BE900003A

BE900003A - Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments.

Info

Publication number: BE900003A
Application number: BE1/11050A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1983-06-27
Filing date: 1984-06-25
Publication date: 1984-12-27
Also published as: JPS6036487A; ZA844923B

Abstract

Dérivés de spirosuccinimides de formule I où représente H-N<, R1-N< ou O-N<R, R1 est un substituant hydrocarboné, R2, R3, R4 et R5 sont différents substituants hydrocarbonés , X1 et X2 signifient l'oxygène ou le soufre et m et n signifient 1, 2, 3 ou 4. Ces composés peuvent etre utilisés comme médicaments, dans le traitement de la démence sénile, de la maladie d'Al2 heimer, de la diskinésie, de la hyperkinésie et de la movie.

Description


  Dérivés du spirosuccinimide utilisables comme médicaments La présente invention a pour objet des spirosuccinimides, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

  
La présente invention a plus particulièrement pour objet les spirosuccinimides de formule I

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle

  
A représente H-N<,Ri-N< ou

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
par 1 à 6 atomes.d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C3-C7, un groupe (cycloalkyl en C3-C7)-alkyle en C1-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4 ou alcanoyle en C2-C5, un groupe benzyle, un groupe tétrahydrobenzocycloheptényle ou un reste de formule
-(CH2)r-X dans lequel

  
 <EMI ID=4.1> 

  
X représente un groupe hydroxy, mercapto, amino, alcoxy en C1-C4,

  
phénoxy, benzoxy, alkylthio en C1-C4, phénylthio, benzylthio, alkylamino en C1-C4, phénylamino, benzylamino, cyano, formyle, carbamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment di-

  
substitué par un groupe phényle ou alkyle en C1-C4,

  

 <EMI ID=5.1> 


  
sulfamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment disubstitué par un groupe phényle ou alkyle en Cl-C4, guanyle, 
 <EMI ID=6.1> 
 , alcanoyle en C2-C5 éventuellement substitué par 1 à 3

  
atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou par un groupe 2-oxo-pyrrolidinyle, benzoyle, cinnamoyle, nicotinoyle, dihydronicotinoyle, N-(alkyl en C1-C4) dihydronicotinoyle, alcoxycarbonyle en C2-C5, benzoxycarbonyle, (alcoxy en C1-C4)oxalyle, alcanoyloxy en C1-C4 ou benzoyloxy,

  
R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce éventuellement

  
substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, hydroxyalkyle en Cl-C4, (alcoxy en Cl-C4)-alkyle en Cl-C4, mercaptoalkyle en C1-C4, (alkylthio en Cl-C4)-alkyle en Cl-C4, amino(alkyle en CI-C4), mono- ou indépendamment di-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, cycloalkyle en C3-C7, (cycloal-kyl en C3-C7)-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4, benzyle ou

  
benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et le groupe méthoxy,

  
R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,

  
l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4,

  
Xl et X2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,

  
l'oxygène ou le soufre,

  
m et n signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre 1, 2, 3 ou

  
4, la somme m + n ne devant pas être supérieure à 6,

  
 <EMI ID=9.1> 

  
représente un groupe alkyle en Ci-Ce non substitué, chloropropyle, hydroxypropyle, allyle, benzyle, étoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce non substitué, allyle, phényle ou benzyle,

  
ou un sel d'addition d'acide de ces composés. 

  
Tout groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contient de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, et signifient en particulier un groupe méthyle, méthoxy ou méthylthio. L'halogène est de préférence le fluor ou le chlore. Lorsqu'un groupe porte plusieurs substituants, il porte de préférence au maximum 3 substituants, sauf indication contraire.

  
 <EMI ID=10.1> 

  
halogéno-éthyle, cyclopropyl-méthyle ou cyano. R2 signifie de préférence un groupe éthyle et m et n signifient de préférence respectivement 2 et 2 ou 3 et 1.

  
 <EMI ID=11.1> 

  
alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, cyclopropylméthyle, cycloalkyle en C3-C7, cyano, cyanométhyle ou formyle, R2.représente l'hydrogène,

  
 <EMI ID=12.1> 

  
X2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'oxygène ou le soufre, et m et n signifient chacun 2,

  
avec les conditions que

  
i) lorsque A signifie

  

 <EMI ID=13.1> 


  
ne représente pas

  
un groupe cyano ou formyle, et

  
 <EMI ID=14.1> 

  
substitué ou chloropropyle et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle non substitué, ou un sel d'addition d'acide de ces composés. 

  
La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule 1 ou de leurs sels d'addition d'acides, lequel procédé comprend:
a) pour la préparation des composés de formule la
 <EMI ID=15.1> 
 <EMI ID=16.1> 

  
haut, l'oxydation d'un composé de formule II

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1> 

  
haut, ou b) pour la préparation des composés de formule Ib
 <EMI ID=19.1> 
 dans laquelle R' représente l'hydrogène ou a la même signifi-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
représenter tous les deux l'oxygène,

  
la substitution d'au moins un groupe oxo par un groupe thio dans un composé de formule III

  

 <EMI ID=21.1> 


  
dans laquelle R', R2 à R5, m et n sont tels que définis plus haut, ou c) pour la préparation des composés de formule Ic
 <EMI ID=22.1> 
 dans laquelle R2 à R5, m et n sont tels que définis plus haut,

  
et R&#65533; représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C6 éventuellement substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C3-C7, (cycloalkyl en C3-C7)alkyle en C1-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en Cl-C4 ou alcanoyle en C2-C5, un groupe benzyle, ou un groupe tétrahydrobenzocycloheptényle, m et n ne devant pas signifier chacun 2 lorsque R&#65533; signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle ou benzyle et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Ce* allyle, phényle ou benzyle,

  
la cyclisation du produit obtenu par condensation d'un composé de formule IV

  

 <EMI ID=23.1> 


  
dans laquelle R&#65533;, R3 à R5, m et n sont tels que définis plus haut

  
pour la formule Ic, et R <1> et R II signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, des groupes éliminables,

  
avec un composé de formule V

  

 <EMI ID=24.1> 


  
dans laquelle R2 est tel que défini plus haut pour la formule Ic, d) pour la préparation des composés de formule Id
 <EMI ID=25.1> 
  <EMI ID=26.1> 

  
substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle, benzyle, éthoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, l'introduction du groupe R dans un composé de formule VI

  

 <EMI ID=27.1> 


  
dans laquelle R2à R5, m et n sont tels que définis plus haut

  
pourla formule Id,

  
et la récupération du composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide de ce composé.

  
Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes habituelles de préparation des N-oxydes en utilisant par exemple des agents oxydants. Comme exemples d'agents oxydants on peut citer l'eau oxygénée ou les peracides organiques tels que l'acide chloroperbenzoïque.

  
Le procédé b) est effectué avantageusement en utilisant les agents habituels contenant du soufre utilisés dans des réactions

  
 <EMI ID=28.1> 

  
phathiane, par exemple le composé de formule

  
(voir formule page suivante) 
 <EMI ID=29.1> 
 aussi désigné réactif de Lawesson.

  
La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, par exemple à des températures comprises entre environ 50 et 150[deg.]C. On peut obtenir des mélanges de composés de formule Ib, par exemple des composés de formule Ib dans laquelle

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Les composés peuvent être séparés selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie.

  
Le procédé c) peut être effectué selon les méthodes habituelles pour des cyclisations analogues. La réaction est effectuée avantageusement par chauffage à température élevée, par exemple à une température comprise entre environ 150 et environ
250[deg.]C, si désiré dans un solvant inerte. Si on le désire, la réaction peut être effectuée dans un récipient fermé,- par exemple dans un autoclave. R I et R II peuvent par exemple représenter un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4 ou amino.

  
Le procédé d) peut être effectué selon les méthodes habituelles de préparation d'amines tertiaires, par exemple par

  
 <EMI ID=31.1> 

  
éliminable, par exemple un halogène ou le radical d'un acide sulfonique organique.

  
Les composés de formule I et leurs sels d'addition

  
 <EMI ID=32.1> 

  
habituelles. Les composés de formule I peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides selon les méthodes habituelles et vice versa. Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide maléique et l'acide méthane-sulfonique.

  
Les produits de départ de formule IV peuvent par exemple être préparés par hydrolyse acide d'un composé de formule VII

  

 <EMI ID=33.1> 


  
dans laquelle Ra , R3, R4, R5, m et n sont tels que définis plus haut pour la formule IV, et Rx et Ry représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cyano ou alcoxycarbonyle inférieur, décarboxylation et éventuellement réaction avec un alcanol ou une amine ou transformation en un autre composé de formule IV.

  
Les composés de formule VII dans laquelle R3 a une autre signification que l'hydrogène, peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule VIII

  

 <EMI ID=34.1> 


  
dans laquelle R&#65533; , R4, R5, Rx, Ry, m et n sont tels que définis plus

  
 <EMI ID=35.1> 

  
R3 exepté l'hydrogène.

  
Les composés de formule VIII peuvent par exemple être  <EMI ID=36.1> 

  

 <EMI ID=37.1> 


  
par exemple par HCN selon les méthodes habituelles.

  
Les composés de formule IX peuvent par exemple être préparés par réaction d'un composé de formule X

  

 <EMI ID=38.1> 


  
avec un composé de formule XI

  

 <EMI ID=39.1> 


  
selon les méthodes habituelles.

  
L'invention concerne également des groupes de composés comprenant:
a) les composés de formule Ib tels que définis plus haut ou un sel d'addition d'acide de ces composés, <EMI ID=40.1> 

  
groupe hydroxy, alcoxy, phénoxy, formyle, alcanoyle éventuellement substitué, benzoyle, cinnamoyle, alcoxycarbonyle, benzoxycarbonyle, alcanoyloxy ou benzoyloxy tels que définis plus haut, et R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement substitué par de l'halogène, alcoxyalkyle, hydroxyalkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle ou benzyle tels que définis plus haut,

  
ou un sel d'addition d'acide de ces composés.

  
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite dans la présente demande, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes habituelles.

  
On a trouvé maintenant que les composés de formule I dans

  
 <EMI ID=41.1> 

  
représentent l'hydrogène, Xl et X2 représentent chacun l'oxygène et m et n signifient chacun 2, désignés ci-après les composés de l'invention, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes comme indiqué ci-après.

  
Parmi ces composés, les composés de formule A

  

 <EMI ID=42.1> 


  
dans laquelle R3, R4 et R5 ont les significations données

  
 <EMI ID=43.1> 

  
groupe alkyle en C1-C6 non substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle, benzyle, éthoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, sont en général connus.

  
Les propriétés pharmacologiques de certains des composés de formule A sont décrites dans la littérature à l'exception des  <EMI ID=44.1> 

  
hydroxypropyle, chloropropyle ou éthoxycarbonyle pour lesquels aucune activité pharmacologique n'a été décrite jusqu'à présent.

  
L'utilisation du composé de formule A dans laquelle A

  
 <EMI ID=45.1> 

  
l'oxygène et m et n signifient chacun 2, pour le traitement de la démence du type Alzheimer est décrite dans le brevet belge

  
n[deg.] 897 058 publié à une date postérieure à la date de priorité revendiquée pour la présente demande de brevet.

  
L'activité pharmacologique de certains autres composés de formule A, par exemple l'activité cholinergique ou analgésique,

  
est décrite dans le brevet allemand n[deg.] 1 211 646 et par E. Jucker et coll., dans Arch. Pharm. (1961), 294, 210-220, et dans Helv. Chem. Acta (1966), 49, 1135-45.

  
On a maintenant trouvé que les composés de l'invention et leurs sels d'addition d'acides sont utiles dans le traitement de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie et de la manie.

  
L'activité des composés de l'invention a été mise en évidence en particulier dans les essais suivants:

  
i) dans l'essai d'observation chez la souris, les composés

  
administrés par voie orale à des doses comprises entre 1 et
300 mg/kg provoquent une prolongation de l'état de veille et une augmentation de la réactivité aux stimuli extérieurs,

  
ii) dans l'essai portant sur le cycle sommeil/veille effectué chez

  
des rats implantés chroniquement, les composés, administrés par voie orale à des doses comprises entre environ 1 et environ
100 mg/kg, augmentent la phase de sommeil AMOR, et iii) dans l'essai autoradiographique au déoxyglucose au carbone 14

  
chez le rat (selon la méthode décrite par L. Solokoff dans

  
 <EMI ID=46.1> 

  
par H.E. Savaki et coll., dans Brain Research 1982, 233, 347 et par J. McCulloch et coll., dans Journal of Cerebral Blood Flow

  
 <EMI ID=47.1> 

  
des doses comprises entre environ 1 et 300 mg/kg augmentent

  
la fixation du déoxyglucose au carbone 14 dans des zones particulières du cerveau, en particulier dans le système limbique.

  
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention sont donc indiqués pour l'utilisation en thérapeutique pour le traitement de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie et de la manie.

  
Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et environ 100 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 0,2 à environ 50 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.

  
Le composé de l'exemple 2 est le composé préféré. Les indications préférées sont la démence sénile et la maladie d'Alzheimer.

  
Les doses unitaires appropriées pour une administration par voie orale contiennent par exemple d'environ 0,5 à environ 15 mg de substance active, par exemple de 1 à 10 mg. Les doses appropriées pour une administration par voie parentérale contiennent par exemple d'environ 0,2 à environ 30 mg de substance active, par exemple de 0,3 à 10 mg.

  
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et ont le même ordre d'activité que les bases libres. 

  
L'invention comprend donc l'utilisation des composés de

  
 <EMI ID=48.1> 

  
les significations données précédemment, A devant avoir une autre signification que CH3-N ( lorsque R2 représente un groupe éthyle,

  
 <EMI ID=49.1> 

  
l'oxygène et m et n signifient chacun 2, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement thérapeutique de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie et de la manie.

  
 <EMI ID=50.1> 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
substitué, allyle, benzyle ou benzoylalkyle et R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments, notamment pour le traitement thérapeutique de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie et de la manie.

  
L'invention comprend en outre un médicament contenant, comme principe actif, un composé de formule I dans laquelle A

  
 <EMI ID=52.1> 

  
substitué, allyle, benzyle ou benzoylalkyle et R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

  
Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés sont avantageusement administrés sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant la substance active sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées selon les méthodes habituelles et peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie orale peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de poudres dispersables, de granulés, de capsules, de sirops, de suspensions, de solutions ou d'élixirs. Les formes liquides peuvent contenir par exemple d'environ 0,1 à environ

  
5 mg/ml de substance active, par exemple de 0,5 à 2 mg/ml. Les formes destinées à l'administration par voie parentérale peuvent par exemple se présenter sous forme de solutions ou de suspensions, par exemple de solutions aqueuses injectables stériles. Les compositions destinées à une administration par voie rectale peuvent par exemple se présenter sous forme de suppositoires.

  
Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir des excipients tels que des agents édulcorants, des aromatisants, des colorants et des agents de conservation pour fournir une bonne préparation pharmaceutique agréable au palais. Les comprimés peuvent contenir des excipients pharmaceutiques habituels, comme par exemple des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium et le lactose, des agents de dispersion tels que l'amidon ou l'acide alginique, des liants tels que l'amidon, la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc.

  
Les comprimés peuvent être enrobés selon les méthodes habituelles pour retarder leur désintégration et leur résorption dans le tractus gastro-intestinal et prolonger ainsi leur activité.

  
Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir les excipients habituels, par exemple des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium, des agents mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène et le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active mélangée par exemple avec un diluant solide tel que le lactose, l'amidon et un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à
90% en poids de substance active. Les compositions préférées sont sous forme solide, comme par exemple les comprimés ou les capsules.

  
Des formulations représentatives sont les suivantes:
Capsules

  

 <EMI ID=53.1> 


  
Les ingrédients sont mélangés et mis dans des capsules.

  
Ampoules

  

 <EMI ID=54.1> 


  
Les ampoules sont remplies avec 1 ml de la solution, scellées et stérilisées à 121[deg.]C pendant 15 minutes. 

  
La présente invention concerne également une composition

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
non substitué, allyle, phényle ou benzyle, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé , en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont non corrigées et sont indiquées en degrés Celsius.

  
 <EMI ID=57.1> 

  
1,3-dione-8-oxyde (procédé a)

  
On traite pendant 30 minutes à une température comprise entre 0 et 5[deg.] une solution de 15,6 g de 2-éthyl-8-cyclopropylméthyl-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
l'exemple 27) dans 100 ml de chloroforme par 37,8 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 300 ml de chloroforme. On agite la solution jaune pendant 20 heures à la température ambiante, on la traite par 600 ml de chloroforme et on l'agite avec 200 ml d'une solution 5N de carbonate de potassium . On sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec du chloroforme. On lave les phases aqueuses combinées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium , on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre jusqu'à obtention d'une huile brune. Après chromatographie sur dix fois la quantité de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène/10% de méthanol/1% d'ammoniaque, on obtient une huile jaune que l'on transforme en chlorhydrate du composé du titre sous forme cristallisée. F = 179-180[deg.] (C2H50H/éther).

  
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on prépare les composés suivants:

  
 <EMI ID=59.1> 

  
8-oxyde

  
F du chlorhydrate = 238-239[deg.].

  
 <EMI ID=60.1> 

  
1,3-dione-8-oxyde

  
F du chlorhydrate = 204-206[deg.].

  
 <EMI ID=61.1> 

  
3-thione (procédé b)

  
On chauffe pendant 20 heures au reflux 8,7 g de

  
 <EMI ID=62.1> 

  
réactif de Lawesson (voir plus haut) dans 100 ml de toluène. Après élimination du solvant par évaporation, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec une solution 2N de carbonate de sodium et de l'eau glacée, on la sèche sur sulfate de sodium, on la,filtre et on la concentre. On chromatographie le résidu jaune sur 100 fois la quantité de gel de silice en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol et 0,2% d'ammoniaque. On élue les composés du titre selon l'ordre suivant dans un rapport de 2:1:1 et on les caractérise comme chlorhydrates: 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
On chauffe à 180[deg.] pendant 12 heures dans un autoclave en acier 10 g d'ester éthylique de l'acide [3-éthoxycarbonyl-3pipéridyl]-acétique et 200 ml d'éthylamine anhydre. On élimine l'amine en excès sous le vide de la trompe à eau à 40[deg.]. On chromatographie le résidu sur 25 fois la quantité de gel de silice en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène contenant 5% de méthanol et 1% d'ammoniaque. On cristallise le composé du titre sous forme d'hydrogéno-maléate. F = 177-180[deg.].

  
Le produit de départ est préparé comme suit: <EMI ID=64.1>  malonique

  
A une suspension bien agitée de 3,5 litres de tétrahydrofuranne et de 135 ml de tétrachlorure de titane on ajoute à 0[deg.] 100 g de N-éthoxycarbonyl-pipéridine-3-one et ensuite 98,6 g d'ester diéthylique de l'acide malonique. En l'espace de 30 minutes, on ajoute goutte à goutte à la même température 185 ml de pyridine. On agite vigoureusement le mélange réactionnel pendant 20 heures à la température ambiante.

  
On élimine le solvant à l'évaporateur rotatif. On traite le résidu par de l'eau glacée, on le dissout dans de l'éther, et on le lave d'abord avec de l'acide (HC1 2N) et ensuite avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on la traite par du charbon actif. On élimine l'éther ce qui donne un sirop brun-orange que l'on purifie par chromatographie rapide sur gel de silice en utilisant de l'éther comme éluant. L'huile jaune résultante est utilisée telle quelle dans l'étape suivante.

  
b) Ester diéthylique de l'acide 1-éthoxycarbonyl-3-cyano-3pipéridyl-malonique

  
On dissout 50 g du produit obtenu à l'étape a) dans

  
350 ml d'éthanol et on traite ce mélange par 9,6 g d'acide

  
 <EMI ID=65.1> 

  
solution de 15,7 g de cyanure de sodium dans 95 ml d'eau, on agite le mélange pendant 90 minutes, on le traite par une solution 2N d'HC1, et on le concentre à l'évaporateur rotatif. On extrait le résidu avec de l'éther, on lave la phase organique jusqu'à neutralité et on la sèche. On élimine l'éther, ce qui donne une huile jaune que l'on utilise telle quelle pour l'étape suivante.

  
c) Ester éthylique de l'acide (3-éthoxycarbonyl-3-pipéridyl)acétique

  
On dissout 50 g du produit obtenu à l'étape b) dans 160 ml d'éthanol/eau (1:2) et on chauffe la solution à 60[deg.]. On ajoute ensuite goutte à goutte en l'espace de 45 minutes 230 ml d'acide chlorhydrique concentré et on fait bouillir le mélange pendant 20 heures au reflux. Après hydrolyse et décarboxyation, on évapore sous vide à une température du bain de 60[deg.]. On utilise le résidu tel quel dans l'étape suivante ou on l'estérifie avec 650 ml d'acide chlorhydrique éthanolique pendant 5 heures au reflux. Après la réaction on élimine le solvant à une température du bain de 60[deg.].

   Pour le traitement ultérieur, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène contenant 5% de méthanol, on l'extrait deux fois avec une solution 2N de carbonate de sodium, on le lave à neutralité, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on l'évapore à évaporateur rotatif. On obtient le composé du titre c) sous forme d'une huile orange. L'hydrogéno tartrate fond à 112-115[deg.]. 

  
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 5 on obtient les composés suivants dans lesquels A représente H-N <

  
 <EMI ID=66.1> 

  
l'oxygène:

  

 <EMI ID=67.1> 
 

  

 <EMI ID=68.1> 


  
* b = base ms = méthanesulfonate

  
ch = chlorhydrate hml = hydrogéno maléate dch = dichlorhydrate nds = naphtalène-1,8-dihb = bromhydrate sulfonate  <EMI ID=69.1> 

  
1,3-dione (procédé d)

  
A 80[deg.] on agite pendant 2 heures une suspension de 23,3 g

  
 <EMI ID=70.1> 

  
cyclopropylméthyle, 27,6 g de carbonate de potassium et 18,3 g d'iodure de potassium dans 500 ml de diméthylformamide. On concentre le mélange et on répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec du chlorure de méthylène. On lave les phases organiques combinées avec un peu d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre jusqu'à obtention d'une huile orange. Après chromatographie sur 20 fois la quantité de gel de silice avec comme éluant du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile jaune que l'on transforme en hydrogéno-maléate. F = 163-165[deg.].

  
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 27, on prépare les composés des exemples 6 à 17, 19 à 24 et 26 ainsi que les composés suivants de formule I dans laquelle A

  
 <EMI ID=71.1> 

  

 <EMI ID=72.1> 
 

  

 <EMI ID=73.1> 
 

  

 <EMI ID=74.1> 


  
* b = base

  
n = neutre

  
ch = chlorhydrate hml = hydrogène maléate,

Claims

REVENDICATIONS

1. Les spirosuccinimides répondant à la formule I <EMI ID=75.1>

dans laquelle <EMI ID=76.1>

<EMI ID=77.1>

<EMI ID=78.1>

par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35,

un groupe alcényle ou alcynyle en C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C3-C7, un groupe (cycloalkyl en C3-C7)-alkyle en

<EMI ID=79.1>

hydrobenzocycloheptényle ou un reste de formule

<EMI ID=80.1>

dans lequel

<EMI ID=81.1>

X représente un groupe hydroxy, mercapto, amino, alcoxy en Cl-C4, phénoxy, benzoxy, alkylthio en C1-C4, phénylthio, benzylthio,

<EMI ID=82.1>

sulfamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment disubstitué par un groupe phényle ou alkyle en C1-C4, guanyle, <EMI ID=83.1> alcanoyle en C2-C5 éventuellement substitué par 1 à 3

atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou par un groupe 2-oxo-pyrrolidinyle, benzoyle, cinnamoyle, nicotinoyle, dihydronicotinoyle, N-(alkyl en Cl-C4) dihydronicotinoyle, alcoxycarbonyle en C2-C5, benzoxycarbonyle, (alcoxy en Cl-C4)oxalyle, alcanoyloxy en C1-C4 ou benzoyloxy,

R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce éventuellement

<EMI ID=84.1>

C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, cycloalkyle en C3-C7, (cycloalkyl en C3-C7)-

<EMI ID=85.1>

R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4, benzyle ou

benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et le groupe méthoxy,

R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,

l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4,

<EMI ID=86.1>

l'oxygène ou le soufre,

m et n signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre,l, 2, 3 ou

4, la somme m + n ne devant pas être supérieure à 6,

<EMI ID=87.1>

représente un groupe alkyle en Ci-Ce non substitué, chloropropyle, hydroxypropyle, allyle, benzyle, étoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce non substitué, allyle, phényle ou benzyle,

et les sels d'addition d'acides de ces composés. 2. Les spirosuccinimides de formule 1 selon la reven-

dication 1, caractérisés en ce que A représente

a la signification donnée à la revendication 1.

<EMI ID=88.1>

3. Les spirosuccinimides de formule I selon la reven-

<EMI ID=89.1>

signifient tous les deux l'oxygène.

5. Les spirosuccinimides de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que A a la signification donnée à la

<EMI ID=90.1>

éventuellement substitué par 1 à 5 atomes d'halogène

ayant un nombre atomique de 9 à 35, cyclopropylméthyle, cycloalkyle en C3-C7, cyano, cyanométhyle ou formyle, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou un groupe cyclo-

<EMI ID=91.1>

X2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'oxygène ou le soufre, et m et n signifient chacun 2,

avec les conditions que

i) lorsque A signifie

<EMI ID=92.1>

ne représente pas

un groupe cyano ou formyle, et

<EMI ID=93.1>

substitué ou chloropropyle et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle non substitué,

et les sels d'addition d'acides de ces composés. 6. La 2-éthyl-8-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2,8-diazaspiro

<EMI ID=94.1>

7. La 2-éthyl-8-méthyl-2,8-diazaspiro[4.5]décane-1,3dione-8-oxyde, et les sels d'addition d'acides de ce composé.

<EMI ID=95.1>

décane-1,3-dione, et les sels d'addition d'acides de ce composé.

9. Un procédé de préparation des composés de formule I définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend

a) pour la préparation des composés de formule la <EMI ID=96.1> <EMI ID=97.1>

revendication 1, l'oxydation d'un composé de formule II

<EMI ID=98.1>

<EMI ID=99.1>

revendication 1, ou

b) pour la préparation des composés de formule Ib <EMI ID=100.1> dans laquelle R' représente l'hydrogène ou a la même signifi-

<EMI ID=101.1>

représenter tous les deux l'oxygène,

la substitution d'au moins un groupe oxo par un groupe thio dans un composé de formule III

<EMI ID=102.1>

dans laquelle R', R2 à R5, m et n sont tels que définis plus haut, ou

c) pour la préparation des composés de formule le <EMI ID=103.1> dans laquelle R2 à R5, m et n sont tels que définis plus haut,

et R� représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C3-C7, (cycloalkyl en C3-C7)alkyle en C1-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4 ou alcanoyle en C2-C5, un groupe benzyle, ou un groupe tétrahydrobenzocycloheptényle, <EMI ID=104.1>

l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6 non substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle ou benzyle et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Ce. allyle, phényle ou benzyle,

la cyclisation du produit obtenu par condensation d'un composé de formule IV

<EMI ID=105.1>

<EMI ID=106.1>

pour la formule Ic, et R I et R II signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, des groupes éliminables,

avec un composé de formule V

<EMI ID=107.1>

dans laquelle R2 est tel que défini plus haut pour la formule le,

d) pour la préparation des composés de formule Id <EMI ID=108.1> <EMI ID=109.1>

substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle, benzyle, éthoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce non substitué, allyle, phényle ou benzyle,

<EMI ID=110.1>

<EMI ID=111.1>

dans laquelle R2à R5, m et n sont tels que définis plus haut

pourla formule Id,

<EMI ID=112.1>

libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.

10. L'utilisation des spirosuccinimides de formule I

<EMI ID=113.1>

dans laquelle

<EMI ID=114.1>

<EMI ID=115.1>

<EMI ID=116.1>

par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C3-C7, un groupe (cycloalkyl en C3-C7)-alkyle en C1-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4 ou alcanoyle en C2-C5, un groupe benzyle, un groupe tétrahydrobenzocycloheptényle ou un reste de formule

<EMI ID=117.1>

dans lequel

<EMI ID=118.1>

X représente un groupe hydroxy, mercapto, amino, alcoxy en Cl-C4,

phénoxy, benzoxy, alkylthio en C1-C4, phénylthio, benzylthio, alkylamino en C1-C4, phénylamino, benzylamino, cyano, formyle, carbamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment di-

substitué par un groupe phényle ou alkyle en

<EMI ID=119.1>

sulfamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment disubstitué par un groupe phényle ou alkyle en C1-C4, guanyle,

<EMI ID=120.1>

alcanoyle en C2-C5 éventuellement substitué par 1 à 3

<EMI ID=121.1>

groupe 2-oxo-pyrrolidinyle, benzoyle, cinnamoyle, nicotinoyle, dihydronicotinoyle, N-(alkyl en C1-C4) dihydronicotinoyle,

<EMI ID=122.1>

oxalyle, alcanoyloxy en C1-C4 ou benzoyloxy,

R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement

substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de

<EMI ID=123.1>

C1-C4, mercaptoalkyle en C1-C4, (alkylthio en C1-C4)-alkyle en C1-C4, amino(alkyle en Cl-C4), mono- ou indépendamment di-

<EMI ID=124.1>

C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, cycloalkyle en C3-C7, (cycloalkyl en C3-C7)alkyle en C1-C2, phényle ou benzyle, <EMI ID=125.1>

benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et le groupe méthoxy,

R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,

<EMI ID=126.1>

l'oxygène ou le soufre,

m et n signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre 1, 2, 3 ou

4, la somme m + n ne devant pas être supérieure à 6,

devant avoir une autre signification que CH�-N � lorsaue

R2 représente un groupe éthyle, R3, R4 et R5 représentent l'hydrogène,

<EMI ID=127.1>

et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement thérapeutique de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie et de la manie.

11. Les spirosuccinimides de formule I

<EMI ID=128.1>

dans laquelle

<EMI ID=129.1> <EMI ID=130.1> <EMI ID=131.1>

par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C3-C7, un groupe (cycloalkyl en C3-C7)-alkyle en C1-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4 ou alcanoyle en C2-C5, un groupe benzyle, un groupe tétrahydrobenzocycloheptényle ou un reste de formule

-(CH2)r-X dans lequel

<EMI ID=132.1>

phénoxy, benzoxy, alkylthio en C1-C4, phénylthio, benzylthio, alkylamino en C1-C4, phénylamino, benzylamino, cyano, formyle, carbamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment di-

substitué par un groupe phényle ou alkyle en

<EMI ID=133.1>

sulfamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment disubstitué par un groupe phényle ou alkyle en Cl-C4, guanyle,

<EMI ID=134.1>

alcanoyle en C2-C5 éventuellement substitué par 1 à 3

atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou par un groupe 2-oxo-pyrrolidinyle, benzoyle, cinnamoyle, nicotinoyle, dihydronicotinoyle, N-(alkyl en Cl-C4) dihydronicotinoyle, alcoxycarbonyle en C2-C5, benzoxycarbonyle, (alcoxy en C1-C4)oxalyle, alcanoyloxy en C1-C4 ou benzoyloxy,

R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement

substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de

<EMI ID=135.1>

C1-C4, mercaptoalkyle en C1-C4, (alkylthio en Cl-C4)-alkyle en C1-C4, amino(alkyle en C1-C4), mono- ou indépendamment di-

<EMI ID=136.1>

C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, cycloalkyle en C3-C7, (cycloalkyl en C3-C7)alkyle en C1-C2, phényle ou benzyle,

R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, benzyle ou

benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et le groupe méthoxy,

R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,

l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4,

<EMI ID=137.1>

l'oxygène ou le soufre,

m et n signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre 1, 2, 3 ou

4, la somme m + n ne devant pas être supérieure à 6,

<EMI ID=138.1>

substitué, allyle, benzyle ou benzoylalkyle et R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce non substitué, allyle, phényle ou benzyle, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments.

12. Les spirosuccinimides spécifias à l'une quelconque des revendications 1 à 8, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments.

13. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un spirosuccinimide tel que spécifié à la revendication 11, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

14. Un médicament, .caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un'spirosuccinimide tel que spécifié àl'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 15. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce ce qu'elle comprend un spirosuccinimide tel que spécifié à la revendication 11, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.

16. Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.