BE899399A - Derives d'acide quinolone-carboxylique. - Google Patents

Abstract

Dérivés d'acides quinoléine-carboxylique de formule (I) dans laquelle R est de l'hydrogène, un méthyle ou un p-aminobenzyle et Y est du chlore, du fluor ou un méthyle, leurs hydrates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces dérivés présentent des activités antibactériennes.

Description

  " Dérivés d'acide quinolone-carboxylique" La présente invention se rapport à certains nouveaux dérivés utiles de l'acide quinolone-carboxylique, ayant des activités antibactériennes, à un procédé pour leur préparation et à des compositions en contenant.

  
La présente invention apporte des composés de formule (I)

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle R est de l'hydrogène, un méthyle ou

  
un p-aminobenzyle et Y est du chlore, du fluor ou

  
un méthyle, leurs hydrates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. On a fait la découverte inattendue que l'introduction d'un atome d'halogène ou d'un radical méthyle à la position 8 dans le composé représenté par la formule (I), dans laquelle Y est

  
de l'hydrogène, donne de nouveaux dérivés qui possèdent une activité antibactérienne plus étendue et plus active et une meilleure absorbabilité orale chez les animaux par comparaison avec l'art antérieur.

  
Les présents composés sont par conséquent actifs à de faibles doses contre à la fois les bacté-ries gram-positives et gram-négatives, en constituant ainsi des agents précieux pour le traitement des maladies infectieuses chez l'homme, l'animal ou la plante.

  
Les composés de formule (I) sont synthétisés en faisant réagir un composé de formule (II)

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
ou un alcoyle inférieur et Y est comme défini plus haut, avec un composé de formule (III)

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle R<2> est de l'hydrogène, un méthyle, un p-nitrobenzyle ou un p-aminobenzyle. La réaction est de préférence exécutée en chauffant les deux réactifs dans un solvant tel que l'eau, les alcools, la diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), la triamide hexaméthylée d'acide phosphorique, la pyridine, la picoline, etc, ou en l'absence de solvant, avec au besoin un accepteur d'acide tel qu'un accepteur minéral ou organique, par exemple un 'carbonate de métal alcalin ou une amine tertiaire, à une température allant de la température ordinaire à 200[deg.]C, de préférence de 60 à 160[deg.]C et surtout de 60 à 120[deg.]C.

  
Il convient d'utiliser un léger excès (2 à 5 moles) de l'amine secondaire de formule (III) par mole du composé de formule (II), de même qu'un solvant en sorte que le mélange demeure homogène après dissolution du composé de formule (II) (2 à 10 volumes

  
par volume du composé de formule (III) ).

  
Dans la réaction ci-dessus, lorsque R<2> dans la formule (III) est un p-nitrobenzyle, le produit de réaction est converti en dérivé p-aminobenzylé de la présente invention par le mode de réduc-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
alcoyle inférieur, le produit de réaction (ester carboxylique) est saponifié en acide carboxylique correspondant de la manière usuelle.

  
De plus, les composés de formule (I) peuvent être convertis si on le désire en des sels d'amine ou des sels d'acide carboxylique pharmaceutiquement acceptables par traitement avec un acide ou un alcali.

  
L'acide peut être un acide organique ou minéral, comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide acétique et l'acide lactique. Les sels d'acide carboxylique peuvent être

  
par exemple des sels de sodium, potassium, magnésium, calcium, aluminium, cérium, chrome, cobalt, cuivre, fer, zinc et argent. 

  
Les composés de départ de formule (II)

  
sont également nouveaux et ils sont obtenus à partir de 2,3,4,5-tétrafluoronitrobenzène, lequel est préparé par nitration du 1,2,3,4-tétrafluorobenzène /Tétrahedron, 23, 4719 (1967)/ via plusieurs étapes telles qu'elles sont illustrées dans les exemples. 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
Les composés de formule (I) leurs hydrates et leurs sels, peuvent être utilisés comme médicaments en la forme conventionnelle des préparations pharmaceutiques, qui peuvent être par exemple des tablettes, capsules, poudres, onguents, suppositoires, injections ou gouttes ophtalmiques convenant pour l'administration perorale, parentérale, entérale ou locale.

  
Les exemples suivants vont illustrer davantage l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif pour celle-ci. 

Exemple 1

  
2-cyclopropylamino-3,4,5-trifluoronitrobenzène

  
A une solution de 2,3,4,5-tétrafluoronitrobenzène (3,1 g) dans du toluène (20 ml) on ajoute une solution de cyclopropylamine (2 ml) dans du tolu-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
pendant une heure à la température ambiante. On ajoute du benzène (50 ml) et de l'eau glacée (20 ml) au mélange et l'on sépare la couche organique, on la lave

  
avec de l'eau, on la sèche sur du Na2S04 anhydre et

  
on la concentre.

  
On purifie le résidu par chromatographie

  
en colonne de débordement, ce qui donne 2,55 g du composé en titre et 0,68 g de 4-cyclopropylamino-2, 3,5-trifluoronitrobenzène.

Exemple 2

  
2-(N-cyclopropylacétamido)-3,4,5-trifluoronitrobenzène

  
A une solution du dérivé cyclopropylaminé
(0,9 g) obtenu à l'exemple 1 dans de l'anhydride acétique (10 ml) on ajoute de l'acide sulfurique concentré (2 gouttes). On constate un dégagement de chaleur et la coloration orangée du mélange de réaction disparait immédiatement. Après,5 minutes, on verse le mélange de réaction dans une solution aqueuse glacée de carbonate de potassium et on extrait à l'éther.

  
On lave la couche étherée avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec de l'eau, on la sèche sur du Na2S04 anhydre et on l'évapore. On recristallise le résidu à partir de benzène-hexane, ce qui donne

  
le composé cité en titre (0,87 g) sous forme de prisme vert pâle jaunâtres fondant à 91-92[deg.]C.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
C 48,19 (48,53); H 3,31 (3,30); N 10,21 (10,31).

  
 <EMI ID=9.1>  

Exemple 3

  
2-(N-cyclopropylacétamido)-3,4,5-trifluoraniline

  
Une solution du dérivé acétylé (0,8 g) obtenu à l'exemple 2 dans de l'éthanol (40 ml) et

  
de l'acide acétique (20 ml) est agitée en atmosphère d'hydrogène sous la pression atmosphérique et à la température ambiante en présence de palladium sur charbon à 10% (200 mg). L'absorption cesse après

  
50 minutes. On filtre la solution et l'on concentre

  
le filtrat à siccité sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme (100 ml). On lave la couche chloro-formique avec du bicarbonate de sodium aqueux et ensuite avec de l'eau, on sèche sur du Na2SO4 anhydre

  
et on évapore. On fait cristalliser le résidu à partir d'éthanol, ce qui donne le composé repris en titre
(0,53 g) sous forme de prismes brun pâle fondant à
171-173[deg.]C.

  
 <EMI ID=10.1> 

  
C 54,10 (54,26); H 4,54 (4,57); N 11,47 (11,50).

Exemple 4

  
N-(2,3,4-trifluorophényl)-N-cyclopropylacétamide

  
Une-solution du dérivé d'aniline (1,26 g) obtenu à l'exemple 3 dans 10 ml de DMF anhydre est ajoutée à une solution de nitrite d'isoamyle (0,92 g) fraîchement distillé dans du DMF anhydre (5 ml) à
60-65[deg.]C en une période de 20 minutes. Après refroidissement on ajoute de l'éther (150 ml) au mélange de réaction. On sépare la couche étherée, on la lave

  
avec de l'eau puis avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, on la sèche sur du Na2SO4 anhydre et

  
on la concentre. On soumet le résidu à la chromatographie en colonne débordante en éluant avec de l'hexane-acétate d'éthyle (2:3) pour donner le composé repris en titre (0,95 g). La recristallisation à partir d'hexane donne des aiguilles incolores fondant à 99-
100[deg.]C.

  
 <EMI ID=11.1> 

  
C 57,64 (57,85); H 4,40 (4,32); N 6,11 (6,11).

Exemple 5

  
N-cyclopropyl-2,3,4-trifluoraniline

  
Une solution du dérivé acétamidé (0,95 g) obtenu à l'exemple 4 dans du NaOH aqueux à 10%

  
(30 ml) et de l'éthanol (10 ml) est agité à 80-90[deg.]C pendant 4 heures. Après refroidissement on extrait

  
le mélange avec de l'éther. On lave la couche étherée avec de l'eau, on la sèche sur du Na2S04 anhydre et la concentre pour donner le co mposé repris en titre
(0,63 g) sous forme d'huile brune pâle.

Exemple 6

  
N-cyclopropyl-N-(2,3,4-trifluorophényl)-aminométhylène-malonate de diéthyle

  
Un mélange du dérivé d'aniline (0,6 g) obtenu à l'exemple 5 et d'éthoxyméthylène-malonate de diéthyle (1,04 g) est chauffé à 150-160[deg.]C pendant 1,5 heure sous agitation. Après refroidissement on soumet le mélange à une chromatographie en colonne débordante en éluant avec de l'hexane-acétate d'éthyle, ce qui donne le composé repris en titre (0,66 g) sous forme d'huile incolore.

Exemple 7

  
 <EMI ID=12.1> 

  
léine-3-carboxylate d'éthyle

  
Le malonate (554 mg) obtenu à l'exemple

  
6 et de l'acide polyphosphorique (4 g) sont chauffés

  
 <EMI ID=13.1> 

  
refroidissement on ajoute de l'eau glacée et l'on extrait le mélange avec du chloroforme. On soumet

  
la couche chloroformique à une chromatographie en colonne débordante en éluant avec de l'acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (1:3) pour donner le composé repris en titre qui est cristallisé à partir d'acétonitrile en aiguilles incolores (236 mg) fondant à 175-176[deg.]C.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
C 57,88 (57,68); H 3,39 (3,74); N 4,50 (4,50).

Exemple 8

  
Acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-
(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique

  
Un mélange du carboxylate (206 mg) obtenu

  
à l'exemple 7 et de N-méthylpipérazine (200 mg) dans du DMSO (5 ml) est chauffé à 90-100[deg.]C pendant 2 heures sous agitation. On concentre la solution sous vide

  
à siccité. On reprend le résidu dans du chloroforme

  
 <EMI ID=15.1> 

  
(10 ml) et l'on chauffe pendant une heure au bainmarie. On filtre le mélange de., réaction et l'on concentre le filtrat après neutralisation avec de l'acide

  
 <EMI ID=16.1> 

  
niaque aqueux à 5,4% : méthanol= 5:95-30:70). Une purification supplémentaire de la fraction par chromatographie en colonne (gel de silice, chloroformechloroforme : méthanol : ammoniaque aqueux concentré
10:10:3) donne le composé repris en titre qui est cristallisé à partir de méthanol en aiguilles incolores (63 mg) fondant à 220-221[deg.]C.

  
 <EMI ID=17.1> 

  
C 59,50 (59,24)? H 5,27 (5,21); N 11,56 (11,47). 

Exemple 9

  
 <EMI ID=18.1> 

  
nyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle

  
Le carboxylate (0,82 g) obtenu à l'exemple 7 est ajouté à une solution de pipérazine (1,13 g) dans du DMSO (15 ml). Après agitation durant deux heures, on dilue le mélange avec du chloroforme

  
(200 ml), on lave avec du carbonate de potassium aqueux et l'on extrait avec de l'acide chlorhydrique à 1%. On règle la couche aqueuse à un pH de 10-11 avec du NaOH dilué et l'on extrait rapidement avec du chloroforme.

  
On lave la couche chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur du Na2SO4 anhydre et on la concentre au volume minimum sans précipitation. Par addition d'acétone chaude, après refroidissement le précipité résultant est recueilli par filtration pour donner le composé repris en titre (0,87 g) sous forme d'aiguilles incolores fondant à 211-212[deg.]C.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
C 60,47 (60,50); H 5,61 (5,50); N 11,13 (11,14).

Exemple 10

  
 <EMI ID=20.1> 

  
pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique

  
Une suspension de l'ester (0,87 g) obtenu

  
 <EMI ID=21.1> 

  
100[deg.]C pendant une heure. Après refroidissement, avec neutralisation du mélange de réaction avec de l'acide acétique, on recueille le précipité résultant par filtration, que l'on recristallise à partir de méthanol, ce qui donne le composé repris en titre (0,60 g) en prismes incolores, fondant à 270-271[deg.]C avec décomposition.

  
 <EMI ID=22.1>  (trouvé) : C 57,71 (57,85); H 4,99 (4,92); N 11,88
(11,88).

  
Expérience 1

  
Activité antibactérienne in vitro

  
L'activité antibactérienne in vitro contre les bactéries gram-positives et gram-négatives a été étudiée.

  
La concentration inhibitrice minimum (MIC) est déterminée conformément à la méthode recommandée par la Japan Society of Chemotherapy &#65533;Chemothera-

  
 <EMI ID=23.1>  

  
TABLEAU 1 Activité antibactérienne in vitro

  
(MIC en /ug/ml)

  

 <EMI ID=24.1> 


  
CFLX: Acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo
-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Expérience 2

  
Activité antibactérienne in vivo contre l'infection systémique chez les souris (ICR-S)

  
Les infections sont produites par injection intrapéritonéale d'une suspension de la culture bactérienne correspondant au germe étudié. Les produits sont administrés oralement une heure après l'infection. La dose efficace 50% (ED50) qui protège 50% des animaux de la mort causée par l'infection est déterminée

  
à partir de la relation entre dosage et taux de survie.

  
L'efficacité des composés dela présente invention est montrée au tableau 2 conjointement avec le composé connu.

  
Les présents composés sont plus efficaces que la substance de référence.

  
TABLEAU 2 Activité antibactérienne in vivo contre

  
l'infection systémique chez les souris
(ICR-S)

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
CFLX : Acide l-cyclopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4-

  
oxo-7-(1-pipérazinyl)-quinoléine-3-carboxylique 

REVENDICATIONS

  
1. Composé de formule (I)

  

 <EMI ID=27.1> 


  
dans laquelle R est de l'hydrogène, un méthyle ou

  
un p-aminobenzyle et Y est du chlore, du fluor ou un méthyle, ses hydrates ou ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ou alcalins.

  
2. Procédé de préparation d'un composé

Claims (1)

1. de formule (I) spécifiée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule (II): <EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1>

   inférieur, X est de l'halogène et Y est du chlore, du fluor ou un méthyle, avec une amine secondaire de formule (III) :

   <EMI ID=30.1>

   dans laquelle R<2> est de l'hydrogène, un méthyle, un p-nitrobenzyle ou un p-aminobenzyle, dans lequel

   <EMI ID=31.1>

   produit condensé est ensuite saponifié en l'acide carboxylique spécifié à la revendication 1, et, lorsque R<2> est un p-nitrobenzyle, le produit condensé est ensuite réduit en le dérivé de p-aminobenzyle spécifié à la revendication 1.

   3. Composition pharmaceutique antibactérienne comprenant au moins un composé selon la revendication 1 et un véhicule inerte pharmaceutiquement acceptable.