BE885303A - Glycinamides - Google Patents

Description

  "Glycinamides"  La présente invention a pour objet des dérivés du 2-aminoacétamide appelé communément glycinamide, ainsi que les sels de ces composés, leurs procédés de préparation, des compositions pharmaceutiques contenant, au moins, un de ces dérivés ainsi que leur méthode d'utilisation.

  
Certains glycinamides sont déjà connus dans des réactions chimi-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
par le DOS 2.511.311.

  
Encore d'autres glycinamides sont connus comme présentant certaines propriétés pharmaceutiques, comme le composé de formule

  
 <EMI ID=2.1> 

  
636.245.

  
Un des buts essentiels de la présente invention est de proposer une classe de dérivés de 2-amino-acétamide qui présentent un intérêt particulier en tant que médicaments.

  
Les dérivés suivant l'invention répondent à la formule générale I:

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle:

  
 <EMI ID=4.1> 

  
phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié

  
 <EMI ID=5.1> 

  
un groupe acétal ou cétal, par un ou plusieurs phényles, par un ou plusieurs phényles substitués par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome,

  
R1 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié  <EMI ID=6.1> 

  
R représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié

  
 <EMI ID=7.1> 

  
R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié

  
 <EMI ID=8.1> 

  
d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome,

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
par un ou plusieurs groupes phényles substitués par un atome d'halogène, comme le fluor, le chlore ou le brome, par un groupe phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe

  
 <EMI ID=11.1> 

  
par un groupe carbonyle, par un groupe carboxaldéhyde, R1 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié

  
 <EMI ID=12.1> 

  
carboxamidométhyle,

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié

  
 <EMI ID=15.1> 

  
comme le fluor, le chlore ou le brome,

  
R4 représente de l'hydrogène.

  
Une classe préférée de produits de l'invention est constituée des produits de formule I dans lesquels:

  
 <EMI ID=16.1>   <EMI ID=17.1> 

  
tué par un ou plusieurs groupes phényles, par un ou plusieurs groupes phényles substitués par un atome d'halogène, comme le fluor, le chlore ou le brome, par un groupe acétoxy, par un groupe

  
 <EMI ID=18.1> 

  
par un groupe carboxaldéhyde,

  
R1 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
comme le fluor, le chlore ou le brome,

  
R, représente de l'hydrogène,

  
Une classe particulière de produits de l'invention

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
substitué par un groupe phényle, par un groupe acétoxy, par un

  
 <EMI ID=25.1> 

  
groupe carboxaldéhyde,

  
R. représente de l'hydrogène, un groupe acyle linéaire ou ramifié

  
 <EMI ID=26.1> 

  
le, 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
phényle,

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
R, représente de l'hydrogène.

  
Une autre classe préférée de produits de l'invention comprend les produits de formule 1 dans lesquels:

  
 <EMI ID=30.1>  groupe carboxaldéhyde, 

  
R1 représente de l'hydrogène, un groupe benzoyle, un groupe carboxamidométhyle,

  
 <EMI ID=31.1> 

  
phényle,

  
R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié

  
 <EMI ID=32.1> 

  
R4 représente de l'hydrogène.

  
Avantageusement, les produits de l'invention répondent à la formule 1 dans laquelle:

  
 <EMI ID=33.1> 

  
R1 représente de l'hydrogène, un groupe carboxamidométhyle,

  
R2 représente de l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe phényle,

  
 <EMI ID=34.1> 

  
Présentent un intérêt tout particulier, les dérivés

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome,

  
R1 représente de l'hydrogène, 

  
R2 représente de l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe phényle, R3 et R4 représentent de l'hydrogène.

  
Sont particulièrement intéressants, les produits de formule 1 dans lequels:

  
 <EMI ID=37.1>  <EMI ID=38.1> 

  
R3 et R4 représentent de l'hydrogène.

  
Une sous-classe préférée est composée des produits qui répondent à la formule 1 dans laquelle:

  
 <EMI ID=39.1> 

  
Si le dérivé de formule 1 se présente sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut le transformer, selon des procédés usuels, en base libre ou en sels avec d'autres acides.

  
Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, carboxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, dialkylacétique, comme l'acide dipropylacétique, propionique, succinique, glycolique, gluconique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glucuronique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthranilique, hydroxybenzoïque, salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, panthoténique,

   toluènesulfonique, sulfani-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
propionique, p-hydroxybutyrique, oxalique, malonique, galactarique, galacturonique. Ces sels peuvent également dériver d'acides aminés naturels ou non, comme la lysine, la glycine, l'arginine, l'ornithine, l'asparagine, la glutamine, l'alanine, la valine, la thréonine, la serine, la leucine, la cystéine, etc...

  
Des exemples de dérivés suivant l'inventin sont:

  
 <EMI ID=41.1> 

  
2-n.octylaminoacétamide,

  
6-(dicarboxamidométhyl)aminohexanoate de méthyle,  2-n.décylaminoacétamide,

  
8-(dicarboxamidométhyl)aminooctanoate de méthyle,

  
 <EMI ID=42.1> 

  
N-n.hexyl-N-carboxamidométhylcarbamate d'éthyle, 2-n.pentylaminobutyranide,

  
 <EMI ID=43.1>   <EMI ID=44.1> 

  
2-(4-phénylbutyl)aminoacétamide, 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
Les produits de l'invention peuvent comporte un ou plusieurs centres d'asymétrie.

  
Les produits qui possèdent un centre d'asymétrie peuvent se présenter sous force d'antipodes optiques ou sous forme de mélange, racémique ou non. Leur séparation en énantiomères peut être effectuée par formation de sels diastéréoisomères. Pour les produits de l'invention ayant deux centres d'asymétrie, on peut obtenir deux racémates correspondant respectivement aux configurations erythro et thréo; ces deux racémates peuvent être résolus par des procédés classiques, par exemple par formation de sels diastéréoisomères par l'action d'acides optiquement actifs, comme les acides tartriques, diacétylta.rtrique, tartranilique, dibenzoyltartrique, ditoluyltar-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
sation, distillation, chromatographie, puis libération des bases optiquement actives au départ de ces sels.

  
Les dérivés de l'invention peuvent donc être utili-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
res quelles qu'en soient les proportions relatives, soit sous fonte de couples d'énantiomères en proportions égales (mélange racémique) ou non, soit encore sous forme de composés optiquement purs.

  
Les produits de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des diverses formes de l'épilepsie, dans le traitement des dyskinésies comme la maladie de Parkinson et dans le traitement des troubles de la mémoire. On peut encore envisager l'utilisation de certains produits de l'invention dans le traitement de troubles psychiques comme la dépression.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
tions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins

  
 <EMI ID=49.1> 

  
pient pharmaceutique. Ces compositions sont présentées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, rectale ou parentérale. Ainsi, par exemple, les compositions pour l'administration par voie orale peuvent être liquides ou solides et présentées sous forme de comprimés, dragées, comprimés enrobés, capsules, granulés, poudres, sirops ou suspensions. Les formes sèches orales comprennent les additifs et excipients généralement utilisés en pharmacie galénique, des diluants inertes, des agents de désintégration, des agents liants et des agents lubrifiants, tels que lactose, amidon, talc, gélatine, acide stéarique, cellulose et dérivés, acide silicique, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, phosphate de calcium, carbonate de calcium, etc...

  
De telles préparations peuvent être effectuées de façon à prolonger la désintégration et, par conséquent, la durée d'action du principe actif.

  
Les suspensions aqueuses, les émulsions et les solutions huileuses sont faites en présence d'agents adoucissants, comme dextrose ou glycérol, d'agents parfumants, comme la vanilline par exemple, et peuvent aussi contenir des agents épaississants, des agents mouillants, des agents de préservation.

  
Les émulsions et solutions huileuses sont faites dans une huile d'origine végétale ou animale et peuvent contenir des agents émulsifiants parfumant'!, dispersants, adoucissants et antioxydants. Pour l'administration parentérale, on utilise comme véhicule, de l'eau stérile, une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidinone, de l'huile d'arachide, de l'oléate d'éthyle, etc... Ces solutions injectables aqueuses ou huileuses peuvent contenir des agents épaississants, mouillants, dispersants et gélifiants;

  
Les produits de l'invention peuvent être préparés par divers procédés tels que, par exemple, ceux décrits ci-après :
Procédé A.

  
D'après cette manière de procéder, l'amine II est convertie en glycinamide de formule I.

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1> 

  
te une fonction qui, par l'action d'un réactif approprié peut être transformée en fonction amide: par exemple la fonction acide carbo-

  
 <EMI ID=52.1>  <EMI ID=53.1>  (C -C ) ou un radical phényle substitué de telle manière qu'il active l'ester vis-à-vis de- l'attaque d'un nucléophile une fonction

  
amidine

  

 <EMI ID=54.1> 


  
, )une fonction halogénure d'acide

  

 <EMI ID=55.1> 


  
où X représente un halogène comme le chlore ou le brome) ou encore une fonction anhydride. Z peut également représenter un groupe précurseur d'acide carboxylique comme, par exemple, le groupement

  
trichlcrométhyle ou une oxazoline

  

 <EMI ID=56.1> 


  
Le passage du produit II au produit I, c'est-à-dire la conversion d'un précurseur d'amide en amide se fait par des réactions classiques très bien documentées en chimie comme par exemple:
a)- conversion d'un acide carboxylique en amide.

  
Plusieurs procédés permettent d'effectuer cette transformation chimique.

  
Par exemple, l'acide carboxylique peut être mis en présence de l'aminé, la pyrolyse du sel ainsi formé conduit à l'amide de même

  
 <EMI ID=57.1> 

  
Une autre façon de procéder consiste à transformer l'acide carboxylique en halogénure d'acide puis en amide par action d'une amine. La conversion de l'acide en halogénure d'acide se fait souvent sans solvant avec du chlorure de thionyle, du pentachlorure de phosphore ou de l'oxychlorure de phosphore. Les bromures correspondants peuvent également être utilisés. Pour que la réaction soit complète, il est souvent utile de chauffer le mélange réactionnel à une

  
 <EMI ID=58.1> 

  
pour le déroulement de la réaction, ce sera un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole ou les éthers comme l'éther diéthylique.

  
La réaction entre l'halogénure d'acide et l'amine se fait en refroidissant le mélange réactionnel à une température comprise entre 0[deg.]C et -50[deg.]C, en introduisant un excès d'amine (au moins 2 équivalents ou au moins 1 équivalent d'amine et au moins 1 équivalent d'une base organique tertiaire comme, par exemple. la triéthylamine). Classiquement, le chlorure d'acide est ajouté à l'amine en solution dans un solvant organique inerte tel que ceux définis ci-dessus ou encore en solution dans l'eau.

  
Encore une autre façon de procéder consiste à mettre en réaction un acide carboxylique et une amine en présence d'un réactif de couplage tel qu'utilisé, par exemple, en synthèse peptidique. Il existe actuellement énormément de réactifs de couplage comme, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide, le N-éthyl-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
tes, le tétrachlorure de silicium ou de titan(-.

  
b)- conversion d'un nitrile en amide.

  
Les nitriles peuvent être hydrolysés en amides soit en milieu acide, soit en milieu basique.

  
Si l'hydrolyse se fait dans des conditions acides, on peut utiliser l'acide sulfurique concentré, l'acide chlorhydrique concentré aqueux, l'acide formique en absence de solvant, l'acide acétique en présence de trifluorure de bore. Dans la plupart des cas, il est avangateux de chauffer le mélange réactionnel à des températures pouvant atteindre 200[deg.]C. Une autre façon de convertir.un nitrile en amide, en milieu acide, consiste à traiter ledit nitrile par de l'acide chlorhydrique dans un alcool comme l'éthanol. Il se forme ainsi un iminoéther intermédiaire qui se transforme thermiquement en amide.

  
Si l'hydrolyse s'effectue sous conditions basiques, on utilise dans ce cas, une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux. Avantageusement, la présence d'eau oxygénée facilite la réaction d'hydrolyse. La demanderesse a mis au point un procédé original d'hydrolyse de nitrile qui consiste à ajouter à l'équivalent de nitrile, 1 équivalent de chlorur: cuivrique et à effectuer la réaction dans une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin à pH = 10 et ce, de préférence, à température ambiante. A nouveau, il est souvent avantageux d'effectuer la réaction d'hydrolyse à une température comprise entre la température normale et la température de reflux du mélange réactionnel.

  
Une autre méthode d'hydrolyse basique très classique de nitriles se déroule en utilisant de l'hydroxyde de métal alcalin, de préférence de l'hydroxyde de potassium, dans le t-butanol. 

  
c)- conversion d'un ester en amide.

  
L'aminolyse d'un ester se fait classiquement soit  dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte. Comme exemple de solvant utilisable, on peut citer un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène; un hydrocarbure aliphatique comme l'hexane ou l'éther de pétrole, un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane ou le chloroforme.

  
La présence de base forte peut être indispensable dans le cas de réaction avec des amines peu basiques ou stériquement encombrée?. La réaction ci-dessus peut être conduite à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvantd)- conversion d'une amidine en amide.

  
Cette réaction se fait principalement par hydrolyse acide en milieu aqueux ou alcoolique. L'acide peut être inorganique

  
 <EMI ID=60.1> 

  
comme l'acide acétique. Cette réaction se produit à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel.

  
Lorsque le groupe Z de la formule générale représente un précurseur d'acide carboxylique, la transformation en acide carboxylique est conduite soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte en présence d'acide. Par un solvant organique inerte, on entend un solvant comme un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, chloré ou non comme, par exemple, le benzène, le toluène, le chloroforme, le  dichlorométhane ou un éther comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.

  
Comme acide, on utilise généralement un acide minéral comme les hydracides halogénés, l'acide sulfurique, concentré ou dilué, l'acide nitrique, concentré ou dilué, l'acide phosphorique ou un acide organique comme l'acide acétique. La température de la ré-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
et 100[deg.]C.

  
Dans certains cas , il peut être avantageux de ne pas effectuer la transformation directe de Z en amide

  

 <EMI ID=62.1> 


  
 <EMI ID=63.1> 

  
former une valeur de Z en une autre avant d'engendrer la fonction amide. Les procédés permettant ces transformations sont bien connus de la littérature et nous les passerons rapidement en revue.

  
- transformation d'un acide en ester et vice versa. L'estérification d'un acide est une réaction très générale qui peut se produire de multiples façons. Classiquement, l'acide et l'alcool sont mis en réaction en présence d'un catalyseur acide comme de l'acide chlorhydrique ou de l'acide sulfurique ou de l'acide p-toluènesulfonique. Cette réaction se fait avantageusement dans des conditions anhydres et l'un des réactifs est engagé en large excès. Le solvant peut être soit un des réactifs, soit un solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone ou un hydrocarbure aromatique ou aliphatique comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole. La température est comprise entre la température normale et la température -de reflux du mélange réactionael. 

  
Une autre façon de procéder consiste à distiller l'eau dès sa formation en utilisant un appareil approprié. Les conditions de réaction sont identiques à celles décrites ci-dessus à l'exception du fait qu'un des réactifs ne doit pas être engagé en large excès. 

  
L'hydrolyse de l'ester se fait dans des conditions similaires. la réaction d'estérification mais. dans ce cas. l'un des réactifs, en l'occurence l'eau, est engagé en très large excès. Les conditions de catalyse et de température sont les mêmes que pour l'estérification..

  
- transformation d'un nitrile en ester.

  
La transformation d'un nitrile en ester se fait en opposant le nitrile à un alcool en milieu acide. Beaucoup de catalyseurs ont été décrits comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique,'l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide naphtalènesulfonique. L'alcool peut être utili-sé comme solvant ou tout autre solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés ou les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques. La réaction se déroule à une température comprise entre la température normale et .la température de reflux du solvant.

  
Il se forme ainsi un iminoéther intermédiaire qui est converti en ester par hydrolyse.

  
transformation d'un nitrile en acide.

  
L'hydrolyse d'un nitrile en acide carboxylique se fait en milieu acide ou en milieu basique. Comme acide, on utilise généralement un hydracide halogéné comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ou un oxacide comme l'acide sulfurique ou l'acide nitrique. Comme base, on emploie un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. Cette hydrolyse se produit dans l'eau et à reflux durant plusieurs heures.

  
transformation d'un nitrile en amidine.

  
 <EMI ID=64.1> 

  
réaction le nitrile avec une amine. Il est souvent avantageux d'activer un des réactifs de façon à obtenir l'amidine avec un meilleur rendement. Une forme activée de nitrile peut être un iminoéther ou encote un iminohalogénure. L'aminé peut être activée sous forme de sel avec un métal alcalin ou alcalino-terreux. Dans ces conditions, les amidines sont obtenues avec de bons rendements.

  
 <EMI ID=65.1> 

  
principales voies d'accès aux dérivés Il.seront décrites ci-après.

  
 <EMI ID=66.1> 

  
1. Le dérivé II peut être obtenu aux dépens du produit III par alkylation ou acylation. 

  

 <EMI ID=67.1> 


  
 <EMI ID=68.1>  ne représente pas de l'hydrogène. X représente un bon nucléofuge comme un halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupement tosyle ou mésyle ou un groupement acyloxy.

  
La réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que le chloroforme, le dichlorométhane, dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, dans un hydrocarbure saturé ou aromatique tel que l'éther de pétrole, le benzène, le toluène.

  
La réaction se déroule soit à température ambiante ou à une tempé-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
Avantageusement, la réaction peut être effectuée en présence de base organique telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N-diméthylaniline ou de base minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou de chaux finement pulvérisée.

  
Une variante de ce procédé est illustrée ci-dessous:

  

 <EMI ID=70.1> 


  
On constatera que la réaction ci-dessus et la réaction précédente sont 2 réactions d'alkylation ou d'acylation d'une amine secondaire

  
 <EMI ID=71.1> 

  
pour ces 2 réactions sont tout à fait comparables.

  
Si, dans le produit de l'invention désiré, R et R. représentent un radical alkyle et si le substituant R a été introduit par acylation de l'amine, il faut réduire l'amide formée en  amine. De nombreux procédés sont décrits pour effectuer une telle réduction; mentionnons, à titre d'exemple, l'hydrogénation en présence de nickel de Raney. ou de chromite cuivrique dans des solvants inertes comme les alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol ou encore l'acide acétique; la réduction par-1'hydrure de lithium et d'aluminium dans des éthers comme; l'éther. diéthyli-

  
 <EMI ID=72.1>   <EMI ID=73.1>  nitrile (-CN) peut être schématisée comme suit: 

  

 <EMI ID=74.1> 


  
 <EMI ID=75.1> 

  
cation et est défini plus particulièrement ci-dessous. 

  
La cyanhydrine IV utilisée comme coréactif peut être synthétisée préalablement ou formée in situ au départ d'un

  
 <EMI ID=76.1> 

  
La condensation de l'aminé sur la cyanhydrine se déroule dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichloronéthane ou un hydrocarbure aromatique ou aliphatique tel que le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole ou encore un éther comme L'éther diéthvliaue ou  le dioxanne. Pour obtenir un bon rendement, il est parfois avanta-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
Un acide catalyse la réaction: on choisira par exemple un hydracide halogène, comme l'acide chlorhydrique ou un oxacide comme l'acide sulfurique ou un acide organique comme l'acide p-toluènesulfonique.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
VI procède de la même façon-

  

 <EMI ID=79.1> 


  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1>   <EMI ID=82.1> 

  
et la température de reflux du solvant.

  
Selon les conditions d'hydrolyse, Z sera un acide carboxylique, un amide, un ester ou une amidine.

  
 <EMI ID=83.1> 

  
représentée par le schéma qui suit:

  

 <EMI ID=84.1> 


  
 <EMI ID=85.1> 

  
dans les procédés ci-dessus tandis que Alk représente un radical

  
 <EMI ID=86.1> 

  
Le dérivé VII est transformé en anion VIII par une base forte dans un solvant organique inerte. La base utilisée peut être un alcoo-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
dure de sodium ou de lithium, ou encore une base complexe, appelée communément "base de Caubère" et qui est un mélange d'amidure et d'alcoolate. Le solvant organique est un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, comme le benzène, le toluène ou de l'éther de pétrole.  La température de la réaction peut être comprise entre -20*C et la température de reflux du solvant selon la réactivité du substrat.

  
L'anion du dérivé VII est alors mis en présence d'un dérivé O-alkylé de l'hydroxylamine IX de façon à former le produit II. Cette réaction de substitution se fait dans un solvant organique inerte et à une température comprise entre -20[deg.]C et la température de reflux du solvant.

  
4. Selon cette façon de procéder, valable uniquement dans le cas où Z représente le groupe nitrile (-CN), le dérivé II est obtenu aux dépens d'une énamine X par addition d'acide cyanhydrique. 

  

 <EMI ID=88.1> 


  
 <EMI ID=89.1> 

  
R10

  
L'acide cyanhydrique peut être additionné comme tel

  
 <EMI ID=90.1> 

  
solvant organique inerte, de préférence légèrement polaire tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou encore dans l'acétonitrile et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

  
5. Ce procédé consiste en la réduction de la double liaison carbone-carbone d'une a-cyanoénamine XI.

  

 <EMI ID=91.1> 


  
 <EMI ID=92.1> 

  
R9

  
 <EMI ID=93.1> 

  
10 

  
La réduction de la double liaison carbone-carbone se fait classiquement par hydrogénation en présence d'un catalyseur appartenant à la classe des métaux de transition, de leurs oxydes ou de leurs sulfures et sur un support inerte. On peut citer comme catalyseurs le nickel de Raney, le platine, l'oxyde de platine, ou encore le palladium sur carbone. La présence de solvant est souhaitée et il est choisi parmi les alcools inférieurs comme le méthanol et l'éthanol ou encore dans le groupe formé par l'acide acétique glacial et ses esters simples. Cette réduction se fait à la pression ordinaire ou à une pression supérieure à celle-ci. La réduction peut encore se faire par ..les hydrures comme le borohydrure de sodium,

  
 <EMI ID=94.1> 

  
dans des solvants tels que le méthanol. l'éthanol, La diglyme, le tétrahydrofuranne ou le dioxannc.

  
Les conditions de réduction doivent être choisies judicieusement de façon à préserver le groupement nitrile.

  
Notons enfins que la littérature récente décrit des voies d'accès très générales aux a-cyanoénamines XI.

II. SYNTHESE DU COMPOSE III. 

  
Le réactif II qui sert de point de départ au premier procédé de synthèse des glycinamides de l'invention peut être obtenu selon diverses voies.

  
1. Une première voie de synthèse et sa variante sont à rapprocher de l'alkylation ou de l'acylation de l'aminé secondaire en aminé tertiaire décrite dans le paragraphe 1.1.

  

 <EMI ID=95.1> 


  
R, R et Z sont définis précédemment tandis que la nature de X a été précisée dans le procédé 1.1.

  
L'alkylation ou l'acylation d'une amine primaire en amine secondaire se produisent de la même façon et sensiblement dans les mêmes conditions que l'alkylation et l'acylation d'une amine secondaire en amine tertiaire; les conditions expérimentales décrites dans le  paragraphe 1.1, peuvent aisément s'appliquer, avec succès, à la réaction présentement décrite.

  
2. Une variante valable uniquement lorsque Z représente un groupe nitrile (-CN) est illustrée par le schéma suivant :

  

 <EMI ID=96.1> 


  
 <EMI ID=97.1> 

  
tion que dans le paragraphe 1.2. Ce procédé est très semblable au procédé décrit sous le paragraphe 1.2. à la seule différence que l'amine engagée est ici une aminé primaire au lieu d'une aminé secondaire. Cette seule différence n'est pas critique pour la définition des conditions opératoires de sorte que les conditions décrites dans le paragraphe 1.2. peuvent être appliquées avec succès pour la réalisation du présent procédé.

  
 <EMI ID=98.1> 

  
qui a été décrite dans le paragraphe 1.3. et peut être libellée de la façon suivante:

  

 <EMI ID=99.1> 


  
 <EMI ID=100.1> 

  
défini dans le procédé 1.3. comme étant un radical alkyle inférieur

  
 <EMI ID=101.1> 

  
Les exigences tant en solvant qu'en base et qu'en température pour cette réaction ont été définies dans le paragraphe 1.3.

  
4. Une autre voie d'accès au dérivé III est caractérisée par la formation d'une imine intermédiaire XII obtenue au départ d'une amine et d'un composé carbonylé XIII. La réduction de l'iminrconduit au dérivé III.

  

 <EMI ID=102.1> 


  
La condensation entre l'amine et le dérivé carbonylé XIII se fait
-classiquement dans un solvant organique inerte, de préférence non miscible à l'eau tel que le benzène ou le toluène. Avantageusement, la réaction est catalysée par un acide organique ou minéral; 

  
L'acide p-toluènesulfonique est très couramment utilisé pour jouer ce rôle catalytique. L'imine ainsi obtenue est réduite classiquement en aminé.

  
La réduction se fait en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le platine, l'oxyde de platine ou le palladium sur carbone dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou l'acide acétique glacial et cela, à la pression ordinaire et plus avantageusement à pression plus élevée soit encore par un hydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme le méthanol ou l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant comme l'éther ou le tétrahydrofuranne.

  
Il va de soi que la méthode de réduction de l'imine sera choisie de façon à garder intacte la fonctionnalité du groupe Z. En choisissant différemment les réactifs, on peut écrire une variante de ce procédé qui permet d'arriver au produit III en passant par des intermédiaires porteurs des mêmes fonctions chimiques que ci-dessus.

  

 <EMI ID=103.1> 


  
R2 et Z possèdent les significations données précédemment tandis

  
 <EMI ID=104.1> 

R 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
La condensation du dérivé cacbonyle XIV sur l'amine XV et la réduction de l'imine XVI se font dans les conditions décrites ci-des-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
5. Selon cette voie de synthèse, valable uniquement lorsque Z représente un groupe carboxylique (-COOH), un dérivé de la créa-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
ainsi obtenu est ensuite réduit et hydrolysé en dérivé III 
 <EMI ID=108.1> 
 Dans ce schéma, R, R2 et Z possèdent les valeurs définies précédem-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
R2.

  
La condensation de l'aldéhyde XVIII sur le composé hétérocyclique XVII se fait dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane, les alcools inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol; les hydrocarbures ,aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou  l'éther de pétrole, les éthers aliphatiques ou cycliques ou encore

  
 <EMI ID=110.1> 

  
La température de la réaction peut être choisie dans une large gamme de températures mais on conduit normalement cette réaction à une température comprise entre la température ordinaire et 100[deg.]C. 

  
La 'présence de base est indispensable au déroulement de la réac-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
l'acétate de sodium*

  
La réduction de la double liaison carbone-carbone du composé XIX .se fait classiquement par hydrogénation en présence d'un catalyseur appartenant à la classe des métaux de transition, de leurs oxydes ou de leurs sulfures et sur un support inerte. On peut citer comme catalyseurs le nickel de Raney, le platine, l'oxyde de platine, ou encore le palladium sur carbone. La présence de solvant est souhaitée et il est choisi parmi les alcools inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol ou encore dans le groupe formé par l'acide acétique glacial et ses esters simples. Cette réduction se fait à la pression ordinaire ou à une pression supérieure.

   La réduction peut encore se faire par des hydrures comme le borohydrure de sodium, avantageusement en présence d'un acide de Lewis ou par du diborane dans des solvants tels que le méthanol, l'éthanol, le diglyme, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.

  
L'hydrolyse du dérivé XX se produit en milieu aqueux ou dans un solvant organique inerte. La présence d'acide est indispensable pour mener à bien cette réaction. L'acide peut être minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou organique comme

  
 <EMI ID=112.1> 

  
En changeant l'hétérocycle de départ, on peut arriver au dérivé III en gardant la séquence de réaction et les conditions expérimentales. On peut ainsi partir d'une hydantoïne XXI, d'une thiohydantoïne XXII, d'une dioxopipérazine XXIII ou d'une 2-thiono-5-oxo-thiazolidine XXIV.

  

 <EMI ID=113.1> 


  
6. Une autre voie d'accès -au produit III, également valable unique-

  
 <EMI ID=114.1> 

  

 <EMI ID=115.1> 
 

  
L'amination oxydo-réductrice du composé glyoxalique XXV se fait soit en solution aqueuse, soit dans un solvant organique inerte choisi, par exemple, parmi les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou parmi les alcools inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol ou encore parmi les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole. La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre la température normale et la température de reflux du solvant. 

  
Avantageusement, un thiol (R'SH) sera introduit dans le mélange réactionnel comme catalyseur (R' représente un radical alkyle

  
 <EMI ID=116.1> 

  
le schéma de réaction décrit ci-dessous:

  

 <EMI ID=117.1> 


  
R possède la signification donnée précédemment et W e représente un 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
un anion dérivé d'un radical organique tel qu'un acétate. 

  
La sydnonimine est synthétisée selon les procédés bien documentés dans la littérature: son hydrogénolyse mène à un 2-aminoacétamide. Le catalyseur utilisé peut être du palladium sur charbon actif, du nicel, de l'oxyde de platine. D'une façon générale, le catalyseur appartient au groupe des métaux de transition, à leurs oxydes ou à leurs sulfures.

  
Le solvant de la réaction peut être avantageusement le méthanol, l'éthanol, l'éther de pétrole ou un solvant organique quelconque qui soit inerte dans les conditions de la réaction. La réaction se déroule habituellement à température ambiante mais-la température peut être adaptée à la réactivité de la molécule soit en l'élevant, soit en la diminuant.

  
Procédé C.

  
Selon ce procédé, un .aldéhyde et une amine sont opposés à un isor.itrile XXVII en présence d'un acide carboxylique.

  

 <EMI ID=119.1> 


  
 <EMI ID=120.1> 

  
La condensation de l'amine sur l'aldéhyde se fait dans les mêmes conditions générales que pour la synthèse des imines. Ces conditions ont été décrites dans le paragraphe Il.4.

  
L'addition de l'isonitrile se fait dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le ben-

  
 <EMI ID=121.1> 

  
éthers, cycliques ou non.

  
La température à laquelle se déroule la réaction est adaptée à la réactivité des réactifs: si la réaction est fortement exothermique, il peut être utile de refroidir le mélange réactionnel dans un bain de glace ou dans un bain réfrigérant à base, par exemple, de carboglace; si, par contre, la réaction est très lente, il peut être nécessaire d'augmenter la température jusqu'au reflux.

  
Une variante de ce procédé consiste à mettre d'abord en réaction

  
 <EMI ID=122.1> 

  
intermédiaire XXVIII par l'amine: 

  

 <EMI ID=123.1> 
 

  
La réaction entre l'aldéhyde et l'isonitrile se déroule de préfé-

  
 <EMI ID=124.1> 

  
avantageusement, catalysée par un acide de Lewis comme, par exemple,

  
 <EMI ID=125.1> 

  
aux exigences de la réaction. Pour éviter toute trace d'humidité, la réaction s'effectue sous atmosphère d'azote ou d'argon.

  
L'ouverture de l'immino-oxiranne XXVIII se fait par addition d'amine au mélange réactionnel à basse température puis en élevant progressivement la température jusqu'à la température ambiante.

  
En utilisant une amine optiquement active pour ouvrir l'iminooxi-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
omères de glycinamide avec un rendement optique non négligeable. Notons encore que l'iminooxiranne XXVIII peut être synthétisé par oxydation de la cétènimine XXIX. L'agent oxydant couramment utilisé est l'acide m-chloropeibenzoïque (mCPBA).

  

 <EMI ID=127.1> 


  
Procédé D.

  
Selon cette façon de procéder, une amine secondaire RR NH est mise en réaction avec du glyoxal XXX pour former un glycinamide:

  

 <EMI ID=128.1> 


  
dans lequel R et R sont tels que définis précédemment tandis que

  
 <EMI ID=129.1> 

  
Cette réaction procède en 2 temps. Il se produit d'abord une réaction exothermique lors de la mise en contact des réactifs. Par la suite, pour obtenir la glycinamide désirée, il faut élever la température du mélange réactionnel. ou du solide résultant jusque, environ 150[deg.]C, avantageusement, jusqu'à la température de reflux. Cette réaction se déroule sans solvant ou dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène, ou l'éther de pétrole, ou encore dans des solvants chlorés comme le chloroforme ou le tétrachlorure de carbo-ne. Si l'emploi d'une base s'impose, une base minérale sera de préférence utilisée comme les hydroxydes ou les oxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme la chaux vive ou l'hydroxyde de sodium, ou encore un carbonate comme le carbonate de potassium.

   Ci-après sont- donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés de glycinamide suivant l'invention.

  
Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage les carac-

  
 <EMI ID=130.1> 

Exemple 1.

  
Synthèse de 2-n.octadécylaminoacétamide.

  

 <EMI ID=131.1> 


  
Dans un erlenmeyer de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange à température de chambre
21;6 g d'octadécylamine (0,08 mole), 7,48 g de chloroacétamide
(0,08 mole) et 7,4 g de bicarbonate de sodium dans 350 ml d'éthanol. Ce mélange est porté au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement de la solution, on filtre le solide et on évapore la solution. Le résidu de l'évaporation ainsi que le solide filtré précédemment sont réunis et recristallisés dans le cyclohexane. Une

  
_3

  
 <EMI ID=132.1> 

  
recristallisation dans le cyclohexane permet d'obtenir un produit analytiquement pur.

  
F([deg.]C) 102,5 - 103,5[deg.]

  

 <EMI ID=133.1> 

Exemple 2.

  
 <EMI ID=134.1> 

  

 <EMI ID=135.1> 


  
Dans un erlenmeyer de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange, à température de chambre,

  
 <EMI ID=136.1> 

  
nol. Ce mélange est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on filtre le chlorure de sodium et on le lave avec
50 ml d'éthanol.

  
Les filtrats réunis sont évaporés et le solide blanc obtenu est recristallisé une fois dans 140 ml de cyclohexane, une fois dans

  
 <EMI ID=137.1> 

  
_3

  
produit ainsi obtenu est sublimé à 120[deg.] sous 3.10 mmHg et recristallisé une nouvelle fois dans 110 ml de cyclohexane.

  
 <EMI ID=138.1> 

  

 <EMI ID=139.1> 

Exemple 3.

  
 <EMI ID=140.1> 

  

 <EMI ID=141.1> 


  
Dans un erlenmeyer de 250 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange 22 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 6-amino caproïque (0,121 mole) avec
21 g de bicarbonate de sodium (0,250 mole) dans 200 ml d'isopropanol. On porte ce mélange au reflux pendant 1 heure et on y ajoute  alors 11,22 g de chloroacétamide (0,120 mole) à température de

  
 <EMI ID=142.1> 

  
normale, on filtre le précipité obtenu, on le lave avec 50 ml d'éthanol bouillant et en évapore les filtrats réunis. Le résidu est chromatographié sur 1000 g de silice en éluant avec un mélange méthanol-éther (4/6). Le produit est collecté entre la 25ème et la
58ème fraction de 50 ml. Il est finalement purifié par dissolution dans l'isopropanol et saturation de la solution ainsi obtenue par l'HCl. Une recristallisation supplémentaire dans l'isopropanol donne un produit analytiquement pur. 

  
 <EMI ID=143.1> 

  

 <EMI ID=144.1> 

Exemple 4.

  
a) Synthèse du docécylaminoacétonitrile.

  
 <EMI ID=145.1> 

  
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur magnétique, on mélange, à température de chambre, 4,56 g d'hydroxyacéto-

  
 <EMI ID=146.1> 

  
250 ml de méthanol. On laisse reposer le mélange 16heures à température normale et on évapore le méthanol. Le liquide obtenu est

  
_2..

  
distillé sous 10 mm de mercure. La fraction distillant entre 106 et 116[deg.] cristallise après refroidissement.

  
 <EMI ID=147.1> 

  

 <EMI ID=148.1> 


  
15,2 g de dodécylamino cétonitrile (0,068 mole), dissous dans 20 ml

  
 <EMI ID=149.1> 

  
nitrile). Ce produit est ajouté petit à petit dans un ballon de

  
 <EMI ID=150.1> 

  
400 ml d'éthanol refroidis dans la glace. Le précipité blanc qui se

  
 <EMI ID=151.1> 

  

 <EMI ID=152.1> 


  

 <EMI ID=153.1> 


  
 <EMI ID=154.1>  droxyacétonitrile (0,1 mole) avec 11 g d'hexylamine (0,11 mole)

  
 <EMI ID=155.1> 

  
pendant le mélange. On laisse reposer la solution pendant 24 heu-

  
 <EMI ID=156.1> 

  
sous 0.8 mm Hg.

  
b) Synthèse de 2.-n.hexylaminoacétamide.

  
11,2 g d'hexylaminoacétonitrile (0,081 mole) sont ajoutés goutte goutte à 30 ml d'H-SO, cc dilué dans 30 ml d'éthanol refroidi dans la glace. Dès la fin de l'addition, l'éthanol est évaporé et 40 ml d'H2S04 sont ajoutés au solide blanc obtenu. Cette solution est chauffée pendant 1 heure à 100[deg.]C, elle est ensuite refroidie et ajoutée goutte à goutte à 200 ml d'éthanol filtré et lavé avec 50 ml d'éthanol.

  
 <EMI ID=157.1> 

  

 <EMI ID=158.1> 


  
 <EMI ID=159.1>  a) Synthèse du 2-(n.pentylamino)-butyronitrile.

  

 <EMI ID=160.1> 


  
Dans un-ballon de 250 ml muni d'un barreau magné-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
refroidie dans la glace est additionnée de 14,9 ml de propionaldé-

  
 <EMI ID=162.1> 

  
2 heures. Il se forme un très léger précipité. On laisse revenir la

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
heures de réaction, à température de chambre, on sature la solution

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
précipité qui se forme est filtré et séché.. 

  
 <EMI ID=168.1>   <EMI ID=169.1> 

  

 <EMI ID=170.1> 


  
Dans un ballon de 50 ml, muni d'un barreau magnétique et refroidi dans la glace, on ajoute 1,9 g (0,01 mole) de 2-(n.pentylamino)-valéronitrile à 17 ml d'HCl concentré. Lorsque le solide est complètement dissous, la solution est sotckée au frigo pendant 24 heures. L'acide chlorhydrique est alors évapore au moyen d'un évaporateur rotatif et la solution est neutralisée au moyen d'une solution de NaOH 1 N. A pH = 6, on lave plusieurs fois la solution par du benzène. A pH = 11-12, on extrait la solution par de l'éther; les extraits éthérés sont réunis, séchés sur MgS04 et

  
 <EMI ID=171.1> 

  
évaporés. Le résidu obtenu est sublimé à 70[deg.]C sous 2.10 mm Hg.

  
 <EMI ID=172.1> 

  

 <EMI ID=173.1> 

Exemple 7.

  
Synthèse de 2-(N-n.hexyl-N-méthylamino)acétamide. 

  

 <EMI ID=174.1> 


  
Dans un ballon de 100 ml, on mélange 7,9 g (0,05 noie) de 2-n.hexy-

  
 <EMI ID=175.1> 

  
50 ml de méthanol. Cette solution est abandonnée pendant 1 mois à température de chambre, elle est alors évaporée. Le résidu est

  
 <EMI ID=176.1> 
 <EMI ID=177.1> 
  <EMI ID=178.1> 

  

 <EMI ID=179.1> 


  
Dans un ballon de 250 ml à 3 cols munis d'un barreau magnétique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant surmonté d'un tube à chlorure de calcium, on mélange

  
 <EMI ID=180.1> 

  
mide et 8 ml (0,055 mole) de triéthy lamine.

  
A cette solution refroidie à 10[deg.], on ajoute, goutte à goutte, 5,1 ml (0,044 mole) de chlorure de benzoyle dissous dans 10 ml de chloroforme. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 20 heures, refroidi et lavé 3fois par HC1 1 N, une fois par de l'eau,

  
 <EMI ID=181.1> 

  
mique est séchée sur MgSO, et évaporée, le résidu est recristallisé dans un mélange éther-pentane puis dans le cyclohexane.

  
 <EMI ID=182.1> 

  

 <EMI ID=183.1> 

Exemple 9. -

  
 <EMI ID=184.1> 

  

 <EMI ID=185.1> 


  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
l'excès d'aminé. Le résidu est solidifié dans le peatane à basse

  
 <EMI ID=189.1>  

  

 <EMI ID=190.1> 

Exemple 10.

  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
solution est ajusté à 10 au moyen de NaOH 1 N et on agite le milieu réactionnel pendant 4 heures à température de chambre; un solide mauve s'est formé qui est filtré, remis en suspension dans l'ammoniaque et extrait au dichlorométhane. La phase organique est

  
 <EMI ID=195.1> 

  
est recristallisé dans le cyclohexane.

  
F ([deg.]C) : 62-63.

Exemple 11.

  
 <EMI ID=196.1> 

  
léramide.

  

 <EMI ID=197.1> 


  
Dans un ballon de 25 ml à trois cols muni d'un barreau magnétique, d'un tube à chlorure de calcium et d'une ampoule à brome, on mélange 1,99 g (0;012 mole) de phénoxybutylamine, 1 g (0,012 mole) de n.butylisonitrile et 0,72 g d'acide acétique dans 5 ml de méthanol.

  
 <EMI ID=198.1> 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
bonne agitation, de 0,87 g (0,012 mole) d'isobutyraldéhyde.

  
Lorsque le mélange réactionnel est revenu à température de chambre, le précipité est complètement dissous. 

  
On laisse encore agiter à température de chambre une nuit (dispa-

  
 <EMI ID=200.1> 

  
-2 <EMI ID=201.1> 

HS.

  

 <EMI ID=202.1> 


  
12.

  
 <EMI ID=203.1> 

  
mide.

  

 <EMI ID=204.1> 

Vl7

  
Dans un ballon de 25 ml muni d'un barreau magnétique, on mélange 6 g (0,0558 mole) de méthyl-n-octy lamine et 1,57 g (0,0186 mole) d'hydrate de glyoxal. Cette solution est agitée pendant 3 heures à température de chambre. On y ajoute alors 3,9 g de carbonate de potassium, on agite cette suspension pendant 10 minutes et on filtre. L'huile obtenue est chauffée une heure à 100[deg.]C puis distillée. La fraction qui distille entre 150 et 157[deg.]C/0,03 mmHg est dissoute dans 50 ml d'eau acidifiée jusqu'à pH = 1 par de l'acide chlorhydrique dilué, et elle est extraite par 2 fois 20 ml d'éther. La phase aqueuse est neutralisée, extraite au chloroforme. La phase organique est séchée sur K2C03 et évaporée. Le résidu est dissous dans l'éther et acidifié par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther.

   Après une nuit à -2[deg.]C, on obtient un produit blanc fondant à 115 - 116[deg.]C.

  

 <EMI ID=205.1> 


  
Les points de fusion et les solvants de recristallisation de dérivés préparés suivant l'invention sont repris dans le tableau I suivant: 

  

 <EMI ID=206.1> 


  

 <EMI ID=207.1> 
 

  

 <EMI ID=208.1> 


  

 <EMI ID=209.1> 
 

  

 <EMI ID=210.1> 


  

 <EMI ID=211.1> 
 

  

 <EMI ID=212.1> 


  

 <EMI ID=213.1> 
 

  

 <EMI ID=214.1> 


  

 <EMI ID=215.1> 
 

  

 <EMI ID=216.1> 


  

 <EMI ID=217.1> 
 

  

 <EMI ID=218.1> 


  

 <EMI ID=219.1> 
 

  

 <EMI ID=220.1> 


  

 <EMI ID=221.1> 
 

  

 <EMI ID=222.1> 
 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
composés suivant l'invention sont donnés dans le tableau II égale-

  
 <EMI ID=224.1> 

  
correspondent aux numéros de la colonne 1 du tableau I. les résultats donnés dans ce tableau doivent s'interpréter de la façon ci-après.

  
L'effet anticonvulsivant est examiné vis-à-vis des convulsions toniques induites par la bicuculline. Les composés de l'invention sont administrés par voie orale aux doses de 10 à 100

  
 <EMI ID=225.1> 

  
de bicuculline, à la dose de 0,6 mg/kg. Le nombre de souris proté-

  
 <EMI ID=226.1> 

  
résultats sont donnés sous la forme d'un score qui représente la somme des animaux protégés par des doses de 10 et 100 mg/kg des composés.

  
 <EMI ID=227.1> 

  
field et Wilcoxon (. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) et expri-

  
 <EMI ID=228.1> 

  
souris.

  
L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Médicinal Chem_, 133, -1959). Les substances, suspendues dans un mucilage à 1% de gomme adragante, sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde intragastrique à des groupes de 5 souris mâles
(souche CD1, Charles River, à jeun depuis 18 heures). Si la quantité disponible de substance le permet, les doses sont 3000, 1000  et 300 mg/kg. Dans le cas où cette dernière dose est active, l'effet de la drogue est examiné à 100, 30, 10 et éventuellement 3 mg/kg. Le comportement est étudié 2, 4, 6 et 24 heures après traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment. Les mortalités sont enregistrées au cour:, de 14 jours qui suivent le traitement.

   Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal chez la souris. Il faut signaler en particulier qu'ils sont dépourvus d'effets sédatifs. 

TABLEAU II - RESULTATS BIOLOGIQUES

  

 <EMI ID=229.1> 
 

  
Les substances de l'invention ont la propriété d'inhiber les convulsions induites par la bicuculline chez la souris. Cet effet indique que ces substances ont un potentiel antiépileptique vraisemblablement en agissant sur le système GABA.

  
En effet, la bicuculline est un antagoniste spécifique du GABA. Par ailleurs, l'effet des produits sur l'activité de l'enzyme de synthèse du GABA, la glutamate décarboxylase (GAD), a été étudié. L'activité de la GAD a été déterminée dans des homogénats de cerveau de rat selon la méthode décrite par L. Parker (Methods in Enzymology, Ed. S. Fleischer, 1974, Vol. XXXII: part V., p. 779). Les produits testés sont ajoutés à une concentration finale de
10 -4 M. Les produits de l'invention, en général, se sont montrés actifs dans ce test. Les produits n[deg.] 3,8, 17 et 33 sont particulièrement remarquables à cet' égard.

   En général, les produits de l'invention augmentent l'activité de la GAD sans modifier l'activité de la GABA transaminase (GABA-T), enzyme de catabolisme du GABA, ce qui a comme conséquence, une augmentation des taux de GABA au niveau des neurones GABAergiques.

  
Parmi les substances de l'invention, le 2-n.pentylaminoacétamide ainsi que son chlorhydrate ont été. spécialement étudiés. Les résultats sont partiellement fournis au tableau III. Ces produits inhibent les convulsions induites par la bicuculline chez la souris; les DE 50 sont respectivement de 11,2 et 5,74 mg/kg p.o. Le chlorhydrate a également été administré par voie intra-veineuse . Dans ce cas, le DE 50 est de 2,19 mg/kg. Cette valeur n'est pas significativement inférieure au DE 50 après administration orale, ce qui indique une excellente résorption intestinale. Le

  
 <EMI ID=230.1>  

  
III. Souris - Convulsions induites par la bicuculline

  
(0,6 mg/kg i.v.)

  
Traitement 3 heures avant l'induction des convulsions

  

 <EMI ID=231.1> 


  
Comme le valproate, le 2-n.pentylaminoacétamide est

  
 <EMI ID=232.1> 

  
convulsivante ne semble donc pas être médullaire mais centrale.

  
D'autre part, le 2-n.pentylaminoacétamide et son chlorhydrate paraissent' agir spécifiquement au niveau des récepteurs du GABA. Ceci est indiqué par les résultats suivants:

  
1) son action antagoniste des convulsions à la bicuculline peut

  
être surmontée par l'augmentation des doses de bicuculline;

  
2) le 2-n.pentylaminoacétamide n'inhibe que faiblement les convulsions au leptazol chez la souris;

  
3) le chlorhydrate du 2-n.pentylaminoacétamide n'a pas d'effet sur

  
les convusions a la picrotoxine.

  
En effet, le leptazol n'agit pas au niveau des récepteurs du GABA et la picrotoxine agit sur un site annexe du récepteur GABA mais pas directement sur celui-ci. De plus, le 2-n.pentylaminoacétamide entre en compétition avec la bicuctilline, antagoniste spécifique du.

  
 <EMI ID=233.1> 

  
mg/kg p.o. chez le rat, ce produit potentialise de 26% l'activité

  
 <EMI ID=234.1>  substance noire, structure riche en terminaisons GABA ergiques, est augmenté de 28, 33 et 38% respectivement 2, 3 et 4 heures après le traitement.

  
Le 2-n.heptylaminoacétamide présente la propriété de protéger des souris vis-à-vis de la mort provoquée par le KCN.

  
Cette activité s'explique vraisemblablement par un effet sur le métabolisme énergétique cérébral au cours de l'anoxie. Cet effet sur le métabolisme énergétique cérébral a été confirmé pour le chlorhydrate de 2-n.pentylaminoacétamide dans une série d'expériences sur l'anoxie cérébrale provoquée par décapitation chez le rat. Il a été ainsi montré que ce produit prévient pendant les premières secondes d'anoxie l'accumulation de lactate dans le cerveau.

  
D'autre part, le 2-n.pentylaminoacétamide potentialise les effets du 1-tryptophan chez la souris indiquant une facilitation du système sérotoninergique central et donc l'existence de propriétés psychotropes, et en particulier antidépressives.

  
Par ailleurs, le 2-n.octylaminoacétamide (50 mg/kg i.p.) a été étudié dans une expérience d'évitement passif chez la souris où il a retardé l'extinction du comportement. Ce produit et vraisemblablement d'autres composés de l'invention facilitent donc la rétention amnésique. 

  
Certains composés de l'invention inhibent l'agrégation des plaquettes dans le plasma humain. La mesure de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire est effectuée selon la méthode turbidimétrique de G.V.R. Born et M.J. Cross (J. Physiol. 168, 178,
1973). Le plasma riche en plaquettes est préincubé pendant 3 minutes avant l'introduction de l'agent inducteur, le Trombofax. L'in-

  
 <EMI ID=235.1> 

  
d'une agrégomètre "Upchurch". Dans ce test, les composés 1, 11, 14 et 18 se sont révélés actifs.

  
Ainsi le 2-n.pentylaminoacétamide et son chlorhydrate agissent sur le système GABAergique en favorisant la trans-

  
 <EMI ID=236.1> 

  
bicuculline. Cet effet pourrait résulter d'une activation de la GAD. Ces produits seraient 'donc spécialement indiqués pour le traitement de l'épilepsie et des dyskinésies telles que la maladie  <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
cérébral et l'anoxie permet également d'envisager l'utilisation de

  
 <EMI ID=239.1> 

  
l'effet du 2-n.octylaminoacétarnide dans le test de mémoire et l'effet du 2-n.pentylaminoacétamide sur le système sérotoninergique permettent de proposer comme indications supplémentaires pour les composés de l'invention, les troubles mnésiques et certaines affections psychiatriques comme la dépression.

  
Pour l'administration des nouveaux composés de

  
 <EMI ID=240.1> 

  
unitaire sera de 10 à 300 mg. Etant donné la très faible toxicité des produits de l'invention, les doses citées peuvent être augmentées sans danger-

  
Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes galéniques. Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant un produit actif désigné par la lettre A.

  
Ce produit actif est fermé par un des composés suivants:

  
 <EMI ID=241.1> 

  
2-n.octylaminoacétamide,

  
6-(dicarboxamidométhyl)aminohexanoate de méthyle, 2-n.décylaminoacétamide,

  
 <EMI ID=242.1> 

  
2-n.hexylaminoacétamide,

  
2-(2-phényléthyl)aminoacétamide,

  
2-n.octadécén-9-ylaminoacétamide,

  
 <EMI ID=243.1> 

  
N-n.hexyl-N-carboxamidométhylcarbamate d' éthyle, 2-n.pentylaminobutyramide,

  
2-(3-phénylpropyl)aminoacétamide,

  
 <EMI ID=244.1>  

  

 <EMI ID=245.1> 
 

  

 <EMI ID=246.1> 
 

REVENDICATIONS

  
1. Dérivé de glycinamide de formule générale I:

  

 <EMI ID=247.1> 


  
dans laquelle:

  
 <EMI ID=248.1> 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié

  
 <EMI ID=251.1> 

  
déhyde, par un groupe acétal ou cétal, par un ou plusieurs phényles, par un ou plusieurs phényles substitués par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome,

  
R1 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié

  
 <EMI ID=252.1> 

  
carboxamidométhyle,

  
 <EMI ID=253.1> 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié

  
 <EMI ID=255.1> 

  
substitué par un atome d'halogène, tel que le chlore, le fluor ou le brome,

  
R4 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié

  
 <EMI ID=256.1> 

  
ainsi que les sels de ce dérivé formés par des acides non toxiques et pharmaceutiquement utilisables.

Claims (1)

1. 2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R représente un groupe <EMI ID=257.1>

   <EMI ID=258.1> <EMI ID=259.1>

   <EMI ID=260.1>

   <EMI ID=261.1>

   plusieurs phényles substitués par un atome de chlore, de fluor ou de brome, par un groupe phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbo-

   <EMI ID=262.1>

   groupe carboxaldéhyde, par un groupe acétal ou cétal.

   3. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R représente un groupe

   <EMI ID=263.1>

   <EMI ID=264.1>

   <EMI ID=265.1>

   un ou plusieurs phényles substitués par un atome de chlore, de fluor ou de brome, par un groupe phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe

   <EMI ID=266.1>

   par un groupe carboxaldéhyde, par un groupe acétal ou cétal.

   4. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R représente un groupe

   <EMI ID=267.1>

   linéaire ou ramifié C3-C7 substitué par un ou plusieurs phényles, par un ou plusieurs phényles substitués par un atome de chlore, de fluor ou de brome, par un groupe phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe

   <EMI ID=268.1>

   par un groupe carboxaldéhyde, par un groupe acétal ou cétal.

   5. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé

   <EMI ID=269.1>

   <EMI ID=270.1>

   par un ou plusieurs phényles, par un ou plusieurs phényles substitués par un atome de chlore, de fluor ou de brome, par un groupe phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié <EMI ID=271.1>

   un groupe acétal ou cétal.

   6. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un groupe alkyle liné-

   <EMI ID=272.1>

   7. Dérivé suivant la revendication 6, caractérisé

   <EMI ID=273.1>

   8. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un groupe alkyle liné-

   <EMI ID=274.1>

   substitué lui-même par un atome de fluor, de brome ou de chlore.

   9. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un groupe alkyle liné-

   <EMI ID=275.1>

   <EMI ID=276.1>

   10. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupes phényles, par un ou plusieurs groupes phényles substitués par un atome de chlore ou de fluor, par un groupe alko-

   <EMI ID=277.1>

   11. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R.

   <EMI ID=278.1>

   <EMI ID=279.1>

   <EMI ID=280.1>

   -

   <EMI ID=281.1>

   13. Dérivé suivant l'une quelconque des revendica-

   <EMI ID=282.1>

   <EMI ID=283.1>

   14. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe formé par les coaposés:

   <EMI ID=284.1> 2-n.décylaminoacétamide,

   8-(dicarboxamidométhyl)aminooctanoate de méthyle, 2-n.hexylaminoacétamide,

   <EMI ID=285.1>

   acide 8-carboxamidométhylaminooctanoïque,

   2-(4-phénylbutyl)aminoacétamide,

   <EMI ID=286.1>

   15. Dérivé de glycinamide de formule I tel que décrit ci-dessus et notamment dans les exemples donnés.

   16. Procédé de synthèse de dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il consiste à convertir une amine tertiaire de formule:

   <EMI ID=287.1>

   <EMI ID=288.1>

   cations données ci-dessus, Z représentant une fonction transformable en une fonction amide, tel qu'un groupe carboxylique, nitrile,

   <EMI ID=289.1>

   radical phényle-substitué de manière telle qu'il active l'ester vis-à-vis de l'attaque d'un nucléophile, une fonction amidine du

   KH

   <EMI ID=290.1>

   H S

   4

   <EMI ID=291.1>

   ou un groupe précurseur d'acide carbozylique tel qu'un groupe

   <EMI ID=292.1> <EMI ID=293.1>

   17. Procédé de synthèse de dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'on procède à l'hydrogénation catalytique d'une sydnonimine selon le schéma de réaction suivant:

   <EMI ID=294.1>

   où R possède la signification donnée précédemment et W représente un anion tel qu'un halogénure, un sulfate, un nitrate, un phosphate ou un anion dérivé d'un radical organique tel qu'un acétate.

   18. Procédé de synthèse de dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'on met en réaction un aldéhyde R-CHO, un isonitrile R3N=C et une amine

   <EMI ID=295.1>

   dérivé correspondant de la formule I.

   <EMI ID=296.1>

   <EMI ID=297.1>

   drogène, caractérisé en ce qu'on met en réaction une amine secondaire RR NH avec du glyoxal suivant le schéma:

   <EMI ID=298.1>

   20. Procédé de synthèse du dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, tel que décrit ci-dessus.

   <EMI ID=299.1>

   qu'elle comprend au moins un des dérivés de formule 1 ou un de ses sels, associé à un ou des excipients pharmaceutiquement appropriés ou éventuellement à d'autres agents thérapeutiques.

   22. Composition suivant la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, comprimés,

   <EMI ID=300.1>

   sions ou suspensions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. 23. Composition suivant la revendication 22, carac-

   <EMI ID=301.1>

   en solution notamment dans de l'eau stérile ou dans une huile comme l'huile d'arachide ou l'oléate d'éthyle.

   24. Composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus.

   25. Procédé d'utilisation des dérivés de formule I, caractérisé en ce qu'on les administre à des doses journalières de 10 mg à 2000 mg par voie orale et de 10 mg à 200 mg par voie parentérale.

   <EMI ID=302.1>

   formule I, dans le traitement des diverses formes d'épilepsie, dans le traitement des dyskinésies telles que la maladie de Parkinson, dans le traitement des troubles psychiques tels que la dépression et dans le traitement des troubles de la mémoire.