[go: up one dir, main page]

BG103803A - Метод за приложение на инхибитори на циклооксигеназа-2 при предотвратяване на смущения в сърдечно-съдовата система - Google Patents

Метод за приложение на инхибитори на циклооксигеназа-2 при предотвратяване на смущения в сърдечно-съдовата система Download PDF

Info

Publication number
BG103803A
BG103803A BG103803A BG10380399A BG103803A BG 103803 A BG103803 A BG 103803A BG 103803 A BG103803 A BG 103803A BG 10380399 A BG10380399 A BG 10380399A BG 103803 A BG103803 A BG 103803A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
methylsulfonyl
benzenesulfonamide
fluorophenyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
BG103803A
Other languages
English (en)
Inventor
Barbara Roniker
Richard Lachapelle
Daniel Connolly
Karen Seibert
Phillip Needleman
Original Assignee
G.D.Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G.D.Searle & Co filed Critical G.D.Searle & Co
Publication of BG103803A publication Critical patent/BG103803A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до метод за приложение наинхибитори на циклооксигеназа-2 или техни производни при предотвратяване на смущения в сърдечно-съдовата система.

Description

МЕТОД ЗА ПРИЛОЖЕНИЕ НА ИНХИБИТОРИ НА ЦИКЛООКСИГЕНАЗА-2 ПРИ ПРЕДОТВРАТЯВАНЕ НА СМУЩЕНИЯ В СЪРДЕЧНО СЪДОВАТА СИСТЕМА Област на техниката
Настоящото изобретение е в областта на предотвратяването на смущения в сърдечно-съдовата система. По-специално, настоящото изобретение се отнася до приложение на инхибитори на циклооксигеназа-2 или техни производни при предотвратяване на заболявания на сърдечно-съдовата система, включващи атеросклероза.
Предшестващо състояние на техниката
Простагландините играят главна роля при процесите на възпаление и забавянето на производството на простагландини, по-специално,
Ййайвййй
• чП · ·· ·· ·* Αβ · · · · · ····
J . . ..........
··· · · · · · на продуцирането на PGG2? РСШ*2 й’РОЕ2‘е оЬичайна*цел за откриване на противовъзпалително лекарство. Обичайните нестероидни противовъзпалителни лекарства, обаче, които са активни при облекчаване на болка, причинена от простагландин и при отоци, свързани с възпалителен процес, са също така, активни при други процеси, регулирани от простагландин, които не са свързани с възпалителен процес. Следователно, използването на високи дози от най-обикновените нестероидни противовъзпалителни лекарства може да причини тежки странични реакции, включващи застрашаващи живота язви, което ограничава техния терапевтичен потенциал. Алтернатива на използването на нестероидни противовъзпалителни лекарства е прилагането на кортикостероиди, които водят също до тежки обратни ефекти, особено, когато се прилага дълготрайна терапия.
Установено е, че нестероидните противовъзпалителни лекарства пречат на производството на простагландини посредством инхибиране на ензимите на пътя арахидонова киселина/простагландин при човека, включая ензима циклооксигеназа (СОХ). Последните открития на индуцируем ензим, свързан с възпалителен процес (наречен “циклооксигеназа-2” (СОХ-2) или “простагландин G/Нсинтаза II), осигуряват жизнеспособна мишена за инхибиране с по-ефективно понижаване на възпалението и получаване на по-малко на брой и по-малко драстични странични ефекти.
Напоследък, ролята на възпалението в заболяваниянията на сърдечно-съдовата система става все по-разбираема. Ridker et al. (New Eng. J. Med., 336, 973-9 (1997)) описва възможната роля на възпалението в заболяванията на сърдечно-съдовата система. J.Boyle (J. Path., 181, 93-9 (1997)) описва връзката между разрушаване на плаките и атеросклерозата.
········
Съединенията, които селеКТиййо ип^ибйратУ,ик’Лооксигеназа-2 са описани в U.S.patents 5,380,738, 5,344,991, 5,393,790, 5,434,178, 5,474,995, 5,510,368 и WO documents W096/06840, WO96/03388, WO96/03387, WO96/19469, WO96/25405, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, W095/00501, WO94/13635, W094/20480 и WO94/26731.
Като инхибитори на циклооксигеназа-2 са описани [пиразол-1-ил] бензенсулфонамиди, които са показали добри перспективи при лечение на възпаления, артирит и болка с минимални странични ефекти в предклиничните и клиничните изследвания. Тяхното приложение за лечение на възпаления при болести на кръвоносните съдове е описано в U.S. patent 5,466,823. Тяхното приложение за предотвратяване на болести, свързани със сърдечно-съдовата система, обаче, досега не е описвано.
Настоящото изобретение се отнася до приложение на инхибитори на циклооксиганаза-2 за предотвратяване на възпаления, свързани със смущения в сърдечно-съдовата система. По-специално, настоящото изобретение се отнася до приложение на инхибитори на циклооксиганаза-2 или техни производни при предотвратяване на болести, свързани със сърдечно-съдовата система.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение осигурява метод за предотвратяване на смущения, свързани със сърдечно-съдовата система при пациенти, които имат нужда от такова предотвратяване, като методът включва лечение на пациента с терапевтично ефективно количество инхибитор на циклооксигеназа-2 или негово производно, или негова фармацевтично приемлива сол.
| Гореспоменатият метод може да бъде ефикасен, но без ограничеj ния, при предотвратяване на смущения на сърдечно-съдовата система, ί
. .A.
·· · • · • · • · · свързани c възпаления при пацй^кги. Методът може да бъде ефикасен при предотвратяване на коронарна артериална болест, аневризъм, артериосклероза, атеросклероза, включваща атеросклероза на кардиален трансплант, инфаркт на миокарда, емболия, мозъчен удар, тромбоза, включваща венозна тромбоза, ангина пекторис, включваща непостоянна ангина пекторис, възпаление на коронарната плака, индуцирано от бактерии възпаление, включващо възпаление вследствие Chlamidia, индуцирано от вируси възпаление и възпаление, свързано с хирургични процедури, като присаждане на кръвоносни съдове, включващо хирургично присаждане на коронарен байпас, реваскуларизационни процедури, включващи ангиопластия, поставяне на stent, ендартеректомия или други процедури на вмешателство, включително на артерии, вени и капиляри.
Терминът “предотвратяване” включва или предотвратяване на началото на клинично очевидни смущения на сърдечно-съдовата система като цяло, или предотвратяване на началото на етапа на очевидни предклинични смущения на сърдечно-съдовата система при пациентите. Това включва профилактика на тези пациенти, подложени на риск да развият смущения на сърдечно-съдовата система.
Фразата “терапевтично ефективно” се използва за качествено определяне на количеството на всяко вещество, необходимо за достигане на целта за подобряване на тежестта на смущението и честотата на появяването му при лечение с всяко вещество поотделно, като се избягват вредните странични ефекти, които обикновено са свързани с алтернативна терапия.
Терминът “пациент” за целите на лечението включва човек или животно, които са податливи на кое да е от известните смущения на сърдечно-съдовата система, като се предпочитат хората. Пациентът може да е изложен на риск вследствие на храна, контакт с бактериални
··· ··· ♦ · или вирусни инфекции, показващи ббичаййи ЬимпТомИ, вследствие генетично предразположение към смущения на сърдечно-съдовата система и други.
При гореспоменатия метод, смущенията на сърдечно-съдовата система включват, но без ограничения, такива смущения, за които е известно, че са свързани с възпалителен компонент и такива, които могат да се осъществят посредством циклооксигеназа-2.
Инхибиторите на пътя на циклооксигеназата в метаболизма на арахидоновата киселина, използвана при предотвратяване на смущения на сърдечно-съдовата система, могат да понижават ензимната активност по различни механизми. Така например, инхибиторите, използвани при описаните в настоящото изобретение методи, могат директно да блокират ензимната активност посредством действие като субстрат за ензима. Използването на селективни инхибитори на циклооксигеназа-2 има големи предимства в това, че те свеждат до минимум стомашните странични ефекти, които могат да възникнат, когато се използват нестероидни противовъзпалителни лекарства, особено, когато се очаква продължително профилактично лечение.
Терминът “инхибитор на циклооксигеназа-2” означава съединение, способно да инхибира циклооксигеназа-2, без значително инхибиране на циклооксигеназа-1. За предпочитане е то да включва съединения които притежават циклооксигеназа-2 1С50 по-малък от около 0.2 μΜ и, също така, имат селективно съотношение на инхибирането на циклооксигеназа-2 към инхибирането на циклооксигеназа-1 от поне 50, като повече се предпочита да е поне 100. Даже още повече се предпочита, съединението да притежава циклооксигеназ-1 1С50 по-голям от около 1 μΜ, а още повече се предпочита, да е по-голям от 10 μΜ.
Описаният в настоящото изобретение метод се отнася до приложение на инхибитори на циклооксигеназа-2 или техни производни при • · • ···· ·· .· *; . · . . · ·
J · · · · · · ··· ··· • · · · · · · <β· предотвратяване на смущения Ш с^рдечМб-СЬдовата система, свързани с възпаления. В предпочитаните аспекти, инхибиторът на циклооксигеназа-2 се подбира от мелоксикам (Boehringer Ingelheim), нимесулфид (Helsinn), МК-966 (Merck & Co), Т-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience),
L-748731 (Merck & Co), CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGP-28238 (Novartis), BF-389 (Biofor/Scherer), GR-253035 (Glaxo Wellcome), (E)-4(1,3-бис(циклохексилметил)-1,2,3,6-тетрахидро-2, 6-диоксо-9Н-пурин-8ил)синамонова киселина (Glaxo Wellcome), L-745337 (Merck & Co) и съединения c формула I
в която А е заместител, подбран от частично ненаситен или ненаситен хетероциклил и частично ненаситени или ненаситени карбоциклени пръстени;
в която R1 е поне един заместител, подбран от хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил и арил, в които R1 е възможно заместен на подходяща за заместване позиция с един или повече радикали, подбрани от алкил, халоалкил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, хидроксил, хидроксиалкил, халоалкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкил, алкилсулфинил, хало, алкокси и алкилтио;
в която R2 е метил или амино; и в която R3 е радикал, подбран от хидридо, хало, алкил, алкенил, алкинил, окси, циано, карбоксил, цианоалкил, хетероциклилокси, алкилокси, алкилтио, алкилкарбонил, циклоалкил, арил, халоалкил, хетероциклил, циклоалкенил, аралкил, хетероциклилалкил, ацил, алкилтиоалкил, хидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, аралкенил, алкоксиалкил, арилтиоалкил, арилоксиалкил, аралкил• · · · · · е*··* тиоалкил, аралкоксиалкил, алкоксйаралкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонил, Nариламинокарбонил, П-алкил-П-ариламинокарбонил, алкиламинокарбонилалкил, карбоксиалкил, алкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкил-П-аралкиламино, М-алкил-И-ариламино, аминоалкил, алкиламиноалкил, N-ариламиноалкил,, N-аралкиламиноалкил, N-алкилN-аралкиламиноалкил, N-алкил-Н-ариламиноалкил, арилокси, аралкокси, арилгио, аралкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, аминосулфонил, алкиламиносулфонил, N-ариламиносулфонил, арилсулфонил, Nалкил-М-ариламиносулфонил; или техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочитаният клас съединения, които инхибират циклооксигеназа-2 е съставен от мелоксикам (Boehringer Ingelheim), нимесулфид (Helsinn), МК-966 (Merck & Co),), L-783003 (Merck & Co), T-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience), L-748731 (Merck & Co), L-745337 (Merck & Co); и съединения c формула I, в която А е подбран от 5- или
6-членен частично ненаситен хетероциклил, 5- или 6-членен ненаситен хетероциклил, 9- или 10-членен ненаситен кондензиран хетероциклил, нисш циклоалкенил или фенил; в която R1 е подбран от 5- и 6-членен хетероциклил, нисш циклоалкил, нисш циклоалкенил и арил, подбран от фенил, бифенил и нафтил, в които R1 е възможно заместен на подходяща за заместване позиция с един или повече радикали, подбрани от нисш алкил, нисш халоалкил, циано, карбоксил, нисш алкоксикарбонил, хидроксил, нисш хидроксиалкил, нисш халоалкокси, амино, нисш алкиламино, фениламино, нисш алкоксиалкил, нисш алкилсулфинил, хало, нисш алкокси и нисш алкилтио; в която R2 е метил или амино; и в която R3 е радикал, подбран от хидридо, оксо, циано, карбоксил, нисш алкоксикарбонил, нисш карбоксиалкил, хало, нисш алкил, нисш алкокси, нисш циклоалкил, фенил, нисш халоалкил, 5- или 6-членен хетеро- • 4 · ·· • · · ·· · ······ • · · 44 ·· -·· • ·· · циклил, нисш хидроксиалкил, нисш* аралкил, ацил, фенилкарбонил, нисш алкоксиалкил, 5- или 6-членен хетероарилокси, аминокарбонил, нисш алкиламинокарбонил, нисш алкиламино, нисш аминоалкил, нисш алкиламиноалкил, фенилокси и нисш аралкокси; или техни фармацев
тично приемливи соли.
По-предпочитаният клас съединения, които инхибират циклооксигеназа-2 е съставен от мелоксикам (Boehringer Ingelheim), нимесулфид (Helsinn), МК-966 (Merck & Co),), L-783003 (Merck & Co), T-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience), L-748731 (Merck & Co), L-745337 (Merck & Co); и съединения c формула I, в която А е подбран от оксазолил, изоксазолил, фурил, тиенил, дихидрофурил, пиролил, пиразолил, тиазолил, имидазолил, изотиазолил, бензофурил, циклопентенил, циклопентадиенил, фенил и пиридил; в която R1 е подбран от пиридил, възможно заместен на подходяща за заместване позиция с един или повече метилови радикали, и фенил, възможно заместен на подходяща за заместване позиция с един или повече радикали, подбрани от метил, етил, изопропил, бутил, tert-бутил, изобутил, пентил, хексил, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, циано, карбоксил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, хидроксил, хидроксиметил, трифлуорметокси, амино, N-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, N-етиламино, Ν,Ν-дипропиламино, N-бутиламино, N-метил-М-етиламино, фениламино, метоксиметил, метилсулфинил, флуор, хлор, бром, метокси, етокси, пропокси, n-бутокси, пентокси и метилтио; в която R е метил или амино; и в която R3 е радикал, подбран от хидридо, оксо, циано, карбоксил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбоксипропил, карбоксиметил, карбоксиетил, цианометил, флуор, хлор, бром, метил, етил, изопропил, бутил, tert-бутил, изобутил, пентил, хексил, дифлуорметил, трифлуорметил, пентафлуоретил, хептафлуорпропил, дифлуоретил, дифлуорпропил, метокси, етокси, пропокси, n-бутокси, пентокси, циклохексил, фенил, пиридил,
• · · · · · тиенил, тиазолил, оксазолил, фурйл,* пиразинил, хидроксиметил, хидроксипропил, бензил, формил, фенилкарбонил, метоксиметил, фурилметилокси, аминокарбонил, N-метиламинокарбонил, Ν,Ν-диметиламинокарбонил, Ν,Ν-диметиламино, N-етиламино, Ν,Ν-дипропиламино, Nбутиламино, М-метил-К-етиламино, аминометил, Ν,Ν-диметиламинометил, N-метил-М-етиламинометил, бензилокси и фенилокси; или техни фармацевтично приемливи соли.
Семейство специфични съединения от особен интерес се състои от съединения и техни фармацевтично приемливи соли като следните: мелоксикам (Boehringer Ingelheim), нимесулфид (Helsinn), МК-966 (Merck & Co), Т-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience), L-748731 (Merck & Co), L-745337 (Merck & Co);
8-ацетил-3-(4флуорфенил)-2-(4-метилсулфонил)фенил-имидазо( 1,2-a)
пиридин;
5,5-диметил-4-(4-метилсулфонил)фенил-3-фенил-2-(5Н)-фуранон;
5-(4-флуорфенил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил]-3-(трифлуорметил) пиразол;
4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-1 -фенил-3-(трифлуорметил)пиразол;
4-(5-(4-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензенсулфонамид;
4-(3,5-бис(4-метилфенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензенсулфонамид; 4-(5-(4-хлорфенил)-3-фенил-1 Н-пиразол-1 -ил)бензенсулфонамид;
4-(3,5-бис(4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензенсулфонамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-3-(4-метилфенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензенсулфонамид;
4-( 5 -(4-хлорфенил)-3-(4-нитрофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензенсулфонамид;
Σ · · · · · · ··· ··· * * * * *··’ ··* ··*
4-(5-(4-хлорфеиил)-3-(5-хлор-2-тиенил)- ί й-пйразол-1 -ил)бензенсулфонамид;
4-(4-хлор-3,5-дифенил-1 Н-пиразол-1 -ил)бензенсулфонамид; 4_[5_(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -и л] бензенсулфонамид;
4-[5-фени л-3-(трифлуормети л)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид; 4-[5-(4-флуорфенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4_[5_(4-Метоксифенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
4-[3-(дифлуорметил)-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
4-[3-(дифлуорметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид; 4-[3-(дифлуорметил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
4-[3-циано-5-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4-[4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(хидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
·, ·· • · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · ·
4-[5-(4-(М,К-диметиламино)фенил)-3-(триф^орметил)-1 Н-пиразол-1
и л] бензенсулфонамид;
5- (4-флуорфенил)-6-[4-(метилсулфонил)фенил]спиро[2.4]хепт-5-ен;
4- [6-(4-флуорфенил)спиро[2.4]хепт-5-ен-5-ил]бензенсулфонамид;
6- (4-флуорфенил)-7-[4-(метилсулфонил)фенил]спиро[3.4]окт-6-ен;
5- (3-хлор-4-метоксифенил)-6-[4-(метилсулфонил)фенил]спиро[2.4]хепт-
5-ен;
4- [6-(3-хлор-4-метоксифенил)спиро[2.4]хепт-5-ен-5-ил]бензенсулфонамид;
5- (3,5-дихлор-4-метоксифенил)-6-[4-(метилсулфонил)фенил]спиро[2.4] хепт-5-ен;
5-(3-хлор-4-флуорфенил)-6-[4-(метилсулфонил)фенил]спиро[2.4]хепт-5ен;
4- [6-(3,4-дихлорфенил)спиро[2.4]хепт-5-ен-5-ил]бензенсулфонамид;
2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-(4-метилсулфонилфенил) тиазол;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-(4-метилсулфонилфенил)тиазол;
5- (4-флуорфенил)-4-(4-метилсулфонилфенил)-2-метилтиазол;
4-(4-флуорфенил)-5-(4-метилсулфонилфенил)-2-трифлуорметилтиазол;
4-(4-флуорфенил)-5-(4-метилсулфонилфенил)-2-(2-тиенил)тиазол;
4-(4-флуорфенил)-5-(4-метилсулфонилфенил)-2-бензиламинотиазол;
4- (4-флуорфенил)-5-(4-метилсулфонилфенил)-2-(1-пропиламино)тиазол;
2-[(3,5-дихлорфенокси)метил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-метилсулфонил) фенил]тиазол;
5- (4-флуорфенил) 4(4-метилсулфонилфенил)-2-трифлуорметилтиазол;
-метилсулфонил-4-[ 1,1 -диметил-4-(4-флуорфенил)циклопента-2,4диен-3 -и л] бензен;
4-[4-(4-флуорфенил)-1,1 -диметилциклопента-2,4-диен-3-ил]бензенсулфонамид;
. e«L2 ·· M ·* • , · · · · · φ φ ·»····· • · · · > · · t>·
5- (4-флуорфенил)-6-[4-(метилсулф0нил)фенил]спиро[2.4]хепта-4,6- диен;
4-[6-(4-флуорфенил)-спиро[2.4]хепта-4,6-диен-5-ил]бензенсулфонамид;
6- (4-флуорфенил)-2-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-пиридин-3- карбонитрил;
2- бром-6-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-пиридин-3- карбонитрил;
6-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-пиридин-2-фенил- пиридин-3-карбонитрил;
4-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(триф луорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4-[2-( 5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
3- [ 1 -(4-(метилсулфонил)фенил]-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-2-ил] пиридин;
2-[ 1 -[4-(метилсулфонил)фенил]-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-2-ил] пиридин;
2-метил-4-[ 1 -[4-(метилсулфонил)фенил-4-(трифлуорметил)-1Нимидазол-2-ил]пиридин;
2-метил-6-[ 1 -[4-(метилсулфонил)фенил-4-(трифлуорметил)-1 Нимидазол-2-ил]пиридин;
4- [2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
2-(3,4-дифлуорфенил)-1-[4-(метилсулфонил)фенил-4-(трифлуорметил)1 Н-имидазол;
4-[2-(4-метилфенил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
·9 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 999 999
9 9 9 . ·· 99 _ . .дз · · • · .J *
2-(4-хлорфенил)-1 -[4-(метилсулфонйл)фенилД-метил- ί Н-имидазол;
2-(4-хлорфенил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил-4-фенил-1 Н-имидазол;
2-(4-хлорфенил)-4-(4-флуорфенил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил-1Н
имидазол;
2-(3-флуор-4-метоксифенил)-1-[4-(метилсулфонил)фенил-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол;
-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-фенил-4-1рифлуорметил-1 Н-имидазол;
2-(4-метилфенил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил]-4-1рифлуорметил-1Нимидазол;
4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
2-(3-флуор-5-метилфенил)-1-[4-(метилсулфонил)фенил]-4-(трифлуормети л)-1 Н-имидазол;
4-[2-(3-флуор-5-метилфенил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -и л] бензенсулфонамид;
2-(3-метилфенил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил]-4-трифлуорметил-1Н имидазол;
4-[2-(3-метилфенил)-4-трифлуорметил-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-(3-хлорфенил)-4-трифлуорметил-1Нимидазол;
4-[2-(3-хлорфенил)-4-трифлуорметил-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4-[2-фенил-4-1рифлуорметил-1Н-имидазол-1-ил]бензенсулфонамид;
4-[2-(4-метокси-3-хлорфенил)-4-трифлуорметил-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
1-алил-4-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилсулфонил)фенил]-5-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол;
. .J.4 ·· · · • · • · · • · · ww
4-[ 1 -егил-4-(4-флуорфенил)-5-(три(|)луорметил)-1 Н-пиразол-З-ил] * ···· • · · · ·· « · · · ·· • · · ······ • » ·· • ·· -ϊ.··· бензенсулфонамид;
Н-фенил-[4-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилсулфонил)фенил]-5-(трифлуор метил)-1 Н-пиразол-1 -ил]ацетамид;
етил-[4-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилсулфонил)фенил]-5-(трифлуор мети л)-1 Н-пиразол-1 -ил]ацетат;
4-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилсулфонил)фенил]-1 -(2-фенилетил)-1Н
пиразол;
4- (4-флуорфенил)-3-[4-(метилсулфонил)фенил]-1-(2-фенилетил)-5(трифлуорметил)пиразол;
-етил-4-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилсулфонил)фенил]-1 -(2-фенилетил)5 -(трифлуорметил)-1 Н-пиразол;
5- (4--флуорфенил)-4-(4-метилсулфонилфенил-2-трифлуорметил-1Н
имидазол;
4- [4-(метилсулфонил)фенил]-5-(2-тиофенил)-2-(трифлуорметил)-1Нимидазол;
5- (4-флуорфенил)-2-метокси-4-[4-(метилсулфонил)фенил]-6-(трифлуорметил)пиридин;
2-етокси-5-(4-флуорфенил)-4-[4-(метилсулфонил)фенил]-6-(трифлуорметил)пиридин;
5-(4-флуорфенил)-4-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-(2-пропинилокси)-6(трифлуорметил)пиридин;
2-бром-5-(4-флуорфенил)-4-[4-(метилсулфонил)фенил]-6-(трифлуорметил)пиридин;
4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4,5-дифлуорфенил] бензенсулфонамид;
-(4-флуорфенил)-2-[4-( метилсулфонил)фенил] бензен;
-дифлуорметил-4-(4-метилсулфонилфени л)-3 -фенилоксазол;
4-[3-етил-5-фенилизоксазол-4-ил]бензенсулфонамид;
15.
• · ·· ·· ·· • ···« · · · · • · · · · · · • · · ·· · · ······ • · · ··· · ·
4-[5-дифлуормегил-3-фенилизоксазол-4-йл]бензенсулфонамид;
4-[5-хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензенсулфонамид;
4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензенсулфонамид;
-[2-(4-флуорфенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил)бензен;
-[2-(4-флуор-2-метилфенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил) бензен;
-[2-(4-хлорфенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил)бензен;
-(2-(2,4-дихлорфенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил)бензен;
-[2-(4-трифлуорметилфенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил) бензен;
-[2-(4-метилтиофенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил)бензен;
-[2-(4-флуорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил) бензен;
4-[2-(4-флуорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1 -ил]бензенсулфонамид;
-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил) бензен;
4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1-ил]бензенсулфонамид;
4-[2-(4-флуорфенил)циклопентен-1 -ил]бензенсулфонамид;
4-[2-(4-хлорфенил)циклопентен-1 -ил] бензенсулфонамид;
-[2-(4-метоксифенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил)бензен;
-(2-(2,3-дифлуорфенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил)бензен; 4-[2-(3-флуор-4-метоксифенил)циклопентен-1-ил]бензенсулфонамид;
-(2-(3-хлор-4-метоксифенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил) бензен;
4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)циклопентен-1-ил]бензенсулфонамид;
4-[2-(2-метилпиридин-5-ил)циклопентен-1 -ил]бензенсулфонамид; етил-2-[4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]оксазол-2-ил]-2бензилацетат;
• · »»»···· • · · · · · · ··· ··· *·· ··· · · 2-[4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]оксаз0л-2-ил]оцетна киселина;
2- (1ег1-бугил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфопил)фенил]оксазол·, 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-фенилоксазол;
4-(4-флуорфенил)-2-метил-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-фенилоксазол; и
4-[5-(3-флуор-4-мсгоксифенил)-2-трифлуорметил-4-оксазолил] бензенсулфонамид.
Семейство специфични съединения от по-голям интерес се състои от съединения и техни фармацевтично приемливи соли като следните: МК-966 (Merck & Co), L-752,860 (Merck & Co); L-783003 (Merck & Co); T-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience), L-748731 (Merck & Co), L745337 (Merck & Co); и съединенията c формула I 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифлуорметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
3- [ 1 -[4-(метилсулфонил)фенил]-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-2-ил] пиридин;
2-метил-5-[ 1 -[4-(метилсулфонил)фенил-4-(трифлуорметил)-1Нимидазол-2-ил]пиридин;
4- [2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4-[5-хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензенсулфонамид; 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензенсулфонамид;
[2-трифлуорметил-5-(3,4-дифлуорфенил)-4-оксазолил]бензенсулфон амид;
• ···· · ·♦ ·· ·· ·· · ·· · · · · · · • · ······· • · · · · · · ··· ···
4-[2-метил-4-фенил-5-оксазолил}§ензгнсу?й|)0Н!амид; и ** 4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)-2-трифлуорметил-4-оксазолил] бензенсулфонамид.
Подклас инхибитори на циклооксигеназа-2 се подбира между съединения с формула II
в която R4 се подбира от хидридо, алкил, халоалкил, алкоксикарбонил, циано, цианоалкил, карбоксил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, карбоксиалкиламинокарбонил, карбоксиалкил, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, алкоксикарбонилцианоалкенил и хидроксиалкил;
в която R5 се подбира от хидридо, алкил, циано, хидроксиалкил, циклоалкил, алкилсулфонил и хало; и в която R6 се подбира от аралкенил, арил, циклоалкил, циклоалкенил и хетероциклил; където R4 е възможно заместен на подходяща за заместване позиция с един или повече радикали, подбрани от хало, алкилтио, алкилсулфонил, циано, нитро, халоалкил, алкил, хидроксил, алкенил, хидроксиалкил, карбоксил, циклоалкил, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкокси, халоалкокси, сулфамил, хетероциклил и амино;
или тяхна фармацевтично приемлива сол или техни производни.
Клас съединения от особен интерес включват такива съединения с формула I, в която R4 е подбран от хидридо, нисш алкил, нисш халоалкил, нисш алкоксикарбонил, циано, нисш цианоалкил, карбоксил, аминокарбонил, нисш алкиламинокарбонил, нисш циклоалкиламинокарбо-
··· ·· ··· ·· нил, ариламинокарбонил, нисш карбоксиалкиламинокарбонил, нисш карбоксиалкил, нисш аралкоксикарбонилалкиламинокарбонил, нисш аминокарбонилалкил, нисш алкоксикарбонилцианоалкенил и нисш хидроксиалкил; в която R5 е подбран от хидридо, нисш алкил, циано, нисш хидроксиалкил, нисш циклоалкил, нисш алкилсулфонил и хало; и в която R6 се подбира от аралкенил, арил, циклоалкил, циклоалкенил и хетероциклил; където R4 е възможно заместен на подходяща за заместване позиция с един или повече радикали, подбрани от хало, нисш алкилтио, нисш алкилсулфонил, циано, нитро, нисш халоалкил, нисш алкил, хидроксид, нисш алкенил, нисш хидроксиалкил, карбоксил, нисш циклоалкил, нисш алкиламино, нисш диалкиламино, нисш алкоксикарбонил, аминокарбонил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, сулфамид, 5или 6-членен хетероциклил и амино; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техни производни.
Семейство специфични съединения от особен интерес с формула I се състои от съединения, техни производни и техни фармацевтично приемливи соли като следните: 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил]бензенсулфонамид;
4-[5-фенил-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил]бензенсулфон-амид; 4-[5-(4-флуорфенил)-3-(трифлуорметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил]бензенсулфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -и л] бензенсулфонамид;
4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифлуорметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
»·· ·· ··· ·· ·· ··
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
4-[3-(дифлуорметил)-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
4-[3-(дифлуорметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид; 4-[3-(дифлуорметил)-5-(4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4-[3-циано-5-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]бензенсулфонамид; 4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4- [5 -(3-флуор-4-метоксифенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
4-[4-хлор-5-фенил-1 Н-пиразол-1 -и л] бензенсулфонамид; 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(хидроксирметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид; и
4-[5-(4-(НЬ1-метиламино)фени л)-З-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -и л] бензенсулфонамид;
Семейство специфични съединения от по-особен интерес с формула I се състои от съединения, техни производни и техни фармацевтично приемливи соли като следните: 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил]бензенсулфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид; и
4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -и л] бензенсулфонамид.
Производните включват всички съединения, които са структурно съответни на инхибиторите на циклооксигеназа-2 или, които притежа·· » · · * ·· • · · · ·♦ • · · ······ •· · · ·· ·· ·· га ·· ··· ·· rn ват еквивалентна биологична активност. Така например, такива инхи битори могат да включват, но без ограничения, техни прекурсори.
Терминът “хидридо” означава единичен водороден атом (Н). Този хидридо радикал може да бъде свързан, например, към кислороден
атом като се получава хидроксилен радикал, или два хидридо радикала могат да бъдат свързани с въглероден атом като се получава метиленов (-СН2-) радикал.
Когато се използват самостоятелно или с други термини като “халоалкил”, “алкилсулфонил”, “алкоксиалкил” и “хидроксиалкил”, терминът “алкил” включва линейни или разклонени радикали, притежаващи от 1 до около 20 въглеродни атома, или, за предпочитане, от 1 до около 12 въглеродни атома. Повече се предпочита, алкиловите радикали да бъдат “нисши алкилови” радикали, притежаващи от 1 до около 10 въглеродни атома. Най-много се предпочитат нисшите алкилови радикали, притежаващи от 1 до около 6 въглеродни атома. Примери за такива радикали включват метил, етил, п-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, sec-бутил, tert-бутил, пентил, iso-амил, хексил и други.
Терминът “алкенил” включва линейни или разклонени радикали, притежаващи поне една въглерод-въглерод двойна връзка на от 2 до около 20 въглеродни атома, или, за предпочитане, от 2 до около 12 въглеродни атома. Повече се предпочита, алкениловите радикали да бъдат “нисши алкенилови” радикали, притежаващи от 2 до около 6 въглеродни атома. Примери за алкенилови радикали включват етенил, пропенил, алил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил.
Терминът “алкинил” включва линейни или разклонени радикали, притежаващи от 2 до около 20 въглеродни атома, или, за предпочитане, от 2 до около 12 въглеродни атома. Повече се предпочита, алкиниловите радикали да бъдат “нисши алкинилови” радикали, притежаващи от 2 до около 10 въглеродни атома. Най-много се предпочитат нисши алки2i
нилови радикали, притежаващи от 2 до около 6 въглеродни атома. Примери за такива радикали включват пропаргил, бутинил и други. Термините “алкенил” и “нисш алкенил” включват радикали, притежаващи цис и транс ориентация, или пък, “Е” или “Z” ориентация.
Терминът “циклоалкил” включва наситени карбоциклени радикали, притежаващи от 3 до 12 въглеродни атома. Повече се предпочита, циклоалкиловите радикали да бъдат “нисши циклоалкилови” радикали, притежаващи от 3 до около 8 въглеродни атома. Примери за такива радикали включват циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил.
Терминът “циклоалкенил” включва частично ненаситени карбоциклени радикали, притежаващи от 3 до 12 въглеродни атома. Повече се предпочита, циклоалкениловите радикали да бъдат “нисши циклоалкенилови” радикали, притежаващи от 4 до около 8 въглеродни атома. Примери за такива радикали включват циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил и циклохексенил.
Терминът “хало” означава халогени като флуор, хлор, бром или йод.
Терминът “халоалкил” означава радикали, в които един или повече от алкиловите въглеродни атоми са заместени с хало, както е дефиниран по-горе. По-специално се включват монохалоалкил, дихалоалкил и полихалоалкил. Монохалоалкиловият радикал, например, може да включва йоден, бромен, хлорен или флуорен атом в радикала. Дихалои полихалоалкиловите радикали могат да притежават два или повече от същите халогенни атома или комбинация от различни хало радикали. “Нисш халоалкил” означава радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за халоалкилови радикали са флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пента2¾
• a· ··· · · ··· ·· ··· ·· ·· ·· флуоретил, хептафлуорпропил, дифлуорхлорметил, дихлорфлуорметил, дифлуоретил, дифлуорпропил, дихлоретил и дихлорпропил.
Терминът “хидроксиалкил” включва линейни или разклонени алкилови радикали, притежаващи от 1 до около 10 въглеродни атома, всеки от които може да бъде заместен с един или повече хидроксилни радикали. Повече се предпочита хидроксиалкиловите радикали да бъдат “нисши хидроксиалкилови” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома и един или повече хидроксилови радикала. Примери за такива радикали са хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил, хидроксибутил и хидроксихексил.
Термините “алкокси” и “алкилокси” включват линейни или разклонени окси-съдържащи радикали, като всеки притежава алкилови части с от 1 до около 10 въглеродни атома. Повече се предпочита алкокси радикалите да бъдат “нисши алкокси” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива радикали са метокси, етокси, пропокси, бутокси и tert-бутокси.
Терминът “алкоксиалкил” включва алкилови радикали, притежаващи един или повече алкокси радикали, свързани с алкиловия радикал, т.е. образуват се моноалкоксиалкилови и диалкоксиалкилови радикали. “Алкокси” радикалите могат да бъдат заместени с един или повече халогенни атома като флуор, хлор или бром и да се получат халоалкокси радикали. Повече се предпочита халоалкокси радикалите да бъдат “нисши халоалкокси” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома и един или повече хало радикали. Примери за такива радикали са флуорметокси, хлорметокси, трифлуорметокси, трифлуоретокси, флуоретокси и флуорпропокси.
Терминът “арил”, самостоятелно или в комбинация, означава карбоциклена ароматна система, включваща един, два или три пръстена, като всеки пръстен може да бъде свързан по висящ начин или да бъде
• · · ··· ··· • · · · ·· ·· ·· кондензиран. Терминът “арил” включва ароматни радикали като фенил, нафтил, тетрахидронафтил, индан и бифенил. Ариловите части могат, също така, да бъдат заместени на подходяща за заместване позиция с един или повече заместителя, независимо подбрани от алкил, алкоксиалкил, алкиламиноалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкокси, аралкокси, хидроксил, амино, хало, нитро, алкиламино, ацил, циано, карбокси, аминокарбонил, алкоксикарбонил и аралкоксикарбонил.
Терминът “хетероциклил” означава наситени, частично ненаситени и ненаситени, съдържащи хетероатом радикали с форма на пръстен, където хетероатомите могат да бъдат подбрани от азот, сяра и кислород. Примери за наситени хетероциклени радикали са наситена от 3- до 6членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 4 азотни атома (например, пиролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и т.н.); наситена от 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 2 кислородни атома и от 1 до 3 азотни атома (например, морфолинил и т.н.); наситена от 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 2 серни атома и от 1 до 3 азотни атома (например, тиазолидинил и т.н.). Примери за частично ненаситени хетероциклени радикали са дихидротиофен, дихидропиран, дихидрофуран и дихидротиазол.
Терминът “хетероарил” означава ненаситени хетероциклични радикали. Примери за ненаситени хетероциклични радикали, наречени, също така, “хетероарилови” радикали включват ненаситена от 3- до 6членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 4 азотни атома например, пиролил, пиролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4триазолил, 1 Н-1,2.3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.н.), тетразолил (например, lH-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.н.) и т.н.; ненаситена конij
дензирана хетероциклична група, съдържаща от 1 до 5 азотни атома, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил, и т.н.) и т.н.; ненаситена от 3до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща кислороден атом, например, пиранил, фурил и т.н.; ненаситена от 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща серен атом, например, тиенил и т.н.; ненаситена от 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща от до 2 кислородни атома и от 1 до 3 азотни атома, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, и т.н.) и т.н.; ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща от 1 до 2 кислородни атома и от 1 до 3 азотни атома (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.н.); ненаситена от 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до серни атома и от 1 до 3 азотни атома, например, тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, и т.н.) и т.н.; ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща от 1 до 2 серни атома и от 1 до 3 азотни атома (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.н.) и други. Терминът включва и радикали, където хетероцикличните радикали са кондензирани с арилови радикали. Примери за такива кондензирани бициклични радикали са бензофуран, бензотиофен и други. Споменатата “хетероциклична група” може да включва от 1 до 3 заместителя като алкил, хидроксил, хало, алкокси, оксо, амино и алкиламино.
Терминът “алкилтио” включва радикали, съдържащи линеен или разклонен алкилов радикал с от 1 до около 10 въглеродни атома, свързан с двувалентен серен атом. Повече се предпочита алкилтио радикалите да бъдат “нисши алкилтио” радикали, притежаващи алкилови ра-
дикали с от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива нисши алкил
тио радикали са метилтио, етилтио, пропилтио, бугилтио и хексилтио.
Терминът “алкилтиоалкил” включва алкилтио радикал, свързан през двувалентен серен атом с алкилов радикал, съдържащ от 1 до около 10 въглеродни атома. Повече се предпочита алкилтиоалкиловите радикали да бъдат “нисши алкилтиоалкилови” радикали, притежаващи алкилови радикали с от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива нисши алкилтиоалкилови радикали е метилтиометилов радикал.
Терминът “алкилсулфинил” включва радикали, съдържащи линеен или разклонен алкилов радикал с от 1 до около 10 въглеродни атома, свързан с двувалентен -S(=O)- радикал. Повече се предпочита алкилсулфиниловите радикали да бъдат “нисши алкилсулфинилови” радикали, притежаващи алкилови радикали с от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива нисши алкилсулфинилови радикали са метилсулфинил, етилсулфинил, бутилсулфинил и хексилсулфинил.
Терминът “сулфонил”, използван самостоятелно или свързан с други термини като алкилсулфонил, означава двувалентни радикали -SO2-. “Алкилсулфонил” включва алкилови радикали, свързани със сулфонилов радикал, като алкилът е дефиниран по-горе. Повече се предпочита алкилсулфониловите радикали да бъдат “нисши алкилсулфонилови” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива нисши алкилсулфонилови радикали са метилсулфонил, етилсулфонил и пропилсулфонил. Алкилсулфониловите радикали могат да бъдат заместени с един или повече халогенни атоми, като флуор, хлор или бром за да се получат халоалкилсулфонилови радикали.
Термините “сулфамид”, “аминосулфонил” и “сулфонамидил” означават NH2O2S-.
Терминът “ацил” означава радикал, състоящ се от остатък след отстраняване на хидроксил от органична киселина. Примери за такива • ·
··· ·· ·Μ ** ·· ·· ацилови радикали са алканоил и ароил. Примери за нисши алканоилови радикали са формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пиволоил, хексаноил, трифлуорацетил.
Терминът “карбонил” използван самостоятелно или свързан с други термини като “алкоксикарбонил” означава -(ОО)-.
Терминът “ароил” включва арилови радикали с карбонилов радикал, както е дефиниран по-горе. Примери за ароил са бензоил, нафтоил и други, и арилът в споменатия ароил може допълнително да бъде заместен.
Термините “карбокси” или “карбоксил” използван самостоятелно или свързан с други термини като “карбоксиалкил”, означава -СО2Н. Терминът “карбоксиалкил” включва алкилови радикали, заместени с карбокси радикал. Повече се предпочитат “нисшите карбоксиалкили”, които включват нисши алкилови радикали, както са дефинирани погоре, и могат допълнително да бъдат заместени в алкиловия радикал с хало. Примери за такива нисши карбоксиалкилови радикали са карбоксиметил, карбоксиетил и карбоксипропил.
Терминът “алкоксикарбонил” означава радикал, съдържащ алкокси радикал, както е дефиниран по-горе, свързан през кислороден атом с карбонилов радикал. По-предпочитани са “нисшите алкоксикарбонилови” радикали с алкилови части, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива нисши алкоксикарбонилови (естер) радикали са заместен или незаместен метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и хексилоксикарбонил.
Термините “алкилкарбонил”, “арилкарбонил” и “аралкилкарбонил” включват радикали, притежаващи алкил, арил и аралкил радикали, както са дефинирани по-горе, свързани с карбонилов радикал. Примери за такива радикали са заместен или незаместен метилкарбонил, етилкарбонил, фенижарбонил и бензижарбонил.
9 зл
999 99 999 99 99 99
Терминът “аралкил” включва арил-заместени алкилови радикали като бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилетил и дифенилетил. Арилът в споменатия аралкил може допълнително да бъде заместен с хало, алкил, алкокси, халоалкил и халоалкокси.
Термините бензил и фенилметил са взаимозаменяеми.
Терминът “хетероциклилалкил” включва наситени и частично ненаситени хетероциклил-заместени алкилови радикали, като пиролидинилметил и хетероарил-заместени алкилови радикали, като пиридилметил, хинолилметил, тиенилметил, фурилетил и хинолилетил. Хетероарилът в споменатия хетероаралкил може допълнително да бъде заместен с хало, алкил, алкокси, халоалкил и халоалкокси.
Терминът “аралкокси” включва аралкилови радикали, свързани през кислороден атом с други радикали.
Терминът “аралкоксиалкил” включва аралкокси радикали, свързани през кислороден атом с алкилов радикал.
Терминът “аралкилтио” включва аралкилови радикали, свързани със серен атом.
Терминът “аралкилтиоалкил” включва аралкилтио радикали, свързани през серен атом с алкилов радикал.
Терминът “аминоалкил” включва алкилови радикали, заместени с един или повече аминорадикали. Повече се предпочитат “нисшите аминоалкилови” радикали. Примери за такива радикали са аминометил, аминоетил и други.
Терминът “алкиламино” означава аминогрупи, заместени с един или два алкилови радикала. Предпочитат се “нисши N-алкиламино” радикали, притежаващи алкилови части с от 1 до 6 въглеродни атома.
Подходящ нисш алкиламино може да бъде моно или диалкиламино, като N-метиламино, N-етиламино. Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диетиламино и други.
• · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · • · · · · ·
Терминът “ариламино” означава аминогрупи, заместени с един или два арилови радикала, като N-фениламино. Ариламино радикалите могат да бъдат заместени в ариловия пръстен на радикала.
Терминът “аралкиламино” означава аралкилови радикали, свър
зани през аминен азотен атом с други радикали.
Термините “N-ариламиноалкил” и “М-арил-Ь1-алкиламиноалкил” означават аминогрупи, заместени, съответно, с един арилов радикал, или един арилов и един алкилов радикал и, притежаващи аминогрупи, свързани с алкилов радикал. Примери за такива радикали включват Nфениламинометил и К-фенил-И-метиламинометил.
Терминът “аминокарбонил” означава аминогрупа с формула -C(=O)NH2.
Терминът “алкиламинокарбонил” означава аминокарбонил, заместен с един или два алкилови радикала при аминния азотен атом. Предпочитат се N-алкиламинокарбонил и Ν,Ν-диалкиламинокарбонил. Попредпочитани са нисш N-алкиламинокарбонил и нисш Ν,Ν-диалкиламинокарбонил с нисша алкилова част, както е дефинирана по-горе.
Терминът “алкиламиноалкил” включва радикали, притежаващи един или повече алкилови радикали, свързан с аминоалкилов радикал.
Терминът “арилоксиалкил” включва радикали, притежаващи арилов радикал, свързан с алкилов радикал през двувалентен кислоро ден атом.
Терминът “арилтиоалкил” включва радикали, притежаващи арилов радикал, свързан с алкилов радикал през двувалентен серен атом.
Съдиненията, използвани при методите, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат под формата на свободни бази или на техни фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли.
Терминът “фармацевтично приемливи соли” означава соли, които обикновено се използват за получаване на соли на алкални метали и на при2Я
съединителни соли на свободни киселини или свободни бази. Природата на солта не е от критично значение, при уславие, че тя е фармацевтично приемлива. Подходящи фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли на съединенията с формула I могат да бъдат получени от неорганична киселина или от органична киселина. Примери за такива неорганични киселини са солна, бромоводородна, йодоводородна, азотна, въглена, сярна и фосфорна киселина. Подходящи органични киселини могат да бъдат тези от класовете алифатни, циклоалифатни, ароматни, аралифатни, хетероциклични, карбоциклични и сулфонови органични киселини, примери за които са мравчена, оцетна, пропионова, сукцинова, гликолова, глюконова, млечна, малеинова, винена, лимонена, аскорбинова, глюкуронова, ябълчна, фумарова, пирогроздена, аспартинова, глутаминова, бензоена, антранилова, мезилова,
4-хидроксибензоена, фенилоцетна, бадемова, ембонова (памоева), метансулфонова, етансулфонова, бензолсулфонова, пантотенова, 2-хидроксиетансулфонова, толуолсулфонова, сулфанилова, циклохексиламиносулфонова, стеаринова, алгенова, β-хидроксибутирова, салицилова, галактарова и галактуронова киселина. Подходящи фармацевтично приемливи базични присъединителни соли на съединенията с формула I включват метални соли, съдържащи алуминий, калций, литий, магнезий, калий, натрий и цинк или органични соли, формирани от Ν,Ν-дибензилетилендиамин, хлорпрокаин, холин, диетаноламин, етилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Всички тези соли могат да бъдат получени по конвенционални начини от съответните съединения с формула I при взаимодействие, например, на подходяща киселина или база със съединението с формула I.
Биологична оценка
Подходящи за оценка на предотвратяването на смущения на сърдечно-съдовата система, включващи предотвратяване на атеросклероза, са няколко животни. Виж, Stehbens, Prog. Card. Dis., XXIX, 1007-28 (1986) и Zhang et al., Science, 258, 468-71 (1992).
APOe опитна мишка, модел за атеросклероза, е описана от Roselear et al. (Arterioscle. Thromb. Vase. Biol., 16, 1013-18 (1996)). Инхибиторът на циклооксигеназа-2 трябва да бъде активен в доза от 20 mg/kg за предотвратяване на атеросклеротичните увреждания.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав за предотвратяване на смущения на сърдечно-съдовата система, включващ терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, заедно с поне един фармацевтично приемлив носител, усилващ агент или разредител (наречени тук общо “носител”) и, ако е необходимо, други активни ингредиенти. Активните съединения, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат администрирани по подходящ, известен на специалистите начин, за предпочитане, под формата на фармацевтичен състав, адаптиран към такъв начин, в доза, ефективна за прилаганото лечение. Активните съединения и съставът могат, например, да бъдат администрирани орално, интраваскуларно, интраперитонеално, през носа, през бронхите, подкожно, мускулно или локално (включващо аерозол).
Използваните в настоящото изобретение методи и състави могат да бъдат прилагани самостоятелно или в съответствие с известна на специалистите допълнителна терапия за предотвратяване на смущения на сърдечно-съдовата система. Описаните в настоящото изобретение методи и състави могат да бъдат прилагани като помощна терапия. Така например, инхибиторът на циклооксигеназа-2 може да бъде администри. .31 ·· · • · • ·· pan самостоятелно или заедно с други агенти, лекарства и хранителни добавки.
Съществуват голям брой кардиоваскуларни лекарствени средства, познати в търговската мрежа, в клиничните изпитания и в предклиничните разработки, които могат да бъдат избрани да се прилагат със селективен инхибитор на циклооксигеназа-2 за предотвратяване на смущения на сърдечно-съдовата система чрез комбинирана лекарствена терапия. Такива средства могат да бъдат един или повече агенти, подбрани от, но без да се ограничава до няколко основни категории, а именно, ликарства, понижаващи нивото на липидите, включващи IBAT инхибитор, фибрат, ниацин, статии, СЕТР инхибитор, и секвестрант на жлъчен сок, антиоксидант, включващ витамин Е и пробукол, ПЬШа антагонист (включващ ксемилофибан и орбофибан), инхибитор на алдостерон (включващ спиролактон и епоксимексренон), All антагонист (включващ лозартан), β-блокер, аспирин, loop инхибитор и асе инхибитор.
Фразата “комбинирана терапия” (или “допълнителна терапия”) при дефиниране на приложението на инхибитор на циклооксигеназа-2 и на едно или повече други фармацевтични средства, включва администриране на всяко средство по последователен начин по рецепта, която осигурява полезно действие на лекарствената комбинация и включва също съадминистриране на тези агенти едновременно, както при състав с фиксирано съотношение на тези активни агенти, или при степенно разделно администриране на всеки агент.
За орално администриране, фармацевтичният състав може да бъде под форма на, например, таблетка, капсула, суспензия или течност.
Фармацевтичният състав се приготвя под формата на дозична единица, съдържаща отделно количество от активния ингредиент. Примери за такива дозични единици са капсули, таблетки, прахове, гранули или суспензия с конвенционални добавки, като лактоза, манитол, царевично
Σ · ··· ···· • ·· ·· ·· ······ * * * · * · <φ· нишесте или картофено нишесте;’със свързващи вещества като кристална целулоза, целулозни производни, акация, царевично нишесте или желатин; с дизинтегратори, като царевично нишесте, картофено нишесте или натриева карбоксиметилцелулоза; и със смазващи вещества, като талк или магнезиев стеарат. Активните ингредиенти могат, също така, да бъдат администрирани посредством инжектиране като състав, в който, например, може да се използва подходящ носител, като салин, декстроза или вода.
За венозно, мускулно, подкожно или интраперитонеално администриране, съединението може да бъде в стерилен воден разтвор, който е, за предпочитане, изотоничен с кръвта на ресипиента. Такива състави могат да бъдат приготвени чрез разтваряне на твърд активен ингредиент във вода, съдържаща физиологично съвместими вещества, като натриев хлорид, глицин и други и, притежаващи буферирано pH, съвместимо с физиологичните условия за получаване на воден разтвор, и стерилизиране на споменатия разтвор. Съставът може да се постави в опаковки за единични дози или в мултидозични опаковки, като затворени херметично ампули или стъкленици.
Съставите, подходящи за парентерално администриране, включват стерилен воден разтвор на активното съединение, който е, за предпочитане, изотоничен. Съставите за инжектиране могат да бъдат приготвени също и посредством суспендиране или емулгиране на съединенията в неводен разтворител, като растително масло, синтетични глицериди на алифатни киселини, естери на висши алифатни киселини или пропиленгликол.
Съставите за локално приложение включват известни гелове, кремове, масла и други. За аерозолно разнасяне, съединенията могат да се смесят с известни аерозолни ексципиенти, като салин, и да се администрират при използване на достъпни пулверизатори. За подобряване на • · ·· · • · • · · • · · • · · · • · · · •·· ··· биосъвместимостта могат да бъдат използвани състави в мастна кисе лина. Аерозолното доставяне е предпочитан метод за доставяне до белите дробове.
За ректално администриране, активният ингредиент може да бъде съставна част на свещички, при използване на бази, които са твърди при стайна температура и се топят или разтварят при телесната температура. Обикновено използваните бази включват какаово масло, глице риниран желатин, хидрогенирано растително масло, полиетиленгликоли
с различно молекулно тегло и мастни естери на полиетиленстеарат.
Дозичната форма и количеството могат лесно да бъдат определени при сравняване с известно лечение или профилактични режими. Ко личеството на терапевтично активното съединение, което се администрира и дозичният режим за лечение на болестното състояние със съединенията и/или съставите, съгласно настоящото изобретение, зависят от промяната на различни фактори, включващи възраст, тегло, пол и здравословно състояние на пациента, тежестта на заболяването, начина и
честотата на администриране и на прилаганото съединение, мястото, както и фармакокинетичните свойства на лекувания пациент и, следователно, варират в широки граници. Най-общо, дозата е по-ниска, ако съединенията се администрират локално, а не системно, и за профилактика, а не за лечение. Такова лекарствено средство може да се прилага толкова често, колкото е необходимо, и за период от време, определен от лекуващия лекар. Специалистите в областта разбират, че дозичният режим или терапевтично ефективното количество на инхибитора, който ще се администрира, трябва да се оптимизира за всеки отделен пациент. Фармацевтичните състави могат да съдържат активен ингредиент в граници от около 0.1 до 2000 mg, за предпочитане, в граници от около 0.5 до 500 mg и най-много се предпочита, в граници от около 1 до 200 mg. Дневна доза от около 0.01 до 100 mg/kg телесно тегло, за предпочитане, ···· • · ·· • · ·· • · · · · · •· ···· ·· •· •· •· •· • ·· .ЗА • · • · между около 0.5 и около 50 mg/lcg телесно тегло и най-много се предпочита, от около 0.1 до 20 mg/kg телесно тегло, може да бъде подходяща. Дневната доза може да бъде администрирана от една до четири дози на ден.
Всички патентни документи, цитирани в настоящото изобретение, са дадени за сравнение.
Въпреки че настоящото изобретение е описано по отношение на специфични аспекти, детайлите на тези аспекти не трябва да се считат за ограничения.

Claims (8)

  1. Патентни претенции
    1. Приложение на терапевтично ефективно количество съедине· ние, характеризиращо се с това, че се подбира от L-783003 (Merck & Co), L-748731 (Merck & Co), L-745337 (Merck & Co) и съединение c формула I в която А е заместител, подбран от частично ненаситен или ненаситен хетероциклил и частично ненаситени или ненаситени карбоциклени пръстени;
    в която R1 е поне един заместител, подбран от хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил и арил, в които R1 е възможно заместен на подходяща за заместване позиция с един или повече радикали, подбрани от алкил, халоалкил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, хидроксил, хидроксиалкил, халоалкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкил, алкилсулфинил, хало, алкокси и алкилтио;
    в която R2 е метил или амино; и в която R3 е радикал, подбран от хидридо, хало, алкил, алкенил, алкинил, окси, циано, карбоксил, цианоалкил, хетероциклилокси, алкилокси, алкилтио, алкилкарбонил, циклоалкил, арил, халоалкил, хетероциклил, циклоалкенил, аралкил, хетероциклилалкил, ацил, алкилтиоалкил, хидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, аралкенил, алкоксиалкил, арилтиоалкил, арилоксиалкил, аралкилтиоалкил, аралкоксиалкил, алкоксиаралкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонил, Nариламинокарбонил, И-алкил-М-ариламинокарбонил, алкиламинокар- бонилалкил, карбоксиалкил, алкйламино’,’Ь1-ариламино, N-аралкиламино, И-алкил-П-аралкиламино, Н-алкил-И-ариламино, аминоалкил, алкиламииоалкил, N-ариламиноалкил, N-аралкиламиноалкил, N-алкил-Маралкиламиноалкил, Я-алкил-Н-ариламиноалкил, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, аминосулфонил, алкиламиносулфонил, N-ариламиносулфонил, арилсулфонил, N-алкилN-ариламиносулфонил; при условие, че съединението не е З-хлор-1-(4флуорфенил)-5-(4-метилсулфонил)пиразол; или техни фармацевтично приемливи соли; при производство на лекарство за предотвратяване на смущения на сърдечно-съдовата система, свързани с възпаления при пациенти.
  2. 2. Приложение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А се подбира от 5- или 6-членен частично ненаситен хетероциклил,
    5- или 6-членен ненаситен хетероциклил, 9- или 10-членен ненаситен кондензиран хетероциклил, С4-С8-циклоалкенил или фенил; и с това, че R1 е подбран от 5- и 6-членен хетероциклил, С3-С8-циклоалкил, С4-С8циклоалкенил и арил, подбран от фенил, бифенил и нафтил, в които R1 е възможно заместен на подходяща за заместване позиция с един или повече радикали, подбрани от С]-С6-алкил, СгС6-халоалкил, циано, карбоксил, СгС6-алкоксикарбонил, хидроксил, СрСб-хидроксиалкил, Ci-C6халоалкокси, амино, С1-С6-алкиламино, фениламино, С1-Сб-алкокси-Сг С6-алкил, СрСб-алкилсулфинил, хало, СгС6-алкокси и С1-С6-алкилгио; и с това, че R2 е метил или амино; и с това, че R3 е радикал, подбран от хидридо, оксо, циано, карбоксил, С1-С6-алкоксикарбонил, карбокси-Ср Сб-алкил, хало, СрС6-алкил, СрС6-алкокси, С3-С8-циклоалкил, фенил, СрСб-халоалкил, 5- или 6-членен хетероциклил, СрС6-хидроксил-СрСбалкил, арил-СрСб-алкил, ацил, фенилкарбонил, СрС6-алкокси-СрС6алкил, 5- или 6-членен хетероарилокси, аминокарбонил, СрСб-алкиламинокарбонил, СрС6-алкиламино, СгС6-аминоалкил, СрС6-алкилами-
  3. 3.7.
    ·· · ·· · · ····
    J · ······· • ·· ·· ·· ·····♦ ··· · · · · · ноалкил, фенилокси и арил-С1-С6-алкокси;‘или техни фармацевтично приемливи соли.
    3. Приложение, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че А се подбира от оксазолил, изоксазолил, фурил, тиенил, дихидрофурил, пиролил, пиразолил, тиазолил, имидазолил, изотиазолил, бензофурил, циклопентенил, циклопентадиенил, фенил и пиридил; и с това, че R1 е подбран от пиридил, възможно заместен на подходяща за заместване позиция с един или повече метилови радикали, и фенил, възможно заместен на подходяща за заместване позиция с един или повече радикали, подбрани от метил, етил, изопропил, бутал, tert-бутил, изобутил, пентил, хексил, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, циано, карбоксил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, хидроксил, хидроксиметил, трифлуорметокси, амино, N-металамино, Ν,Ν-диметиламино, Νетиламино, Ν,Ν-дипропиламино, N-буталамино, И-метил-Н-етиламино, фениламино, метоксиметил, метилсулфинил, флуор, хлор, бром, меток-
    Λ си, етокси, пропокси, n-бутокси, пентокси и метилтио; и с това, че R е метил или амино; и с това, че R е радикал, подбран от хидридо, оксо, циано, карбоксил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбоксипропил, карбоксиметил, карбоксиетил, цианометил, флуор, хлор, бром, метил, етил, изопропил, бутал, tert-бутил, изобутил, пентил, хексил, дифлуорметил, трифлуорметил, пентафлуоретил, хептафлуорпропил, дифлуоретил, дифлуорпропил, метокси, етокси, пропокси, n-бутокси, пентокси, циклохексил, фенил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил, пиразинил, хидроксиметил, хидроксипропил, бензил, формил, фенилкарбонил, метоксиметил, фурилметилокси, аминокарбонил, N-металаминокарбонил, Ν,Ν-диметиламинокарбонил, Ν,Ν-диметиламино, N-еталамино, Ν,Ν-дипропиламино, N-бутиламино, Н-метил-№еталамино, аминометал, Ν,Ν-диметиламинометил, К-метил-П-етиламинометил, бензилокси и фенилокси; или техни фармацевтично приемливи соли.
    .38.
  4. 4. Приложение, съгласно претенция‘ί, характеризиращо се с това, че съединението се подбира между съединения и техни фармацевтично приемливи соли, от групата, състояща се от L-783003 (Merck & Co), L748731 (Merck & Co), L-745337 (Merck & Co);
    8-ацетил-3-(4флуорфенил)-2-(4-метилсулфонил)фенил-имидазо( 1,2-a) пиридин;
  5. 5,5-диметил-4-(4-метилсулфонил)фенил-3-фенил-2-(5Н)-фуранон·,
    5-(4-флуорфенил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил]-3-(трифлуорметил) пиразол;
    4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-1 -фенил-3-(трифлуорметил)пиразол;
    4-(5-(4-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензенсулфон· амид;
    4-(3,5-бис(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензенсулфонамид;
    4-(5-(4-хлорфенил)-3-фенил-1 Н-пиразол-1 -ил)бензенсулфонамид;
    4-(3,5-бис(4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензенсулфонамид;
    4-( 5-(4-хлорфенил)-3-(4-метилфенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензенсулфонамид;
    4-( 5-(4-хлорфенил)-3-(4-нитрофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензенсулфонамид;
    4-(5-(4-хлорфенил)-3-(5-хлор-2-тиенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензенсулфонамид;
    4-(4-хлор-3,5-дифенил-1 Н-пиразол-1 -ил )бензенсулфонамид;
    4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    4-[5-фенил-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    4-[5-(4-флуорфенил)-3-(трифлуорметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
    ,32.
    4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифлу0рметил7-*11Т-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил]бензенсулфонамид;
    4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил]бензенсулфонамид;
    4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    4-[3-(дифлуорметил)-5-(4-метилфенил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    4-[3-(дифлуорметил)-5-фенил-1 Н-пиразол-1 -и л] бензенсулфонамид;
    4-[3-(дифлуорметил)-5-(4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил]бензенсулфонамид;
    4-[3-циано-5-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
    4-[3-(дифлуорметил)-5-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    4-[4-хлор-5-фенил-1 Н-пиразол-1 -ил]бензенсулфонамид;
    4-[5-(4-хлорфенил)-3-(хидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамид;
    4- [5-(4-(НЪ1-диметиламино)фенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 ил] бензенсулфонамид;
    5- (4-флуорфенил)-6-[4-(метилсулфонил)фенил]спиро[2.4]хепт-5-ен;
    4- [6-(4-флуорфенил)спиро[2.4]хепт-5-ен-5-ил]бензенсулфонамид;
  6. 6- (4-флуорфенил)-7-[4-(метилсулфонил)фенил]спиро[3.4]окт-6-ен;
    5- (3-хлор-4-метоксифенил)-6-[4-(метилсулфонил)фенил]спиро[2.4]хепт-
    5-ен;
    ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · . .40.
    ·· · • · • · • · ·
    4-[6-(3-хлор-4-метоксифенил)с1Й1^о[2.4]хепт-5-ен-5-ил]бензенсулфон амид;
    5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-6-[4-(метилсулфонил)фенил]спиро[2.4] хепт-5-ен;
    5-(3-хлор-4-флуорфенил)-6-[4-(метилсулфонил)фенил]спиро[2.4]хепт-5ен;
    4- [6-(3,4-дихлорфенил)спиро[2.4]хепт-5-ен-5-ил]бензенсулфонамид;
    2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-(4-метилсулфонилфенил) тиазол;
    2-(2-хлорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-(4-метилсулфонилфенил)тиазол;
    5- (4-флуорфенил)-4-(4-метилсулфонилфенил)-2-метилтиазол·, 4-(4-флуорфенил)-5-(4-метилсулфонилфенил)-2-1рифлуорметилтиазол·, 4-(4-флуорфенил)-5-(4-метилсулфонилфенил)-2-(2-тиенил)тиазол·, 4-(4-флуорфенил)-5-(4-метилсулфонилфенил)-2-бензиламинотиазол;
    4- (4-флуорфенил)-5-(4-метилсулфонилфенил)-2-(1-пропиламино)тиазол·,
    2-[(3,5-дихлорфенокси)метил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-метилсулфонил) фенил]тиазол;
    5- (4-флуорфенил)-4-(4-метилсулфонилфенил)-2-трифлуорметилгиазол;
    1 -метилсулфонил-4-[ 1,1 -диметил-4-(4-флуорфенил)циклопента-2,4диен-3-ил]бензен;
    4- [4-(4-флуорфенил)-1,1 -диметилциклопента-2,4-диен-3-ил]бензенсулфонамид;
    5- (4-флуорфенил)-6-[4-(метилсулфонил)фенил]спиро[2.4]хепта-4,6диен;
    4-[6-(4-флуорфенил)-спиро[2.4]хепта-4,6-диен-5-ил]бензенсулфонамид;
    6- (4-флуорфенил)-2-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-пиридин-3карбонитрил;
    2-бром-6-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-пиридин-3карбонитрил;
    6-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенйл]-пиридин-2-фснилпиридин-3-карбонитрил;
    4-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    4-[2-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифлуорметил)-1Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    3- [ 1 -[4-(метилсулфонил)фенил]-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-2-ил] пиридин;
    2-[ 1 -[4-(метилсулфонил)фенил]-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-2-ил] пиридин;
    2-метил-4-[1-[4-(метилсулфонил)фенил-4-(трифлуорметил)-1Нимидазол-2-ил]пиридин;
    2-метил-6-[ 1 -[4-(метилсулфонил)фенил-4-(трифлуорметил)-1Нимидазол-2-ил]пиридин;
    4- [2-(6-метилпиридин-3-ил)Л-(трифлуорметил)-1Н-имидазол-1-ил] бензенсулфонамид;
    2-(3,4-дифлуорфенил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил-4-(трифлуорметил)1 Н-имидазол;
    4-[2-(4-метилфенил)Л-(трифлуорметил)-1Н-имидазол-1-ил]бензенсулфонамид;
    2-(4-хлорфенил)-1 -[4-(мети лсулфонил)фенил-4-метил-1 Н-имидазол;
    2-(4-хлорфенил)-1-[4-(метилсулфонил)фенил-4-фенил-1Н-имидазол;
    2-(4-хлорфенил)-4-(4-флуорфенил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил-1Нимидазол;
    2-(3-флуор-4-метоксифенил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол;
    • · · ··· ···
    1 -|4-(метилсулфонил)фенил]-2-фенйл-4-трйфлуорметил*-1 Н-имидазол;
    2-(4-метилфенил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил]-4-трифлуорметил-1Нимидазол;
    4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    2-(3-флуор-5-метилфенил)-1-[4-(метилсулфонил)фенил]-4-(трифлуормети л)-1 Н-имидазол;
    4-[2-(3-флуор-5-метилфенил)-4-(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    2-(3-метилфенил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил]-4-трифлуорметил-1 Нимидазол;
    4-[2-(3-метилфенил)-4-трифлуорметил-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    1 -[4-(метилсулфонил)фенил]-2-(3-хлорфенил)-4-трифлуорметил-1Нимидазол;
    4-[2-(3-хлорфенил)-4-трифлуорметил-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    4-[2-фенил-4-трифлуорметил-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид; 4-[2-(4-метокси-3-хлорфенил)-4-трифлуормети л-1 Н-имидазол-1 -ил] бензенсулфонамид;
    1-алил-4-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилсулфонил)фенил]-5-(трифлуормети л)-1 Н-пиразол;
    4-[ 1 -етил-4-(4-флуорфенил)-5-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-З-ил] бензенсулфонамид;
    М-фенил-[4-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилсулфонил)фенил]-5-(трифлуор метил)-1 Н-пиразол-1 -ил]ацетамид;
    етил-[4-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилсулфонил)фенил]-5-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-1 -ил]ацетат;
    4-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилсулф0нил)фенил]-1 -(2-фенилетил)-1Нпиразол;
    4- (4-флуорфенил)-3-[4-(метилсулфонил)фенил]-1 -(2-фенилетил)-5(трифлуорметил)пиразол;
    1 -етил-4-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилсулфонил)фенил]-1 -(2-фенилетил)-
    5- (трифлуорметил)-1 Н-пиразол;
    5-(4~флуорфенил)-4-(4-метилсулфонилфенил-2-трифлуорметил-1Нимидазол;
    4- [4-(метилсулфонил)фенил]-5-(2-тиофенил)-2-(трифлуорметил)-1Нимидазол;
    5- (4-флуорфенил)-2-метокси-4-[4-(метилсулфонил)фенил]-6-(трифлуорметил)пиридин;
    2-етокси-5-(4-флуорфенил)-4-[4-(метилсулфонил)фенил]-6-(трифлуор- метил)пирвдин;
    5-(4-флуорфенил)-4-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-(2-пропинилокси)-6(трифлуорметил)пиридин;
    2-бром-5-(4-флуорфенил)-4-[4-(метилсулфонил)фенил]-6-(трифлуорметил)пиридин;
    4- [2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4,5-дифлуорфенил] бензенсулфонамид;
    1-(4-флуорфенил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]бензен;
    5- дифлуорметил-4-(4-метилсулфонилфенил)-3-фенилоксазол;
    4-[3-етил-5-фенилизоксазол-4-ил]бензенсулфонамид;
    4-[5-дифлуорметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензенсулфонамид;
    4-[5-хидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензенсулфонамид;
    4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензенсулфонамид;
    1 -[2-(4-флуорфенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил)бензен;
    1 -[2-(4-флуор-2-метилфенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил) бензен;
    ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · ·
    -- ·· . ЛА ·· · • · • · • · · .
    1-[2-(4-хлорфенил)циклопентен-Т-ил]-4-(метйлсулфонйл)бензен;
    1 -(2-(2,4-дихлорфенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил)бензен;
    1 -[2-(4-трифлуорметилфенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил) бензен;
    1 -[2-(4-метилтиофенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил)бензен;
    1 -[2-(4-флуорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил) бензен;
    4-[2-(4-флуорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1 -ил] бензенсулфонамид;
    1 -[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил) бензен;
    4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1 -ил] бензенсулфонамид;
    4-[2-(4-флуорфенил)циклопентен-1-ил]бензенсулфонамид;
    4-[2-(4-хлорфенил)циклопентен-1 -ил]бензенсулфонамид;
    1 -[2-(4-метоксифенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил)бензен;
    1 -(2-(2,3-дифлуорфенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил)бензен; 4-[2-(3-флуор-4-метоксифенил)циклопентен-1-ил]бензенсулфонамид;
    1 -[2-(3-хлор-4-метоксифенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсулфонил) бензен;
    4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)циклопентен-1-ил]бензенсулфонамид;
    4-[2-(2-метилпиридин-5-ил)циклопентен-1-ил]бензенсулфонамид;
    етил-2-[4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]оксазол-2-ил]-2 бензилацетат;
    2-[4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]оксазол-2-ил]оцетна оксазол; и киселина;
    2-(1е11-бутил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]оксазол;
    4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-фенилоксазол;
    4-(4-флуорфенил)-2-метил-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-фенил··· ···
    4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)*-7-трифлу0’рметилЛ-оксазолил] бензенсулфонамид.
    5. Приложение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че смущението в сърдечно-съдовата система се подбира от предотвратяване на коронарна артериална болест, аневризъм, артериосклероза, атеросклероза, включваща атеросклероза на кардиален трансплант, инфаркт на миокарда, емболия, мозъчен удар, тромбоза, включваща венозна тромбоза, ангина пекторис, включваща непостоянна ангина пекторис, възпаление на коронарната плака, индуцирано от бактерии възпаление, включващо възпаление вследствие Chlamidia, индуцирано от вируси възпаление и възпаление, свързано с хирургични процедури, като присаждане на кръвоносни съдове, включващо хирургично присаждане на коронарен байпас, реваскуларизационни процедури, включващи ангиопластия, поставяне на stent, ендартеректомия или други процедури на вмешателство, включително на артерии, вени и капиляри.
    6. Приложение на терапевтично ефективно количество от съединение с формула II в която R4 се подбира от хидридо, алкил, халоалкил, алкоксикарбонил, циано, цианоалкил, карбоксил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, карбоксиалкиламинокарбонил, карбоксиалкил, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, алкоксикарбонилцианоалкенил и хидроксиалкил;
    в която R5 се подбира от хидридо, алкил, циано, хидроксиалкил, циклоалкил, алкилсулфонил и хало; и : *· · · · · · ··· ··· · · · · · * ·
    6 ·· ··· ·· ·· ·· в която R се подбира от аралкенил, арил, циклоалкил, циклоалкенил и хетероциклил; където R4 е възможно заместен на подходяща за заместване позиция с един или повече радикали, подбрани от хало, алкилтио, алкилсулфонил, циано, нитро, халоалкил, алкил, хидроксил, алкенил, хидроксиалкил, карбоксил, циклоалкил, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкокси, халоалкокси, сулфамид, хетероциклил и амино;
    или тяхна фармацевтично приемлива сол или техни производни; при производство на лекарство за предотвратяване на смущения на сърдечно-съдовата система, свързани с възпаления при пациенти.
  7. 7. Приложение, съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че R4 е подбран от хидридо, СгС6-алкил, С1-Сб-халоалкил, С1-С6-алкоксикарбонил, циано, С3-С8-цианоалкил, карбоксил, аминокарбонил, Сг С6-алкиламинокарбонил, С3-С8-циклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, карбокси-С1-С6-алкиламинокарбонил, карбокси-С1-С6-алкил, арил-СгС6-алкоксикарбонилалкиламинокарбонил, аминокарбонил-Ср Сб-алкил, СрСб-алкоксикарбонилцианоалкенил и СгСб-хидроксиалкил; и с това, че R5 е подбран от хидридо, СгС6-алкил, циано, С1-С6-хидроксиалкил, С3-С8-циклоалкил, С1-С6-алкилсулфонил и хало; и с това, че R6 се подбира от аралкенил, арил, циклоалкил, циклоалкенил и хетероциклил; където R4 е възможно заместен на подходяща за заместване позиция с един или повече радикали, подбрани от хало, С1-С6-алкилтио, Сг Сб-алкилсулфонил, циано, нитро, СгС6-халоалкил, СгС6-алкил, хидроксил, С2-С6-алкенил, СгС6-хидроксиалкил, карбоксил, С3-С8-циклоалкил, СрСб-алкиламино, ди-С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкокси, С1-С6-халоалкокси, сулфамид, 5- или 6-членен хетероциклил и амино; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техни производни.
    ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · ·· ·· • · · ·· ·· ·· „ ..............
  8. 8. Приложение, съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че смущението в сърдечно-съдовата система се подбира от предотвратяване на коронарна артериална болест, аневризъм, артериосклероза, атеросклероза, включваща атеросклероза на кардиален трансплант, инфаркт на миокарда, емболия, мозъчен удар, тромбоза, включваща венозна тромбоза, ангина пекторис, включваща непостоянна ангина пекторис, възпаление на коронарната плака, индуцирано от бактерии възпаление, включващо възпаление вследствие Chlamidia, индуцирано от вируси възпаление и възпаление, свързано с хирургични процедури, като присаждане на кръвоносни съдове, включващо хирургично присаждане на коронарен байпас, реваскуларизационни процедури, включващи ангиопластия, поставяне на stent, ендартеректомия или други процедури на вмешателство, включително на артерии, вени и капиляри.
BG103803A 1997-04-18 1999-10-13 Метод за приложение на инхибитори на циклооксигеназа-2 при предотвратяване на смущения в сърдечно-съдовата система BG103803A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4462697P 1997-04-18 1997-04-18
PCT/US1998/007318 WO1998047509A1 (en) 1997-04-18 1998-04-16 Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103803A true BG103803A (bg) 2000-05-31

Family

ID=21933403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103803A BG103803A (bg) 1997-04-18 1999-10-13 Метод за приложение на инхибитори на циклооксигеназа-2 при предотвратяване на смущения в сърдечно-съдовата система

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0979077A1 (bg)
JP (1) JP2001527542A (bg)
KR (1) KR20010006443A (bg)
CN (1) CN1253502A (bg)
AP (1) AP9901674A0 (bg)
AU (1) AU745797B2 (bg)
BG (1) BG103803A (bg)
BR (1) BR9808932A (bg)
CA (1) CA2286673A1 (bg)
EA (1) EA199900837A1 (bg)
EE (2) EE9900517A (bg)
GE (1) GEP20022812B (bg)
HU (1) HUP0001777A3 (bg)
ID (1) ID23687A (bg)
IL (1) IL132163A0 (bg)
IS (1) IS5203A (bg)
NO (1) NO995077L (bg)
NZ (1) NZ500141A (bg)
OA (1) OA11261A (bg)
PL (1) PL337098A1 (bg)
SK (1) SK138799A3 (bg)
TR (1) TR199902545T2 (bg)
UA (1) UA68348C2 (bg)
WO (1) WO1998047509A1 (bg)
YU (1) YU53899A (bg)
ZA (1) ZA983249B (bg)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6710033B1 (en) 1996-08-14 2004-03-23 Vanderbilt University Methods and treatment of multiple sclerosis
US7030152B1 (en) 1997-04-02 2006-04-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Systematic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of atherosclerotic disease
US6890526B2 (en) 1997-05-06 2005-05-10 Vanderbilt University Methods and reagents for the treatment of multiple sclerosis
US6117878A (en) * 1998-02-24 2000-09-12 University Of Virginia 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7427606B2 (en) 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
AU782386C (en) * 1999-08-31 2006-08-10 Brigham And Women's Hospital Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases
EP1767222A1 (en) * 1999-08-31 2007-03-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases
EP1520590A1 (en) * 1999-08-31 2005-04-06 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases
AP2004002951A0 (en) * 2001-07-19 2004-03-31 Pharmacia Corp "Combination of Eplerenone and an HMG CoA Reductase Inhibitor".
NZ556354A (en) 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
MY151199A (en) 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
KR100686537B1 (ko) * 2001-12-28 2007-02-27 씨제이 주식회사 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체
WO2003074101A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 Eli Lilly And Company Method of treating atherosclerosis and hypercholesterolemia
JP2006501312A (ja) 2002-08-23 2006-01-12 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染を治療または予防するのに有用なピリジル置換複素環
EP1400243A1 (en) * 2002-09-19 2004-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Calcium-activated K channel activator
JP2004189711A (ja) * 2002-12-11 2004-07-08 Raul Altman 急性冠動脈症候群および関連病態の治療のための抗血小板薬と組合せたメロキシカムの使用
EP1590336B1 (en) 2003-01-27 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
US7115642B2 (en) 2003-05-02 2006-10-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating HCV infection
US7326790B2 (en) 2003-05-02 2008-02-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Diphenylisoxazole compounds and hydro isomers thereof
EP1745791B1 (en) 2003-05-07 2013-06-26 Osteologix A/S Treating cartilage/bone conditions with water-soluble strontium salts
US7220745B2 (en) 2003-05-15 2007-05-22 Rigel Pharmaceuticals Heterocyclic compounds useful to treat HCV
US7410979B2 (en) 2003-11-19 2008-08-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synergistically effective combinations of dihaloacetamide compounds and interferon or ribavirin against HCV infections
US7514434B2 (en) 2004-02-23 2009-04-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds having an oxadiazole moiety and hydro isomers thereof
HRP20080311T3 (hr) 2004-06-04 2008-07-31 Merck & Co. Inc. Derivati pirazola, pripravci koji sadrže takve spojeve i postupci za njihovu primjenu
EP1778712B1 (en) 2004-08-02 2013-01-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
WO2006023272A1 (en) 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
WO2006028618A1 (en) 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
CN101203498A (zh) 2005-05-02 2008-06-18 里格尔药品股份有限公司 包括可代谢部分的杂环抗病毒化合物及其用途
US20070037797A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-15 Hellstrom Harold R Method of reducing the risk of adverse cardiovascular (CV) events associated with the administration of pharmaceutical agents which favor CV events
US8404275B2 (en) * 2007-07-01 2013-03-26 Vitalis Llc Combination tablet with chewable outer layer
TW201100398A (en) 2009-03-31 2011-01-01 Arqule Inc Substituted indolo-pyridinone compounds
US9226891B2 (en) 2011-10-28 2016-01-05 Vitalis Llc Anti-flush compositions
CN115671097B (zh) * 2022-08-23 2024-02-13 上海交通大学医学院附属第九人民医院 用于防治动脉粥样硬化及斑块不稳定性的化合物及其应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3103372A1 (de) * 1981-01-27 1982-09-02 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
JP2893903B2 (ja) * 1990-09-12 1999-05-24 藤沢薬品工業株式会社 虚血―再灌流障害予防、治療剤
JP3086312B2 (ja) * 1991-10-28 2000-09-11 富山化学工業株式会社 インターロイキン６の産生抑制剤並びにその産生抑制作用が有効な疾患の治療・予防剤
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
KR100263817B1 (ko) * 1993-11-30 2000-08-16 윌리암스 로저 에이 염증치료용 치환 피라졸일벤젠술폰아미드
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
AU3201095A (en) * 1994-07-27 1996-02-22 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
WO1996025405A1 (en) * 1995-02-13 1996-08-22 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
WO1996036617A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
CA2223154A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
CA2224517A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
US6342510B1 (en) * 1995-06-12 2002-01-29 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist
GB9520584D0 (en) * 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
UA68348C2 (en) 2004-08-16
EP0979077A1 (en) 2000-02-16
OA11261A (en) 2003-07-24
YU53899A (sh) 2002-10-18
HUP0001777A3 (en) 2001-07-30
NO995077L (no) 1999-12-17
CN1253502A (zh) 2000-05-17
PL337098A1 (en) 2000-07-31
EP1498140A2 (en) 2005-01-19
AP9901674A0 (en) 1999-12-31
ID23687A (id) 2000-05-11
WO1998047509A1 (en) 1998-10-29
GEP20022812B (en) 2002-10-25
IL132163A0 (en) 2001-03-19
BR9808932A (pt) 2000-08-01
EE200300169A (et) 2003-06-16
TR199902545T2 (xx) 2000-01-21
SK138799A3 (en) 2001-01-18
IS5203A (is) 1999-09-30
NZ500141A (en) 2002-05-31
HUP0001777A2 (hu) 2001-05-28
CA2286673A1 (en) 1998-10-29
EA199900837A1 (ru) 2000-10-30
AU7466298A (en) 1998-11-13
ZA983249B (en) 1999-04-19
EE9900517A (et) 2000-06-15
KR20010006443A (ko) 2001-01-26
AU745797B2 (en) 2002-03-28
NO995077D0 (no) 1999-10-18
JP2001527542A (ja) 2001-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG103803A (bg) Метод за приложение на инхибитори на циклооксигеназа-2 при предотвратяване на смущения в сърдечно-съдовата система
US5990148A (en) Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
US6342510B1 (en) Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist
US6136839A (en) Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
WO2004014430A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
MXPA04010888A (es) Combinacion de inhibidores de ciclooxigenasa-2 y talidomida para el tratamiento de neoplasia.
JP2006501136A (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体−γアゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬を含む治療用組成物および方法
CA2435835A1 (en) Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer
US20020035156A1 (en) Combination therapy in the prevention of cardiovascular disorders
UA70294C2 (en) Use of cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogeuse of cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents nic agents
WO2004093816A2 (en) Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
US20040121961A1 (en) Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer
US20070072861A1 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
MXPA99009495A (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
US20050004224A1 (en) Treatment of Alzheimer&#39;s disease with the R(-) isomer of a 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug alone or in combination with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
CZ9903642A3 (cs) Použití inhibitorů cyklooxygenasy-2 pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění
US20040006100A1 (en) Monotherapy for the treatment of parkinson&#39;s disease with cyclooxygenase-2 (COX 2) inhibitor(S)
MXPA05000259A (es) Uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y agentes tromboliticos para el tratamiento o prevencion de un evento vaso-oclusivo.