"Ascorbates antagonistes des récepteurs H2 et leur procédé de préparation".
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ration".
La présente invention est relative à des composés qui présentent la propriété d'être des antagonistes de l'histamine au niveau des récepteurs H2 et qui inhibent la formation de dérivés N-nitroso, en annulant le risque cancérigène potentiel.
Les ascorbates d'antagonistes de l'histamine au
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dans le domaine médical et dans le domaine vétérinaire pour combattre des désordres de l'oesophage, de l'estomac et du duodénum, comme dans le cas de l'oesophagite peptique, dans le traitement des hémorragies oesophagiques et gastriques avec hypersécrétion dans le cas de l'ulcère gastrique, de l'ulcère duodénal et dans le syndrome de Zollinger-Ellison. Les nouveaux produits englobent les ascorbates de cimétidine, de ranitidine et de famotidine, et d'autres composés décrits dans Drugs of the Future, Vol. 8, n[deg.] 2 (1983) comme étant des agents efficaces contre les ulcères. Leur application comme médicament peut se faire sous n'importe quelle forme connue et employée en technique pharmaceutique, par exemple sous la forme de comprimés, de pastilles, de gélules, de produits microencapsulés, de produits injectables, de formes extemporanées, etc.
De nombreux dérivés N-nitroso d'amines et d'amides induisent une carcinogenèse chez les animaux et chez l'homme; des résultats relatifs aux recherches ont été rassemblés et commentés dans l'ouvrage "Safety Evaluation of Nitrosatable Drugs and Chemicals, Ed., de G.G. Gibson et C. Ioannides; Taylor-Francis Ltd., 1981"; dans la présente description, les références à cet ouvrage sont citées avec indication de la page entre parenthèses. Schmahl (8), en partant d'un jugement sur la formation intergastrique des composés N-nitroso, est parvenu à la conclusion que les études de réponse aux doses pour l'appréciation du risque chez l'homme ne fournissent pas de preuves absolues de susceptibilités mais indiquent que la situation chez l'homme peut être comparable à celle qui est observée chez les animaux utilisés pour les expériences.
Suivant Walker (220-8), la quantité des précurseurs qui, dans un régime, se transforment en composés N-nitro, nitrosamine synthétisés in vivo excède probablement la quantité ingérée avec l'alimentation. Les groupes à hauts risques seront ceux à teneur élevée en nitrite et en nitrate, avec un pH élevé qui facilitera la formation de colonies bactériennes dans l'estomac. En incubant des homogénéisats d'aliments avec du suc gastrique ou avec du suc gastrique artificiel, on démontre la formation de nitrosamine.
Tannenbaum (234 et 241) signale que la contribution au risque de cancer gastrique augmente avec la teneur en nitrite du régime à titre de précurseur de la nitrosation de bases organiques, avec l'augmentation du pH et avec la présence d'un excès de bactéries (conversion de nitrates en nitrites), tout ceci étant associé à un diagnostic de gastrite chronique. La nitrosation peut atteindre des niveaux maxima avec les cycles du pH dans l'estomac, acides et alcalins. Dans le dernier cas, des nitrites s'accumulent (hyppochlorhydrie ou achlorhydrie), tandis que, dans des conditions acides ou d'hyperchlorhydrie, la vitesse de nitrosation augmente.
Pour la même raison, une situation également compromettante pourra se présenter si l'estomac est partiellement acide et partiellement alcalin en même temps, motif pour lequel l'auteur précédemment cité a suggéré que la nitrosation gastrique pourrait être bloquée par des composés qui luttent contre le nitrite, tels que l'acide ascorbique, dont on devrait tenir compte pour intervenir dans les cas de risque potentiel.
Pour prévenir la formation de composés N-nitroso toxiques et obtenir des informations importantes, Gangolli (157-166) a suggéré l'étude de l'effet inhibiteur de l'acide ascorbique. Dans la chimie de formation des composés N-nitroso, Challis (16-55) a décrit l'action d'autres inhibiteurs, comme l'ammoniac, les amines primaires, l'hydrazine, l'urée, l'acide sulfamique et ses sels, l'hydroxylamine, les azides, l'anhydride sulfureux et le bisulfite, les phénols et les antioxydants; le plus efficace dans de larges intervalles de pH est l'acide ascorbique expérimenté dans des études in vivo sur les rats.
Des conditions dangereuses identiques se présentent lors de l'ingestion de produits pharmaceutiques, comme principe actif du médicament, qui sont nitrosables et présentent le danger d'être carcinogènes. Pour ce motif, Elder et col. (Lancet, 1, 1005-6,
1979, Lancet, 2,245, 1979) et Reed et col. (Lancet 1, 1234-5, 1979) mettent en relation l'apparition d'un carcinome gastrique avec le traitement par la cimétidine, qui est un antagoniste de l'histamine
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9, 47-52, 1980) démontrent, par la nitrosation de ce produit pharmaceutique, que le produit principal de la réaction est la nitroso-cimétidine (NC), dont la structure et l'activité sont compatibles avec la N-méthyl-N'-nitrosonitroguanidine (MNNG), qui est un carcinogène gastrique connu.
Les études in vivo sur des rats, menées par Habs
(141-156) démontrent qu'un traitement avec une dose de 500 mg/kg de NC durant 8 jours ne provoquent aucun effet toxique, tandis qu'avec la MNNG, on arrive à une valeur DL50 de 80-100 mg/kg, alors que celle de la NC est de 1800-1900 mg/kg. D'autre part, Brambilla et col. (3. Pharmacol Exp. Ther. 221(1), 222-7, 1982) n'ont mis en évidence aucun préjudice pour le ADN dans l'un quelconque des groupes traités par des quantités équimoléculaires de cimétidine
(250 mg/kg) et de nitrite ( 80 mg/kg).
Lijinsky et Reuber (Cancer Res. 44(2), 447-9, 1984) n'ont obtenu aucun effet avec la NC en employant des rats mâles et femelles traités par des solutions 0,5 mM de NC durant 2 ans, tandis qu'avec la MNNG, 45% ou plus des rats ont développé, dans les glandes de l'estomac, des adénomes, des adénocarcinomes, avec quelques hémangiosarcomes et neurosarcomes. Les auteurs mentionnés ci-dessus ont suggéré que, bien qu'il existe une possibilité qu'il se forme de la NC dans l'estomac, sur la base des résultats obtenus le risque carcinogène devrait être néga-
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chimiquement nitrosables, comme la cimétidine, on a constaté qu'en effet, dans les conditions du suc gastrique, il se forme des dérivés N-nitroso que l'on peut déterminer à des niveaux de ppm, grâce à une chromatographie en couche mince et la réaction de Griess. Réactif de Griess : Chemical Analysis, Ed.P.J. Elving, J.D. Winefordner, I.M. Kolthoff. John Wiley 1978, Vol. 8, p. 216. Colorimetric Détermination of Nonmetals, éd. D.F. Boltz, J.A. Howell: Nitrite by modified Griess method.
Même si on a découvert que, dans les solutions
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aqueuse, on a des réactions compétitives de nitrosation ou d'élimination de nitrite, cette dernière est la réaction principale ou la réaction unique qui se développe dans les conditions du suc gastrique; par conséquent, le danger d'une carcinogenèse est nul et la préparation des ascorbates correspondants est justifiée, ainsi que leur utilisation comme médicaments. Des procédés de formation des sels alcalins et alcalino-terreux de l'acide L-ascorbique ont été décrits dans la littérature technique. Dans le brevet français n[deg.] 1.498.600, le procédé consiste à concentrer la solution aqueuse en distillant sous vide à une température inférieure à 30[deg.]C, l'azéotrope constitué par de l'eau, de la méthyléthylacétone et de l'oxyde de propylène.
Le brevet français n[deg.] 1.510.505 se limite à la formation du sel potassique par mélange des solutions respectives d'acide ascorbique et d'hydroxyde de potassium, préparées dans du méthanol et sous une atmosphère
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un procédé de réaction de la solution aqueuse d'acide ascorbique avec du carbonate de calcium dans une atmosphère inerte d'anhydride carbonique à une température de 60[deg.]C, une teneur de 12 à 14% de la forme oxydée se retrouvant dans le sel de calcium.
L'application de ces techniques pour l'obtention
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se; dans la meilleur des cas et avec l'utilisation de méthanol, il s'est formé un liquide très visqueux; dans le cas d'une solution aqueuse, on a obtenu également une solution visqueuse. Ces deux procédés, après un traitement laborieux, ont donné des matières solides qui ne furent pas aptes à un séchage en raison de leur tendance à former des pâtes et qui ont en outre montré une décomposition (aspect de caramel) et une oxydation.
Les méthodes de lyophilisation et d'atomisation constituent des procédés très coûteux qui ne produisent pas de sels cristallins et entraînent une teneur indésirable en eau, ce qui facilite l'altération du produit, que l'on peut observer dans des solutions exposées à l'air ambiant.
Le mélange, en des proportions équimoléculaires, de l'acide ascorbique et de l'antagoniste des récepteurs H2 après un traitement prolongé de mélange préalable et de mélange, produit une matière solide, où on observe au microscope les cristaux de l'un et de l'autre composant. Ceci présente les inconvénients suivants:
a) décomposition par effet thermique localisé dû au frottement et à la rupture de la structure cristalline; b) oxydation durant les processus de mélange préalable et de mélange. c) difficultés en ce qui concerne le caractère reproductible de la composition, et d) mélanges déséquilibrés qui peuvent modifier la compétitivité des réactions avec l'acide nitreux.
Tout ce qui précède est ennuyeux dans un procédé à l'échelle industrielle.
Ces inconvénients et d'autres encore ont été surmontés grâce au procédé faisant l'objet de la présente invention. On décrit ici de nouveaux composés qui comprennent les sels d'acide ascorbique, principalement ses énolates provenant d'une réaction avec les bases organiques constituées par les antagonistes de l'histami-
<EMI ID=8.1> a) N"-Cyano-N' - méthy l-N-2(5-méthyl-l H-imidazol4-yl)méthylthioéthylguanidine(cimétidine). b) N-[2-[[[5-[(Diméthylamino)méthyl]-2-furanyl] <EMI ID=9.1> c) N-Sulfamoyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]propionamidine(famotidine). d) N-[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-l,2,5- <EMI ID=10.1> thio]éthylamino]5-(2-méthyl-5-méthyl-pyridine-5-yl)-4-oxo-3 (H) pyrimidine (antagoniste-CM.10).
Tous les composés mentionnés ci-dessus sont identifiés par leur nom commun mentionné entre parenthèses.
Un objet de l'invention consiste en ce que :
(a) des bases organiques nitrosables d'antagonistes <EMI ID=11.1>
donnent les ascorbates correspondants, grâce à quoi la nitrosation est inhibée, le risque cancérigène potentiel étant annulé, et
(b) la réaction entre l'acide ascorbique et la base organique se fait en phase hétérogène dans un solvant inerte, tel que le dichlorométhane, grâce à une agitation et à une température variant entre la température ambiante et la température de reflux, pour obtenir des formes microcristallines des ascorbates.
Un autre objet de l'invention est constitué par le fait que les ascorbates produisent des solutions aqueuses incolores au pH de 5,0-6,5, en étant, par exemple, l'ascorbate de famotidine soluble à des concentrations de 7% à la température ambiante.
Ces ascorbates, pour des fins thérapeutiques, peuvent être mélangés avec d'autres principes actifs compatibles, comme l'acide ascorbique susdit, l'acide isoascorbique ou l'acide désoxyascorbique, ou encore leurs dérivés. La présente invention envisage des composés qui manifestent une propriété d'antagonistes de l'histamine au niveau des récepteurs H2 sans aucun risque potentiel d'effets carcinogènes. L'invention concerne plus particulièrement des composés représentés par la formule (I) :
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dans laquelle (X) peut être choisi parmi une, deux ou trois moles et (Y) peut désigner une ou deux moles, de préférence une, R et
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ble, comme par exemple les produits connus constitués par la cimétidine, la ranitidine, la famotidine, l'antagoniste-CM.5 ou l'antagoniste CM.10, parmi d'autres.
Les composés de la formule (I) comprennent de préférence la partie structurale des acides ascorbique, isoascorbique
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res de la lactone sous forme énolique de l'acide 3-céto-hexuronique. Les configurations absolues connues pour les quatre stéréoisomères et leurs noms communs correspondants sont : C 4(R) C5(S), 3-céto-
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acide D-ascorbique C4(R) C5 (R), 3-céto-hexuronique; acide D-isoascorbique C4(S) C5(S), 3-céto-hexuronique; acide L-isoascorbique.
Un autre nom commun de l'acide isoascorbique est acide érythroascorbique. L'acide L-ascorbique, connu également sous le nom de vitamine C, peut être dénomé 3-oxo-L-gulofuranolactone (forme énolique). Les composés de la formule (I) peuvent être dénommés systématiquement comme étant des dérivés de 2-oxo-3,4-dihydroxy-5-(l,2-dihydroxyéthyl)-2,5- dihydrofuranne. Les acides désoxyascorbiques peuvent être dénommés comme étant des lactones sous forme énolique de l'acide 3-céto-6-désoxyhexuronique, avec leurs dérivés 6-désoxy-isoascorbiques correspondants.
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à l'acide (5,6-0-isopropylidène)-L-ascorbique, à l'acide 5,6-diacétatoL-ascorbique, à l'acide 6-octanoate-L-ascorbique et à l'acide 6-phosphato-L-ascorbique par exemple.
Les bases organiques représentées dans la formule
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de composés qui sont chimiquement nitrosables et, par conséquent, peuvent présenter un danger potentiel de carcinogenèse, par la formation de dérivés N-nitroso. Plus concrètement, ils constituent une groupe de dérivés N-nitroso labiles.
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parmi ceux ayant les noms communs suivants : cimétidine, ranitidine, famotidine, antagoniste-CM.5 et antagoniste-CM.10, parmi d'autres structuralement similaires.
Les composés désignés par R3 peuvent comporter un ou plusieurs groupes fonctionnels à caractère basique; par conséquent, pour Y = 1 dans la formule (I), X peut être de préférence
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avoir 1, 2 ou 3 moles d'ascorbate pour former un composé de formule
(I). Les composés de formule (I) peuvent être des mono-ascorbates, des diascorbates ou des triascorbates, ils peuvent aussi être constitués par une composition dans laquelle il y a un équivalent de l'ascorbate de la formule (I) avec un ou deux équivalents d'acide ascorbique. On choisit de préférence l'acide L-ascorbique.
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des sels organiques des formes énoliques des lactones respectives des acides 3-céto-hexuroniques, décrits pour la première fois et dénommés avec les noms communs mentionnés antérieurement et comme sels de l'acide ascorbique.
Pour la formation des composés de la formule (I), c'est-à-dire des sels entre l'acide L-ascorbique et la base organique
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en utilisant un solvant inerte comme milieu pour la combinaison de l'acide avec la base.
Les solvants inertes peuvent être catalogués parmi les groupes suivants :
Alcools : il s'est avéré que les alcools de bas poids moléculaire, comme le méthanol, le propanol et l'isopropanol ne sont pas appropriés; Cétones : l'acétone elle-même est inefficace; des résultats insuffisants ont été constatés avec les mélanges des solvants précédents avec le dichlorométhane.
Les éthers en général sont désavantageux d'autant plus qu'ils forment facilement des peroxydes, parmi eux on peut citer le 1,4-dioxane et le tétrahydrofuranne; on peut utiliser l'éther ter-butylméthylique. Les solvants d'un point d'ébullition élevé ne sont pas non plus appropriés parce qu'ils sont difficiles à éliminer. Parmi les solvants halogénés, bien que le 1,2-dichlorométhane, le trichloréthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et le 1,2-tétrachloréthane soient utiles, celui que l'on préfère est le dichlorométhane.
Il est surprenant que, parmi le nombre élevé de solvants, notamment les nitriles comme l'acétonitrile, les amides comme le N-diméthylacétamide, le N-diméthylformamide, et les hydrocarbures comme le benzène, le toluène, les xylènes et leurs dérivés, le chlorobenzène, le nitrobenzène, etc, seul le dichlorométhane s'est avéré exceptionnel pour mener la réaction qui en outre est réalisée en phase hétérogène entre l'acide ascorbique et la base organique, en donnant dans tous les cas le produit désiré, avec un rendement virtuellement quantitatif. Grâce à des analyses périodiques, la stabilité relative s'est confirmée en étant jugée comme excellente, par titrage du contenu d'acide ascorbique avec le réactif 2,6-dichlorophénolindophénol.
Dans des échantillons maintenus en contact avec l'ambiance, après 30 jours, on n'a pas observé d'oxydation. Dans le cas de la ranitidine, le diascorbate s'est révélé stable par rapport au monoascorbate, celui-ci devant être maintenu à l'écart de la lumière et de l'air.
Le brevet ES-518.199, revendiquant une priorité japonaise n[deg.] 201934/1981, décrit un procédé de préparation de sels de famotidine, dérivant des aminoacides aspartique et glutamique dans le but de les utiliser comme compositions stables pour l'emploi par voie intramusculaire.
Avec la présente invention, on obtient des compositions plus stables et d'une meilleure concentration pour une utilisation par injections, avec l'avantage de la préparation facile qui permet la formation de l'ascorbate de famotidine, soluble à 7% et au pH de 5,6.
La préparation des composés nitroso dérivant des antagonistes des récepteurs H2 s'effectue suivant la méthode expérimentale décrite pour la cimétidine par Foster et col. (Cancer Letters, 9, 47-52, 1980) et dans des milieux ambiants de suc gastrique et de suc gastrique simulé. Ce premier groupe d'expérience comprend la formation de nitrosamine et, même si les rendements d'isolation sont différents dans chaque cas particulier, il s'avère que toutes ces structures de bases organiques sont nitrosables. Un second groupe d'expériences permet d'établir que ces bases organiques donnent lieu à des composés nitrosables. Avec les ascorbates antagonistes
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ascorbique concouramment à la formation de nitrosamine, ces mécanismes d'action montrant, pour ces composés, l'absence de risques cancérigènes potentiels.
Sur la base du procédé décrit par Foster, dans la nitrosation de 750 mg de cimétidine, on isole 1000 mg de composé nitroso sous la forme d'une huile, qui contient de la nitroso-cimétidine comme composant principal.Sur ce produit brut de la réaction, dissous dans 20 ml d'acétone et conservé à 5[deg.]C, on effectue une chromatographie en couche mince en utilisant des plaques d'aluminiumgel de silice 60 F 254 (Merck) avec du chloroforme-isopropanol (7/3)
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eau (9/1) on améliore notablement la différence par rapport au produit de départ, la cimétidine présente dans le mélange, en trouvant une
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éluant de chloroforme-méthanol (9/1).
La quantité de composant actif, ascorbate anta-
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ou dans un suc gastrique simulé, ne sera pas en excès par rapport à la quantité admissible dans un estomac vivant. Dans des essais in vitro, on a utilisé les deux méthodes avec une préférence pour la dernière qui, selon Ziebarth (Archiv für Geschwulstforschung,
52(6), 429-442, 1982), constitue un modèle expérimental qui fournit des résultats concordants.
La concentration du nitrite utilisé pour les essais de la présente invention est légèrement supérieure à celle suggérée par l'auteur et que l'on doit jugé comme étant anormalement élevée, en considérant que, suivant les résultats de Shank (207), pour l'ingestion en une seule fois de 100 à 2200 mg de nitrate, il faut s'attendre à 20 ppm à 500 ppm de nitrite dans la salive avec un flux de 50 ml/h de salive; dans l'estomac, on trouvera 8 mg de nitrite sodique, quantité beaucoup inférieure à celle utilisée dans les essais suivants l'invention.
Bunton et col. (Helv. Chim. Acta., 43,320-333,1960) ont établi l'équation de la vitesse d'élimination de l'acide nitreux en fonction de la concentration de l'acide ascorbique et des amines diazotables (o-chloraniline, p-nitroaniline), en trouvant que la valeur de la constante spécifique de vitesse est environ 2,5 fois supérieure dans la réaction de diazotation.Ces résultats démontrent que dans un mélange équimoléculaire d'acide ascorbique et de base organique, il faut s'attendre, par analogie, dans la nitrosation à une quantité importante de dérivé nitroso.
En ce qui concerne la destruction relative du composé nitroso, les nitrosamines, Eizember et col. (J. Org. Chem., 44(5),
784-786, 1979), démontrent qu'aussi bien l'acide chlorhydrique à
10% que l'acide ascorbique sont inefficaces pour la dénitrosation à 70[deg.]C durant 20 et 180 minutes respectivement. Ceci permet d'anticiper que la nitroso-cimétidine (NC) et les dérivés nitroso (NCD) qui se formeront concouramment dans une réaction ne seront pas détruits par ces réactifs. De façon surprenante et contrairement aux résultats que l'on pourrait présumer suite aux travaux antérieurs (Bunton et col., Eizember et col., voir supra), on a découvert :
1) que la NC ou les NCD sont des composés nitrosolabiles en milieu aqueux à un pH acide,
2) que, dans les ascorbates de cimétidine, l'acide ascorbique intervient de façon prévalente dans la réaction d'élimination de l'acide nitreux par rapport à la réaction de nitrosation, et
3) que la formation de NC ou de NCD se trouve en dehors des limites de toxicité potentielle.
Pour cette recherche, on a utilisé le réactif de Griess appliqué à la technique expérimentale pour pouvoir quantifier le procédé de dénitrosation et déterminer la quantité de NCD. A cet effet, on a ajouté 0,02 ml de la solution de NCD dans de l'acétone, à 20 ml d'acide chlorhydrique IN, contenant de l'acide sulfanilique
(60 mg) et on a maintenu la température à 37[deg.]C. A des intervalles compris entre 20 et 90 minutes on a prélevé des échantillons de 0,4 ml qui, dans un matras taré de 25 ml, ont été repris avec de l'eau, de l'acétate sodique et du chlorhydrate de alpha-naphtylamine. L'intensité de la couleur a été mesurée par spectophotométrie à
520 nm. Ces résultats ont été confirmés par chromatrographie en
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pour chaque éluant.
La position de la tache sur les plaques, correspondant à NCD, a été déterminée par réaction à la touche avec le réactif. de Griess par comparaison avec un témoin; l'essai s'est révélé négatif pour ce qui concerne la destruction de NC ou NCD. L'estimation du composé nitroso possible a été faite en utilisant l'essai de Griess sur des échantillons de salive provenant d'enfants, d'hommes et de femmes en trouvant des valeurs variables (quand il n'y a pas d'infection) de 1,0 à 3,0 ppm chez les adolescents et les jeunes gens, et 10 ppm d'ions nitreux chez les adultes et chez les personnes d'un âge avancé, et ce à jeun.
Sans juger l'élévation des niveaux de nitrite dans le cas d'une ingestion d'aliments avec des nitrates, et en considérant un flux de salive durant deux heures, l'estomac pourrait contenir de 0,24 à 1,2 mg de nitrites, ce qui présuppose une quantité maximale prévisible de nitroso-cimétidine de 0,26 mg (3,5 ppm) suivant la nitrosation sous des conditions expérimentales avec un suc gastrique si mulé.
Pour des doses de 400 mg de cimétidine et de 36,4 mg de nitrite sodique dans 75 ml de suc gastrique d'un pH de 1,5, en incubant à 37[deg.]C durant 60 minutes, on a déterminé 100 ppm de NCD. Les réactions compétitives de formation de NC et de destruction de l'acide nitreux de la part de l'acide ascorbique ont été estimées avec les ascorbates de cimétidine à un pH de 1,0-3,5. Dans un volume de suc gastrique artificiel ou simulé de 75 ml, à la tempé-rature d'incubation de 37[deg.]C avec l'ascorbate de cimétidine-nitrite dans le rapport molaire de 6/1 (respectivement 679 mg et 18,2 mg), on a trouvé 0,18 ppm de NC. Avec le diascorbate dans le rapport de 6/1, on a déterminé 0,13 ppm de NC. La sensibilité de la méthode permet de quantifier 0,05 ppm.
La ranitidine, dans les conditions de nitrosation décrites par Foster et col., et dans un suc gastrique, provoque la formation des dérivés nitroso et de produits de dégradation nitrosés,
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A partir de 940 mg de ranitidine, on isole 770 mg de composés nitroso sous forme d'une huile que l'on chromatographie en éluant avec de l'acétone-eau (9/1).
Dans une ambiance de suc gastrique et un pH 1,5, à la dose de 318 mg de diascorbate de ranitidine et 18,2 mg de nitri-
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avec de l'acide sulfanilique, ce qui démontre qu'elles correspondent à des dérivés nitroso labiles de ranitidine ou à leurs produits de dégradation. Dans des contrôles chez l'homme d'un âge compris entre 55 et 60 ans, avec un diagnostic d'ulcère duodénal, le traitement avec des quantités équivalentes d'ascorbate et de diascorbate de cimétidine a montré un caractère normal pertinent sur des périodes correspondant habituellement à celles de traitement avec la cimétidine. Les cas de récidive et les cas de maintien de l'amélioration ont été traités durant une année de manière continue ou pendant deux ans à des périodes d'intervalle, aux doses d'entretien de 680 mg d'ascorbate ou 860 mg de diascorbate de cimétidine, en obtenant des résultats de caractère normal.
Les contrôles in vivo de nitrite dans la salive (2 ml) provenant d'hommes et de femmes ont été effectués avec une dose de 200 mg d'ascorbate, et dans tous les cas on a enregistré l'expérience négative de Griess.
Ces résultats se complètent par les expériences in vivo dues à Habs, Brambilla et Lijinsky cités dans les commentaires précédents de la présente description. En accord avec nos découvertes qui comprennent la labilité structurale surprenante de la NC ou de la NCD et la compétitivité inespérée de l'acide ascorbique, antérieurement démontrée, on a pu établir, avec des résultats univoques, que les ascorbates de cimétidine comme les ascorbates d'antagonistes
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bien que leurs bases organiques mènent par nitrosation à des composés nitroso labiles.
On a ainsi démontré, avec les nouveaux ascorbates de bases organiques, dans des essais in vitro comme in vivo, leurs mécanismes chimiques grâce auxquels est éliminé tout risque quelconque qui pourrait à la longue être à l'origine d'un cancer gastrique. On a démontré également dans des conditions d'hyperchlorhydrie
(1) A des concentrations anormalement élevées de nitrite, on arrive à 0,08 ppm de NC avec le diascorbate de cimétidine, limite de loin inférieure à celle qui résulterait des nitrites provenant uniquement de la salive et de leur combinaison avec des amines secondaires potentiellement cancérigènes, qui se trouvent dans l'ambiance et dans le aliments.
(2) L'existence d'un équilibre, NCD antagoniste
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ou forme avec l'acide ascorbique, le dérivé (dihydroascorbique) est continuellement déplacé dans le sens de la dénitrosation.
(3) Avec les ascorbates des antagonistes des récep-
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produits possibles de dégradation, résultant de la réaction de nitrosation.
Structuralement, la ranitidine et l'antagoniste des
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diméthylamine, qui est une cancérigène puissant; en outre, ce dernier subit facilement une nitrosation dans la partie de pyrimidinone pour
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CM. 5 est en outre un précurseur structural de la N-nitroso-pipéridine.
A la famotidine, comportant divers groupes nitrosables, le disulfamide, la guanidine et l'amidine lui confèrent une réactivité spéciale. Tout ceci est confirmé par la formation de composés nitroso et de produits de dégradation nitrosés. Dans l'étude décrite dans le présent brevet, on a considéré que le contenu en nitrite du suc gastrique à jeun est réduite et provient probablement de la salive ingérée, suivant Schlag et col. (Lancet 1, 727-729, 1980). Avec l'ingestion de l'alimentation et dans la période des premières soixante minutes, au cours de la digestion, tout le contenu de l'estomac est imbibé par le suc gastrique, en se transformant en une masse acide homogène, le chyme, d'un volume d'environ 500 ml, suivant Hunt et Spurrel (3. Physiol.
113, 157-168, 1951).
Dans de telles conditions, la concentration de substance active résultante est mineure, et, par rapport à la sécrétion de salive, la quantité de nitrite est très élevée, ce qui justifie la quantité employée par nous, voisine de 22,1 mg, comme démontré par Walters et col. (Lyon : IARC Scientific Pub n. 14, 181-192, 1976). EXEMPLES.
Exemple 1.
L-ascorbate de cimétidine, dans du dichlorométhane.
Un mélange de 2,52 g (0,01 mole) de cimétidine et de 1,76 g (0,01 mole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans 10 ml de dichlorométhane. On chauffe au reflux et on agite pendant trois heures. On filtre et on lave avec du dichlorométhane. Le poids sec = 4,29 g. Rendement quantitatif. Point de fusion : 124-
129[deg.]C, avec des traces fondant à 139[deg.]C. Solide blanc de concrétions cristallines et homogène du point de vue stéréoscopique, soluble dans l'eau (pH = 4,5). Dans le spectre dans l'infrarouge, sont caractéristiques les bandes correspondant à l'ion ascorbate à 3500, 3395
<EMI ID=34.1>
calculé : 41,1%; trouvé : 41,2%. Il faut maintenir le produit à l'écart de l'air et de la lumière.
Exemple 2.
L-ascorbate de cimétidine, dans du dichlorométhane.
Un mélange de 2,52 g (0,01 mole) de cimétidine et de 1,76 g (0,01 mole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans 10 ml de dichlorométhane.
Tout en chauffant au reflux, on agite durant 30 minutes. On filtre et on lave avec du dichlorométhane. Poids sec= 4,24 g (Rendement : 99%). Solide blanc. Point de fusion : 128-142[deg.]C.
Exemple 3.
L-ascorbate de cimétidine, dans de l'isopropanol.
On met en suspension 2,52 g (0,01 mole) de cimétidine dans 30 ml d'isopropanol et on ajoute 1,76 g (0,01 mole) d'acide ascorbique et des traces de DBU (0,2 ml). On agite pendant 2,5 heures à la température ambiante. A la suspension obtenue, on ajoute 20 ml de n-hexane. On filtre, on lave avec du n-hexane et on élimine les traces de solvant par dessiccation sous vide. La matière solide obtenue a tendance à former des grumeaux pâteux au cours du temps, et on ne réussit pas à isoler l'ascorbate sous une forme solide maniable.
Exemple 4.
L-ascorbate de cimétidine, dans du dichlorométhane.
Un mélange de 2,52 g (0,01 mole) de cimétidine et de 1,76 g (0,01 mole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans 10 ml de dichlorométhane. On agite à la température ambiante durant 60 minutes. On filtre et on lave avec du dichlorométhane. Poids sec = 4,23 g. Solide blanc de saveur amère qui fond en diverses phases. Formation partielle du sel.
Exemple 5.
L-ascorbate de cimétidine, dans de l'isopropanol.
A un mélange de 2,52 g (0,01 mole) de cimétidine et de 1,76 g (0,01 mole) d'acide ascorbique dans 30 ml d'isopropanol, on ajoute des traces de DBU (0,2 ml). On réchauffe à 35-40[deg.]C et on agite à cette température durant 60 minutes. On observe un changement d'aspect de la matière solide blanche en suspension dans l'isopropanol. On filtre et on lave avec de l'isopropanol; durant l'essai de dessiccation, on observe une tendance importante à la formation d'une pâte ayant l'aspect d'une gomme à mâcher. On ne réussit pas à isoler le produit sous une forme solide cristalline.
Exemple 6.
L-ascorbate de cimétidine, dans de l'isopropanol.
Un mélange de 5,4 g (0,02 mole) de cimétidine et de 3,52g (0,02 mole) d'acide ascorbique dans 30 ml d'isopropanol est chauffé au reflux. Après 15 minutes, on obtient une dissolution totale et une matière solide ayant l'aspect d'une gomme à mâcher précipite immédiatement, cette matière se solidifiant avec le temps. On ajoute 20 ml supplémentaires d'isopropanol. On filtre mais, durant la filtration, la matière solide revient à une consistance pâteuse, ce qui rend impossible son isolation.
Exemple 7.
L-ascorbate de cimétidine, dans du méthanol.
On met en suspension 2,52 g (0,01 mole) de cimétidine dans 10 ml de méthanol et on chauffe à 40[deg.]C, en arrivant à une dissolution totale. On ajoute 1,76 g (0,01 mole) d'acide ascorbique. A la solution, on ajoute 40 ml de dichlorométhane, en obtenant une matière solide ayant l'aspect d'une pâte.
On décante et ensuite on macère et on déchiquette dans de l'isopropanol; la pâte qui se forme prend un aspect de poudre. On décante et on laisse au four à 60[deg.]C, on obtient une masse d'un aspect et d'une couleur caramel, et on constate un décomposition partielle.
Exemple 8.
L-ascorbate de ranitidine, dans du dichlorométhane.
Un mélange de 3,14 g (0,01 mole) de ranitidine et de 1,76 g (0,01 mole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans du dichlorométhane (15 ml). On chauffe au reflux et on agite pendant 1,5 heure. On filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids = 4,8 g (Rendement : 98%). Solide blanc légèrement jaune, cristallin et homogène du point de vue stéréoscopique. Soluble dans l'eau (pH = 3,5). Point de fusion : 117-127[deg.]C. Dans le spectre dans l'infrarouge, les bandes caractéristiques correspondant à l'ion ascor-
<EMI ID=35.1> <EMI ID=36.1>
Il faut maintenir le produit à l'écart de l'air et de la lumière.
Exemple 9.
L-ascorbate de ranitidine ,dans du dichlorométhane.
Un mélange de 3,14 g (0,01 mole) de ranitidine et de 1,76 g (0,01 mole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans du dichlorométhane (15 ml), on chauffe au reflux et on maintient à cette température pendant 3 heures. On filtre,on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids = 4,8 g (Rendement : 98%). Les caractéristiques du produit obtenu sont identiques à celles de l'Exemple précédent.
Exemple 10.
L-ascorbate de ranitidine, dans de l'isopropanol.
Un mélange de 3,14 g (0,01 mole) de ranitidine et de 1,76 g (0,01 mole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans de l'isopropanol (15 ml) et on agite à température ambiante durant 60 minutes. On filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids = 4,58 g (Rendement : 93,5%). Solide blanc légèrement jaune, cristallin et homogène du point de vue stéréoscopique. Point de fusion : ramollissement à 95[deg.]C, fusion quasi totale à 109-120[deg.]C et fusion totale à 135[deg.]C.
Exemple 11.
L-ascorbate de ranitidine, dans l'acétone.
Un mélange de 3,14 g (0,01 mole) de ranitidine et de 1,76 g (0,01 mole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans 15 ml d'acétone et on agite à température ambiante pendant 1,5' heure. On filtre et on lave avec de l'acétone, en obtenant une matière solide qui se comprime durant la dessiccation.
On répète l'expérience en chauffant au reflux; après 10 minutes de reflux, il se forme un bloc solide-pâteux qui ne peut pas être isolé sous une forme solide.
Exemple 12.
L-ascorbate de famotidine, dans du dichlorométhane.
Un mélange de 0,5. g (0,15 cmole) de famotidine et de 0,26 g (0,15 cmole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans du dichlorométhane (5 ml).
On chauffe au reflux durant 60 minutes, on filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids = 0,75 g (Rendement : 99%) Solide blanc, dont l'examen stéréoscopique révèle la formation de microprismes aciculaires. Point de fusion : 141-145[deg.]C
(décomposition). Dans le spectre dans l'infrarouge, les bandes caractéristiques correspondant à l'ion ascorbate se situent à '3500, 3395
<EMI ID=37.1>
té dans l'eau : 7,5% (pH = 5,9). Acide ascorbique : Calculé : 34,3%; Trouvé : 34,2%.
Il faut maintenir le produit à l'écart de l'air et de la lumière.
Exemple 13.
L-ascorbate de famotidine, dans du dichlorométhane.
Un mélange de 0,5 g (0,15 cmole) de famotidine et de 0,26 g (0,15 cmole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans du dichlorométhane (5 ml). On chauffe au reflux durant 2 heures. On filtre, on lave au dichlorométhane. Poids = 0,75 g (Rendement:
99%). Solide blanc, dont l'examen stéréoscopique révèle la formation de microprismes aciculaires ayant des caractéristiques identiques à celles de l'Exemple précédent.
Exemple 14.
<EMI ID=38.1>
En suivant l'Exemple 1 et en substituant la cimétidine par une quantité équivalente de 1-oxyde de N-[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]- 1,2,5-thiadiazol-3,4-diamine (3,63g; 0,01 mole), on obtient le composé cité en rubrique, avec un rendement virtuellement quantitatif.
Soluble dans l'eau. Dans le spectre dans l'infrarouge, les bandes caractéristiques correspondant à l'ion ascorbate si situent
<EMI ID=39.1>
Trouvé : 31,5%. En utilisant deux équivalents de l'acide ascorbique, on obtient le diascorbate soluble dans l'eau. L'examen stéréoscopique révèle la formation de concrétions microcristallines. Il faut maintenir le produit à l'écart de l'air et de la lumière.
Exemple 15.
L-ascorbate de l'antagoniste CM.10.
En suivant l'Exemple 1 et en substituant la cimétidine par une quantité équivalente de 2-[[[[5[(Diméthylammino)méthyl]2-f uranyl]méthyl]thio]éthylamino]-5-(2-méthyl-5-pyridine-méthyl5-yl)-4-oxo-(3H)pyrimidine (4,13 g; 1 cmole),on obtient le composé cité en rubrique avec un rendement virtuellement quantitatif, ce composé étant soluble dans l'eau.
Dans le spectre dans l'infrarouge, les bandes caractéristiques correspondant à l'ion ascorbate se situent à 3500, 3395
<EMI ID=40.1>
crétions microcristallines. L'acide ascorbique : Calculé : C 29,9%; Trouvé : 28,9%. Il faut maintenir le produit à l'écart de l'air et de la lumière.
Exemple 16.
Diascorbate de cimétidine.
Un mélange de 2,52 g (0,01 mole) de cimétidine et de 3,52 g (0,02 mole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans 10 ml de dichlorométhane. On chauffe au reflux et on agite pendant 3 heures. On filtre et on lave au dichlorométhane.
Poids sec = 5,97 g (Rendement : 99%). Point de fusion : 130-135[deg.]C <EMI ID=41.1> bique : Calculé : 58,2%. Trouvé : 58%. Il faut maintenir le produit à l'écart de l'air et de la lumière.
Exemple 17.
Diascorbate de famotidine.
Un mélange de 87,8 mg (0,26 mmole) de famotidine et de 91,6 mg (0,52 mmole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans du dichlorométhane (5 ml). On porte au reflux pendant 3 heures. On filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche.
Poids = 174 mg. Rendement quantitatif. Point de
<EMI ID=42.1>
Calculé : 51,1%; Trouvé : 50,9%.
Il faut maintenir le produit à l'écart de l'air et de la lumière.
Exemple 18.
Diascorbate de ranitidine.
Un mélange de 3,14 g (0,01 mole) de ranitidine et de 3,52 g (0,02 mole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans du dichlorométhane (15 ml). On chauffe au reflux et on agite durant 3 heures au reflux. On filtre,on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids = 6,35 g (Rendement : 95,3%). Solide blanc légèrement jaune. Point de fusion : 96-110[deg.]C pour une partie et 125-135[deg.]C
<EMI ID=43.1>
(CH30H, 2%).
Acide ascorbique : Calculé : 52 %; Trouvé:52,2%.
Il faut maintenir le produit à l'écart de l'air et de la lumière.
Exemple 19.
0-5,6-Diacétyl-L-ascorbate de cimétidine.
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 et en utilisant 0,01 mole du 5,6-diacétate de l'acide L-ascorbique et 0,01 mole de cimétidine, après 6 heures à température ambiante, on obtient le composé cité en rubrique. Rendement quantitatif. Il faut maintenir le produit à l'écart de l'air et de la lumière.
Exemple 20.
<EMI ID=44.1>
bique et 0,01 mole de cimétidine, après 6 heures à température ambiante, on obtient le composé cité en rubrique. Rendement quantitatif. Il faut maintenir le produit à l'écart de l'air et de la lumière.
Exemple 21.
6-Phosphato-L-ascorbate de ranitidine.
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 8 et en utilisant 0,01 mole de l'acide 6-phosphato-L-ascorbique et 0,01 mole de ranitidine, après deux heures à température ambiante, on obtient le composé cité en rubrique. Rendement quantitatif. Il faut maintenir le produit à l'écart de l'air et de la lumière.
Exemple 22.
Diascorbate de ranitidine.
Un mélange de 3,14 g (0,01 mole) de ranitidine et de 3,52 g (0,02 mole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans du dichlorométhane (20 ml). On agite durant 5 heures à température ambiante (25-28[deg.]C). On filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Poids = 6,54 g (Rendement : 98,2%). Solide blanc légèrement jaune. Point de fusion : ramollissement à 95[deg.]C et fusion à
110-130[deg.]C (décomposition).
Exemple 23.
Diascorbate de famotidine.
Un mélange de 0,5 g (0,15 cmole) de famotidine et de 0,52 g (0,3 cmole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans du dichlorométhane (10 ml). On agite à température ambiante durant 5 heures. On filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Rendement quantitatif. Diascorbate ayant des caractéristiques identques à celles de l'Exemple 17.
Exemple 24.
Triascorbate de ranitidine.
Un mélange de 3,14 g ( 0,01 mole) de ranitidine et de 5,28g (0,03 mole) d'acide ascorbique est mis en suspension dans du dichlorométhane (20 ml). On agite à température ambiante durant 5 heures. On filtre, on lave au dichlorométhane et on dessèche. Rendement : 97,4%; Point de fusion : 115-130[deg.]C (décomposition). Acide ascorbique : Calculé : 41,8%; Trouvé : 42%. Il faut maintenir le produit à l'écart de l'air et de la lumière.
"H2 receptor antagonist ascorbates and their preparation process".
<EMI ID = 1.1>
ration".
The present invention relates to compounds which have the property of being histamine antagonists at the level of H2 receptors and which inhibit the formation of N-nitroso derivatives, by canceling the potential carcinogenic risk.
Histamine antagonist ascorbates
<EMI ID = 2.1>
in the medical and veterinary fields to combat disorders of the esophagus, stomach and duodenum, as in the case of peptic esophagitis, in the treatment of esophageal and gastric hemorrhages with hypersecretion in the case of gastric ulcer, duodenal ulcer and in Zollinger-Ellison syndrome. New products include cimetidine, ranitidine and famotidine ascorbates, and other compounds described in Drugs of the Future, Vol. 8, n [deg.] 2 (1983) as being effective against ulcers. Their application as a medicament can be done in any known form and used in pharmaceutical technique, for example in the form of tablets, lozenges, capsules, microencapsulated products, injectable products, extemporaneous forms, etc.
Many N-nitroso derivatives of amines and amides induce carcinogenesis in animals and humans; research results have been collated and commented on in the book "Safety Evaluation of Nitrosatable Drugs and Chemicals, Ed., by G.G. Gibson and C. Ioannides; Taylor-Francis Ltd., 1981"; in the present description, the references to this work are cited with an indication of the page in parentheses. Schmahl (8), on the basis of a judgment on the intergastric formation of N-nitroso compounds, has come to the conclusion that dose response studies for risk assessment in humans do not provide absolute evidence of susceptibilities but indicate that the situation in humans can be compared to that observed in animals used for the experiments.
According to Walker (220-8), the quantity of precursors which, in a diet, transform into N-nitro, nitrosamine compounds synthesized in vivo probably exceeds the quantity ingested with food. The high risk groups will be those with a high nitrite and nitrate content, with a high pH which will facilitate the formation of bacterial colonies in the stomach. By incubating food homogenates with gastric juice or with artificial gastric juice, the formation of nitrosamine is demonstrated.
Tannenbaum (234 and 241) reports that the contribution to the risk of gastric cancer increases with the nitrite content of the diet as a precursor to nitrosation of organic bases, with the increase in pH and with the presence of an excess of bacteria (conversion of nitrates to nitrites), all of which is associated with a diagnosis of chronic gastritis. Nitrosation can reach maximum levels with the pH cycles in the stomach, acidic and alkaline. In the latter case, nitrites accumulate (hyppochlorhydria or achlorhydria), while, under acidic or hyperchlorhydria conditions, the rate of nitrosation increases.
For the same reason, an equally compromising situation may arise if the stomach is partially acidic and partially alkaline at the same time, reason for which the author quoted previously suggested that gastric nitrosation could be blocked by compounds which fight against nitrite, such as ascorbic acid, which should be taken into account when intervening in cases of potential risk.
To prevent the formation of toxic N-nitroso compounds and obtain important information, Gangolli (157-166) suggested studying the inhibitory effect of ascorbic acid. In the chemistry of formation of N-nitroso compounds, Challis (16-55) described the action of other inhibitors, such as ammonia, primary amines, hydrazine, urea, sulfamic acid and its salts, hydroxylamine, azides, sulfur dioxide and bisulfite, phenols and antioxidants; the most effective at wide pH ranges is ascorbic acid tested in in vivo studies in rats.
Identical dangerous conditions arise when ingestion of pharmaceutical products, as active ingredient of the drug, which are nitrosatable and present the danger of being carcinogenic. For this reason, Elder et al. (Lancet, 1, 1005-6,
1979, Lancet, 2.245, 1979) and Reed et al. (Lancet 1, 1234-5, 1979) relate the appearance of gastric carcinoma to treatment with cimetidine, which is a histamine antagonist
<EMI ID = 3.1>
9, 47-52, 1980) demonstrate, by the nitrosation of this pharmaceutical product, that the main reaction product is nitroso-cimetidine (NC), whose structure and activity are compatible with N-methyl-N '-nitrosonitroguanidine (MNNG), which is a known gastric carcinogen.
In vivo studies in rats, conducted by Habs
(141-156) demonstrate that a treatment with a dose of 500 mg / kg of NC for 8 days does not cause any toxic effect, while with MNNG, we arrive at an LD50 value of 80-100 mg / kg, while that of the CN is 1800-1900 mg / kg. On the other hand, Brambilla et al. (3. Pharmacol Exp. Ther. 221 (1), 222-7, 1982) showed no harm to DNA in any of the groups treated with equimolecular amounts of cimetidine
(250 mg / kg) and nitrite (80 mg / kg).
Lijinsky and Reuber (Cancer Res. 44 (2), 447-9, 1984) obtained no effect with CN using male and female rats treated with 0.5 mM CN solutions for 2 years, while 'With MNNG, 45% or more of the rats developed adenomas, adenocarcinomas, with some hemangiosarcomas and neurosarcomas in the stomach glands. The authors mentioned above have suggested that, although there is a possibility that CN may form in the stomach, based on the results obtained the carcinogenic risk should be nega-
<EMI ID = 4.1>
chemically nitrosable, like cimetidine, it has been found that, in fact, under the conditions of gastric juice, N-nitroso derivatives are formed which can be determined at ppm levels, thanks to thin layer chromatography and Griess' reaction. Griess reagent: Chemical Analysis, Ed.P.J. Elving, J.D. Winefordner, I.M. Kolthoff. John Wiley 1978, Vol. 8, p. 216. Colorimetric Determination of Nonmetals, ed. D.F. Boltz, J.A. Howell: Nitrite by modified Griess method.
Even though we discovered that in the solutions
<EMI ID = 5.1>
aqueous, we have competitive reactions of nitrosation or elimination of nitrite, the latter is the main reaction or the unique reaction which develops under the conditions of gastric juice; therefore, the danger of carcinogenesis is zero and the preparation of the corresponding ascorbates is justified, as well as their use as medicaments. Methods of forming the alkaline and alkaline earth salts of L-ascorbic acid have been described in the technical literature. In French patent n [deg.] 1,498,600, the method consists in concentrating the aqueous solution by distilling under vacuum at a temperature below 30 [deg.] C, the azeotrope consisting of water, methyl ethyl acetone and propylene oxide.
French patent n [deg.] 1,510,505 is limited to the formation of potassium salt by mixing the respective solutions of ascorbic acid and potassium hydroxide, prepared in methanol and under an atmosphere
<EMI ID = 6.1>
a process for reacting the aqueous solution of ascorbic acid with calcium carbonate in an inert atmosphere of carbon dioxide at a temperature of 60 [deg.] C, a content of 12 to 14% of the oxidized form being found in calcium salt.
The application of these techniques for obtaining
<EMI ID = 7.1>
se; in the best of cases and with the use of methanol, a very viscous liquid has formed; in the case of an aqueous solution, a viscous solution was also obtained. These two processes, after laborious treatment, gave solids which were not suitable for drying due to their tendency to form pastes and which further showed decomposition (caramel appearance) and oxidation.
Freeze-drying and atomization methods are very expensive processes which do not produce crystalline salts and result in an undesirable water content, which facilitates product spoilage, which can be observed in solutions exposed to ambiant air.
The mixture, in equimolecular proportions, of ascorbic acid and of the H2 receptor antagonist after a prolonged treatment of preliminary mixing and mixing, produces a solid matter, where the crystals of one and of the other component. This has the following disadvantages:
a) decomposition by localized thermal effect due to friction and to the breaking of the crystal structure; b) oxidation during the pre-mixing and mixing processes. c) difficulties with regard to the reproducibility of the composition, and d) unbalanced mixtures which can modify the competitiveness of the reactions with nitrous acid.
All of the above is boring in an industrial scale process.
These and other disadvantages have been overcome by the process which is the subject of the present invention. New compounds are described here which include the salts of ascorbic acid, mainly its enolates originating from a reaction with the organic bases constituted by antagonists of histami-
<EMI ID = 8.1> a) N "-Cyano-N '- methyl 1N-2 (5-methyl-1 H-imidazol4-yl) methylthioethylguanidine (cimetidine). B) N- [2 - [[[5- [ (Dimethylamino) methyl] -2-furanyl] <EMI ID = 9.1> c) N-Sulfamoyl-3 - [(2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio] propionamidine (famotidine). d) N- [3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] -l, 2,5- <EMI ID = 10.1> thio] ethylamino] 5- (2-methyl-5-methyl-pyridine-5-yl) -4-oxo-3 (H) pyrimidine (antagonist-CM.10).
All the above mentioned compounds are identified by their common name mentioned in parentheses.
An object of the invention is that:
(a) nitrosatable organic bases of antagonists <EMI ID = 11.1>
give the corresponding ascorbates, whereby nitrosation is inhibited, the potential carcinogenic risk being canceled, and
(b) the reaction between ascorbic acid and the organic base is carried out in heterogeneous phase in an inert solvent, such as dichloromethane, by means of stirring and at a temperature varying between room temperature and reflux temperature, to obtain microcrystalline forms of ascorbates.
Another object of the invention is constituted by the fact that the ascorbates produce colorless aqueous solutions at the pH of 5.0-6.5, being, for example, famotidine ascorbate soluble at concentrations of 7% to Room temperature.
These ascorbates, for therapeutic purposes, can be mixed with other compatible active ingredients, such as the aforementioned ascorbic acid, isoascorbic acid or deoxyascorbic acid, or their derivatives. The present invention contemplates compounds which exhibit a property of histamine antagonists at H2 receptors without any potential risk of carcinogenic effects. The invention relates more particularly to compounds represented by formula (I):
<EMI ID = 12.1>
in which (X) can be chosen from one, two or three moles and (Y) can denote one or two moles, preferably one, R and
<EMI ID = 13.1>
ble, such as for example the known products constituted by cimetidine, ranitidine, famotidine, the CM.5 antagonist or the CM.10 antagonist, among others.
The compounds of formula (I) preferably comprise the structural part of ascorbic, isoascorbic acids
<EMI ID = 14.1>
res of lactone in enolic form of 3-keto-hexuronic acid. The known absolute configurations for the four stereoisomers and their corresponding common names are: C 4 (R) C5 (S), 3-keto-
<EMI ID = 15.1>
D-ascorbic acid C4 (R) C5 (R), 3-keto-hexuronic; D-isoascorbic acid C4 (S) C5 (S), 3-keto-hexuronic; L-isoascorbic acid.
Another common name for isoascorbic acid is erythroascorbic acid. L-ascorbic acid, also known as vitamin C, can be called 3-oxo-L-gulofuranolactone (enolic form). The compounds of formula (I) can be systematically called as derivatives of 2-oxo-3,4-dihydroxy-5- (1,2-dihydroxyethyl) -2,5-dihydrofuran. Deoxyascorbic acids can be referred to as lactones in the enolic form of 3-keto-6-deoxyhexuronic acid, with their corresponding 6-deoxy-isoascorbic derivatives.
<EMI ID = 16.1>
(5,6-0-isopropylidene) -L-ascorbic acid, 5,6-diacetatoL-ascorbic acid, 6-octanoate-L-ascorbic acid and 6-phosphato- acid L-ascorbic for example.
The organic bases represented in the formula
<EMI ID = 17.1>
of compounds that are chemically nitrosatable and, therefore, may present a potential danger of carcinogenesis, through the formation of N-nitroso derivatives. More concretely, they constitute a group of labile N-nitroso derivatives.
<EMI ID = 18.1>
among those having the following common names: cimetidine, ranitidine, famotidine, antagonist-CM.5 and antagonist-CM.10, among others structurally similar.
The compounds designated by R3 may contain one or more functional groups of basic character; therefore, for Y = 1 in formula (I), X may preferably be
<EMI ID = 19.1>
have 1, 2 or 3 moles of ascorbate to form a compound of formula
(I). The compounds of formula (I) can be mono-ascorbates, diascorbates or triascorbates, they can also be constituted by a composition in which there is an equivalent of the ascorbate of formula (I) with one or two equivalents ascorbic acid. Preferably L-ascorbic acid is chosen.
<EMI ID = 20.1>
organic salts of the enolic forms of the respective lactones of the 3-keto-hexuronic acids, described for the first time and named with the common names mentioned previously and as salts of ascorbic acid.
For the formation of compounds of formula (I), i.e. salts between L-ascorbic acid and the organic base
<EMI ID = 21.1>
using an inert solvent as the medium for combining the acid with the base.
Inert solvents can be cataloged among the following groups:
Alcohols: it has been found that low molecular weight alcohols, such as methanol, propanol and isopropanol are not suitable; Ketones: acetone itself is ineffective; insufficient results have been observed with mixtures of the above solvents with dichloromethane.
Ethers in general are disadvantageous all the more since they easily form peroxides, among them mention may be made of 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; one can use ter-butylmethyl ether. Solvents with a high boiling point are also unsuitable because they are difficult to remove. Among the halogenated solvents, although 1,2-dichloromethane, trichlorethylene, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-tetrachlorethane are useful, the preferred one is dichloromethane.
It is surprising that, among the high number of solvents, in particular nitriles such as acetonitrile, amides such as N-dimethylacetamide, N-dimethylformamide, and hydrocarbons such as benzene, toluene, xylenes and their derivatives, the chlorobenzene, nitrobenzene, etc., only dichloromethane has proven to be exceptional for carrying out the reaction which, moreover, is carried out in heterogeneous phase between ascorbic acid and the organic base, giving in all cases the desired product, with a yield virtually quantitative. By means of periodic analyzes, the relative stability was confirmed by being judged as excellent, by titration of the content of ascorbic acid with the reagent 2,6-dichlorophenolindophenol.
In samples maintained in contact with the environment, after 30 days, no oxidation was observed. In the case of ranitidine, diascorbate has been shown to be stable compared to monoascorbate, which should be kept away from light and air.
Patent ES-518.199, claiming Japanese priority n [deg.] 201934/1981, describes a process for the preparation of famotidine salts, derived from aspartic and glutamic amino acids with the aim of using them as stable compositions for use by the route intramuscular.
With the present invention, more stable and better concentration compositions are obtained for use by injections, with the advantage of the easy preparation which allows the formation of famotidine ascorbate, soluble at 7% and at a pH of 5.6.
The preparation of nitroso compounds derived from H2 receptor antagonists is carried out according to the experimental method described for cimetidine by Foster et al. (Cancer Letters, 9, 47-52, 1980) and in ambient media of gastric juice and simulated gastric juice. This first group of experience includes the formation of nitrosamine and, even if the insulation yields are different in each particular case, it turns out that all of these organic base structures are nitrosatable. A second group of experiments makes it possible to establish that these organic bases give rise to nitrosatable compounds. With antagonistic ascorbates
<EMI ID = 22.1>
ascorbic concurrently with the formation of nitrosamine, these mechanisms of action showing, for these compounds, the absence of potential carcinogenic risks.
Based on the method described by Foster, in the nitrosation of 750 mg of cimetidine, 1000 mg of nitroso compound is isolated in the form of an oil, which contains nitroso-cimetidine as the main component. reaction, dissolved in 20 ml of acetone and stored at 5 [deg.] C, thin layer chromatography is carried out using plates of aluminum gel silica 60 F 254 (Merck) with chloroform-isopropanol (7/3 )
<EMI ID = 23.1>
water (9/1) the difference compared to the starting material is significantly improved, the cimetidine present in the mixture, by finding a
<EMI ID = 24.1>
eluent of chloroform-methanol (9/1).
The amount of active ingredient, ascorbate anta-
<EMI ID = 25.1>
or in a simulated gastric juice, will not be in excess of the admissible quantity in a living stomach. In in vitro tests, both methods were used with a preference for the latter which, according to Ziebarth (Archiv für Geschwulstforschung,
52 (6), 429-442, 1982), constitutes an experimental model which provides concordant results.
The concentration of nitrite used for the tests of the present invention is slightly higher than that suggested by the author and which should be judged to be abnormally high, considering that, according to the results of Shank (207), for the ingestion of 100 to 2200 mg of nitrate at a time, expect 20 ppm to 500 ppm of nitrite in saliva with a flow of 50 ml / h of saliva; in the stomach, 8 mg of sodium nitrite will be found, an amount much lower than that used in the tests following the invention.
Bunton et al. (Helv. Chim. Acta., 43,320-333,1960) established the equation for the rate of elimination of nitrous acid as a function of the concentration of ascorbic acid and diazotizable amines (o-chloraniline, p -nitroaniline), finding that the value of the specific rate constant is approximately 2.5 times higher in the diazotization reaction. These results demonstrate that in an equimolecular mixture of ascorbic acid and organic base, it is to be expected , by analogy, in nitrosation to a significant amount of nitroso derivative.
Regarding the relative destruction of the nitroso compound, nitrosamines, Eizember et al. (J. Org. Chem., 44 (5),
784-786, 1979), demonstrate that both hydrochloric acid
10% that ascorbic acid are ineffective for denitrosation at 70 [deg.] C for 20 and 180 minutes respectively. This makes it possible to anticipate that the nitroso-cimetidine (NC) and the nitroso derivatives (NCD) which will form concurrently in a reaction will not be destroyed by these reagents. Surprisingly and contrary to the results that one could presume following previous work (Bunton et al., Eizember et al., See above), we discovered:
1) that the CN or NCDs are nitrosolabile compounds in an aqueous medium at an acid pH,
2) that, in cimetidine ascorbates, ascorbic acid occurs predominantly in the reaction for removing nitrous acid compared to the nitrosation reaction, and
3) that the formation of NC or NCD is outside the limits of potential toxicity.
For this research, the Griess reagent applied to the experimental technique was used to be able to quantify the denitrosation process and determine the quantity of NCD. To this end, 0.02 ml of the NCD solution in acetone was added to 20 ml of IN hydrochloric acid containing sulfanilic acid.
(60 mg) and the temperature was maintained at 37 [deg.] C. At intervals of between 20 and 90 minutes, 0.4 ml samples were taken which, in a tared 25 ml flask, were taken up with water, sodium acetate and alpha-naphthylamine hydrochloride. . The intensity of the color was measured by spectrophotometry at
520 nm. These results were confirmed by chromatography in
<EMI ID = 26.1>
for each eluent.
The position of the stain on the plates, corresponding to NCD, was determined by reaction to the touch with the reagent. de Griess by comparison with a witness; the test was negative for the destruction of NC or NCD. The estimation of the possible nitroso compound was made using the Griess test on saliva samples from children, men and women, finding variable values (when there is no infection) from 1.0 to 3.0 ppm in adolescents and young people, and 10 ppm of nitrous ions in adults and in elderly people, on an empty stomach.
Without judging the increase in nitrite levels in the case of ingestion of food with nitrates, and considering a flow of saliva for two hours, the stomach could contain 0.24 to 1.2 mg of nitrites , which presupposes a maximum foreseeable quantity of nitroso-cimetidine of 0.26 mg (3.5 ppm) following nitrosation under experimental conditions with a gastric juice if mulated.
For doses of 400 mg of cimetidine and 36.4 mg of sodium nitrite in 75 ml of gastric juice with a pH of 1.5, by incubating at 37 ° C. for 60 minutes, 100 ppm has been determined. from NCD. Competitive reactions of CN formation and destruction of nitrous acid on the part of ascorbic acid were estimated with cimetidine ascorbates at a pH of 1.0-3.5. In a volume of artificial or simulated gastric juice of 75 ml, at an incubation temperature of 37 [deg.] C with cimetidine-nitrite ascorbate in the molar ratio of 6/1 (679 mg and 18 respectively , 2 mg), 0.18 ppm of NC was found. With diascorbate in the ratio of 6/1, 0.13 ppm of NC was determined. The sensitivity of the method makes it possible to quantify 0.05 ppm.
Ranitidine, under the nitrosation conditions described by Foster et al., And in a gastric juice, causes the formation of nitroso derivatives and nitroso degradation products,
<EMI ID = 27.1>
From 940 mg of ranitidine, 770 mg of nitroso compounds are isolated in the form of an oil which is chromatographed eluting with acetone-water (9/1).
In an atmosphere of gastric juice and a pH 1.5, at a dose of 318 mg of ranitidine diascorbate and 18.2 mg of nitri-
<EMI ID = 28.1>
with sulfanilic acid, which demonstrates that they correspond to labile nitroso derivatives of ranitidine or to their degradation products. In controls in humans between 55 and 60 years of age, with a diagnosis of duodenal ulcer, treatment with equivalent amounts of cimetidine ascorbate and cimetidine diascorbate has shown a relevant normal character over corresponding periods usually those for treatment with cimetidine. Recurrence and maintenance improvement were treated continuously for one year or for two years at intervals, at maintenance doses of 680 mg ascorbate or 860 mg diascorbate cimetidine, obtaining normal results.
The in vivo controls of nitrite in saliva (2 ml) from men and women were carried out with a dose of 200 mg of ascorbate, and in all cases the negative experience of Griess was recorded.
These results are supplemented by the in vivo experiments due to Habs, Brambilla and Lijinsky cited in the preceding comments of the present description. In accordance with our discoveries which include the surprising structural lability of CN or NCD and the unexpected competitiveness of ascorbic acid, previously demonstrated, it has been possible to establish, with unequivocal results, that cimetidine ascorbates like ascorbates of 'antagonists
<EMI ID = 29.1>
although their organic bases lead by nitrosation to labile nitroso compounds.
It has thus been demonstrated, with the new ascorbates of organic bases, in in vitro and in vivo tests, their chemical mechanisms by which any risk which could ultimately cause gastric cancer is eliminated. It has also been demonstrated under conditions of hyperchlorhydria
(1) At abnormally high concentrations of nitrite, we arrive at 0.08 ppm of NC with cimetidine diascorbate, limit far lower than that which would result from nitrites coming only from saliva and from their combination with potentially secondary amines carcinogens, which are found in the atmosphere and in food.
(2) The existence of a balance, antagonistic NCD
<EMI ID = 30.1>
or formed with ascorbic acid, the derivative (dihydroascorbic) is continuously displaced in the direction of denitrosation.
(3) With the ascorbates of receptor antagonists
<EMI ID = 31.1>
possible degradation products, resulting from the nitrosation reaction.
Structurally, ranitidine and the antagonist of
<EMI ID = 32.1>
dimethylamine, which is a potent carcinogen; in addition, the latter easily undergoes nitrosation in the pyrimidinone portion to
<EMI ID = 33.1>
CM. 5 is also a structural precursor of N-nitroso-piperidine.
Famotidine, comprising various nitrosatable groups, disulfamide, guanidine and amidine give it a special reactivity. All this is confirmed by the formation of nitroso compounds and nitroso degradation products. In the study described in this patent, it was considered that the nitrite content of fasting gastric juice is reduced and probably comes from the saliva ingested, according to Schlag et al. (Lancet 1, 727-729, 1980). With the ingestion of food and in the period of the first sixty minutes, during digestion, the entire contents of the stomach are imbibed by gastric juice, transforming into a homogeneous acid mass, chyme, d '' a volume of approximately 500 ml, according to Hunt and Spurrel (3. Physiol.
113, 157-168, 1951).
Under such conditions, the resulting concentration of active substance is minor, and, compared to the secretion of saliva, the amount of nitrite is very high, which justifies the amount used by us, close to 22.1 mg, as demonstrated by Walters et al. (Lyon: IARC Scientific Pub n. 14, 181-192, 1976). EXAMPLES.
Example 1.
Cimetidine ascorbate, in dichloromethane.
A mixture of 2.52 g (0.01 mole) of cimetidine and 1.76 g (0.01 mole) of ascorbic acid is suspended in 10 ml of dichloromethane. The mixture is heated to reflux and stirred for three hours. It is filtered and washed with dichloromethane. The dry weight = 4.29 g. Quantitative yield. Melting point: 124-
129 [deg.] C, with traces melting at 139 [deg.] C. White solid with crystalline concretions and stereoscopically homogeneous, soluble in water (pH = 4.5). In the infrared spectrum, the bands corresponding to the ascorbate ion at 3500, 3395 are characteristic.
<EMI ID = 34.1>
calculated: 41.1%; found: 41.2%. Keep the product away from air and light.
Example 2.
Cimetidine ascorbate, in dichloromethane.
A mixture of 2.52 g (0.01 mole) of cimetidine and 1.76 g (0.01 mole) of ascorbic acid is suspended in 10 ml of dichloromethane.
While heating at reflux, the mixture is stirred for 30 minutes. It is filtered and washed with dichloromethane. Dry weight = 4.24 g (Yield: 99%). Solid white. Melting point: 128-142 [deg.] C.
Example 3.
Cimetidine L-ascorbate, in isopropanol.
2.52 g (0.01 mole) of cimetidine are suspended in 30 ml of isopropanol and 1.76 g (0.01 mole) of ascorbic acid and traces of DBU (0.2 ml) are added . The mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature. To the suspension obtained, 20 ml of n-hexane are added. It is filtered, washed with n-hexane and the traces of solvent are removed by drying under vacuum. The solid material obtained tends to form pasty lumps over time, and the ascorbate cannot be isolated in a manageable solid form.
Example 4.
Cimetidine ascorbate, in dichloromethane.
A mixture of 2.52 g (0.01 mole) of cimetidine and 1.76 g (0.01 mole) of ascorbic acid is suspended in 10 ml of dichloromethane. The mixture is stirred at room temperature for 60 minutes. It is filtered and washed with dichloromethane. Dry weight = 4.23 g. Solid white with bitter flavor that melts in various phases. Partial salt formation.
Example 5.
Cimetidine L-ascorbate, in isopropanol.
To a mixture of 2.52 g (0.01 mole) of cimetidine and 1.76 g (0.01 mole) of ascorbic acid in 30 ml of isopropanol, traces of DBU (0.2 ml) are added ). It is reheated to 35-40 [deg.] C and stirred at this temperature for 60 minutes. There is a change in appearance of the white solid suspended in isopropanol. It is filtered and washed with isopropanol; during the drying test, there is a significant tendency to form a paste having the appearance of a chewing gum. It is not possible to isolate the product in a crystalline solid form.
Example 6.
Cimetidine L-ascorbate, in isopropanol.
A mixture of 5.4 g (0.02 mole) of cimetidine and 3.52 g (0.02 mole) of ascorbic acid in 30 ml of isopropanol is heated to reflux. After 15 minutes, a total dissolution is obtained and a solid material having the appearance of a chewing gum immediately precipitates, this material solidifying over time. An additional 20 ml of isopropanol is added. It is filtered but, during filtration, the solid material returns to a pasty consistency, which makes it impossible to isolate it.
Example 7.
Cimetidine ascorbate, in methanol.
2.52 g (0.01 mole) of cimetidine are suspended in 10 ml of methanol and the mixture is heated to 40 [deg.] C, arriving at complete dissolution. 1.76 g (0.01 mole) of ascorbic acid is added. To the solution is added 40 ml of dichloromethane, obtaining a solid matter having the appearance of a paste.
Decanted and then macerated and shredded in isopropanol; the dough that forms takes on the appearance of powder. It is decanted and left in the oven at 60 [deg.] C, a mass with a caramel appearance and color is obtained, and there is a partial decomposition.
Example 8.
Ranitidine ascorbate, in dichloromethane.
A mixture of 3.14 g (0.01 mole) of ranitidine and 1.76 g (0.01 mole) of ascorbic acid is suspended in dichloromethane (15 ml). The mixture is heated to reflux and stirred for 1.5 hours. It is filtered, washed with dichloromethane and dried. Weight = 4.8 g (Yield: 98%). White solid slightly yellow, crystalline and homogeneous from the stereoscopic point of view. Soluble in water (pH = 3.5). Melting point: 117-127 [deg.] C. In the infrared spectrum, the characteristic bands corresponding to the ascending ion
<EMI ID = 35.1> <EMI ID = 36.1>
Keep the product away from air and light.
Example 9.
Ranitidine ascorbate, in dichloromethane.
A mixture of 3.14 g (0.01 mole) of ranitidine and 1.76 g (0.01 mole) of ascorbic acid is suspended in dichloromethane (15 ml), the mixture is heated to reflux and maintained at this temperature for 3 hours. It is filtered, washed with dichloromethane and dried. Weight = 4.8 g (Yield: 98%). The characteristics of the product obtained are identical to those of the previous example.
Example 10.
Ranitidine L-ascorbate, in isopropanol.
A mixture of 3.14 g (0.01 mole) of ranitidine and 1.76 g (0.01 mole) of ascorbic acid is suspended in isopropanol (15 ml) and the mixture is stirred at room temperature for 60 minutes. It is filtered, washed with dichloromethane and dried. Weight = 4.58 g (Yield: 93.5%). White solid slightly yellow, crystalline and homogeneous from the stereoscopic point of view. Melting point: softening at 95 [deg.] C, almost total melting at 109-120 [deg.] C and total melting at 135 [deg.] C.
Example 11.
Ranitidine ascorbate, in acetone.
A mixture of 3.14 g (0.01 mole) of ranitidine and 1.76 g (0.01 mole) of ascorbic acid is suspended in 15 ml of acetone and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour, 5 o'clock. It is filtered and washed with acetone, obtaining a solid which compresses during drying.
The experiment is repeated by heating at reflux; after 10 minutes of reflux, a solid-pasty block forms which cannot be isolated in a solid form.
Example 12.
Famotidine ascorbate, in dichloromethane.
A mixture of 0.5. g (0.15 cmol) of famotidine and 0.26 g (0.15 cmol) of ascorbic acid is suspended in dichloromethane (5 ml).
The mixture is heated under reflux for 60 minutes, filtered, washed with dichloromethane and dried. Weight = 0.75 g (Yield: 99%) White solid, the stereoscopic examination of which reveals the formation of needle-shaped microprisms. Melting point: 141-145 [deg.] C
(decomposition). In the infrared spectrum, the characteristic bands corresponding to the ascorbate ion are located at '3500, 3395
<EMI ID = 37.1>
t in water: 7.5% (pH = 5.9). Ascorbic acid: Calculated: 34.3%; Found: 34.2%.
Keep the product away from air and light.
Example 13.
Famotidine ascorbate, in dichloromethane.
A mixture of 0.5 g (0.15 cmol) of famotidine and 0.26 g (0.15 cmol) of ascorbic acid is suspended in dichloromethane (5 ml). The mixture is heated at reflux for 2 hours. Filter, wash with dichloromethane. Weight = 0.75 g (Yield:
99%). White solid, the stereoscopic examination of which reveals the formation of needle-like microprisms having characteristics identical to those of the previous example.
Example 14.
<EMI ID = 38.1>
Following Example 1 and substituting cimetidine with an equivalent amount of N- [3- [3- (3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy]] propyl] - 1,2,5-thiadiazol-3,4- oxide diamine (3.63 g; 0.01 mole), the compound cited in the section is obtained, with a virtually quantitative yield.
Soluble in water. In the infrared spectrum, the characteristic bands corresponding to the ascorbate ion if located
<EMI ID = 39.1>
Found: 31.5%. Using two equivalents of ascorbic acid, the water-soluble diascorbate is obtained. Stereoscopic examination reveals the formation of microcrystalline concretions. Keep the product away from air and light.
Example 15.
The antagonist L-ascorbate CM.10.
Following Example 1 and substituting cimetidine with an equivalent amount of 2 - [[[[5 [(Dimethylammino) methyl] 2-f uranyl] methyl] thio] ethylamino] -5- (2-methyl-5- pyridine-methyl5-yl) -4-oxo- (3H) pyrimidine (4.13 g; 1 cmol), the compound cited in the title is obtained with a virtually quantitative yield, this compound being soluble in water.
In the infrared spectrum, the characteristic bands corresponding to the ascorbate ion lie at 3500, 3395
<EMI ID = 40.1>
microcrystalline cretions. Ascorbic acid: Calculated: C 29.9%; Found: 28.9%. Keep the product away from air and light.
Example 16.
Cimetidine diascorbate.
A mixture of 2.52 g (0.01 mole) of cimetidine and 3.52 g (0.02 mole) of ascorbic acid is suspended in 10 ml of dichloromethane. The mixture is heated to reflux and stirred for 3 hours. It is filtered and washed with dichloromethane.
Dry weight = 5.97 g (Yield: 99%). Melting point: 130-135 [deg.] C <EMI ID = 41.1> bique: Calculated: 58.2%. Found: 58%. Keep the product away from air and light.
Example 17.
Famotidine diascorbate.
A mixture of 87.8 mg (0.26 mmol) of famotidine and 91.6 mg (0.52 mmol) of ascorbic acid is suspended in dichloromethane (5 ml). The mixture is brought to reflux for 3 hours. It is filtered, washed with dichloromethane and dried.
Weight = 174 mg. Quantitative yield. Point of
<EMI ID = 42.1>
Calculated: 51.1%; Found: 50.9%.
Keep the product away from air and light.
Example 18.
Ranitidine diascorbate.
A mixture of 3.14 g (0.01 mole) of ranitidine and 3.52 g (0.02 mole) of ascorbic acid is suspended in dichloromethane (15 ml). The mixture is heated to reflux and stirred for 3 hours at reflux. It is filtered, washed with dichloromethane and dried. Weight = 6.35 g (Yield: 95.3%). Solid white, slightly yellow. Melting point: 96-110 [deg.] C for a part and 125-135 [deg.] C
<EMI ID = 43.1>
(CH30H, 2%).
Ascorbic acid: Calculated: 52%; Found: 52.2%.
Keep the product away from air and light.
Example 19.
0-5,6-Diacetyl-L-cimetidine ascorbate.
Following the process described in Example 1 and using 0.01 mole of 5,6-diacetate of L-ascorbic acid and 0.01 mole of cimetidine, after 6 hours at room temperature, the compound cited is obtained in heading. Quantitative yield. Keep the product away from air and light.
Example 20.
<EMI ID = 44.1>
bique and 0.01 mole of cimetidine, after 6 hours at room temperature, the compound cited in the heading is obtained. Quantitative yield. Keep the product away from air and light.
Example 21.
6-Phosphato-L-ranitidine ascorbate.
Following the process described in Example 8 and using 0.01 mole of 6-phosphato-L-ascorbic acid and 0.01 mole of ranitidine, after two hours at room temperature, the compound cited in the section is obtained . Quantitative yield. Keep the product away from air and light.
Example 22.
Ranitidine diascorbate.
A mixture of 3.14 g (0.01 mole) of ranitidine and 3.52 g (0.02 mole) of ascorbic acid is suspended in dichloromethane (20 ml). The mixture is stirred for 5 hours at room temperature (25-28 [deg.] C). It is filtered, washed with dichloromethane and dried. Weight = 6.54 g (Yield: 98.2%). Solid white, slightly yellow. Melting point: softening at 95 [deg.] C and melting at
110-130 [deg.] C (decomposition).
Example 23.
Famotidine diascorbate.
A mixture of 0.5 g (0.15 cmol) of famotidine and 0.52 g (0.3 cmol) of ascorbic acid is suspended in dichloromethane (10 ml). The mixture is stirred at ambient temperature for 5 hours. It is filtered, washed with dichloromethane and dried. Quantitative yield. Diascorbate having characteristics identical to those of Example 17.
Example 24.
Ranitidine triascorbate.
A mixture of 3.14 g (0.01 mole) of ranitidine and 5.28 g (0.03 mole) of ascorbic acid is suspended in dichloromethane (20 ml). The mixture is stirred at ambient temperature for 5 hours. It is filtered, washed with dichloromethane and dried. Yield: 97.4%; Melting point: 115-130 [deg.] C (decomposition). Ascorbic acid: Calculated: 41.8%; Found: 42%. Keep the product away from air and light.