<EMI ID=1.1>
leur préparation.
La. présente invention est relative à un procédé
<EMI ID=2.1>
de formule
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
liaison directe ou un reste alcoylénique inférieur sépa-
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
te un reste alcoylénique inférieur séparant l'atome
<EMI ID=8.1> <EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
reste alcoylénique inférieur séparant les deux atomes d'azote du diaza-cyclo-alcène par 2 à 5, notamment par
<EMI ID=11.1>
ou un reste alcoylique inférieur, ainsi que de leurs sels.
<EMI ID=12.1>
être non-substitués ou être substitués par un ou plusieurs restes identiques ou différents présents dans une position quelconque. Comme substituants, on envisage par exemple des restes alcoyliques inférieurs comme les restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou butyle tertiaire, des
<EMI ID=13.1>
éthoxy, n-propyloxy ou isopropyloxy, des groupes alcényloxy inférieurs, par exemple des groupes allyloxy, des croupes alcoylènedioxy inférieurs comme le groupe méthylènedioxy, des atomes d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, des restes halogéno-alcoyliques inférieurs, par exemple des restes trifluorométhyles, des groupes alcoyl-mercapto inférieurs, par exemple les groupes méthyl-mercapto, éthyl-mercapto, n-propyl-mer-
<EMI ID=14.1>
sulfonyles, comme les groupes 8-méthyl-, S-éthyl- ou S-isopropyl-sulfinyle ou -sulfonyle, des restes alcanoyliques inférieurs comme les restes acétyle, propionyle, n-butyryle ou pivaloyle, des groupes N02, des groupes aminogènes ou des groupes di-alcoyl(inférieur)-aminogènes comme les groupes diméthylaminogène ou di- éthylaminogène .
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
surtout un méthylène, ou en second lieu également un
reste 1,1-éthylène, 1,2-éthylène, 1,1-propylène, 1,2- propylène, 2,3-butylène ou 1,1-isobutylène. Les restes
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
reste alcoylénique inférieur, surtout un reste méthylène
Le groupe de formule
<EMI ID=20.1>
dans laquelle A4 est par exemple un reste 1,2-éthylène,
<EMI ID=21.1>
reste 1,3-propylène correspondant, est surtout un reste imidazolin-2-yle ou un reste 1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidin-2-yle, ainsi qu'un reste 1,3-diaza-2-cycloheptôn-
<EMI ID=22.1>
exemple, des restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, allyle, 2-méthyl-allyle ou 2-butényle.
Les nouveaux composés possèdent des propriétés antifibrillatoires et peuvent par suite être utilisés comme médicaments lors du traitement d'arythmies cardiaques comme la fibrillation neurogène ou cardiogène des oreillettes ou des ventricules. Ils présentent également des effets anti-histaminiques et par suite ils peuvent trouver une utilisation correspondante comme médicaments. Ces effets pharmacologiques, en particulier l'effet antifibrillatoire, sont de longue durée.
Des composés d'une importance particulière comme antifibrillateurs sont ceux de formule
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
directe ou un reste méthylène ou éthylène, et le reste
<EMI ID=25.1>
atomes de carbone nucléaires, et dans laquelle A4' représente un reste alcoylénique comportant de 2 à 5 atomes de carbone et séparant les deux atomes d'azote par
2 à 4 atomes de carbone, et dans laquelle R, ' est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou leurs sels d'addition acides.
Il y a lieu de faire ressortir particulièrement, à cause de leur effet antifibrillatoire, les composés des formules
<EMI ID=26.1>
et surtout de formule
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
gène, un alcoyle inférieur! un alcoxy inférieur, un halogène ou un trifluorométhyle, et la lettre m est un nombre égal à zéro ou à l'unité, ainsi que leurs sels d'addition acides
La 5,6-dihydro-5-(imidazolin-2-yl-méthyl)morphanthridine et ses sels d'addition acides sont particulièrement intéressants comme agents antifibrillatoires.
Les nouveaux composés sont préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Ils sont, de préférence, obtenus en faisant réagir un dibenzo-aza-cyclo-
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
ou un sel de celui-ci, sur un composé de formule
<EMI ID=31.1>
ou le eau échéant sur un sel de celui-ci, les symboles
<EMI ID=32.1>
ou en plusieurs stades, dans un composé de formule
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
la signification indiquée ci-dessus, ou dans un dérivé fonctionnel d'acide de ce composé, le groupe carboxylique libre ou fonctionnellement modifié en un groupe de formule
<EMI ID=35.1>
dans laquelle R, et A4 ont la signification donnée cidessus, et, si on le désire, en remplaçant dans un com-
<EMI ID=36.1>
lique inférieur, et/ou, si on le désire, en transformant un composé libre en un sel, ou en transformant un sel en le composé libre ou en un autre sel, et/ou, si on le désire, en scindant en les différents isomères un mélange d'isomères obtenu.
Les sels des dibenzo-aza-cyclo-alcadiènes de formule
<EMI ID=37.1>
qui sont utilisés comme substances de départ sont surtout des sels métalliques, en particulier des sels de métaux alcalins comme les sels de lithium, de sodium ou de potassium, ou des sels avec des métaux alcalino- terreux ou avec des bases d'ammonium fortes telles que
<EMI ID=38.1>
sont obtenus d'une manière usuelle. On les fait habituellement réagir sur les esters réactifs de formule
<EMI ID=39.1>
sous forme libre.
Les groupes hydroxyles réactivèrent estérifiés X dans les composés de formule
<EMI ID=40.1>
sont par exemple ceux qui sont estérifiés avec des acides inorganiques forts, par exemple avec des acides minéraux comme les hydracides halogènes, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou avec l'acide sulfurique, ou bien avec des acides organiques forts, surtout avec des acides sulfoniques organiques forts tels que des acides alcane-sul-
<EMI ID=41.1>
les hydracides halogènes ou les acides benzène-sulfoniques. Comme sels, on envisage des sels d'addition acides, par exemple ceux avec les acides indiqués ci-dessus, surtout ceux avec les hydracides halogènes. Ces sels sont habituellement amenés à réagir sur les dibenzo-aza-cycloalcadiénes libres. Cette réaction est également effectuée d'une manière usuelle.
Les dérivés d'acide fonctionnellement modifiés des substances de départ de formule
<EMI ID=42.1>
sont surtout des dérivés diacide modifiés renfermant de l'azote, surtout les nitriles. On envisage cependant en
<EMI ID=43.1>
imino-thio-éthers, les amides, les thioamides ou leo amidines. Des dérivés d'acide exempts d'azote qui sont particulièrement appropriés sont par exemple les estera,
<EMI ID=44.1>
du tétrahydropyranyle-(2), ou les halogénures.
La transformation du groupe carboxylique ou
<EMI ID=45.1>
en le groupe désiré de formule
<EMI ID=46.1>
est effectuée suivant des méthodes connues en ellesmêmes. C'est ainsi, par exemple, qu'on fait réagir la matière de départ sur une alcoylène-diamine inférieure de formule
<EMI ID=47.1>
rée du cycle est effectuée directement ou en plusieurs stades, si c'est nécessaire en présence d'un autre partenaire de la réaction. On peut également procéder de manière que le dérivé fonctionnel d'acide soit formé au cours de la réaction et soit traité par le réactif né- <EMI ID=48.1>
C'est ainsi qu'on peut, par exemple, partir d'un nitrile et effectuer la réaction avec une autre
<EMI ID=49.1>
geusement en présence d'hydrogène sulfuré, de sulfure de carbone ou d'agents analogues. Dans ce cas, la diamine peut être utilisée sous la forme d'un sel mono- ou
<EMI ID=50.1>
Comme composée pouvant être transformés en l'alcoylène-diamine par réaction sur le composé de for-
<EMI ID=51.1>
Les N-dérivés réactifs des alcoylène-diamines, pouvant être utilisés dans le procédé de l'invention, sont par exemple des urées comme l'éthylène-urée ou la propylène-urée.
Lorsque le procédé est effectué en plusieurs stades, on fait par exemple réagir l'acide carboxylique,
<EMI ID=52.1>
térieur)-diamine, pour obtenir un dérivé N-acylé qu'on cyclise alors dans un second stade, par exemple en éliminant l'eau, par exemple en utilisant un agent de déshydratation comme l'oxyde de calcium, ou, dans le cas d'un thio-amide, par désulfuration, par exemple avec un oxyde de métal lourd.
<EMI ID=53.1>
représente de l'hydrogène, celui-ci peut être remplacé par un reste alcoylique inférieur. Cela a lieu suivant les méthodes usuelles, par exemple en faisant réagir un tel composé ou un sel de celui-ci, par exemple un sel de métal alcalin, sur un ester réactif d'un alcanol inférieur, par exemple sur un halogénure d'alcoyle inférieur comme le chlorure ou le bromure.
Les réactions conformes à l'invention sont effectuées d'une manière connue en soi. On travaille en l'absence ou en la présence de diluants, de catalyseurs et/ou d'agents de condensation, si c'est nécessaire en refroidissant, ou dans d'autres cas à température élevée, sous la pression normale ou sous une pression élevée et, si on le désire, dans une atmosphère gazeuse
<EMI ID=54.1>
produits formés lors de la réaction, comme l'eau par exemple, peuvent être éliminés, par exemple par distillation azéotropique. On peut aussi utiliser en excès un partenaire de la réaction, auquel cas il peut prendre le rôle d'un agent de condensation.
On utilise avantageusement des substances de départ telles et procède de manière telle qu'il se forme les substances finales qu'on a fait ressortir au début comme étant particulièrement intéressantes.
Les matières de départ sont connues ou peuvent , lorsqu'elles sont nouvelles, être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Les dibenzo-aza-cycloalcadiènes peuvent, par exemple, être obtenus par cyclisation d'un halogénure d'acide correspondant, par exem- <EMI ID=55.1>
aminométhyl-benzyl)-benzo�que, ou d'un composé correspondant dans lequel l'un quelconque des groupes méthylène est remplacé par un groupe carbonyle, tandis que dans le cas de la présence de tels groupes carbonyles, ceux-ci peuvent être réduits, par exemple par réduction avec de l'hydrogène aotivé catalytiquement ou dans un agent réducteur convenable à base d'un dihydrure de mé-
<EMI ID=56.1>
être transformées en les homo-a�a-composés correspondants suivant des méthodes usuelles, par exemple par traitement suivant Schmidt avec de l'acide azothydrique et réduction des groupements amidiques ^obtenus, par exemple à l'aide d'hydrogène activé catalytiquement ou à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium.
Les acides carboxyliques ou leurs dérivés qui sont utilisés comme substances de départ peuvent être obtenus, par exemple, en traitant les dibenzo-aza-cycloalcadiènes non-substitués à l'azote, ou des sels de ceux-ci, par des acides hydroxy-acétiques réactivement estérifiés ou leurs dérivés, la réaction pouvant avoir lieu, d'une manière analogue à la réaction conforme à l'invention qui est indiquée ci-dessus, avec des esters <EMI ID=57.1>
vent être transformés en les acides libres ou en d'autrès dérivés.
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
tion donnée au début, et R4 représente un groupe oarbo.xylique libre ou fonctionnellement modifié, surtout un <EMI ID=61.1>
suivants :
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
dans lesquels l'halogène représente spécialement du
<EMI ID=64.1>
un alcoyle inférieur. Particulièrement intéressantes sont celles do ces substances de départ qui conduisent aux substances finales qui ont été décrites au début comme avant particulièrement actives.
Les substances finales du procédé sont, suivant les conditions et les substances de départ qui sont choisies pour la réaction, obtenues sous forme libre ou sous 1� forme de leurs sels. Les sels des nouveaux com-
<EMI ID=65.1>
formés en les composés libres, les sels d'addition acides par exemple par réaction sur un agent basique. Par
<EMI ID=66.1>
vent former des sels avec dos acides inorganiques ou organiques. Pour préparer des sels d'addition acides, on utilise on particulier des acides utilisables en thérapeutique, par exemple des hydracides halogénés
<EMI ID=67.1>
acides perchlorique, azotique ou thiocyanique, les acides sulfuriques ou phosphoriques, ou des acides organiques comme les acides formique, acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, oxalique, malonique, succinique, maléique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, hydroxy-maléique ou dihydroxy-
<EMI ID=68.1> <EMI ID=69.1>
fonique, ou l'acide sulfanilique, ou la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. Dans ce cas, on
<EMI ID=70.1>
Les sels peuvent également servir pour la purification ou l'identification des bases libres.
L'invention concerne également les formes
<EMI ID=71.1>
posé obtenu comme produit intermédiaire un stade quelconque du procédé et effectue les phases, encore manquan-
<EMI ID=72.1>
conque de ses stades, ou bien dans lesquelles une substance de départ est formée dans les conditions de la réaction ou est utilisée sous la le -se d'un hydrate ou d'un sel.
Les nouveaux composés pharmacologiquement précieux peuvent être utilisés comme médicaments, sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant ces composés conjointement avec des matières de support pharmaceutiques, organiques ou inorganiques, solides ou liquides, qui sont appropriées pour une administration par voie entérale, par exemple par voie orale, ou pour une administration par voie parentérale. Pour la formation de ces matières de support, on envisage des substance" ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la cholestérine ou d'autres excipients connus.
Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses.
Les nouvelles préparations renferment, de pré-
<EMI ID=73.1>
de 0,05 à 0,2 g des composés actifs par unité individuelle de dosage.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-*limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
<EMI ID=74.1>
par chauffage et chauffe ensuite le résidu pendant 3 heures à 110-120[deg.]. On laisse reposer pendant une nuit,
<EMI ID=75.1>
d'éther, puis sépare la matière solide par essorage. Par recristallisation de cette dernière dans de l'étha-
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1> par décantation la solution limpide de la matière in-
<EMI ID=79.1>
avec du noir animal et filtre ensuite. On neutralise alors le filtrat avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, après quoi il précipite le
<EMI ID=80.1>
morphanthridine. On le sépare par filtration et le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Il fond alors à 245-247[deg.]. Ce produit est identi-
<EMI ID=81.1>
heure et demie à 10[deg.], puis pendant 3 heures et demie
<EMI ID=82.1>
heures à 50-55[deg.]. On ajoute ensuite au mélange réaction-
<EMI ID=83.1>
puis agite pendant 2 heures à 40[deg.]. On ajoute alors au
<EMI ID=84.1>
sépare ensuite la phase aqueuse par décantation, dissout le résidu dans du benzène, sèche la solution benzénique et l'évaporé. On distille le résidu sous une pression
<EMI ID=85.1>
morphanthridine passe alors à une température de bain de
220 à 245[deg.]. Elle cristallise instantanément et fond à
96-98[deg.] après recristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 3
<EMI ID=86.1>
chlorhydrate du 5-acétimidate d'éthyl-5,6-dihydro-morphanthridine, en agitant et en refroidissant à une température dé zéro à 5[deg.]. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 2 heures à une température de zéro
<EMI ID=87.1>
lin-2-yl-méthyl)-morphanthridine qui, après recristalli-. sation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, fond à 245-247[deg.]. Il est identiq e au produit décrit dans l'exemple 1.
La matière de départ peut être obtenue comme suit :
On sature d'acide chlorhydrique gazeux un mé-
<EMI ID=88.1>
dre, puis laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante dans un flacon fermé. On sépare par filtration le chlorhydrate cristallin du 5-acétimidate d'éthyl-5,6-dihydro-morphanthridine et le sèche à la température ambiante sous pression réduite.
EXEMPLE
<EMI ID=89.1> <EMI ID=90.1>
cipité qui s'est formé, sépare la couche organique, sèche sur du sulfate anhydre de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite. Après avoir laissé reposer quelque temps à la température ambiante, il cristallise
<EMI ID=91.1>
diamine anhydre et de 3 gouttes de sulfure de carbone, dilue ensuite avec de l'éthanol et évapore à sec sous pression réduite* On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, évapore à nouveau le solvant et dissout à nouveau le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On filtre la solution et acidifie le filtrat avec une solution sèche décide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle,
<EMI ID=92.1>
phanthridine, de formule
<EMI ID=93.1>
On le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acé-
<EMI ID=94.1>
On réunit les liqueurs-mères provenant de la recristallisation indiquée ci-dessus et les évapore à sec. On dissout le résidu dans de l'eau, traite par du noir animal, filtre et alcalinise le filtrat aveo une
<EMI ID=95.1>
trait alors avec de l'acétate d'étbyle, côche la phase organique sur du sulfate anhydre de sodium et évapore la solution à sec sous pression réduite. La 5,6-dihydro-
<EMI ID=96.1>
ne huileuse obtenue cristallise par repos.
A une solution de 6,5 g de cette base dans
20 car d'isopropanol, on ajoute une solution de 2,6 g
<EMI ID=97.1>
le mélange obtenu sous pression réduite jusqu'à un petit volume et dilue avec de 1'acétone* En frottant, on fait
<EMI ID=98.1>
EXEMPLE 6
<EMI ID=99.1>
de carbone. On dilue ensuite le mélange réaotionnel avec de l'éthanol, évapore le mélange sous pression ré-
<EMI ID=100.1>
On élimine l'acétate d'éthyle par évaporation, dissout
à nouveau le résidu dans de l'acétate d'éthyle, filtre la solution et la traite par une solution de gaz chlorhy-
<EMI ID=101.1>
morphanthridine précipite sous forme huileuse. On le triture à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle et: le dissout ensuite dans de l'eau. On alcalinise la <EMI ID=102.1> 5,6-dihydro-morphanthridine de formule
<EMI ID=103.1>
qui a précipité. On sèche la solution sur du sulfate anhydre de sodium et l'évaporé à sec sous pression réduite.
<EMI ID=104.1>
propanol, après quoi il se sépare un produit huileux. On élimine le solvant par évaporation sous pression réduite et traite le résidu à chaud avec de l'eau. On sépare par filtration la matière qui s'est solidifiée et la recristallise dans de l'éthanol. On obtient ainsi
<EMI ID=105.1>
5,6-dihydro-morphanthridine, d'un point de fusion de
192[deg.].
EXEMPLE 7
Dans un bain d'huile, on chauffe pendant 6
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
de carbone, puis dilue ensuite avec de l'éthanol. On traite la solution comme dans l'exemple 5. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 5-(4-méthyl-imidazolin-2yl-méthyl)-5,6-dihydro-morphanthridine, do formule
<EMI ID=108.1>
qui, après recristallisation dans un mélange d'isopro-
<EMI ID=109.1>
EXEMPLES
<EMI ID=110.1>
ge reposer pendant 4 heures à la température ambiante et l'évaporé ensuite à sec sous pression réduite. On traite le résidu huileux à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle chaud. On le traite ensuite par de l'acétone, après quoi il cristallise le iodhydrate de la 5,6-dihy-
<EMI ID=111.1>
de formule
<EMI ID=112.1>
On le sépare par filtration et le recristallise dans de
<EMI ID=113.1>
d'éthylène-diamine et de 3 gouttes de sulfure de carbone jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac soit terminé,
ce qui demande 6 heures environ, On dissout le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle, filtre la solution et ajoute au filtrat une solution saturée de gaz chlorhydrique sec dans l'acétate d'éthyle. On dissout; dans de l'eau le précipité amorphe, traite la solution par du noir animal, la filtre et l'alcalinise par addition d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On extrait lA l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec de l'eau, la sèche sur du sulfate anhydre de magnésium- l'évaporé et dissout la résidu huileux dans de l'éthanol. En ajoutant à la solution éthanolique une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, on obtient le chlorhydrate (isomère Id) de
<EMI ID=114.1>
morphanthridine, de formule
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
ne, de 600 car d'acide sulfurique concentré et de 200 car de chlorure de méthylène, on ajoute par portions au Cours d'une heure, en agitant, à une température de 20
<EMI ID=117.1>
tion est terminée, on continue d'agiter pendant 3 heures, laisse ensuite reposer pendant 12 heures et verse ensuite le mélange sur de la glace. On sépare le précipité par essorage, le lave à l'eau et le sèche. On le dissout ensuite dans 4.800 car de toluène, en chauffant, puis filtre à chaud. Après refroidissement, on sépare par essorage le précipité solide et le reoristallise dans
<EMI ID=118.1>
En concentrant la liqueur-mère toluénique, on obtient un autre précipité qui, après recristallisation dans le dioxannc, fond à 204-2070 et est constitué par
<EMI ID=119.1>
te du produit décrit ci-dessus.
A une suspension de 7,2 g d'hydrure de lithium
<EMI ID=120.1>
filtrats après les avoir réunis. On dissout le résidu
<EMI ID=121.1>
avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de so-
<EMI ID=122.1>
d'éther, filtre, évapora le filtrat et distille le résidu. On recristallise dans un mélange d'éther et d'éther
<EMI ID=123.1>
pression de 0,06 mm de mercure. On obtient ainsi la 5,6dihydro-3-méthyl-morphanthridine (isomère Ib) qui fond <EMI ID=124.1>
glacial et y ajoute une solution de 1,25 g de cyanure
<EMI ID=125.1>
au bout de 30 minutes. On agite alors le mélange réactionnel pendant une heure à 15[deg.], pendant une heure à
<EMI ID=126.1>
ajoute au tout un centimètre cube d'une solution aqueuse
<EMI ID=127.1>
plus à 40[deg.] . On laisse alors revenir à la température
<EMI ID=128.1>
de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solu-
<EMI ID=129.1>
avec de l'eau, et concentre ensuite. On distille le résidu. On obtient ainsi la 5-cyanométhyl-5,6-dihydro-3-
<EMI ID=130.1>
sous une pression de 0,25 mm de mercure.
EXEMPLE 10
<EMI ID=131.1>
5,6-dihydro-phénanthridine, de 2,2 g d'éthylène-diamine anhydre et de 3 gouttes de sulfure de carbone. Après avoir traité comme dans l'exemple 5, on obtient le
<EMI ID=132.1>
phénanthridine, de formule
<EMI ID=133.1>
qui, après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle, foad à 204-208[deg.].
La matière de départ est obtenue comme suit ;
<EMI ID=134.1>
te ensuite par une solution de 4,52 g de cyanure de so-
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
car d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde, après quoi on continue d'agiter pendant une heure à la même température. On laisse ensuite le mélange réactionnel
<EMI ID=138.1>
ne qui, après avoir été recristallisée à deux reprises dans de l'alcool, fond à 92-94[deg.].
<EMI ID=139.1>
lentement l'alcool par distillation et chauffe le réaidu solide pendant 3 heures de plus à une température de
<EMI ID=140.1>
dans lequel le groupe méthyle se trouve vraisemblablement soit en position 8, soit en position 9, est obtenu en ajoutant du gaz chlorhydrique sec à une solution de la base dans l'acétate d'6thyle. Après recristallisation
dans un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle,
<EMI ID=141.1>
La matière de départ est obtenue comme suit : A une solution de 9,07 g d'hydrure de lithium <EMI ID=142.1>
ajoute 20 g de 5,6-dihydro-benzo-méthyl-morphanthridine-
<EMI ID=143.1>
effectué la réaction d'une manière analogue à celle de l'exemple 9, on obtient la 5,6-dihydro-benzo-méthylmorphanthridine (isomère IIb) fondant à 98-102[deg.].
On fait réagir comme dans l'exemple 9 un mé-
<EMI ID=144.1>
de 0,4 g de paratormaldéhyde et de 0,8 g de cyanure de
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
On chauffe pendant 4 heures et demie, à une
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
de sulfure de carbone. On reprend le mélange réaction-
<EMI ID=149.1>
le résidu dans de l'acétate d'éthyle, sépare par filtration la matière insoluble et ajoute au filtrat une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On sépare le précipité par essorage et le dissout dans de l'eau. On alcalinise la solution aqueuse et extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, la sèche et l'évapore. On obtient ainsi la 5,6-dihydro-5-(imidazolin-2-yl-méthyl)-benzo-méthyl- <EMI ID=150.1>
méthyle se trouve probablement en position 4. On distille la base libre, dissout le distillat dans de l'acétate d'éthyle et traite la solution par du gaz ohlorhydrique sec. Le chlorhydrate ainsi obtenu de la 5,6-di-
<EMI ID=151.1>
lisation dans de l'isopropanol.
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
ajoute 36 g de 1-méthyl-anthraquinone et ensuite, dant
<EMI ID=154.1>
25[deg.], 11,6 g d'azothydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit et le verse ensuite sur
<EMI ID=155.1>
l'extrait pendant 8 heures dans un Boxhlet avec du to-
<EMI ID=156.1>
reprises dans du diméthylformamide. On obtient ainsi la
<EMI ID=157.1>
(isomère IIIa) fondant à 230-232[deg.].
A un excès d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne, on ajoute 9,0 g de 5,6-dihy-
<EMI ID=158.1>
IIIa). La réduction est effectuée comme décrit dans l'exemple 9 et elle fournit la 5,6-dihydro-benzo-méthylmorphanthridine (isomère IIIb) qu'on peut purifier par
<EMI ID=159.1>
sous une pression de 2 mm de mercure).
On fait réagir comme dans l'exemple 9 un mé- <EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
la base en passant par le chlorhydrate, la distille à
<EMI ID=162.1>
quinone dans 1,2 litre d'acide sulfurique concentré et
400 cm de chlorure de méthylène, on ajoute, au cours d'un intervalle de temps de 6 heures, 73 g d'azothydrure de sodium. On agite le mélange pendant une nuit et
le verse ensuite sur de la glace. On sépare le précipité par essorage, le lave à l'eau jusqu'à neutralité et le
<EMI ID=163.1>
chauffant à reflux et en filtrant à chaud. On répète cette opération à deux reprises. On évapore sous pres-
<EMI ID=164.1> <EMI ID=165.1>
dant à 271-273[deg.].
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
analogue à celle de l'exemple 9 et elle fournit un pro-
<EMI ID=168.1>
repos, il précipite le produit partiellement réduit que
<EMI ID=169.1>
et distille le résidu (bouillant à 200-230[deg.] sous une pression d'un millimètre de mercure). Le produit de distillation est constitué par la benzo-chloro-5,6-dibydromorphanthridine (isomère Ib).
On fait réagir suivant l'exemple 9 un mélange
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
5,6-dihydro-morphanthridine brute (isomère Ile), de
0,9 g d'éthylène-diamine anhydre et de 3 gouttes de sulfure de carbone. Après refroidissement, on ajoute au
<EMI ID=172.1>
le, évapore le solvant sous pression réduite, dissout
<EMI ID=173.1>
la solution. On trate le filtrat par du gaz chlorhydrique sec, sépare par essorage le sel brut qui a précipité et le dissout dans de l'eau. On lave la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et l'alcalinise ensuite, ce qui fait qu'il précipite la 7-chloro-5-(imidazclin-2-yl-méthyl)-5,6-dihydro-morphanthridine (iso-
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, elle
<EMI ID=176.1>
La matière de départ est obtenue comme suit :
A une solution de 8 g d'hydrure de lithium et
<EMI ID=177.1> décrit dans l'exemple 9. On distille la 7-chloro-5,6dihydro-morphanthridine ainsi obtenue (isomère IIb) à une température de bain de 160 à 168[deg.], sous une pression de 0,1 mm de mercure. On fait réagir 2,5 g de ce composé
<EMI ID=178.1>
glacial et 0,55 g de cyanure de sodium dans 1,9 car d'eau comme dans l'exemple 9, ce qui fait qu'on obtient à l'état brut la 7-chloro-5-cyanométhyl-5,6-dihydromorphanthridine (isomère Ile) qu'on peut utiliser sans autre purification.
EXEMPLE 16
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
sèche la solution organique et la concentre sous pression réduite, ce qui fait qu'on obtient la 5,6-dihydro5-(imidazolin-2-yl-méthyl)-3-méthyl-morphanthridine. On
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
propanol, après quoi il précipite le maléate fondant à
163-164[deg.].
EXEMPLE 17
On fait réagir suivant l'exemple 13 un mélange de 1,7 g de 8-chloro-5-cyanométhyl-5,6-dihydro-morphan-. thridine (isomère IIIc), de 0,6 g d'éthylène-diamine et de 3 gouttes de sulfure de carbone. On transforme la 8-chloro-5,6-dihydro-5-(imidazolin-2-yl-méthyl)-mor- <EMI ID=183.1>
formule
<EMI ID=184.1>
qui, après recristallisation dans de l'éthanol, fond à
2500 en se décomposant.
La matière de départ est obtenue comme suit :
<EMI ID=185.1>
quinone dans 1.000 cet d'acide sulfurique concentré et
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
drure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 6 heures de plus, le laisse reposer pendant une nuit et le verse ensuite sur de la glace. On sépare le produit brut par filtration, le lave bien, puis le recristallise à une reprise dans le diméthylformamide et à deux repri-
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
IlIa). On réunit les liqueurs-mères de la recristallisation, les débarrasse de l'éthanol par évaporation et dilue le résidu avec de l'eau. Après avoir séché le préci-
<EMI ID=191.1> <EMI ID=192.1>
de toluène chaud. On répète à deux reprises cette opération. La matière insoluble dans le toluène est récris-
<EMI ID=193.1>
après quoi on la fait bouillir à reflux avec de l'éthanol. Le produit insoluble dans l'éthanol est à nouveau constitué par de la 8-chloro-5,6-dihydro-morphanthridine6,11-dione. La matière qui cristallise lors du refroidissement des solutions toluéniques chaudes est séparée ;par essorage et recristallisée dans du toluène, ce qui <EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
le traite ensuite suivant l'exemple 9. On dissout le produit de réduction brut dans une petite quantité d'éther et le fait cristalliser. Après avoir été récriatallisée à deux reprises dans de l'isopropanol, la 8-
<EMI ID=196.1>
mère IIIc) qu'on utilise sans autre purification pour la suite du traitement.
EXEMPLE 18
<EMI ID=197.1>
d'éthylène-diamine et de 15 gouttes de sulfure de carbo-
<EMI ID=198.1>
sous forme amorphe le chlorhydrate de la benzo-chloro-
<EMI ID=199.1>
(isomère IVa de l'exemple 17) avec de l'hydrure de li-
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
formée sur du formaldéhyde et du cyanure de sodium en présence d'acide acétique glacial.
<EMI ID=202.1>
On chauffe pendant 3 heures et demie à 120-
<EMI ID=203.1>
de 3 gouttes de sulfure de carbone. Après refroidisse-
<EMI ID=204.1>
sec. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, sépare par essorage la matière insoluble et ajoute au filtrat une solution saturée de gaz chlorhydrique sec dans l'acétate d'éthyle. On sépare par essorage la matière qui cristallise lentement et la recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle, ce qui fait qu'on obtient le chlorhydrate de la 5,6-dihydro- <EMI ID=205.1>
formule
<EMI ID=206.1>
qui fond à 187-192[deg.] après avoir été à nouveau recristallisé dans de l'isopropanol et de l'acétate d'éthyle.
La matière de départ est obtenue comme suit A une solution formée de 118 g de 2-étbyl-
<EMI ID=207.1>
rique concentré et de 200 cm<3> de chlorure de méthylène, on ajoute lentement à la température ambiante, dans un intervalle de temps de 3 heures, 36 g d'azothydrure de
<EMI ID=208.1>
pendant une nuit, verse le mélange sur de la glace, sépare la matière solide par filtration, la lave à l'éthanol et la sèche. Après avoir été recristallisée à deux
<EMI ID=209.1>
Tout en agitant, on ajoute lentement 25 g de ce composé à une suspension de 11,4 g d'hydrure de li-
<EMI ID=210.1>
On agite pendant 30 minutes à la température ambiante, fait ensuite bouillir le mélange pendant 4 heures à reflux et l'agite ensuite pendant une nuit à la température ambiante. On décompose le complexe à la température am-
<EMI ID=211.1>
reflux pendant 30 minutes et sépare ensuite la matière <EMI ID=212.1>
rure de méthylène ; après avoir réuni les solutions de lavage, on les évapore sous pression réduite. En ajoutant de l'hexane, on précipite un peu de matière qui n'est que partiellement réduite. On sépare le précipité par filtration, évapore le filtrat à sec, distille le résidu sous vide à 1480 sous une pression de 0,05 mm de
<EMI ID=213.1>
thridine.
D'une manière analogue à celle de l'exemple 9, on fait réagir un mélange de 11 g de ce produit, de 30
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
chauffe le mélange pendant 10 heures à 90[deg.], après quoi
<EMI ID=217.1>
aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium. On extrait la solution avec du toluène, ce qui fait qu'il se sépare une huile et un peu d'une matière solide qui n'est soluble dans aucune des deux phases. On sépare la phase aqueuse et l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. Il précipite un sel que l'on sépare par filtration. On concentre alors le filtrat aqueux, le dilue à l'alcool, sépare par filtration le précipité qui a'est formé et le recristallise dans de l'éthanol. Le chlorhy-
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
fond à 2600 en se décomposant.
EXEMPLE 21
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
d'acétate d'éthyle et l'évaporé à sec. On dissout à nouveau le résidu dans 100 car d'acétate d'éthyle, traite la solution par du gaz chlorhydrique et sépare par essorage le chlorhydrate qui s'est formé, puis le dissout dans de l'eau. On alcalinise la solution et extrait la base à l'acétate d'éthyle. On sèche la solution organique d'extraction, la concentre et cristallise à deux reprises le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et
<EMI ID=222.1>
dine de formule
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
En traitant une solution éthanolique de la
<EMI ID=225.1>
un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, on obtient le chlorhydrate fondant à 267-269[deg.].
La matière de départ est obtenue comme suit :
Avec 15 g de nickel Raney, on hydrogène, sous une pression de l'ordre de 2,9 atmosphères, 38,6 g de
<EMI ID=226.1>
pare le catalyseur par filtration, concentre le filtrat
<EMI ID=227.1>
d'acide acétique glacial, après quoi on dilue la solu-
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution aqueuse diluée d'ammoniac, sèche et concentre. On cristallise le résidu à deux reprises dans un mélange d'éther et d'éther de pétiole et obtient ainsi la 5,6-dihydro-6-méthyl-phénanthridine. -
Tout en agitant, on fait réagir une solution de 11,5 g de 5,6-dihydro-6-méthyl-phénanthridine et de
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
d'eau, tout en maintenant la température pendant 30 mi-nutes à 15[deg.], pendant 2 heures à 20-25[deg.] et pendant 8 heu-
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
déhyde et en chauffant le mélange pendant une heure à
<EMI ID=234.1>
d'eau, décante l'eau et dissout le résidu huileux dans
<EMI ID=235.1>
solution aqueuse de bicarbonate de sodium, la sèche et la concentre. On cristallise le résidu obtenu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole et obtient ainsi
<EMI ID=236.1>
fondant à 103-108[deg.].
EXEMPLE 22
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
et de 4 gouttes de sulfure de carbone. Après refroidis-
<EMI ID=239.1>
solvant sous pression réduite et reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On traite la solution organique avec du noir animal et la filtre, puis traite le filtrat avec une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate de la 5,6-dihydro-5-
<EMI ID=240.1>
formule
<EMI ID=241.1>
précipite et on le recristallise à deux reprises dans de
<EMI ID=242.1>
La matière de départ est obtenue comme suit :
<EMI ID=243.1>
d'acide sulfurique concentré; on ajoute 7,2 g d'azothydrure de sodium, cette addition se faisant dans un intervalle de temps de 3 heures et demie. Après avoir agité pendant 15 heures, on verse en agitant sur 300 g de glace et sépare la matière solide par filtration. On la lave, la sèche et la recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol, On obtient ainsi la 5,6-dihydro-l-méthoxy-morphanthridine-6,11-dione fondant à 254-255[deg.].
Au cours de 30 minutes, on ajoute 31 g de ce composé à un mélange de 19 g d'hydrure de lithium et
<EMI ID=244.1>
avoir traité comme dans l'exemple 9, on obtient la 5,6dihydro-1-méthoxy-morphanthridine qui fond à 104-105[deg.] après avoir été recristallisée à deux reprises dans de l'isopropanol.
A une suspension de 6,75 g de ce produit dans
<EMI ID=245.1> <EMI ID=246.1>
de cyanure de sodium dans 6 car d'eau. Après avoir traité
<EMI ID=247.1>
tallisation dans l'éthanol, fond à 117-118[deg.].
EXEMPLE 23
<EMI ID=248.1>
Suivant l'exemple 13, on fait réagir un mélange de 10,8 g de 5-cyanométhyl-5,6-dihydro-benzotertio-butyl-morphanthridine (isomère Id), de 3,7 car d'éthylène*diamine anhydre et de 6 gouttes de sulfure de carbone, ce qui fait qu'on obtient le chlorhydrate
<EMI ID=249.1>
La matière de départ est obtenue comme suit A une solution de 26,4 g de 2-tertio-butylanthraquinone dans 45 car de chlorure de méthylène et
<EMI ID=250.1>
intervalle de temps de 4 heures, 7,5 g d'azothydrure de sodium. Après avoir agité pendant 16 heures, on verse
<EMI ID=251.1>
chlorure de méthylène. On lave la solution organique avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium, puis avec de l'eau, et on sèche ensuite sur du chlorure de calcium et évapore à sec. On recristallise le résidu à plusieurs reprises dans de l'éthanol, ce qui fait
<EMI ID=252.1>
thridine-6,ll-dione (isomère la) fondant à 165-166[deg.]. A partir des liqueurs-mères de la recristallisation, on peut obtenir l'isomère lia plus soluble qui fond à
214-2150 et dont le groupe tertio-butyle se trouve vraisemblablement en position 3.
On ajoute 20 g de l'isomère Ia à un mélange de 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 375
<EMI ID=253.1>
une heure à la température ambiante, le fait ensuite bouillir à reflux pendant 2 heures et agite ensuite à nouveau pendant 16 heures à la température ambiante. On laisse reposer pendant 48 heures et décompose le mélange
<EMI ID=254.1>
d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et
<EMI ID=255.1>
fate anhydre de sodium, puis élimine le solvant sous
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
Joua une pression de 0,4 mm de mercure. Le produit peut
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
d'acide acétique glacial, puis ajoute 2,25 g de paraformaldéhyde et ensuite une solution de 4,5 g de cyanure
<EMI ID=260.1>
benzo-tertio-butyl-morphanthridine (isomère le) qu'on peut utiliser sans autre purification.
EXEMPLE 24
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
diamine et de 3 gouttes de sulfure de carbone. Après refroidissement, on laisse reposer pendant une nuit, sépare les cristaux par filtration, les dissout dans 10 car d'éthanol et élimine le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, sépare par filtration la matière insoluble et traite le filtrat par une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On sépare par filtration le chlorhydrate de la benzo-chloro-benzol-chloro-5,6-dihydro-5-
(imidazolin-2-yl-méthyl)-morphanthridine, de formule
<EMI ID=263.1>
et le recristallise dans un mélange de méthanol et d'a-
<EMI ID=264.1>
La matière de départ peut être obtenue comme suit :
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
d'une heure 13,8 g de benzo-chloro-benzo'-chloro-5,6dihydro-morphanthridine-6,11-dione qu'on a obtenue de la manière déjà décrite en traitant par de l'azothydrure de sodium une solution de 1,8-dichloro-anthraquinone dans <EMI ID=267.1>
suite au tout une solution de 0,68 g de cyanure de so-
<EMI ID=268.1>
xemple 9, ce qui fait qu'on obtient la benzo-chloro-
<EMI ID=269.1>
EXEMPLE 25
On peut préparer comme suit des comprimés
<EMI ID=270.1>
2-méthyl)-5,6-dihydro-morphanthridine : Composants (pour 500.000 comprimés)
<EMI ID=271.1>
eau distillée, quantité suffisante
alcool 3A, anhydre, quantité suffisante
<EMI ID=272.1>
2-méthyl)-5,6-dihydro-morphanthridine avec la même quan- <EMI ID=273.1>
vitesse moyenne, on fait passer le mélange à travers un
<EMI ID=274.1>
suite le tout dans un malaxeur. On ajoute au tout le reste du lactose, les 3.860 g d'amidon de mais, le su-
<EMI ID=275.1>
tout pendant 20 minutes. Entretemps, on met les 2.860 g d'amidon de maïs en suspension dans de l'eau froide et
<EMI ID=276.1>
lante. On ajoute cette pâte au mélange pulvérulent sec pour former la granulation. On complète la granulation
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
tesse, on fait passer la masse humide à travers un ta-
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
On peut préparer comme suit des capsules d'une teneur de 0,35 g en chlorhydrate de la 5-(imidazolinyl-
<EMI ID=281.1>
Composants. (pour 40.000 capsules)
<EMI ID=282.1>
On mélange à fond les composants, fait passer
<EMI ID=283.1> caine) et mélange ensuite pendant 30 minutes de plus. On remplit alors des capsules en gélatine dure (N[deg.] 2), chaque capsule renfermant 0,35 g du mélange.
EXEMPLE 27
On obtient comme suit des comprimés d'une teneur de 0,05 g en chlorhydrate de la 5-(imidazolinyl.-
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
On fait passer le chlorhydrate de la 5-(imi-
<EMI ID=286.1>
vers un tamis (N[deg.] 30 de la norme américaine), mélange dans un malaxeur avec la gomme adragante et le lactose, puis granule avec de l'eau. On sèche la granulation à
25[deg.], puis la fait alors passer à travers un tamis (NI 16 de la norme américaine), et mélange avec le talc, l'amidon de mais, l'acide stéarique et le stéarate de magnésium. Avec le mélange, on fabrique des comprimés d'un poids de 0,25 g.
EXEMPLE 28
On prépare comme suit des capsules d'une te-
<EMI ID=287.1>
Composants (pour 1.000 capsules)
<EMI ID=288.1>
On fait passer le chlorhydrate de la 5-(imi-
<EMI ID=289.1>
chacune 0,33 g de ce mélange.
EXEMPLE 29
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
5-(imidazolinyl-2-méthyl)-5,6-dihydro-morphanthridine :
<EMI ID=292.1>
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
<EMI ID=296.1>
<EMI ID=297.1>
<EMI ID=298.1>
en ajoutant de l'eau (convenant pour des buts d'injec-tion). Pendant toute l'opération, on travaille dans des conditions aseptiques et filtre ensuite, à travers un filtre stérile, dans un flacon de deux litres. On remplit ensuite avec deux centimètres cubes chaque fois
<EMI ID=299.1>
que l'on scelle à la flamme et inspecte.
<EMI ID = 1.1>
their preparation.
The present invention relates to a process
<EMI ID = 2.1>
formula
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
direct bond or a separate lower alkyl residue
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
te a lower alkylenic residue separating the atom
<EMI ID = 8.1> <EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
lower alkylenic residue separating the two nitrogen atoms of the diaza-cyclo-alkene by 2 to 5, in particular by
<EMI ID = 11.1>
or a lower alkyl residue, as well as their salts.
<EMI ID = 12.1>
be unsubstituted or be substituted by one or more identical or different residues present in any position. As substituents, for example, lower alkyl radicals such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secondary butyl or tertiary butyl,
<EMI ID = 13.1>
ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, lower alkenyloxy groups, for example allyloxy groups, lower alkylenedioxy groups such as methylenedioxy group, halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine, lower halogenoalkyl radicals, for example trifluoromethyl residues, lower alkyl-mercapto groups, for example methyl-mercapto, ethyl-mercapto, n-propyl-mer- groups
<EMI ID = 14.1>
sulfonyls, such as 8-methyl-, S-ethyl- or S-isopropyl-sulfinyl or -sulfonyl groups, lower alkanoyl radicals such as acetyl, propionyl, n-butyryl or pivaloyl, NO groups, amino groups or di-alkyl (lower) -aminogen groups such as dimethylaminogen or diethylaminogen groups.
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
especially a methylene, or secondly also a
remainder 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1,1-propylene, 1,2-propylene, 2,3-butylene or 1,1-isobutylene. Leftovers
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
lower alkylenic residue, especially a methylene residue
The formula group
<EMI ID = 20.1>
in which A4 is for example a 1,2-ethylene residue,
<EMI ID = 21.1>
corresponding 1,3-propylene residue, is above all an imidazolin-2-yl residue or a 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl residue, as well as a 1,3-diaza-2-cycloheptôn residue -
<EMI ID = 22.1>
example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, secondary butyl, tertiary butyl, allyl, 2-methyl-allyl or 2-butenyl.
The new compounds possess antifibrillatory properties and can therefore be used as medicaments in the treatment of cardiac arrhythmias such as neurogenic or cardiogenic fibrillation of the atria or the ventricles. They also exhibit antihistamine effects and hence may find corresponding use as medicaments. These pharmacological effects, in particular the antifibrillatory effect, are long lasting.
Compounds of particular importance as antifibrillators are those of the formula
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
direct or a methylene or ethylene residue, and the remainder
<EMI ID = 25.1>
nuclear carbon atoms, and in which A4 'represents an alkylenic residue comprising from 2 to 5 carbon atoms and separating the two nitrogen atoms by
2 to 4 carbon atoms, and wherein R 1 'is hydrogen or lower alkyl, or their acid addition salts.
Due to their antifibrillatory effect, the compounds of the formulas
<EMI ID = 26.1>
and especially of formula
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
gene, a lower alkyl! lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl, and the letter m is a number equal to zero or one, as well as their acid addition salts
5,6-Dihydro-5- (imidazolin-2-yl-methyl) morphanthridine and its acid addition salts are of particular interest as antifibrillatory agents.
The new compounds are prepared according to methods known per se. They are preferably obtained by reacting a dibenzo-aza-cyclo-
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
or a salt thereof, to a compound of the formula
<EMI ID = 31.1>
or the appropriate water on a salt thereof, the symbols
<EMI ID = 32.1>
or in several stages, in a compound of formula
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
with the meaning given above, or in an acid functional derivative thereof, the carboxylic group free or functionally modified to a group of the formula
<EMI ID = 35.1>
in which R, and A4 have the meaning given above, and, if desired, replacing in a com-
<EMI ID = 36.1>
lower lic, and / or, if desired, converting a free compound into a salt, or converting a salt into the free compound or another salt, and / or, if desired, splitting into the different isomers a mixture of isomers obtained.
The salts of dibenzo-aza-cyclo-alkadienes of formula
<EMI ID = 37.1>
which are used as starting substances are above all metal salts, in particular alkali metal salts such as lithium, sodium or potassium salts, or salts with alkaline earth metals or with strong ammonium bases such as than
<EMI ID = 38.1>
are obtained in the usual manner. They are usually reacted with the reactive esters of formula
<EMI ID = 39.1>
in free form.
Hydroxyl groups reactivate esterified X in compounds of formula
<EMI ID = 40.1>
are for example those which are esterified with strong inorganic acids, for example with mineral acids such as halogenated hydracids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid, or with sulfuric acid, or else with strong organic acids, especially with strong organic sulfonic acids such as alkane-sul-
<EMI ID = 41.1>
halogenated hydracids or benzenesulfonic acids. As salts, acid addition salts are contemplated, for example those with the acids indicated above, especially those with the halogenated hydracids. These salts are usually reacted with the free dibenzo-aza-cycloalkadienes. This reaction is also carried out in a usual manner.
Functionally modified acid derivatives of the starting substances of the formula
<EMI ID = 42.1>
are mostly modified diacid derivatives containing nitrogen, especially nitriles. However, in
<EMI ID = 43.1>
imino-thio-ethers, amides, thioamides or leo amidines. Particularly suitable nitrogen-free acid derivatives are, for example, esteras,
<EMI ID = 44.1>
tetrahydropyranyl- (2), or the halides.
The transformation of the carboxylic group or
<EMI ID = 45.1>
to the desired group of formula
<EMI ID = 46.1>
is carried out according to methods known per se. Thus, for example, the starting material is reacted with a lower alkylenediamine of the formula
<EMI ID = 47.1>
The start of the cycle is carried out directly or in several stages, if necessary in the presence of another reaction partner. It is also possible to proceed so that the functional acid derivative is formed during the reaction and is treated with the ne- <EMI ID = 48.1> reagent.
This is how we can, for example, start from one nitrile and carry out the reaction with another
<EMI ID = 49.1>
carefully in the presence of hydrogen sulfide, carbon disulphide or similar agents. In this case, the diamine can be used in the form of a mono- or
<EMI ID = 50.1>
As a compound which can be converted into the alkylenediamine by reaction with the compound of for-
<EMI ID = 51.1>
The reactive N-derivatives of the alkylenediamines which can be used in the process of the invention are, for example, ureas such as ethylene urea or propylene urea.
When the process is carried out in several stages, for example the carboxylic acid is reacted,
<EMI ID = 52.1>
tertiary) -diamine, to obtain an N-acylated derivative which is then cyclized in a second stage, for example by removing water, for example by using a dehydrating agent such as calcium oxide, or, in the case of of a thio-amide, by desulfurization, for example with a heavy metal oxide.
<EMI ID = 53.1>
represents hydrogen, this can be replaced by a lower alkyl residue. This takes place according to the usual methods, for example by reacting such a compound or a salt thereof, for example an alkali metal salt, with a reactive ester of a lower alkanol, for example with an alkyl halide. lower like chloride or bromide.
The reactions according to the invention are carried out in a manner known per se. Work is carried out in the absence or in the presence of diluents, catalysts and / or condensing agents, if necessary with cooling, or in other cases at elevated temperature, under normal pressure or under pressure. high and, if desired, in a gaseous atmosphere
<EMI ID = 54.1>
products formed during the reaction, such as water for example, can be removed, for example by azeotropic distillation. A reaction partner can also be used in excess, in which case it can act as a condensing agent.
Such starting substances are advantageously used and the procedure is such that the final substances are formed, which at the beginning have been pointed out as being of particular interest.
The starting materials are known or can, when they are new, be prepared according to methods known per se. Dibenzo-aza-cycloalkadienes can, for example, be obtained by cyclization of a corresponding acid halide, e.g. <EMI ID = 55.1>
aminomethyl-benzyl) -benzo � that, or a corresponding compound in which any one of the methylene groups is replaced by a carbonyl group, while in the case of the presence of such carbonyl groups, these may be reduced, for example by reduction with catalytically activated hydrogen or in a suitable reducing agent based on a methyl dihydride.
<EMI ID = 56.1>
be transformed into the corresponding homo-α � a-compounds according to usual methods, for example by treatment according to Schmidt with azothydric acid and reduction of the amidic groups ^ obtained, for example with the aid of catalytically activated hydrogen or using lithium aluminum hydride.
Carboxylic acids or their derivatives which are used as starting materials can be obtained, for example, by treating nitrogen-unsubstituted dibenzo-aza-cycloalkadienes, or salts thereof, with hydroxy-acetic acids reactively esterified or their derivatives, the reaction being able to take place, in a manner analogous to the reaction according to the invention which is indicated above, with esters <EMI ID = 57.1>
can be transformed into free acids or other derivatives.
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
tion given at the start, and R4 represents a free or functionally modified arboxyl group, especially an <EMI ID = 61.1>
following:
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
in which the halogen is especially
<EMI ID = 64.1>
a lower alkyl. Particularly interesting are those of these starting substances which lead to the final substances which were described at the start as particularly active before.
The final substances of the process are, depending on the conditions and the starting substances which are chosen for the reaction, obtained in free form or in 1 � form of their salts. The salts of the new com-
<EMI ID = 65.1>
formed into the free compounds, the acid addition salts, for example by reaction with a basic agent. Through
<EMI ID = 66.1>
can form salts with inorganic or organic acids. To prepare acid addition salts, use is made in particular of acids which can be used in therapy, for example halogenated hydracids.
<EMI ID = 67.1>
perchloric, nitrogenous or thiocyanic acids, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as formic, acetic, propionic, glycolic, lactic, pyruvic, oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, malic, tartaric, citric, ascorbic acids, hydroxy-maleic or dihydroxy-
<EMI ID = 68.1> <EMI ID = 69.1>
fonic, or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine. In this case, we
<EMI ID = 70.1>
The salts can also be used for the purification or identification of free bases.
The invention also relates to the shapes
<EMI ID = 71.1>
posed obtained as an intermediate product at any stage of the process and carries out the phases, still missing
<EMI ID = 72.1>
any of its stages, or in which a starting substance is formed under the reaction conditions or is used in the presence of a hydrate or a salt.
The novel pharmacologically valuable compounds can be used as medicaments, in the form of pharmaceutical preparations comprising these compounds together with pharmaceutical carrier materials, organic or inorganic, solid or liquid, which are suitable for enteral administration, for example via the route. oral, or for parenteral administration. For the formation of these carrier materials, substances "which do not react with the new compounds, such as, for example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, are envisaged. , benzyl alcohols, gums, polyalkylene glycols, cholesterin or other known excipients.
The pharmaceutical preparations can be presented, for example, in the form of tablets, dragees, capsules, or in liquid form in the form of solutions, suspensions or emulsions. Where appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts used to vary the osmotic pressure, or buffers. They may also contain still other therapeutically valuable substances.
The new preparations contain, of pre-
<EMI ID = 73.1>
from 0.05 to 0.2 g of the active compounds per individual dosage unit.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above.
The invention is described in more detail in the following non-limiting examples, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
<EMI ID = 74.1>
by heating and then heat the residue for 3 hours at 110-120 [deg.]. We let it sit overnight,
<EMI ID = 75.1>
ether, then separates the solid material by suction. By recrystallization of the latter in etha-
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1> by decanting the clear solution of the material
<EMI ID = 79.1>
with animal black and then filter. The filtrate is then neutralized with a solution of hydrochloric gas in ethyl acetate, after which it precipitates the
<EMI ID = 80.1>
morphanthridine. It is separated by filtration and recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate. It then melts at 245-247 [deg.]. This product is identified
<EMI ID = 81.1>
hour and a half at 10 [deg.], then for 3 and a half hours
<EMI ID = 82.1>
hours at 50-55 [deg.]. Then added to the reaction mixture
<EMI ID = 83.1>
then stirred for 2 hours at 40 [deg.]. We then add to
<EMI ID = 84.1>
then separates the aqueous phase by decantation, dissolves the residue in benzene, dries the benzene solution and evaporates it. The residue is distilled under a pressure
<EMI ID = 85.1>
morphanthridine then passes to a bath temperature of
220 to 245 [deg.]. It crystallizes instantly and melts at
96-98 [deg.] After recrystallization from ethanol.
EXAMPLE 3
<EMI ID = 86.1>
Ethyl-5,6-dihydro-morphanthridine 5-acetimidate hydrochloride, with stirring and cooling to a temperature of zero to 5 [deg.]. The reaction mixture is continued to stir for 2 hours at zero temperature.
<EMI ID = 87.1>
lin-2-yl-methyl) -morphanthridine which, after recrystalli-. in a mixture of ethanol and ethyl acetate, melts at 245-247 [deg.]. It is identical to the product described in Example 1.
The starting material can be obtained as follows:
Hydrochloric acid gas is saturated with a mixture
<EMI ID = 88.1>
dre, then let stand overnight at room temperature in a closed bottle. The crystalline hydrochloride is separated by filtration from ethyl-5,6-dihydro-morphanthridine 5-acetimidate and dried at room temperature under reduced pressure.
EXAMPLE
<EMI ID = 89.1> <EMI ID = 90.1>
The precipitate which formed separates the organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. After leaving for some time at room temperature, it crystallizes
<EMI ID = 91.1>
anhydrous diamine and 3 drops of carbon disulfide, then diluted with ethanol and evaporated to dryness under reduced pressure * The residue is dissolved in ethyl acetate, the solvent again evaporated and the residue dissolved again in ethyl acetate. The solution is filtered and the filtrate is acidified with a dry solution of gaseous hydrochloric acid in ethyl acetate,
<EMI ID = 92.1>
phanthridine, of formula
<EMI ID = 93.1>
It is recrystallized from a mixture of ethanol and acetic acid.
<EMI ID = 94.1>
The mother liquors resulting from the recrystallization indicated above are combined and evaporated to dryness. The residue is dissolved in water, treated with animal charcoal, filtered and the filtrate alkalinized with a
<EMI ID = 95.1>
then treated with ethyl acetate, seal the organic phase over anhydrous sodium sulfate and evaporate the solution to dryness under reduced pressure. 5,6-dihydro-
<EMI ID = 96.1>
oily obtained crystallizes on standing.
Has a solution of 6.5 g of this base in
20 because of isopropanol, a solution of 2.6 g is added
<EMI ID = 97.1>
the mixture obtained under reduced pressure to a small volume and diluted with acetone * By rubbing, one makes
<EMI ID = 98.1>
EXAMPLE 6
<EMI ID = 99.1>
of carbon. The reaction mixture is then diluted with ethanol, the mixture evaporated under reduced pressure.
<EMI ID = 100.1>
Ethyl acetate is removed by evaporation, dissolved
again the residue in ethyl acetate, filter the solution and treat it with a solution of hydrogen chloride.
<EMI ID = 101.1>
morphanthridine precipitates in an oily form. It is triturated several times with ethyl acetate and: then dissolved in water. The <EMI ID = 102.1> 5,6-dihydro-morphanthridine of formula is alkalized
<EMI ID = 103.1>
who rushed. The solution is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.
<EMI ID = 104.1>
propanol, after which an oily product separates. The solvent is removed by evaporation under reduced pressure and the residue is treated hot with water. The solidified material is filtered off and recrystallized from ethanol. We thus obtain
<EMI ID = 105.1>
5,6-dihydro-morphanthridine, with a melting point of
192 [deg.].
EXAMPLE 7
In an oil bath, heat for 6
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
of carbon, then diluted with ethanol. The solution is treated as in Example 5. This gives the hydrochloride of 5- (4-methyl-imidazolin-2yl-methyl) -5,6-dihydro-morphanthridine, of formula
<EMI ID = 108.1>
which, after recrystallization from a mixture of isopro-
<EMI ID = 109.1>
EXAMPLES
<EMI ID = 110.1>
Ge stand for 4 hours at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure. The oily residue is treated several times with hot ethyl acetate. It is then treated with acetone, after which it crystallizes 5,6-dihy- iodide.
<EMI ID = 111.1>
formula
<EMI ID = 112.1>
It is separated by filtration and recrystallized from
<EMI ID = 113.1>
ethylene diamine and 3 drops of carbon disulphide until the release of ammonia is complete,
which takes about 6 hours. The reaction mixture is dissolved in ethyl acetate, the solution is filtered and a saturated solution of dry hydrochloric gas in ethyl acetate is added to the filtrate. We dissolve; in water the amorphous precipitate, treats the solution with animal charcoal, filters it and alkalinizes it by adding a 10% aqueous solution of sodium hydroxide. Ethyl acetate was extracted, the organic phase washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, evaporated and the oily residue dissolved in ethanol. By adding a saturated solution of hydrochloric gas in ethyl acetate to the ethanolic solution, the hydrochloride (isomer Id) of
<EMI ID = 114.1>
morphanthridine, of formula
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
ne, 600 because of concentrated sulfuric acid and 200 because of methylene chloride, are added in portions over the course of an hour, while stirring, at a temperature of 20
<EMI ID = 117.1>
tion is complete, stirring is continued for 3 hours, then allowed to stand for 12 hours and then poured the mixture onto ice. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. It is then dissolved in 4,800 car of toluene, while heating, then filtered hot. After cooling, the solid precipitate is separated by suction and reoristallized in
<EMI ID = 118.1>
By concentrating the toluene mother liquor, another precipitate is obtained which, after recrystallization from dioxane, melts at 204-2070 and consists of
<EMI ID = 119.1>
te of the product described above.
Has a suspension of 7.2 g of lithium hydride
<EMI ID = 120.1>
filtrates after bringing them together. We dissolve the residue
<EMI ID = 121.1>
with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate
<EMI ID = 122.1>
of ether, filter, evaporate the filtrate and distill the residue. Recrystallized from a mixture of ether and ether
<EMI ID = 123.1>
pressure of 0.06 mm Hg. This gives 5,6dihydro-3-methyl-morphanthridine (Ib isomer) which melts <EMI ID = 124.1>
glacial and add a solution of 1.25 g of cyanide
<EMI ID = 125.1>
after 30 minutes. The reaction mixture is then stirred for one hour at 15 [deg.], For one hour at
<EMI ID = 126.1>
add to the whole one cubic centimeter of an aqueous solution
<EMI ID = 127.1>
more at 40 [deg.]. We then let return to the temperature
<EMI ID = 128.1>
ether. The ethereal solution is washed with a solution.
<EMI ID = 129.1>
with water, and then concentrate. The residue is distilled. This gives 5-cyanomethyl-5,6-dihydro-3-
<EMI ID = 130.1>
under a pressure of 0.25 mm of mercury.
EXAMPLE 10
<EMI ID = 131.1>
5,6-dihydro-phenanthridine, 2.2 g of anhydrous ethylene diamine and 3 drops of carbon disulphide. After having treated as in Example 5, we obtain the
<EMI ID = 132.1>
phenanthridine, of the formula
<EMI ID = 133.1>
which, after recrystallization from a mixture of isopropanol and ethyl acetate, foad to 204-208 [deg.].
The starting material is obtained as follows;
<EMI ID = 134.1>
then with a solution of 4.52 g of sodium cyanide
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
because of a 37% aqueous solution of formaldehyde, after which stirring is continued for one hour at the same temperature. The reaction mixture is then left
<EMI ID = 138.1>
which, after having been recrystallized twice in alcohol, melts at 92-94 [deg.].
<EMI ID = 139.1>
slowly distill the alcohol and heat the solid backing for 3 more hours at a temperature of
<EMI ID = 140.1>
wherein the methyl group is likely to be either in the 8-position or in the 9-position, is obtained by adding dry hydrochloric gas to a solution of the base in ethyl acetate. After recrystallization
in a mixture of isopropanol and ethyl acetate,
<EMI ID = 141.1>
The starting material is obtained as follows: Has a solution of 9.07 g of lithium hydride <EMI ID = 142.1>
add 20 g of 5,6-dihydro-benzo-methyl-morphanthridine-
<EMI ID = 143.1>
carried out the reaction in a manner analogous to that of Example 9, 5,6-dihydro-benzo-methylmorphanthridine (isomer IIb) is obtained, melting at 98-102 [deg.].
As in Example 9, a med-
<EMI ID = 144.1>
0.4 g of paratormaldehyde and 0.8 g of sodium cyanide
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
We heat for 4 and a half hours, at a
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
of carbon disulphide. The reaction mixture is taken up
<EMI ID = 149.1>
the residue in ethyl acetate, filter off the insoluble material and add to the filtrate a saturated solution of hydrochloric gas in ethyl acetate. The precipitate is filtered off and dissolved in water. The aqueous solution is basified and extracted with ethyl acetate. The organic phase is separated, dried and evaporated. This gives 5,6-dihydro-5- (imidazolin-2-yl-methyl) -benzo-methyl- <EMI ID = 150.1>
methyl is probably in position 4. The free base is distilled off, the distillate dissolved in ethyl acetate and the solution treated with dry hydrochloric gas. The hydrochloride thus obtained of 5,6-di-
<EMI ID = 151.1>
lisation in isopropanol.
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
add 36 g of 1-methyl-anthraquinone and then, dant
<EMI ID = 154.1>
25 [deg.], 11.6 g of sodium azothhydride. The reaction mixture is stirred overnight and then poured onto
<EMI ID = 155.1>
extract for 8 hours in a Boxhlet with to-
<EMI ID = 156.1>
taken up in dimethylformamide. We thus obtain the
<EMI ID = 157.1>
(isomer IIIa) melting at 230-232 [deg.].
To an excess of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran, 9.0 g of 5,6-dihy- is added.
<EMI ID = 158.1>
IIIa). The reduction is carried out as described in Example 9 and it gives 5,6-dihydro-benzo-methylmorphanthridine (isomer IIIb) which can be purified by
<EMI ID = 159.1>
under a pressure of 2 mm of mercury).
One reacts as in example 9 a me- <EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
the base passing through the hydrochloride, the distilled
<EMI ID = 162.1>
quinone in 1.2 liters of concentrated sulfuric acid and
400 cm 3 of methylene chloride, 73 g of sodium azothydride are added over a period of 6 hours. The mixture is stirred overnight and
then pour it over ice. The precipitate is separated by draining, washed with water until neutral and
<EMI ID = 163.1>
heating to reflux and filtering while hot. This operation is repeated twice. We evaporate under pressure
<EMI ID = 164.1> <EMI ID = 165.1>
dant to 271-273 [deg.].
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
analogous to that of Example 9 and provides a pro-
<EMI ID = 168.1>
rest, it precipitates the partially reduced product that
<EMI ID = 169.1>
and distills the residue (boiling at 200-230 [deg.] under a pressure of one millimeter of mercury). The distillation product consists of benzo-chloro-5,6-dibydromorphanthridine (isomer Ib).
A mixture is reacted according to Example 9
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1>
Crude 5,6-dihydro-morphanthridine (Ile isomer),
0.9 g of anhydrous ethylene diamine and 3 drops of carbon disulphide. After cooling, one adds to the
<EMI ID = 172.1>
the, evaporates the solvent under reduced pressure, dissolves
<EMI ID = 173.1>
the solution. The filtrate is treated with dry hydrochloric gas, the crude salt which has precipitated out by suction and dissolved in water. The aqueous solution is washed with ethyl acetate and then alkalized, causing it to precipitate 7-chloro-5- (imidazclin-2-yl-methyl) -5,6-dihydro-morphanthridine (iso-
<EMI ID = 174.1>
<EMI ID = 175.1>
After recrystallization from ethyl acetate, it
<EMI ID = 176.1>
The starting material is obtained as follows:
Has a solution of 8 g of lithium hydride and
<EMI ID = 177.1> described in example 9. The 7-chloro-5,6dihydro-morphanthridine thus obtained (isomer IIb) is distilled at a bath temperature of 160 to 168 [deg.], Under a pressure of 0 , 1 mm of mercury. 2.5 g of this compound are reacted
<EMI ID = 178.1>
glacial and 0.55 g of sodium cyanide in 1.9 char of water as in Example 9, which gives the crude 7-chloro-5-cyanomethyl-5,6- dihydromorphanthridine (Ile isomer) which can be used without further purification.
EXAMPLE 16
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>
dry the organic solution and concentrate it under reduced pressure, whereby 5,6-dihydro5- (imidazolin-2-yl-methyl) -3-methyl-morphanthridine is obtained. We
<EMI ID = 181.1>
<EMI ID = 182.1>
propanol, after which it precipitates the maleate melting at
163-164 [deg.].
EXAMPLE 17
A mixture of 1.7 g of 8-chloro-5-cyanomethyl-5,6-dihydro-morphan- is reacted according to Example 13. thridine (isomer IIIc), 0.6 g of ethylene diamine and 3 drops of carbon disulphide. Convert 8-chloro-5,6-dihydro-5- (imidazolin-2-yl-methyl) -mor- <EMI ID = 183.1>
formula
<EMI ID = 184.1>
which, after recrystallization from ethanol, melts at
2,500 by decomposing.
The starting material is obtained as follows:
<EMI ID = 185.1>
quinone in 1,000 cc of concentrated sulfuric acid and
<EMI ID = 186.1>
<EMI ID = 187.1>
sodium dride. The reaction mixture is stirred for an additional 6 hours, allowed to stand overnight and then poured onto ice. The crude product is separated by filtration, washed well, then recrystallized once in dimethylformamide and twice.
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
IlIa). The mother liquors from the recrystallization are combined, freed from ethanol by evaporation and the residue is diluted with water. After having dried the
<EMI ID = 191.1> <EMI ID = 192.1>
of hot toluene. This operation is repeated twice. The material insoluble in toluene is recris-
<EMI ID = 193.1>
after which it is boiled under reflux with ethanol. The product insoluble in ethanol is again constituted by 8-chloro-5,6-dihydro-morphanthridine6,11-dione. The material which crystallizes on cooling from the hot toluene solutions is separated by suction and recrystallized from toluene, which <EMI ID = 194.1>
<EMI ID = 195.1>
It is then treated according to Example 9. The crude reduction product is dissolved in a small amount of ether and made to crystallize. After being recriatallized twice in isopropanol, the 8-
<EMI ID = 196.1>
mother IIIc) which is used without further purification for further processing.
EXAMPLE 18
<EMI ID = 197.1>
ethylene diamine and 15 drops of carbohydrate
<EMI ID = 198.1>
benzo-chloro-hydrochloride in amorphous form
<EMI ID = 199.1>
(isomer IVa of Example 17) with li- hydride
<EMI ID = 200.1>
<EMI ID = 201.1>
formed on formaldehyde and sodium cyanide in the presence of glacial acetic acid.
<EMI ID = 202.1>
We heat for 3 and a half hours at 120-
<EMI ID = 203.1>
of 3 drops of carbon disulphide. After cooling
<EMI ID = 204.1>
dry. The residue is taken up in ethyl acetate, the insoluble material is filtered off by suction and a saturated solution of dry hydrochloric gas in ethyl acetate is added to the filtrate. The slowly crystallizing material is filtered off by suction and recrystallized from a mixture of isopropanol and ethyl acetate, which gives the hydrochloride of 5,6-dihydro- <EMI ID = 205.1>
formula
<EMI ID = 206.1>
which melts at 187-192 [deg.] after being recrystallized again from isopropanol and ethyl acetate.
The starting material is obtained as follows: A solution formed from 118 g of 2-ethyl-
<EMI ID = 207.1>
concentrate and 200 cm <3> of methylene chloride, is added slowly at room temperature, over a time interval of 3 hours, 36 g of azothydride
<EMI ID = 208.1>
overnight, pour the mixture onto ice, filter off the solid material, wash with ethanol and dry. After having been recrystallized in two
<EMI ID = 209.1>
While stirring, 25 g of this compound are slowly added to a suspension of 11.4 g of li- hydride.
<EMI ID = 210.1>
Stir for 30 minutes at room temperature, then boil the mixture for 4 hours at reflux and then stir overnight at room temperature. The complex is decomposed at the temperature am-
<EMI ID = 211.1>
reflux for 30 minutes and then separate the material <EMI ID = 212.1>
methylene ride; after having combined the washing solutions, they are evaporated under reduced pressure. Adding hexane precipitates a little material which is only partially reduced. The precipitate is separated by filtration, the filtrate is evaporated to dryness, the residue is distilled under vacuum at 1480 under a pressure of 0.05 mm.
<EMI ID = 213.1>
thridine.
In a manner analogous to that of Example 9, a mixture of 11 g of this product, 30
<EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
heats the mixture for 10 hours at 90 [deg.], after which
<EMI ID = 217.1>
5% aqueous sodium bicarbonate. The solution is extracted with toluene whereby an oil and a little of a solid which is not soluble in either phase separate. The aqueous phase is separated and acidified with concentrated hydrochloric acid. It precipitates a salt which is separated by filtration. The aqueous filtrate is then concentrated, diluted with alcohol, the precipitate which has formed is separated by filtration and recrystallized from ethanol. Chlorhy-
<EMI ID = 218.1>
<EMI ID = 219.1>
melts at 2600 as it decomposes.
EXAMPLE 21
<EMI ID = 220.1>
<EMI ID = 221.1>
ethyl acetate and evaporated to dryness. The residue is dissolved again in 100 μm of ethyl acetate, the solution is treated with hydrochloric gas and the hydrochloride which has formed is filtered off by suction, then it is dissolved in water. The solution is basified and the base extracted with ethyl acetate. The organic extraction solution is dried, concentrated and the residue crystallized twice from a mixture of ethyl acetate and
<EMI ID = 222.1>
formula dine
<EMI ID = 223.1>
<EMI ID = 224.1>
By treating an ethanolic solution of
<EMI ID = 225.1>
a mixture of ethanol and diethyl ether, the hydrochloride is obtained, melting at 267-269 [deg.].
The starting material is obtained as follows:
With 15 g of Raney nickel, one hydrogenates, under a pressure of the order of 2.9 atmospheres, 38.6 g of
<EMI ID = 226.1>
filter the catalyst, concentrate the filtrate
<EMI ID = 227.1>
glacial acetic acid, after which the solution is diluted
<EMI ID = 228.1>
<EMI ID = 229.1>
in ether. The ethereal solution is washed with dilute aqueous ammonia solution, dried and concentrated. The residue is crystallized twice from a mixture of ether and petiole ether, thereby obtaining 5,6-dihydro-6-methyl-phenanthridine. -
While stirring, a solution of 11.5 g of 5,6-dihydro-6-methyl-phenanthridine and
<EMI ID = 230.1>
<EMI ID = 231.1>
of water, while maintaining the temperature for 30 minutes at 15 [deg.], for 2 hours at 20-25 [deg.] and for 8 hours
<EMI ID = 232.1>
<EMI ID = 233.1>
dehyde and heating the mixture for one hour at
<EMI ID = 234.1>
of water, decant the water and dissolve the oily residue in
<EMI ID = 235.1>
aqueous sodium bicarbonate solution, dried and concentrated. The residue obtained is crystallized from a mixture of ether and petroleum ether and thus obtains
<EMI ID = 236.1>
melting at 103-108 [deg.].
EXAMPLE 22
<EMI ID = 237.1>
<EMI ID = 238.1>
and 4 drops of carbon disulphide. After cooling
<EMI ID = 239.1>
solvent under reduced pressure and the residue is taken up in ethyl acetate. The organic solution is treated with animal charcoal and filtered, then the filtrate is treated with a saturated solution of hydrochloric gas in ethyl acetate. 5,6-dihydro-5- hydrochloride
<EMI ID = 240.1>
formula
<EMI ID = 241.1>
precipitated and recrystallized twice from
<EMI ID = 242.1>
The starting material is obtained as follows:
<EMI ID = 243.1>
concentrated sulfuric acid; 7.2 g of sodium azothhydride are added, this addition taking place over a time interval of 3.5 hours. After stirring for 15 hours, poured with stirring onto 300 g of ice and the solid material separated by filtration. It is washed, dried and recrystallized from a mixture of dimethylformamide and ethanol. In this way 5,6-dihydro-1-methoxy-morphanthridine-6,11-dione, melting point 254-255 [deg.] Is obtained.
During 30 minutes, 31 g of this compound are added to a mixture of 19 g of lithium hydride and
<EMI ID = 244.1>
having treated as in Example 9, 5,6dihydro-1-methoxy-morphanthridine is obtained which melts at 104-105 [deg.] after having been recrystallized twice from isopropanol.
Has a suspension of 6.75 g of this product in
<EMI ID = 245.1> <EMI ID = 246.1>
of sodium cyanide in 6 char of water. After treating
<EMI ID = 247.1>
tallization in ethanol, melts at 117-118 [deg.].
EXAMPLE 23
<EMI ID = 248.1>
According to Example 13, a mixture of 10.8 g of 5-cyanomethyl-5,6-dihydro-benzotertio-butyl-morphanthridine (isomer Id), 3.7 car of anhydrous ethylene * diamine and of 6 drops of carbon disulphide, which gives the hydrochloride
<EMI ID = 249.1>
The starting material is obtained as follows A a solution of 26.4 g of 2-tert-butylanthraquinone in 45 mt of methylene chloride and
<EMI ID = 250.1>
4 hour time interval, 7.5 g of sodium azothhydride. After stirring for 16 hours, pour
<EMI ID = 251.1>
methylene chloride. The organic solution is washed with 10% aqueous sodium carbonate solution, then with water, and then dried over calcium chloride and evaporated to dryness. The residue is recrystallized several times in ethanol, which makes
<EMI ID = 252.1>
Thridine-6,11-dione (Ia isomer) mp 165-166 [deg.]. From the mother liquors of recrystallization, the more soluble IIa isomer can be obtained which melts at
214-2150 and the tert-butyl group of which is probably in position 3.
20 g of the Ia isomer are added to a mixture of 10 g of lithium aluminum hydride in 375
<EMI ID = 253.1>
one hour at room temperature, then boil it under reflux for 2 hours and then stir again for 16 hours at room temperature. Allowed to stand for 48 hours and the mixture decomposed
<EMI ID = 254.1>
a 10% aqueous solution of sodium hydroxide and
<EMI ID = 255.1>
anhydrous sodium fate, then remove the solvent under
<EMI ID = 256.1>
<EMI ID = 257.1>
Pressed 0.4 mm of mercury. The product can
<EMI ID = 258.1>
<EMI ID = 259.1>
glacial acetic acid, then add 2.25 g of paraformaldehyde and then a solution of 4.5 g of cyanide
<EMI ID = 260.1>
benzo-tertio-butyl-morphanthridine (le isomer) which can be used without further purification.
EXAMPLE 24
<EMI ID = 261.1>
<EMI ID = 262.1>
diamine and 3 drops of carbon disulphide. After cooling, the mixture is left to stand overnight, the crystals are filtered off, dissolved in 10 μl of ethanol and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate, the insoluble material is separated by filtration and the filtrate is treated with a saturated solution of hydrochloric gas in ethyl acetate. The hydrochloride is separated by filtration from benzo-chloro-benzol-chloro-5,6-dihydro-5-
(imidazolin-2-yl-methyl) -morphanthridin, of formula
<EMI ID = 263.1>
and recrystallizes it from a mixture of methanol and a-
<EMI ID = 264.1>
The starting material can be obtained as follows:
<EMI ID = 265.1>
<EMI ID = 266.1>
for an hour 13.8 g of benzo-chloro-benzo'-chloro-5,6dihydro-morphanthridine-6,11-dione which was obtained in the manner already described by treating a solution with sodium azothydride 1,8-dichloro-anthraquinone in <EMI ID = 267.1>
after all a solution of 0.68 g of sodium cyanide
<EMI ID = 268.1>
xample 9, which results in benzo-chloro-
<EMI ID = 269.1>
EXAMPLE 25
Tablets can be prepared as follows
<EMI ID = 270.1>
2-methyl) -5,6-dihydro-morphanthridine: Components (for 500,000 tablets)
<EMI ID = 271.1>
distilled water, sufficient quantity
alcohol 3A, anhydrous, sufficient quantity
<EMI ID = 272.1>
2-methyl) -5,6-dihydro-morphanthridine with the same amount <EMI ID = 273.1>
medium speed, the mixture is passed through a
<EMI ID = 274.1>
all in a mixer. Add to the rest of the lactose, the 3,860 g of corn starch, the su-
<EMI ID = 275.1>
all for 20 minutes. In the meantime, the 2,860 g of corn starch are suspended in cold water and
<EMI ID = 276.1>
lante. This paste is added to the dry powder mixture to form the granulation. Granulation is completed
<EMI ID = 277.1>
<EMI ID = 278.1>
tess, the wet mass is passed through a
<EMI ID = 279.1>
<EMI ID = 280.1>
Capsules containing 0.35 g of 5- (imidazolinyl- hydrochloride) can be prepared as follows.
<EMI ID = 281.1>
Components. (for 40,000 capsules)
<EMI ID = 282.1>
We mix the components thoroughly, pass
<EMI ID = 283.1> caine) and then mix for an additional 30 minutes. Hard gelatin capsules (N [deg.] 2) are then filled, each capsule containing 0.35 g of the mixture.
EXAMPLE 27
Tablets with a content of 0.05 g of 5- (imidazolinyl.- hydrochloride) are obtained as follows.
<EMI ID = 284.1>
<EMI ID = 285.1>
The hydrochloride is passed from 5- (imi-
<EMI ID = 286.1>
to a sieve (N [deg.] 30 of the American standard), mix in a mixer with the tragacanth and lactose, then granulate with water. The granulation is dried at
25 [deg.], Then passes it through a sieve (NI 16 of the American standard), and mixes with talc, corn starch, stearic acid and magnesium stearate. With the mixture, tablets with a weight of 0.25 g are made.
EXAMPLE 28
Capsules of a te-
<EMI ID = 287.1>
Components (for 1,000 capsules)
<EMI ID = 288.1>
The hydrochloride is passed from the 5- (imi-
<EMI ID = 289.1>
each 0.33 g of this mixture.
EXAMPLE 29
<EMI ID = 290.1>
<EMI ID = 291.1>
5- (imidazolinyl-2-methyl) -5,6-dihydro-morphanthridine:
<EMI ID = 292.1>
<EMI ID = 293.1>
<EMI ID = 294.1>
<EMI ID = 295.1>
<EMI ID = 296.1>
<EMI ID = 297.1>
<EMI ID = 298.1>
by adding water (suitable for injection purposes). During the entire operation, one works under aseptic conditions and then filters, through a sterile filter, into a two-liter flask. We then fill with two cubic centimeters each time
<EMI ID = 299.1>
that we seal in the flame and inspect.