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L'invention concerne un autre mode de réalisation du procédé décrit dans le brevet principal n 51804570
Le brevet principal a pour objet un procédé pour préparer des di- (4'-oxyphényl)-pyridyl-méthanes ou leurs dérivés 0-acylés ou 0-alcoylés, ce procé- dé consistant à condenser des pyridinaldéhydes ou des pyridylcétones, qui peuvent être substitués au noyau pyridine par des restes alcoyle, aryle ou aralcoyle,avec des phénols mono- ou polyvalents, qui ne sont pas substitués en position para mais qui, à part cela, peuvenbêtre substitués par des restes alcoyle, aryle ou aralcoyle, ou avec des dérivés 0-acylés ou O-alcoylés de ces phénols, en présence de déshydratants et à acyler ou alcoyler, complètement ou partiellement , de la manière connue,
les groupements oxy libres qui existent le cas échéant dans les matières initiales ou dans les produits finaux, au cours de la condensation ou ultérieurement
Selon le brevet principal, on obtient également ces composés en uti- lisant , pour la condensation, à la place des pyridinaldéhydes ou des pyridylcéto- nes qui tendent à être autoxydées ou à changer de couleur, leurs composés bisul- fités ou leurs acétals insensibles.
La condensation des composés bisulfités des pyridinaldéhydes et des pyridylcétones ou des acides oxyméthane sulfoniques correspondants avec des phé- nols, en présence de déshydratants, se fait aveo de bons rendements mais, pendant la transformation, des quantités correspondantes de bioxyde de soufre, qui donnent lieu à des ennuis, sont mises en liberté, ce qui se manifeste surtout d'une ma- nière désagréable par des dépôts, à l'échelle industrielle. Pour la condensation des acétals des pyridinaldéhydes avec des phénols, des ennuis de ce genre ne peu- vent pas se présenter, mais la préparation des acétals est relativement compliquée et une séparation complète de l'aldéhyde n'est pas possible (Lenart, Liebigs Annalen, Vol 410, page 105, 1915).
On a découvert maintenant qu'on peut obtenir un progrès technique qui évite ces inconvénients par rapport au procédé déjà connu pour l'obtention de di-(4'-hydroxyphényl)-pyridyl-méthanes quand on condense, à la place des pyri- dinaldéhydes libres, qui peuvent être substitués à leur noyau pyridine par des groupements alcoyle, leurs dérivés azotés stables et cristallins qui peuvent être préparés aisément, manipulés facilement et ont pour formule générale :
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un reste alcoyle, n un nombre entier de 1 à 4 et Z un groupement hydroxyleun reste uréido ou le reste
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dans lequel R et n ont la signification susindiquée, avec des phénols mono- ou polyvalents qui ne sont pas substitués en position para mais qui, à part cela, peuvent être substitués par des restes alcoyle, aryle ou aralcoyle, ou avec des dérivés 0-acylés ou 0-alcoylés de ces phénols en présence de déshydratants.
La condensation a lieu avec de bons rendements. Comme déshydratants, on utilise alors, de préférence, de l'acide sulfurique ou phosphorique, mais on peut aussi avoir recours aux autres agents de condensation acides usuels.
Au début de la réaction, on procède souvent avec refroidissement, après quoi on peut travailler à la température ambiante ou en chauffant modéré- ment
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Les pyridinaldéhydoxines, -azines et -semicarbazones, utilisés comme matières initiales pour le procédé faisant l'objet de l'invention, se distinguent par une grande stabilité et ne peuvent être décomposés à nouveau en leurs cons- tituants que par des moyens énergiques (voir Brady et Whitehaed, Journ. Chem.
Soc. à Londres 1927, pages 2933 et suivantes, et Goldschmidt et Neer, Reco Travo Chim Pays-Ras Vol 65, 1946, page 796). Pour cette raison, on n'a, jusqu'ici, jamais essayé d'utiliser.des dérivés azotés d'aldéhydes de ce genre à la place des aldéhydes libres pour la condensation. Il est particulièrement surprenant que, pour le procédé selon l'invention, la scission de la liaison C-N, dans les dérivés utilisés des pyridinaldéhydes, se fasse sans avoir recours à des dispositions additionnelles.
Les composés, obtenus par le procédé selon l'invention , sont des laxatifs efficaces utilisés en thérapeutique.
Les exemples ci-dessous servent à expliquer l'invention avec plus de détails sans limiter celle-ci.
EXEMPLE Io- Préparation du di-(4'-hydroxy-phényl)-(pyridyl-2)-méthane.
On mélange 10,5 g de pyridine-2-aldéhyde-azine avec 25g de phénol et on traite le mélange, en refroidissant et en agitant, avec 15 cm3 d'acide sulfuri- que à 75%, introduits par portions. En agitant souvent, on.laisse le mélange pen- dant 12 heures à la température ambiante et,on ajoute ensuite de l'eau et une quan- tité suffisante d'une lessive de soude à 10% jusqu'à ce qu'on obtienne une solu- tion claire. Par addition d'acide chlorhydrique dilué, jusqu'à ce qu'on atteigne le point neutre, on précipite le produit de condensation qui est, en substance, incolore, on le sépare par filtration avec aspiration, on lave àvec de l'eau et on sèche. Le rendement correspond à 18g.
Le point de fusion du produit brut augmente, après une seule recristallisation.dans de l'éthanol, depuis 218-200 jusqu'à 245 oLe di-(4'-acétoxy-phényl)-(pyridyl-2)-méthane, obtenu par acétylation à partir du di-(4'-hydroxy-phényl)-(pyridyl-2)-méthane ainsi préparé, fond à 136 0 EXEMPLE II.- Préparation du di-(4'-hydroxy-phényl)-(pyridyl-2)-méthane.
Un mélange de 10,5 g de pyridine-2-aldéhyde-azine et de 25 g de phé- nol est traité, en agitant,. avec 50 cm3 d'acide phosphorique à 85% et est chauffé pendant 24 heures à 60 en étant remué de temps en tempso On procède ensuite au traitement de la masse comme décrit dans l'exemple I et on obtient 25,5g du produit brut qui a un P.F.=220 , et qui, après avoir été recristallisé dans de l'éthanol fond à 243-245 0 EXEMPLE III.- Préparation du di-(4'-hydroxy-phényl)-(pyridyl-2)-méthane.
Un mélange de 12g de pyridine-2-aldoxime et de 28g de phénol est trai- té, à une température qui ne dépasse pas 10 et en agitant, avec 15 om3 d'acide sulfurique concentré. Pour que la réaction soit complète, on chauffe ensuite pen- dant encore 24 heures à 50 en agitant souvent. On procède ensuite comme indiqué dans l'exemple I. On obtient 24g du produit brut qui, après recristallisation dans l'éthanol, fournit 17g de cristaux incolores ayant un P.F.=245 .
EXEMPLE IV.- Préparation du di-(4'-hydroxy-phényl)-(pyridyl-2)-méthaneo
On traite 16,4 g de pyridine-2-aldéhyde-semicarbazone et 47 g de phé- nol, en agitant , avec 25 cm3 d'acide sulfurique à 80% que l'on introduit goutte à goutte et on laisse monter la température jusqu'à 50 o POur que la réaction soit complète, on chauffe le mélange pendant encore 72 heures à 60 et on traite la masse comme décrit dans l'exemple I. On obtient, après recristallisation dans du méthanol, 20g du composé susdit qui a un P.F. = 245 .
EXEMPLE V.- Préparation du di-(4'-hydroxy-phényl)-(6-méthyl-pyridyl-2)-méthane.
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A 17,8 g de 6-méthyl-pyridine-2-aldéhyde-semioarbazone et 28g de phénol on ajoute, en agitant et refroidissant, 30 cm3 d'acide sulfurique à 75% et on chauffe ensuite pendant 48 heures à 60 . Le traitement ultérieur a lieu comme indiqué dans l'exemple I. On obtient, après recristallisation dans de l'éthanol, 18g du composé susdit qui a un P.Fo = 238-239 .
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EXEMPLE VI.- Préparation du di-(41-hydroiW-phényl)-(6-méthyl-pyriclyl-2)-méthane.
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The invention relates to another embodiment of the method described in main patent No. 51804570
The main patent relates to a process for preparing di- (4'-oxyphenyl) -pyridyl-methanes or their 0-acyl or 0-alkyl derivatives, this process consisting in condensing pyridinaldehydes or pyridyl ketones, which can be substituted at the pyridine ring by alkyl, aryl or aralkyl radicals, with mono- or polyvalent phenols, which are not substituted in the para position but which, otherwise, can be substituted by alkyl, aryl or aralkyl radicals, or with 0-acylated or O-alkylated derivatives of these phenols, in the presence of dehydrating agents and to be acylated or alkylated, completely or partially, in the known manner,
the free oxy groups which may exist in the starting materials or in the final products, during the condensation or subsequently
According to the main patent, these compounds are also obtained by using, for condensation, instead of pyridinaldehydes or pyridylketons which tend to be autoxidized or to change color, their bisulfite compounds or their insensitive acetals.
The condensation of the bisulphite compounds of the pyridinaldehydes and of the corresponding pyridyl ketones or oxymethanesulphonic acids with phenols, in the presence of dehydrating agents, takes place with good yields but, during processing, corresponding quantities of sulfur dioxide, which give rise to in trouble, are released, which manifests itself especially in an unpleasant way by deposits, on an industrial scale. For the condensation of the acetals of the pyridinaldehydes with phenols, trouble of this kind cannot arise, but the preparation of the acetals is relatively complicated and a complete separation of the aldehyde is not possible (Lenart, Liebigs Annalen , Vol 410, page 105, 1915).
It has now been discovered that a technical progress can be obtained which avoids these drawbacks compared to the process already known for obtaining di- (4'-hydroxyphenyl) -pyridyl-methanes when condensed, instead of pyridinaldehydes. free, which can be substituted at their pyridine nucleus by alkyl groups, their stable and crystalline nitrogenous derivatives which can be easily prepared, easily handled and have the general formula:
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in which R is hydrogen or an alkyl residue, n an integer from 1 to 4 and Z a hydroxyl group, a ureido residue or the remainder
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wherein R and n have the above meaning, with mono- or polyvalent phenols which are not substituted in the para position but which, apart from this, may be substituted with alkyl, aryl or aralkyl, or with 0- derivatives. acylated or 0-alkylated of these phenols in the presence of dehydrating agents.
The condensation takes place with good yields. Sulfuric or phosphoric acid is then preferably used as dehydrating agents, but it is also possible to use other customary acidic condensing agents.
At the start of the reaction, it is often carried out with cooling, after which it is possible to work at room temperature or with moderate heating.
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The pyridinaldehydoxins, -azines and -semicarbazones, used as starting materials for the process which is the subject of the invention, are distinguished by great stability and can only be broken down again into their constituents by vigorous means (see Brady and Whitehaed, Journ. Chem.
Soc. in London 1927, pages 2933 ff, and Goldschmidt and Neer, Reco Travo Chim Pays-Ras Vol 65, 1946, page 796). For this reason, no attempt has so far been made to use nitrogenous derivatives of such aldehydes in place of the free aldehydes for condensation. It is particularly surprising that, for the process according to the invention, the cleavage of the C-N bond, in the derivatives of pyridinaldehydes used, takes place without having to resort to additional measures.
The compounds obtained by the process according to the invention are effective laxatives used in therapy.
The examples below serve to explain the invention in more detail without limiting it.
EXAMPLE Io- Preparation of di- (4'-hydroxy-phenyl) - (pyridyl-2) -methane.
10.5 g of pyridine-2-aldehyde-azine are mixed with 25 g of phenol and the mixture is treated, with cooling and stirring, with 15 cm3 of 75% sulfuric acid, introduced in portions. With frequent stirring, the mixture is left for 12 hours at room temperature and then water and a sufficient quantity of 10% sodium hydroxide solution are added until obtained. a clear solution. By addition of dilute hydrochloric acid, until the neutral point is reached, the condensation product which is essentially colorless is precipitated, it is separated by filtration with suction, washed with water and we dry. The yield corresponds to 18g.
The melting point of the crude product increases, after a single recrystallization from ethanol, from 218-200 to 245 oThe di- (4'-acetoxy-phenyl) - (pyridyl-2) -methane, obtained by acetylation from di- (4'-hydroxy-phenyl) - (pyridyl-2) -methane thus prepared, melts at 136 0 EXAMPLE II.- Preparation of di- (4'-hydroxy-phenyl) - (pyridyl-2 )-methane.
A mixture of 10.5 g of pyridine-2-aldehyde-azine and 25 g of phenol is treated with stirring. with 50 cm3 of 85% phosphoric acid and is heated for 24 hours at 60 while being stirred from time to time. The mass is then treated as described in Example I and 25.5 g of the crude product are obtained which has a mp = 220, and which, after being recrystallized from ethanol melts at 243-245 0 EXAMPLE III.- Preparation of di- (4'-hydroxy-phenyl) - (pyridyl-2) -methane.
A mixture of 12 g of pyridine-2-aldoxime and 28 g of phenol is treated, at a temperature not exceeding 10 and with stirring, with 15 m³ of concentrated sulfuric acid. In order for the reaction to be complete, the mixture is then heated for a further 24 hours at 50 with frequent stirring. The procedure is then carried out as indicated in Example I. 24 g of the crude product are obtained which, after recrystallization from ethanol, gives 17 g of colorless crystals having a M.P. = 245.
EXAMPLE IV Preparation of di- (4'-hydroxy-phenyl) - (pyridyl-2) -methaneo
16.4 g of pyridine-2-aldehyde-semicarbazone and 47 g of phenol are treated, while stirring, with 25 cm3 of 80% sulfuric acid, which is introduced dropwise and the temperature is allowed to rise to 'at 50 o POur that the reaction is complete, the mixture is heated for a further 72 hours at 60 and the mass is treated as described in Example I. After recrystallization from methanol, 20 g of the aforesaid compound are obtained which has a PF = 245.
EXAMPLE V. Preparation of di- (4'-hydroxy-phenyl) - (6-methyl-pyridyl-2) -methane.
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To 17.8 g of 6-methyl-pyridine-2-aldehyde-semioarbazone and 28 g of phenol are added, with stirring and cooling, 30 cm3 of 75% sulfuric acid and then heated for 48 hours at 60. The subsequent treatment takes place as indicated in Example I. After recrystallization from ethanol, 18 g of the aforementioned compound are obtained which has a P.Fo = 238-239.
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EXAMPLE VI Preparation of di- (41-hydrol-phenyl) - (6-methyl-pyriclyl-2) -methane.