвайки бъркалка (MGM-66, произведена от SHIBATA), с което се получава разтвор на лекарствено вещество. След това 60 части Celphere (произведена от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) се слагат в гранулатор с втечнено легло (FLO-1, произведен от Glatt co., Ltd.), и Celphere се покрива чрез спрейване с разтвора на лекарственото вещество във входяща температура на въздуха от 55°С, обем на потока въздух от 0.97 т3/ min, скорост на спрейване на свързващия разтвор от 5 g/min и налягане на спрея от 3.0 kg/cm2, с което се получава частичков състав.
Сравнителен пример 6
Частичковият състав, получен в Сравнителен пример 3, се подлага на кристализация чрез овлажняване при 25°С и 75% за 12 h и след това се суши при 30°С и 40% за 3 h, с което се получава частичков състав.
Експериментални примери <Резултати от рентгенова дифракция>
Първо се оценява взаимодействието между лекарственото вещество и полимерите.
Резултатите от праховата рентгенова дифракция за спрей сушени продукти, съдържащи ПЕГ и лекарственото вещество, използвано в Пример, НРМС или PVP и лекарственото вещество, използвано в Сравнителни примери (като устройство, използвайки RINT 1400: тръбна крушка: Си, волтаж на тръба: 40 kV, ток на тръба: 40 mA, скорост на сканиране: 3000°/min (Rigaku. Denki Co.)) са показани на Фиг. 1. Като контроли резултатите за солифенацин сукциант самостоятелно в кристална форма и ПЕГ са показани заедно. В резултат на това, всеки от продуктите, получени чрез използване на ПЕГ, показано в Примерите, показва пикове, произхождащи от солифенацин сукцинат в кристална форма, и се потвърждава, че лекарственото вещество в праха съществува като кристална форма. И обратно, пробите, показани в Сравнителните примери показват хало модел, типичен за аморфна структура, което показва, че лекарственото вещество съществува като аморфно състояние.
По-нататък, на Фиг. 2 са показани резултатите от прахова рентгенова дифракция за покрития продукт, получен чрез покриване на Celphere с ПЕГ, показано в Примера този път (Пример 3) и покритият продукт, получен чрез използване на НРМС, показан в Сравнителен пример 1 (като устройство, използвайки RINT 2000: тръбна крушка: Си, волтаж на тръба: 50 kV, ток на тръба: 300 mA, скорост на сканиране: 60000°/min (Rigaku. Denki Co.)). Както е показано на фигурата, дори и в покритите продукти е показано, че пробата, използваща ПЕГ, показва кристални пикове, произхождащи в солифенацин.
<Резултати от предварителния тест за стабилност>
Резултатите от предварителния тест за стабилност за тези частичкови състави са показани в Таблици 1 и 2. Серийните измервания на количествата продукти от разпад след като съставите са съхранявани за определен период от време, са извършени чрез високоефективна течна хроматография и е показана максималната стойност измежду получените съответни количества продукти от разпад (т.е. производственото количество F1, което е основен продукт от разпад). В тест под тежки условия на 40°С и 75% RH, както е случая на използване на НРМС, показано в Сравнителен пример 1, когато овлажняването не е извършено, продуктът от разпад се наблюдава при 0.34% в само 2-месечен период в промяна във времето, което е 8 пъти концентрацията в началото на съхранение от 0.04%. По-нататък, както е в случая на използване на PVP, показан в Сравнителен пример 3, когато овлажняване не е проведено, продуктът от разпад се наблюдава при 0.53% в двумесечен период на промяна, което превишава стандарта от 0.4%. Освен това, както е случая на използване на МС, показан в Сравнителен пример 5, когато овлажняването не е проведено, продуктът от разпад се наблюдава при 0.74% само за двумесечен период от време на промяна, което е 12 пъти концентрацията в началото на съхранение от 0.06%. дори и при случая, в който овлажняването се извършва за промотиране на кристализация, количеството продукт от разпад за всеки от Сравнителни примери 2, 4 и 6, е по-голямо от това на всеки от Примерите. В случая на използване на НРМС, продуктът от разпад се наблюдава при 0.92% само за 2-месечен период от време на промяна, което е 13 пъти концентрацията в началото на съхранение от 0.07%. Освен това, в случая на използване на МС, продуктът от разпад се наблюдава при 11.75% само за 2-месечен период на промяна, което е 11 пъти концентрацията в началото на съхранение от 1.09%.
От друга страна, както е при примерите, показани в Примери 1 до 7, независимо от това дали се извършва овлажняване или не, количествата ор продукта от разпад за 2 месеца са 0.2% или по-малко, а абсолютните стойности са малки, между 2 до 390 пъти по-малко от тези на Сравнителните примери. Освен това е открито, че солифенацин във всеки от фармацевтичните препарати, е стабилен с времето, защото степента на промяна е малка. От друга страна е открито, че има тенденция, че продуктите от разпад се увеличават едва забележимо и солифенацин е стабилен в случая на извършване на овлажняване за промотиране на кристализация, както е показано в Примери 2, 4, 6 и 8.
Стойностите на Tg (ако няма Tg, mp) на свързващите вещества, използвани в този период, са показани в Таблица 3 и линеарна регресия за връзката между количеството продукт на основния продукт от разпад (Fl(%)) при 2 месеца, както и Tg (°C) са изпитани. В резултат на това, както е показано на Фиг. 3, квадратите на коефициента на взаимовръзка (R2) са 0.73 в случая, в който овлажняване и сушене не са извършвани, и 0.60 в случая, в който са извършени овлажняване и сушене, което показва благоприятна положителна взаимовръзка.
Както бе описано по-горе, очевидно е, че термодинамичните параметри на добавката, използвана в комбинация, са преобладаващи фактори за стабилността на солифенацин във фармацевтичен препарат. Този феномен възниква от течливостта, тоест, Tg на свързващо вещество, както е описано по-горе, и се счита, че колкото по-висока е Tg, толкова по-лесно аморфната форма съществува продължително във фармацевтичен препарат в аморфно състояние, следователно продуктите от разпад са лесно генерирани.
Резултатите от предварителния тест за стабилност за частичковите състави, съдържащи солифенацин сукцинат
Условия на съхранение: 40°С, 75% RH, плътно запечатани
Опаковъчна форма: HDPE бутилка с метална капачка
Тестов артикул: Свързаното вещество (производствено количество от основен продукт от разпад, F1 (%))
1677 Ul
Таблица 1
| Опаковъчна форма | HDPE * бутилка с метална капачка | ||||||
| Пример 1 | Пример 3 | Пример 5 | Пример 7 | Сравнителен пример 1 | Сравнителен пример 3 | Сравнителен пример 5 | |
| Започване на съхранение | 0.08 | 0.03 | ND | 0.04 | 0.04 | 0.19 | 0.06 |
| 1 месец | 0.18 | 0.04 | 0.10 | 0.05 | 0.20 | 0.46 | 0.39 |
| 2 месеца | 0.19 | 0.04 | 0.15 | NT | 0.34 | 0.53 | 0.74 |
| Опаковъчна форма | HDPE * бутилка с метална капачка | |||
| Пример 10 | Пример 11 | Пример 12 | Пример 13 | |
| Започване на съхранение | ND | 0.02 | ND | ND |
| 1 месец | 0.09 | 0.04 | 0.03 | 0.04 |
| 2 месеца | 0.10 | 0.04 | 0.04 | 0.06 |
*HDPE: полиетилен висока плътност ND: не е засечено; NT: не е тествано
Резултатите от предварителния тест за стабилност за частичковите състави, съдържащи солифенацин сукцинат, подложен на овлажняване
Условия на съхранение: 40°С, 75% RH, плътно запечатани
Опаковъчна форма: HDPE бутилка с метална капачка
Тестов артикул: Свързаното вещество (производствено количество от основен продукт от разпад, F1 (%))
Таблица 2
| Опаковъчна форма | HDPE * бутилка с метална капачка | ||||||
| Пример 2 | Пример 4 | Пример 6 | Пример 8 | Сравнителен пример 2 | Сравнителен пример 4 | Сравнителен пример 6 | |
| Започване на съхранение | 0.09 | 0.03 | 0.03 | 0.02 | 0.07 | 0.23 | 1.09 |
| 1 месец | 0.10 | 0.03 | 0.09 | 0.03 | 0.70 | 0.40 | 12.16 |
| 2 месеца | 0.10 | 0.04 | 0.10 | 0.03 | 0.92 | 0.40 | 11.75 |
Температура на встькляване Tg (°C) на всяко свързващо вещество
Таблица 3
| Macrogol 6000*, ** | Maltose % ** | НРС*** | НЕС *** | ЕС | PVP*** | НРМС **♦ | МС *, | |
| Tg (°C) | 60 | 102 | 130 | 137 (135-140) | 157 (152-162) | 174 | 240 | 298 (290-305) |
* Използвайте точка на топене (тр, °C) като алтернатива ** Източник: Iyakuhin Tenkabutsu Handbook”Yakuji Nippo, Ltd. , издаден на 10 октомври
2001 година ***: Източник: “Kobunshi Jiten” Maruzen Co., Ltd., издаден на 20 септември 1993 година
Индустриална приложимост
Техническата характеристика на полезния модел лежи в това, че стабилен частичков фармацевтичен състав може да бъде произведен чрез получаването му, използвайки специфично свързващо вещество в частичковия фармацевтичен състав, съдържащ солифенацин или негова сол, и че става възможно да се осигури стабилен частичков фармацевтичен състав във времето чрез извършване на третиране, промотиращо кристализация, като например овлажняване и сушене, както е удобно, който показва значително влияние върху индустрията. По-нататък употребата на частичковия фармацевтичен състав от настоящия полезен модел е полезна като техника, която може да осигури различни стабилни фармацевтични състави на солифенацин или негова сол, за чието развитие се изисква като отличен фармацевтичен продукт при често уриниране или уринарна инконтиненция.
Claims (2)
- Претенции1. Стабилен частичков фармацевтичен състав, съдържащ солифенацин или негова сол и свързващо вещество, които по избор са разтворени съвместно и/или суспендирани, характеризиращ се с това, че свързващото вещество е едно или повече вещества, избрани от групата, състояща се от полиетилен гликол, полиетилен оксид, блок съполимер полиоксиетилен/ полиоксипропилен, хидроксипропил целулоза, хидроксиетил целулоза, етил целулоза, съполимер на метакрилна киселина, аминоалкил метакрилатен съполимер, малтоза и поливинил алкохол.
- 2. Разпадаща се таблетка в букалната кухина, характеризираща се с това, че съдържа фармацевтичен състав съгласно претенция 1 и ексципиент, по-специално захарид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63838804P | 2004-12-27 | 2004-12-27 | |
| JP2005085968 | 2005-03-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG1677U1 true BG1677U1 (bg) | 2013-04-30 |
Family
ID=40283425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG1970U BG1677U1 (bg) | 2004-12-27 | 2005-12-26 | Фармацевтичен състав със стабилни частици на солифенацин или негова сол |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4636445B2 (bg) |
| BG (1) | BG1677U1 (bg) |
| BR (1) | BRPI0519270A2 (bg) |
| CZ (1) | CZ23089U1 (bg) |
| ES (1) | ES2387571T3 (bg) |
| IL (1) | IL183877A0 (bg) |
| MX (1) | MX2007007911A (bg) |
| RU (1) | RU2397767C2 (bg) |
| SK (1) | SK6196Y1 (bg) |
| TW (1) | TW200635590A (bg) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140303254A1 (en) * | 2013-04-08 | 2014-10-09 | InnoPharma Licensing LLC | Process Of Manufacturing A Stable, Ready To Use Infusion Bag For An Oxidation Sensitive Formulation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO2005012I1 (no) * | 1994-12-28 | 2005-06-06 | Debio Rech Pharma Sa | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
| KR20050008795A (ko) * | 2002-06-07 | 2005-01-21 | 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 | 과활동 방광 치료제 |
| JP4523265B2 (ja) * | 2002-11-13 | 2010-08-11 | 旭化成ファーマ株式会社 | 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤 |
-
2005
- 2005-12-26 ES ES05820232T patent/ES2387571T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-26 BG BG1970U patent/BG1677U1/bg unknown
- 2005-12-26 CZ CZ201124173U patent/CZ23089U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2005-12-26 SK SK5021-2011U patent/SK6196Y1/sk unknown
- 2005-12-26 JP JP2006550756A patent/JP4636445B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-26 RU RU2007128815/15A patent/RU2397767C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-26 BR BRPI0519270-6A patent/BRPI0519270A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-26 MX MX2007007911A patent/MX2007007911A/es active IP Right Grant
- 2005-12-27 TW TW094146775A patent/TW200635590A/zh unknown
-
2007
- 2007-06-12 IL IL183877A patent/IL183877A0/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2006070735A1 (ja) | 2008-06-12 |
| SK50212011U1 (sk) | 2012-01-04 |
| JP4636445B2 (ja) | 2011-02-23 |
| ES2387571T3 (es) | 2012-09-26 |
| RU2007128815A (ru) | 2009-02-10 |
| RU2397767C2 (ru) | 2010-08-27 |
| MX2007007911A (es) | 2007-08-20 |
| CZ23089U1 (cs) | 2011-12-19 |
| SK6196Y1 (sk) | 2012-08-06 |
| BRPI0519270A2 (pt) | 2009-01-06 |
| TW200635590A (en) | 2006-10-16 |
| IL183877A0 (en) | 2007-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1832288B1 (en) | Stable granular pharmaceutical composition of solifenacin or its salt | |
| KR101836467B1 (ko) | 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물 | |
| KR100869039B1 (ko) | 나테글리니드 함유 제제 | |
| JP5315056B2 (ja) | 固結抑制粒状製剤 | |
| EP4289478B1 (en) | Edaravone pharmaceutical composition | |
| KR20110071103A (ko) | 방출 제어 의약 조성물 | |
| WO2007074856A1 (ja) | 口腔内崩壊性固形製剤の製造法 | |
| EP3354283B1 (en) | Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin | |
| JP4165224B2 (ja) | 発泡性組成物 | |
| BG1677U1 (bg) | Фармацевтичен състав със стабилни частици на солифенацин или негова сол | |
| KR20190007896A (ko) | 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강 붕해정 및 이의 제조방법 | |
| EP2343076A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration |