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La présente invention concerne la préparation de nouveaux composes hétérocycliques, les aza-bicyclo-[3,2,1] -octanes et -octènes répondant à l'une ou l'autre des for- mules générales planes suivantes :
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dans lesquelles X et Y représentent chacun un .te::e d'i;,rdro- gène ou représentent ensemble une liaison sDllple, Rl, R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, par exemple un radical méthyle ou éthyle et R3 représente un radical alcoyle inférieure l'invention concerné aussi la préparation des sels d'addition et des sels quaternaires des nouveaux dérivés. Par l'expression "alcoyle
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inférieure il faut entendre un radical alcoyle ne contenant pas plus de 6, et de préférence pas plus de 4, atomes de carbone.
Les composés préférentiels de l'invention sont ceux dans lesquels X et Y représentent des atomes d'hydrogène, R3 représente un radical méthyle et un seul des symboles R1, R2 et R1 représente un atome d'hydrogène et les autres des radicaux méthyle.
Les nouveaux composés répondant aux formules I et II,
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par exemple l'aza-2 trim.éthyl-3,J,1,, bicyclo-Z-3,2,1-7 octane, l'aza-2 tétrnéthyl-2,3,/,/ bicyclo L 3,2,1 octane, l'aza-3 trirnéthyl-2,/,1 bicyclo-,±-3,2,1¯7 octane et l'aza-3 tétra- mGthyl-2,3,1,/ bicyclo-L 3,2,1J octane, possèdent des pro- priétés thérapeutiques intéressantes : ce sont, entre autres, des agents ganglioplégiques puissants :
Selon un des modes de réalisation de l'invention, les nouveaux composés des formules I et II peuvent être préparés en traitant au moyen d'hydrure de lithium-aluminium 'un composé de formule générale
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.dans laquelle X, Y, Rl, R 2 et R, sont.définis cornue .c:cé., demnent (éventuellement aprôa réduction de la double liaison éthylénique par, les méthodes connues, par exemple par hydrogénation catalytique en présence d'un métal noble)
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et, lorsque Ru représeube un radical alcoyle inférieur,. en alcoylant 1''aminé secondaire ainsi obtenue.
Il apparaît de.
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l'exxsen des formules I, I1 et III ' que la réaction avec l'hydrure de lithium-aluminium entraîne une modification de structure sous forme d'un accroissement du cycle dans lequel l'atome d'azote exocyclique du radical nitro entre dans la structure du cycle. Une telle réaction est entière- ment inattendue. Par analogie avec ce qui se passe lors' de la réduction du radical nitro dans des composés de formule III au moyen de fer et d'acide chlorhydrique ou par hydrogéna- tion catalytique, la réaction avec l'hydrure de lithium-
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aluolinlum aurait dû produire le simple rehlplacement du radi- cal nitro par un radical amino primaire.
La réaction est de préférence effectuée dans un
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solvant inerte tel que 1-lox-rde d'éthyle. Il donne un mélange d'isoillères qui peuvent être séparés par des méthodes connues, telles qu'illustrées dans les exemples qui suivent, :.lais qui peuvent être isolés tels quels, ces mélanges étant
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thérapeutiquement utiles et pouvant être utilisés directe- ment dans des formulations pharmaceutiques..
Les intermédiaires de formule générale III dans
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laquelle X et Y représentent- enseitble une liaison simple et R1, R2 et R3ont les significations indiquées précédemment peuvent être préparés par une condensation selon Diels
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Aider du cyclopentadibne et du nitro-alcene de formule , . RI (l-l2) L.: = L(R3)iV02 de façon analogue à celle décrite par h0Li-i%D et BABfJRY
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(J. Amer. Che, Soc. 1955, 77, 6386). Les intermédiaires de formule générale III dans laquelle X et Y sont des atomes d'hydrogène et R1 = R2 R3 = CH3, peuvent être obtenus à partir du d-camphène du commerce par le procédé de Hückel et Nerdel (ANN, 528, 57, 1937).
Les composés bicycliques de formules I et II peuvent exister sous forme d'isomères géométriques et optiques et ces différentes foraes., ainsi que leurs mélanges et leurs racémates, sont compris dans le domaine de la présente invention.
Ces composés sont d'importance considérable en raison des propriétés hypotensives qu'on leur a reconnues, ces propriétés étant caractéristiques non seulement des isomères individuels mais également des mélanges de ces' derniers. Pour l'emploi thérapeutique, ils peuvent être' administrés de la façon utilisée en général pour les agents ganglioplégiques, c'est-à-dire par voie intraveineuse ou orale. Les bases de formules I et II sont de préférence employées sous forme de sels contenant des anions pharma- ceutiquement acceptables. De tels sels d'addition sont par exemple les chlorhydrates et autres halohydrates, les phosphates, les nitrates, les sulfates, les maléates, les fumarates, les citrates, les tartrates, les oxalates, les mcthanesulfonates et éthanedisulfonates.
Des composés d'ammonium quaternaire appropriés comprennent les halo- méthylates et les méthylsulfates.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1 -
16,7 g d'adduct Diels-Alder diméthyl-5,6 nitro-6 bicyclo-[2,2,1] heptène-2- préparé par la méthode de Nolande et Banbury (J.A.C.S. 1955, 77, 6386) sont hydrogénés par
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agitation dans un autoclave en acier inoxydable sous 2 kg de pression à une température maxiumum de 27 au sein de 94 cm3 d'acide acétique cristallisable en utilisant 0,75 % d'un catalyseur à l'oxyde de platine. L'absorption d'hydro- gène cesse après 30 minutes; à ce-moment on a absorbé 100% de la quantité théorique d'hydrogène. Après filtration, l'acide acétique est éliminé sous vide et le résidu (15,66 g) est dissous dans 100 cm3 d'éther et lavé à l'eau. La couche éthérée est séchée sur sulfate de magnésium.
La suspension est filtrée et l'éther éliminé sous vide, ce qui laisse un résidu cireux. Ce résidu est distillé sous vide et donne 15,32 g d'un solide jaune pâle, fondant à 67-74 , constitué par du diméthyl-5,6 nitro-6 bicyclo-[2,2,1] -hephtane, -Une solution de 14,5 g de cette dernière substance dans 50 cm3 d'éther est ajoutée en 38 minutes à un mélange de 9,8 g d'hydrure de lithium-aluminium et 150 cm3 d'éther.
La suspension est agitée à température ordinaire pendant encore 21 heures. On ajoute ensuite à la suspension 50 cm3 d'éther saturé d'eau, puis 25 cm3 d'eau et finalement 50 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium à 200 g par litre. Après filtration, on extrait la couche éthérée avec 4 fois 30 Cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La couche acide est alcalinisée au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium à 500 g par litre. La base libérée est extraite par 4 fois 25cm3 d'éther et séchée sur sulfate de magné- sium. La suspension est filtrée et l'éther éliminé sous vide, ce qui donne 10,53 g d'une huile basique incolore.
10,48 g de cette huile sont dissous dans le benzène sec et la solution est chauffée sous reflux dans un appareil Dean et Starke avec un excès de benzaldéhyde. On n'observe aucune distillation d'eau. La solution benzénique est
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refroidie à la glace et extraite au moyen de 4 fois 20 cm3 d'acide acétique 2N glacé. La couche acide est alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 500 g par litre.
La base libérée est extraite au moyen de 4 fois 50 cm3 d'éther et séchée sur sulfate de magnésium. La suspension est filtrée et l'éther est éliminé sous vide, ce qui laisse 9,7 g d'une base incolore. On distille une portion de cette base secondaire et on obtient une amine ayant la structure aza-2 (ou 3) diméthyl-3, (ou 2)-4 bicclo-[3,2,1] octane, bouillant sous 10 mm à 75 environ.
Ce composé présente le spectre d'absorption infra-rouge représenté sur la figure 1 et montre des bandes d'absorption caractéristiques aux ' longueurs d'onde suivantes exprimées en microns (précision ¯ 0. 02 micron) : 3,06, 3,44, 3,52, 3,62, 3,78, 3,87, 6,89, 7,05, 7,31, 7,42, 7,50, 7,58, 7,66, 7,72, 7,82, 7,91, 8,17, 8,24, 8,25, 8,48 8,53, 8,65, 8,94, 9,03, 9,06, 9,13, 9,36 9.48, 9,59, 9,88, 9,95, 10,32,10,35, 10,45, 10,55, 10,68, 10,97, Il,02, 11,40, 11,56, 11,90, 12,71, 12,96, 13,25, 13,78, 14,00, 14,68, 14,85.
Un gramme de cette aminé secondaire est mélangé au- dessous de 30 à 0,87 g d'acide formique à 90%. Le mélange est chauffé à 65 - 70 et on y ajoute 0,78 g de formaldé- hyde à 40 %. Le mélange réactionnel est chauffé à 95 - 100 pendant encore 22 heures. On ajoute 5 cm3 d'acide chlor- hydrique 2N et on évapore la solution sous vide ; obtient un résidu visqueux brun clair. On ajoute 15 cm3 d'une solution saturée d'iodure de potassium à une solution aqueuse concentrée du résidu ci-dessus et on obtient 1,78 g d'un produit cristallin crème.
Ce produit est recris- tallisé dans l'isopropanol sec et donne un sel ayant la structure d'un iodhydrate d'aza-2 (ou 3) trdidméthy1-2,3,4
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bicyclo-L 3,2,1J octane fondant à 236 - 23CO-- EXEMPLE 2 -
En traitant comme dans l'exemple 1 le méthyl-6
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nitro-6 bicyclo-L 2,2,1J heptène-2, préparé selon Nigh- tingale et coll. (J. Aner. Chem. Soc., 1953, 75. 4852), on obtient successivement le méthyl-6 nitro-6 bicyclo-± 2,2,1 J -heptane, solide jaune pâle fondant à 67 - 74 l'aza-2 (ou 3) méthyl-3 (ou 2) bicyclo-.L 3,2,1.,¯/ octane bouillant sous 7 min de mercure à 60 environ et l'iodhydrate d'aza-2 (ou 3) diméthyl-2,3bicyclo-L,3,2,1J octane fondant à 212,5 - 214,5 .
L'aza-2 (ou 3) r.léthyl-.3 (ou 2) bicyclo-L 3, 2,1J octane intermédiaire possède le spectre d'absorption infra- rouge représenté figure 2 et montre les bandes d'absorption caractéristiques aux longueurs d'onde suivantes exprimées ' en microns (précision ¯ 0,02 micron) : 3,06, 3,44, 3,52,
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3,62, 3,73, 3,$0, 5,88e 3,95, 6,90, 7,02, 7,30, 7,50, 7,65, 7,70, 7,83, 7,91, 7,99, $,23, $,34., 8,'64, 8,72, $,$9, 9,13,, 9,19, 9,4.6, 9,67, 9,$9, 10,05, 10,25, 10,35, 10,56, 10,92, 11,22, Il,6.3, 12,34, 13,0$, 13,25, 14,80 15,00.
EXEMPLE 3 -
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En opérant comme dans 1' exei:lple 2, on prépare l'éthyl-6 nitro-6 bicyclo-L 2,2,1 heptène-2 et on le transforme successivement en : éthyl-6 nitrô-6 bicy- clo -± 2,2,1 J-heptane, bouillant à 98 -'102 sous 7 mm de ''-mercure, aza-2 (ou 3) éthyl-3 (ou 2) bicyclo L 3,2,1J octane bouillant à 70 environ sous 9 mm de mercure et iod- hydrate d'aza-2 (ou 3) méthyl-2 (ou 3) éthyl-3 (pu 2)
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bicyclo-L 3,2,1J octane fondant à 161,5 - 163,5 .
L'aza-2 (ou 3) éthyl-3 (ou-2) bicyclo-±-3,2,1-7-octane intermédiaire a le spectre d'absorption infra-rouge représenté figure 3 et montre les bandes d'absorption caractéristiques aux
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longueurs d'onde suivantes exprimées en microns (précision ¯ 0,02 micron) : 3,06, 3,45, 3,53,3,62, 3,73, 3,86, 6,89, 6,93, 7,28, 7,36, 7,47, 7,62, 7,68, 7,81, 7,90, 7,96, 8,24, 8,36, 8,61, 8,70, 8,78, 9,06, 9,10, 9,14, 9,35, 9,54, 9,70, 9,85, 10,01,10,07, 10,35, 10,44, 10,57, 10,83, 10,97, 11,05, 11,56, 11, 85, 12,10, 12,32, 12,86, 13,02, 13,44, 13,62, 14,70.
EXEMPLE $4-
Le triméthyl-5,5,6nitro-6 bicylco- 2,2,1] heptane brut, préparé par la méthode de Hückel et Nerdel (Ann., 528, 57 (1937) ), à partir de 415 g de chlorhydrate de d-camplhème dans 4 litres d'éther est ajouté en deux heures à une suspension de 171 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 4 litres d'éther. La suspension est agitée à tempé- rature ordinaire pendant encore 17 heures. On ajoute en 3 heures 160 cm3 d'eau et 160 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium à 150 g par litre, puis 500 cm3 d'eau, Après filtration, la couche éthérée est extraite avec 385 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis avec 400 cm3 d'eau. Les extraits acides sont réunis et alcalinisés avec de l'hydroxyde de sodium à 500 g par litre. La base libérée est extraite à l'éther et séchée sur sulfate de magnésium.
La suspension est filtrée et l'éther éliminé sous vide, ce qui donne 40,3 g d'une huile jaune pâle. 40 g de cette huile sont chauffés avec la quantité théorique de benzaldéhyde dans le benzène à reflux jusqu'à ce qu'il ne distille plus d'eau, ce qui demande une heure. La solution benzénique est refroidie à la glace et extraite au moyen de 3 fois 40'cm3 d'acide acétique glacé. La couche acide est alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 500 g par litre.
La base libérée est extraite par 4 fois 50 cm3 d'éther,
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puis séchée sur sulfate de magnésium. La suspension est filtrée et, par élimination de l'éther sous vide, on obtient 28,5 g d'un mélange de 2 bases secondaires. Le spectre d'absorption infra-rouge de ce mélange est représenté figure 4 et montre des bandes d'absorption caractéristiques aux longueurs d'onde suivantes exprimées en microns (préci- sion ¯ 0,02 micron) :
3,07, 3,44, 3,51,' 3,61, 3,80 3,85
6,987, 6,96, 7,06, 7,29, 7,36, 7,44, 7,61, 7,70, 7,73, 7,86, 8,00, 8,17, 8,27, 8,50, 8,66, 8,82, 8,88, 8,99, 9,11, 9,18, 9,38, 9,42, 9,62, 9,91, 10,02, 10,05, 10,15, 10,31, 10,53,
10,74, 11,20, Il,40, 11,50, 11,61, 11,89, 11,95, 12,10, 12,54, 12,76, 12,89, 13,02, 13,26, 14,05, 14,50, 14,95,'
15,32.
On traite par l'acide chlorhydrique en solution dans l'éther une solution éthérée des bases. Il se forme un solide blanc qui, par recristallisation dans un mélange éthanol/éther sec, donne des prismes incolores des chlor- hydrates, fondant à 250-270 , d'un mélange des deux bases
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suivantes : aza-2 triméthyl-3,4,4 bicyclo-,±-3,2,1¯7-octane et aza-3 trinéthyl-2,4,4 bicyclo L 3,2,1J-octane.
Le mélange ci-dessus peut être séparé si on le désire par exemple par chromatographie en phase gazeuse, en une
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fraction plus volatile (65 7o) qui a le spectred'absorpt3on infra-rouge représenté figure 5 et montre les bandes d'ab- sorption caractéristiques aux longueurs d'onde suivantes exprimées en microns (précision ¯ 0,02 micron)! :
3,05, 3,43, 3,51, 3,60, 3,79, 3,85, 6,87, 6,96, 7,01 7,07, 7,29, 7,37, 7,44,7,69, 7,73, 8,00, 8,18, 8,28, 8,49 8,67, 8,81, 8,88, 8,99, 9,19, 9,31, 9,38, 9,45, 9,63, 9,91, 10,04, 10,15, 10,30, 10,52, 10,75, 10,91, 11,20, 11,32, 11,50, 12,85, 13,01, 13,29, 14,05, 14,50, 15,01, 15,36 et une fraction
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moins- ventile (35 1< ' qui a le s-pectre infra-rouge repré- enté figue 6 et, montre les bandes. d'absorption caracté- ristique-s-aux longueurs donde suivantes.eocprée8 en n.icrons- ('xcision O,p2 micron). :
3,0$,r 3;.2,s 3,47, 3,51;, 3,82, 3a.ia$9a 6,96, 7,05,.7,25, 7,31, 7,36,,7,61, 7,70;, 7., 90, 7,96, 8,20, 8,30, 8,46,.8,51, 8,56, 8,65, $''19 8,84, 8,98,. 9,11,. 9,19, 9,41,,-9"60,.9,84, 9,93, 10,17,.10,45, 10,58, 11,20, 11,40, 11,,95. l,o$, 12,53, 12,74, 13.25, 14,05, 14,94, 15,16.
EXEMPLE 5 -
30 g du mélange ci-dessus des deux aminés secondaires sont ajoutés à température inférieure à 30 à 24 g d'acide formique à 90%. On chauffe le mélange à 65 - 70 et ajoute 21,5g de formaldéhyde à 40 %. On chauffe le mélange réac- tionnel à 95 - 100 pendant 21 heures. On ajoute 19,8 cm3 d'acide chlorhydrique 1 ON et évapore la solution sous vide, ce qui donne un solide blanc. Ce solide est dissous dans l'eau et traité par l'hydroxyde de sodium en solution concentrée. La base précipitée est extraite à l'éther et séchée sur sulfate de sodium. Après filtration, la solution éthérée est traitée par l'acide bromhydrique en solution éthérée sèche. Le solide qui précipite est filtré, lavé à l'éther et séché sur hydroxyde de potassium.
Le bromhydrate brut est recristallisé dans un mélange éthanol/éther sec et séché à 42 ; on obtient 30 g d'un mélange des brou-
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hydrates des deux bases isomères :aza-2 tétraméthyl-2,3,4,4 bicyclo , 3,2,1¯/ octane et/ou aza-3 tétraméthyl-2,3,4,4 bicyclo-L 3,2,1 octane. Ce mélange de bro!ahydrates fond à 250 - 270 et a le spectre d'absorption infra-rouge représenté figure 7 qui montre les bandes d'absorption caractéristiques aux longueurs d'onde suivantes exprimées
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en microns (précision 0,02 micron) :
3,42, 3,50, 3,56, 3,65, 3,73, 4,01, 6,81, 6,87, 7,06, 7,16, 7,24 7,42, 7,64, 7,80, 8,02, 8,17, 8,24, 8,,34, 8,47, 8,55, 8,80 8,95, 9.04, 9,24, 9,33, 9,50, 9,61, 9,84, 9,94, 10,22, 10,40, 10,66, 10,97, 11,07, Il,.28, Il,46, Il,77, 12,69, 13,15,. 13,54, 14,50.
EXEMPLE 6 -
Une solution de 420 g de d-caphène, [a]20= + 21,30 (c 5, alcool), dans 450 cm3 d'éther de pétrole est saturée en une heure et demie au moyen d'acide chlorhydrique sec sous agitation et en refroidissant à 40 . L'éther de pétrole et, l'excès d'acide chlorhydrique sont éliminés sous vidé à basse température et le chlorhydrate de d-camphène ainsi obtenu est séché sous vide en présence d'hydroxyde de potas- sium, On obtient 515, g d'un produit fondant à 163 (Kofler).
415 g de chlorhydrate de d-camphène sont dissous dans 3 litres d'éther anhydre et à la solution obtenue, on ajoute.par petites portions 380 g de nitrite d'argent, la température étant maintenue à + 3 et l'agitation étant prolongée pendant 24 heures. Le chlorure d'argent qui se forme est séparé et la solution éthérée de nitro-3 isocamphane ainsi obtenue est utilisée directement dans la phase suivante.
Cette solution est ajoutée peu à peu, de façon à maintenir un reflux modéré, à un mélange agité de 171 g d'hydrure de lithium-aluminium et 4 litres d' éther.
On continue l'agitation pendant une nuit et traite alors le mélange avec 160 cm3 d'eau et 160 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 150 g par litre, puis avec 500 cm3 d'eau. Le précipité qui se forme est filtré et lavé à l'éther. Les solutions éthérées rassemblées sont acidifiées par 385 cm3 d'acide chriorhydriques normal et
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extraites avec 400 cm3 d'eau.
La solution aqueuse ainsi obtenue est traitée par le picrate de lithium et on obtient, après recristallisation dans l'alcool aqueux, 93 g d'un picrate, fondant à 199 (Kofler).
Le picrate est transforme en la base correspondante (35 g) qu'on dissout dans 100 cm3 de benzène, puis on ajoute 24,2 g de benzaldéhyde. Le mélagne est chauffé 3 heures à 100 ; le bazène et l'eau sont éliminés par dis- tillation sous pression normale, puissous vide.
On ajoute lente,lent 28,3 g de sulfate de méthyle à la base de Schiff obtenue. La réaction est violente et est terminée par chauffage de 3 heures à 100 .
Au produit obtenu on ajoute 200 cm3 d'alcool puis 100 cm3 d'eau et on chauffe le mélange pendant 3 heures à reflux. L'alcool est chassé et la solution est extraite Par 3 fois 50 cm3 d'eau, puis rendue alcaline. La base qui se sépare est extraite à l'éther, l'extrait éthéré est scché et l'cther éthylique est chassé sous vide. On obtient ainsi 27 g d'un mélange de base qu'on dissout dans 200 cm3 d'acétone et, par addition de la quantité théorique de gaz chlorhydrique dans l'Éther, on précipite le chlorhydrate. d'un produit A, fondant à 315 - 320 , relativement inso- luble dans l'acétone.
En traitant la liqueur acétonique mère par une solution acétonique saturée d'acide picrique, puis recristallisant le précipité obtenu dans 600 cm3 d'éthanol à 30 %, on obtient 18 g d'un picrate fondant à 275 - 276 . Par transformation en chlorhydrate et recris- tallisation dans 25 cm3 de @ethyléthyl cétone, on obtient le chlorhydrate d'un produit B (3 g) fondant à 252 - 255 .
Le spectre d'absorption infra-rouge de ce chlorhydrate.
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est représenté figure¯$,et montre les bandes d'absorption caractéristiques aux longueurs d'onde suivantes exprimées en microns (précision ¯ 0,02 micron) : 3,45,3,51, 3,85, 4,05, 6,75,6,85, 6,87,6,92,7,03, 7,14 7,19, 7,25, 7,40, 7,64, 7,70, 8,03, 8,16, 8,25, 8,35, 8,50, 8,55, 8,80, 8,94, 9,03, 9,25, 9,51, 9,61, 9,85, 9,95, 10,24 10,.3, 10,66 11,07, 11,30, 11,46, 11,75, 12,80, 13,13,13,55, 14,45.
Les chlorhydrates des produits A et B sont optique- ment inactifs.
Les produits A et B avaient tout d'abord été consi- dérés comme des méthylamin-3 isocamphane isomères mais une étude approfondie a montré que le produit A isolé comme indiqué ci-dessus est en fait un mélange'de composés alors que le produit.B est le chlorhydrate d'un mélange des mêmes bases tertiaires isomères que celles obtenues dans 1'exemple 5.
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The present invention relates to the preparation of novel heterocyclic compounds, the aza-bicyclo- [3,2,1] -octanes and -octenes corresponding to one or other of the following general flat formulas:
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in which X and Y each represent a te :: e of i;, rdrogen or together represent a sDllple bond, Rl, R2 and R4 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical, for example a radical methyl or ethyl and R3 represents a lower alkyl radical. the invention also relates to the preparation of the addition salts and of the quaternary salts of the new derivatives. By the expression "alkyl
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lower is understood to mean an alkyl radical containing not more than 6, and preferably not more than 4, carbon atoms.
The preferred compounds of the invention are those in which X and Y represent hydrogen atoms, R3 represents a methyl radical and only one of the symbols R1, R2 and R1 represents a hydrogen atom and the others represent methyl radicals.
The new compounds corresponding to formulas I and II,
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for example 2 aza-trim.ethyl-3, J, 1 ,, bicyclo-Z-3,2,1-7 octane, aza-2-tetrnethyl-2,3, /, / bicyclo L 3,2 , 1 octane, 3-aza-2-trirnethyl, /, 1 bicyclo-, ± -3,2,1¯7 octane and 3-aza-tetra-mGthyl-2,3,1, / bicyclo-L 3 , 2,1J octane, have interesting therapeutic properties: they are, among others, powerful ganglioplegic agents:
According to one of the embodiments of the invention, the new compounds of formulas I and II can be prepared by treating with lithium aluminum hydride 'a compound of general formula
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.in which X, Y, Rl, R 2 and R, are.defined retort .c: ce., demnent (optionally after reduction of the ethylenic double bond by known methods, for example by catalytic hydrogenation in the presence of a noble metal)
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and, when Ru represents a lower alkyl radical ,. by alkylating the secondary amine thus obtained.
It appears from.
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exxsen of formulas I, I1 and III 'that the reaction with lithium aluminum hydride results in a structural change in the form of an increase in the ring in which the exocyclic nitrogen atom of the nitro radical enters the cycle structure. Such a reaction is entirely unexpected. By analogy with what happens during the reduction of the nitro group in compounds of formula III by means of iron and hydrochloric acid or by catalytic hydrogenation, the reaction with lithium hydride
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aluolinlum should have produced the simple replacement of the nitro radical by a primary amino radical.
The reaction is preferably carried out in a
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inert solvent such as ethyl 1-lox-rde. It gives a mixture of isolators which can be separated by known methods, as illustrated in the examples which follow,: .lays which can be isolated as they are, these mixtures being
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therapeutically useful and suitable for direct use in pharmaceutical formulations.
Intermediates of general formula III in
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which X and Y represent- together a single bond and R1, R2 and R3 have the meanings indicated above can be prepared by a condensation according to Diels
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Help cyclopentadibne and nitro-alkene of formula,. RI (l-l2) L .: = L (R3) iV02 in a similar way to that described by h0Li-i% D and BABfJRY
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(J. Amer. Che, Soc. 1955, 77, 6386). Intermediates of general formula III in which X and Y are hydrogen atoms and R1 = R2 R3 = CH3, can be obtained from commercial d-camphene by the process of Hückel and Nerdel (ANN, 528, 57, 1937).
The bicyclic compounds of formulas I and II can exist as geometric and optical isomers and these various foraes, as well as their mixtures and racemates, are included within the scope of the present invention.
These compounds are of considerable importance because of their recognized hypotensive properties, these properties being characteristic not only of the individual isomers but also of mixtures thereof. For therapeutic use, they can be administered as generally used for ganglioplegic agents, i.e. intravenously or orally. The bases of formulas I and II are preferably employed in the form of salts containing pharmaceutically acceptable anions. Such addition salts are, for example, hydrochlorides and other halohydrates, phosphates, nitrates, sulfates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, oxalates, mcthanesulfonates and ethanedisulfonates.
Suitable quaternary ammonium compounds include halomethylates and methyl sulfates.
The invention is illustrated by the following examples.
EXAMPLE 1 -
16.7 g of Diels-Alder adduct 5,6-dimethyl-6-nitro-bicyclo- [2,2,1] heptene-2-prepared by the method of Nolande and Banbury (J.A.C.S. 1955, 77, 6386) are hydrogenated by
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stirring in a stainless steel autoclave under 2 kg of pressure at a maxiumum temperature of 27 within 94 cm3 of crystallizable acetic acid using 0.75% of a platinum oxide catalyst. Hydrogen absorption ceases after 30 minutes; at this time 100% of the theoretical quantity of hydrogen has been absorbed. After filtration, the acetic acid is removed in vacuo and the residue (15.66 g) is dissolved in 100 cm3 of ether and washed with water. The ethereal layer is dried over magnesium sulfate.
The suspension is filtered and the ether removed in vacuo, leaving a waxy residue. This residue is distilled off under vacuum to give 15.32 g of a pale yellow solid, melting at 67-74, consisting of 5,6-dimethyl-6-nitro-bicyclo- [2,2,1] -hephthane, -A solution of 14.5 g of the latter substance in 50 cm3 of ether is added over 38 minutes to a mixture of 9.8 g of lithium aluminum hydride and 150 cm3 of ether.
The suspension is stirred at room temperature for a further 21 hours. Then added to the suspension 50 cm3 of ether saturated with water, then 25 cm3 of water and finally 50 cm3 of a sodium hydroxide solution at 200 g per liter. After filtration, the ethereal layer is extracted with 4 times 30 Cm3 of 2N hydrochloric acid. The acidic layer is alkalinized with a sodium hydroxide solution at 500 g per liter. The liberated base is extracted with 4 times 25 cm3 of ether and dried over magnesium sulfate. The suspension is filtered and the ether removed in vacuo, which gives 10.53 g of a colorless basic oil.
10.48 g of this oil are dissolved in dry benzene and the solution is heated under reflux in a Dean and Starke apparatus with an excess of benzaldehyde. No water distillation is observed. Benzene solution is
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ice-cooled and extracted with 4 times 20 cm3 of ice-cold 2N acetic acid. The acidic layer is made alkaline with a sodium hydroxide solution at 500 g per liter.
The liberated base is extracted with 4 times 50 cm3 of ether and dried over magnesium sulfate. The suspension is filtered and the ether is removed in vacuo, which leaves 9.7 g of a colorless base. A portion of this secondary base is distilled off and an amine is obtained having the structure aza-2 (or 3) dimethyl-3, (or 2) -4 bicclo- [3,2,1] octane, boiling under 10 mm at 75 about.
This compound has the infrared absorption spectrum shown in Figure 1 and shows characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (precision ¯ 0.02 micron): 3.06, 3.44 , 3.52, 3.62, 3.78, 3.87, 6.89, 7.05, 7.31, 7.42, 7.50, 7.58, 7.66, 7.72, 7 , 82, 7.91, 8.17, 8.24, 8.25, 8.48 8.53, 8.65, 8.94, 9.03, 9.06, 9.13, 9.36 9.48 , 9.59, 9.88, 9.95, 10.32,10.35, 10.45, 10.55, 10.68, 10.97, Il, 02, 11.40, 11.56, 11 , 90, 12.71, 12.96, 13.25, 13.78, 14.00, 14.68, 14.85.
One gram of this secondary amine is mixed below 30 to 0.87 g of 90% formic acid. The mixture is heated to 65-70 and 0.78 g of 40% formaldehyde is added thereto. The reaction mixture is heated at 95-100 for a further 22 hours. 5 cm3 of 2N hydrochloric acid are added and the solution evaporated in vacuo; obtains a viscous light brown residue. 15 cm3 of a saturated solution of potassium iodide are added to a concentrated aqueous solution of the above residue and 1.78 g of a cream crystalline product are obtained.
This product is recrystallized from dry isopropanol and gives a salt having the structure of aza-2 (or 3) iodide of trdidmethyl1-2,3,4
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bicyclo-L 3,2,1J octane melting at 236 - 23CO - EXAMPLE 2 -
By treating as in Example 1 the 6-methyl
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6-nitro-L-bicyclo 2,2,1J heptene-2, prepared according to Nighingale et al. (J. Aner. Chem. Soc., 1953, 75. 4852), 6-methyl-6-nitro-6-bicyclo- ± 2,2,1 J -heptane is successively obtained, a pale yellow solid melting at 67-74 aza -2 (or 3) methyl-3 (or 2) bicyclo-.L 3,2,1., ¯ / octane boiling under 7 min of mercury at about 60 and aza-2 (or 3) dimethyl hydrochloride -2.3bicyclo-L, 3.2.1J octane melting at 212.5-214.5.
Aza-2 (or 3) r.lethyl-.3 (or 2) bicyclo-L 3, 2,1J octane intermediate has the infra-red absorption spectrum shown in figure 2 and shows the characteristic absorption bands at following wavelengths expressed in microns (precision ¯ 0.02 microns): 3.06, 3.44, 3.52,
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3.62, 3.73, 3, $ 0, 5.88e 3.95, 6.90, 7.02, 7.30, 7.50, 7.65, 7.70, 7.83, 7.91 , 7.99, $, 23, $, 34., 8, '64, 8.72, $, $ 9, 9.13 ,, 9.19, 9.4.6, 9.67, 9, $ 9, 10, 05, 10.25, 10.35, 10.56, 10.92, 11.22, II, 6.3, 12.34, $ 13.0, 13.25, 14.80 15.00.
EXAMPLE 3 -
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By operating as in 1 example: lple 2, ethyl-6-nitro-6-bicyclo-L 2,2,1 heptene-2 is prepared and it is successively converted into: ethyl-6-nitrô-6 bicyclo - ± 2,2,1 J-heptane, boiling at 98 -'102 under 7 mm of '' -mercury, aza-2 (or 3) ethyl-3 (or 2) bicyclo L 3,2,1J octane boiling at approximately 70 under 9 mm of mercury and iodide of aza-2 (or 3) methyl-2 (or 3) ethyl-3 (pu 2)
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bicyclo-L 3.2.1J octane, melting at 161.5 - 163.5.
The aza-2 (or 3) ethyl-3 (or-2) bicyclo- ± -3,2,1-7-octane intermediate has the infra-red absorption spectrum shown in figure 3 and shows the absorption bands characteristics to
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following wavelengths expressed in microns (precision ¯ 0.02 microns): 3.06, 3.45, 3.53.3.62, 3.73, 3.86, 6.89, 6.93, 7 , 28, 7.36, 7.47, 7.62, 7.68, 7.81, 7.90, 7.96, 8.24, 8.36, 8.61, 8.70, 8.78 , 9.06, 9.10, 9.14, 9.35, 9.54, 9.70, 9.85, 10.01,10.07, 10.35, 10.44, 10.57, 10 , 83, 10.97, 11.05, 11.56, 11, 85, 12.10, 12.32, 12.86, 13.02, 13.44, 13.62, 14.70.
EXAMPLE $ 4-
Crude 5,5,6-nitro-6-bicylco-2,2,1] heptane, prepared by the method of Hückel and Nerdel (Ann., 528, 57 (1937)), from 415 g of hydrochloride of d -camplhem in 4 liters of ether is added over two hours to a suspension of 171 g of lithium aluminum hydride in 4 liters of ether. The suspension is stirred at room temperature for a further 17 hours. 160 cm3 of water and 160 cm3 of a sodium hydroxide solution at 150 g per liter are added over 3 hours, then 500 cm3 of water.After filtration, the ethereal layer is extracted with 385 cm3 of hydrochloric acid 2N, then with 400 cm3 of water. The acid extracts are combined and basified with sodium hydroxide at 500 g per liter. The liberated base is extracted with ether and dried over magnesium sulfate.
The suspension is filtered and the ether removed in vacuo, which gives 40.3 g of a pale yellow oil. 40 g of this oil are heated with the theoretical quantity of benzaldehyde in benzene under reflux until no more water is distilled off, which takes one hour. The benzene solution is cooled with ice and extracted by means of 3 times 40'cm3 of ice-cold acetic acid. The acidic layer is made alkaline with a sodium hydroxide solution at 500 g per liter.
The liberated base is extracted with 4 times 50 cm3 of ether,
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then dried over magnesium sulfate. The suspension is filtered and, by removing the ether under vacuum, 28.5 g of a mixture of 2 secondary bases are obtained. The infrared absorption spectrum of this mixture is represented in figure 4 and shows characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (precision ¯ 0.02 microns):
3.07, 3.44, 3.51, '3.61, 3.80 3.85
6.987, 6.96, 7.06, 7.29, 7.36, 7.44, 7.61, 7.70, 7.73, 7.86, 8.00, 8.17, 8.27, 8.50, 8.66, 8.82, 8.88, 8.99, 9.11, 9.18, 9.38, 9.42, 9.62, 9.91, 10.02, 10, 05, 10.15, 10.31, 10.53,
10.74, 11.20, Il, 40, 11.50, 11.61, 11.89, 11.95, 12.10, 12.54, 12.76, 12.89, 13.02, 13, 26, 14.05, 14.50, 14.95, '
15.32.
An ethereal solution of the bases is treated with hydrochloric acid dissolved in ether. A white solid forms which, on recrystallization from a mixture of ethanol / dry ether, gives colorless prisms of the hydrochlorides, melting at 250-270, of a mixture of the two bases
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following: aza-2-trimethyl-3,4,4 bicyclo-, ± -3,2,1¯7-octane and aza-3-trinethyl-2,4,4 bicyclo L 3,2,1J-octane.
The above mixture can be separated if desired, for example by gas chromatography, into a
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more volatile fraction (65 7o) which has the infrared absorption spectra shown in figure 5 and shows the characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (precision ¯ 0.02 microns)! :
3.05, 3.43, 3.51, 3.60, 3.79, 3.85, 6.87, 6.96, 7.01 7.07, 7.29, 7.37, 7.44 , 7.69, 7.73, 8.00, 8.18, 8.28, 8.49 8.67, 8.81, 8.88, 8.99, 9.19, 9.31, 9, 38, 9.45, 9.63, 9.91, 10.04, 10.15, 10.30, 10.52, 10.75, 10.91, 11.20, 11.32, 11.50, 12.85, 13.01, 13.29, 14.05, 14.50, 15.01, 15.36 and a fraction
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less ventilated (35 1 <'which has the infra-red s-pectre shown in fig 6 and, shows the characteristic absorption bands-s-at the following wavelengths: eocprée8 in n.icrons- (' xcision O, p2 micron).:
$ 3.0, r 3; .2, s 3.47, 3.51 ;, 3.82, 3a.ia $ 9a 6.96, 7.05,. 7.25, 7.31, 7.36 ,, 7.61, 7.70 ;, 7., 90, 7.96, 8.20, 8.30, 8.46,. 8.51, 8.56, 8.65, $ '' 19 8 , 84, 8.98 ,. 9.11 ,. 9.19, 9.41 ,, - 9 "60, .9.84, 9.93, 10.17, .10.45, 10.58, 11.20, 11.40, 11,, 95. L , o $, 12.53, 12.74, 13.25, 14.05, 14.94, 15.16.
EXAMPLE 5 -
30 g of the above mixture of the two secondary amines are added at a temperature below 30 to 24 g of 90% formic acid. The mixture is heated to 65-70 and 21.5g of 40% formaldehyde is added. The reaction mixture is heated to 95-100 for 21 hours. 19.8 cm3 of 1N hydrochloric acid are added and the solution evaporated in vacuo, which gives a white solid. This solid is dissolved in water and treated with sodium hydroxide in concentrated solution. The precipitated base is extracted with ether and dried over sodium sulfate. After filtration, the ethereal solution is treated with hydrobromic acid in dry ethereal solution. The solid which precipitates is filtered off, washed with ether and dried over potassium hydroxide.
The crude hydrobromide is recrystallized from an ethanol / dry ether mixture and dried at 42; 30 g of a mixture of brou-
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hydrates of the two isomeric bases: aza-2 tetramethyl-2,3,4,4 bicyclo, 3,2,1¯ / octane and / or aza-3 tetramethyl-2,3,4,4 bicyclo-L 3,2, 1 octane. This mixture of bro! Ahydrates melts at 250 - 270 and has the infra-red absorption spectrum shown in figure 7 which shows the characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed.
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in microns (precision 0.02 microns):
3.42, 3.50, 3.56, 3.65, 3.73, 4.01, 6.81, 6.87, 7.06, 7.16, 7.24 7.42, 7.64 , 7.80, 8.02, 8.17, 8.24, 8,, 34, 8.47, 8.55, 8.80 8.95, 9.04, 9.24, 9.33, 9.50 , 9.61, 9.84, 9.94, 10.22, 10.40, 10.66, 10.97, 11.07, Il, .28, Il, 46, Il, 77, 12.69, 13.15 ,. 13.54, 14.50.
EXAMPLE 6 -
A solution of 420 g of d-caphen, [a] 20 = + 21.30 (c 5, alcohol), in 450 cm3 of petroleum ether is saturated in one and a half hours with dry hydrochloric acid with stirring. and cooling to 40. Petroleum ether and excess hydrochloric acid are removed under vacuum at low temperature and the d-camphene hydrochloride thus obtained is dried under vacuum in the presence of potassium hydroxide. 515 g of d are obtained. 'a product melting at 163 (Kofler).
415 g of d-camphene hydrochloride are dissolved in 3 liters of anhydrous ether and to the solution obtained, 380 g of silver nitrite are added in small portions, the temperature being maintained at + 3 and the stirring being prolonged. for 24 hours. The silver chloride which forms is separated and the ethereal solution of 3-nitro-isocamphane thus obtained is used directly in the next phase.
This solution is added little by little, so as to maintain a moderate reflux, to a stirred mixture of 171 g of lithium aluminum hydride and 4 liters of ether.
Stirring is continued overnight and the mixture is then treated with 160 cm3 of water and 160 cm3 of an aqueous solution of sodium hydroxide at 150 g per liter, then with 500 cm3 of water. The precipitate which forms is filtered off and washed with ether. The combined ethereal solutions are acidified with 385 cm3 of normal hydrochloric acid and
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extracted with 400 cm3 of water.
The aqueous solution thus obtained is treated with lithium picrate and, after recrystallization from aqueous alcohol, 93 g of a picrate, melting at 199 (Kofler) are obtained.
The picrate is converted into the corresponding base (35 g) which is dissolved in 100 cm3 of benzene, then 24.2 g of benzaldehyde are added. The melagne is heated for 3 hours at 100; the bazene and water are removed by distillation under normal pressure, under vacuum.
Slowly, slowly 28.3 g of methyl sulfate are added to the Schiff base obtained. The reaction is violent and is terminated by heating for 3 hours at 100.
To the product obtained, 200 cm3 of alcohol and then 100 cm3 of water are added and the mixture is heated for 3 hours at reflux. The alcohol is driven off and the solution is extracted with 3 times 50 cm3 of water, then made alkaline. The base which separates is extracted with ether, the ethereal extract is dried and the ethyl octher is removed in vacuo. In this way 27 g of a base mixture is obtained which is dissolved in 200 cm3 of acetone and, by adding the theoretical amount of hydrochloric gas in ether, the hydrochloride is precipitated. of product A, melting at 315-320, relatively insoluble in acetone.
By treating the acetone mother liquor with an acetone solution saturated with picric acid, then recrystallizing the precipitate obtained in 600 cm 3 of 30% ethanol, 18 g of a picrate melting at 275-276 are obtained. By conversion to the hydrochloride and recrystallization from 25 cm3 of ethyl ethyl ketone, the hydrochloride of a product B (3 g), melting point 252-255, is obtained.
The infra-red absorption spectrum of this hydrochloride.
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is represented figurē $, and shows the characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (precision ¯ 0.02 microns): 3.45.3.51, 3.85, 4.05, 6, 75,6,85, 6,87,6,92,7,03, 7.14 7.19, 7.25, 7.40, 7.64, 7.70, 8.03, 8.16, 8 , 25, 8.35, 8.50, 8.55, 8.80, 8.94, 9.03, 9.25, 9.51, 9.61, 9.85, 9.95, 10.24 10, .3, 10.66 11.07, 11.30, 11.46, 11.75, 12.80, 13.13,13.55, 14.45.
The hydrochlorides of products A and B are optically inactive.
Products A and B were initially considered to be isomeric 3-methylamin-isocamphane but further study has shown that Product A isolated as indicated above is in fact a mixture of compounds while product. B is the hydrochloride of a mixture of the same isomeric tertiary bases as those obtained in Example 5.