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L'invention est relative à des compositions de pyri- doxine et de certains composés organiques basiques ayant un effet antihistamine et d'autres effets thérapeutiques ; etel- le concerne, plus particulièrement, des compositions de pyri-
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doxine et de dérivés N-benzhydryl-14 '-benzyle de la pipérazi- ne et de produits apparentés à celle-ci.
Les compositions, préparées conformément à l'inven- tion, sont utiles pour supprimer les nausées, et les vomisse- ments, plus particulièrement ceux des à l'état de grossesse.
Cet effet désagréable se présente pour un pourcentage impor- tant de femmes enceintes, plus particulièrement pendant les premières phases de la grossesse.
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Bien que des dérivés de N-beiiz#ydryl-141-benzyl- pipérazine conviennent à la suppression des nausées en cas de mal de mer ou tout autre mal dû aux mouvements, leur valeur est plus limitée pour le traitement des nausées résulant de la grossesse. Ceci est particulièrement vrai pour le composé dans lequel du chlore est substitué sur un des groupements phényle du radical benzhydryle et dans le cas où le noyau aromatique du groupement benzyle est substitué par un groupe*. ment métaméthyle. On a découvert maintenant que, lorsque ces dérivés de la pipérazine sont combinés avec la puridoxine (vitamine B6), les compositions obtenues sont très efficaces pour supprimer les nausées dues à la grossesse pour une propap- tion très grande de femmes qui souffrent de ce mal.
Les dérivés de pipérazine, dont question plus haut, ont la formule de structure suivante :
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dans laquelle X est de l'hydrogène ou, de préférence,, un halogène alors que Y est de l'hydrogène ou un groupement al- coyle inférieur (C1 à C6), de préférence un groupement méta- méthyle. Ces substances peuvent être préparées par des pro- cédés d'un genre connu, tel que l'alcoylation de pipérazine dans des conditions réductrices 'avec un dérivé benzophénone approprié pour introduire le groupement benzhydryle et l'al- coylation du deuxième atome azote de la pipérazine avec un halogénure de benzyle approprié, par exemple le méta-méthyl chlorure de benzyle.
Il peut être plus avantageux d'alcoyler la pipérazine mnitialement avec le composé du chlorure de benzyle et, en second lieu, avec le benzophénone. En général les dérivés de pipérazine sont utilisés sous la forme de sels solubles dans l'eau, tels que le dichlorhydrate, la dibromhy- drate ou-un sel avec un acide organique qui ne soit pas toxi- que, par exemple l'acide citrique, acétique, tartrique, succi- nique, maléique, glycolique, gluconique, glutarique ou sachha- rique.
La pyridoxine ou la vitamine B6. est une vitamine bien connue que l'on trouve dans le commerce sous la forme de chlorhydrate, ce produit pouvant être utilisé sous¯,la forme d'autres sels, solubles dans l'eau, pour la préparation des compositions en question, par exemple sous la forme du tartra- te, du citrate, de l'acétate, etc... En général, on se sert d'une proportion'du composé de pipérazine comprise entre en- viron un quart et environ deux parties en poids pour une parti en poids du composé pyridoxine.
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Les ingrédients actifs des compositions en question - peuvent être mélangés avec une variété d'autres matières pour préparer des doses unitaires appropriées de ces compositions.
Ces matines comprennent une variété de substances pharmaceu- tiquement acceptables, telles que des amidons, par exemple, de l'amidon de pommes de terre, des substances inertes non toxiques, telles que le carbonate de calcium, des agents pour sucrer, tels que le sucrose et/ou la saccharine, toutes ces matières convenant à la fabrication de comprimés. Des a- gents liants peuvent être utilisés si les compositions doi- vent être préparées sous la forme de comprimés, cette forme étant celle qui convient le mieux pour l'administration des ingrédients actifs. Toutefois, les compositions peuvent être administrées sous la forme d'élixirs et d'autres préparation liquides auxquels on a ajouté des substances appropriées pour donner du goût à celles-ci ou pour les sucrer.
Des mélanges d'éthanol et d'eau contenant un acide de fruit, par exemple de l'acide tartrique, conviennent très bien.
En général, on a constaté que l'administration d'u- ne à cinq doses contenant de 10 à 40' milligrammes du dérivé de pipérazine conviennent à la production de l'effet désiré, Dans certains cas, on a constaté qu'il était bon d'adminis- trer une ou plusieurs doses de ce genre à la personne un mo- ment avant qu'elle se mette au lit pour éviter les nausées dont souffrent souvent les femmes enceintes quand elles se lèvent. La dose doit être réglée de manière qu'elle convienne à la personne que l'on veut soigner et, bien que les effets auxiliaires soient négligeables, un effet de somnolence peut se produire.
L'exemple ci-dessous est donné à titre illustratif et n'a aucun caractère limitatif ni restrictif, car de nom- breuses variantes peuvaent être envisagées sans sortir des li-
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mites de protection de l'invention.
EXEMPLE- On mélange 10 g d'amidon de pommes de terre USP, 14,12 g de sucrose U3P et 112,9 g do carbonate de calcium LSP, On mélange 4,1 g d'amidon de pommes de terre USP avec un poids égal d'eau froide et on ajoute l'ensemble à un petit volume d'eau bouillante. Le mélange colloïdal est utilisé pour mouil- ler le mélange des autres matières. Le mélange mouillé est transformé en granules à l'aide d'une machine de pulvérisa- tion et les granules ainsi obtenues sont séchées à 110 pen- dant 8 heures, ce qui réduit le degré d'humidité à moins de 1%. Le mélange sec est broyé jusqu'à pouvoir passer un tamis n 20, après quoi on ajoute à la matière broyée 25 g de
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chlorhydrate de N-p-chlorobenzhydryl-IVt-m-méthylbenzylpipé- razine et 55 g de chlodhyrate de pyridoxine.
On incorpore 1,12 g de stéarate de magnésium dans le mélange et on trans- forme les granules en pastilles en se servant d'un poinçon à face plate, ayant un diamètre de 12,5 mm, et d'une matrice.
Les pastilles sont ensuite transformées en granules traversant un tamis n 14, après quoi on ajoute' 1,12 g de stéarate de magnésium. Après avoir mélangé soigneusement l'ensemble, on obtient les comprimés en se servant d'un poinçon ordinaire à face arrondie et concave, ce poinçon étant rayé à sa partie supérieure et ayant un diamètre de-7 mm. Les dimensions sont réglées de manière telle que chaque comprimé contienne 25,0 mg du dérivé de pipérazine et 55,0 mg du chlorhydrate de py- ridoxine. On a constaté que ces comprimés sont très efficaces pour réprimer les nausées pour une proportion élevée de fem- mes enceintes auxquelles ils ont été administrés à une dose de deux ou trois comprimés par jour.
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The invention relates to compositions of pyridoxin and certain basic organic compounds having antihistamine and other therapeutic effects; and it relates, more particularly, to compositions of pyri-
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doxin and N-benzhydryl-14 '-benzyl derivatives of piperazine and related products.
The compositions, prepared in accordance with the invention, are useful for suppressing nausea, and vomiting, more particularly those in the state of pregnancy.
This unpleasant effect occurs for a large percentage of pregnant women, especially during the early stages of pregnancy.
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Although derivatives of N-beiiz # ydryl-141-benzyl-piperazine are suitable for the suppression of nausea in seasickness or any other illness due to movement, their value is more limited for the treatment of nausea resulting from pregnancy. . This is particularly true for the compound in which chlorine is substituted on one of the phenyl groups of the benzhydryl radical and in the case where the aromatic nucleus of the benzyl group is substituted by a * group. ment metamethyl. It has now been discovered that when these piperazine derivatives are combined with puridoxine (vitamin B6), the compositions obtained are very effective in suppressing nausea due to pregnancy for a very large spread of women who suffer from this ailment. .
The piperazine derivatives, referred to above, have the following structural formula:
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wherein X is hydrogen or, preferably, halogen, while Y is hydrogen or a lower alkyl group (C1 to C6), preferably a metamethyl group. These substances can be prepared by methods of a known kind, such as alkylation of piperazine under reducing conditions with an appropriate benzophenone derivative to introduce the benzhydryl group and alkylation of the second nitrogen atom of the gas. piperazine with a suitable benzyl halide, for example meta-methyl benzyl chloride.
It may be more advantageous to alkylate the piperazine initially with the benzyl chloride compound and secondly with the benzophenone. In general, the piperazine derivatives are used in the form of water-soluble salts, such as the dihydrochloride, the dibromhydrate or a salt with an organic acid which is not toxic, for example citric acid. , acetic, tartaric, succinic, maleic, glycolic, gluconic, glutaric or sachharic.
Pyridoxine or vitamin B6. is a well-known vitamin which is found commercially in the form of hydrochloride, this product can be used in the form of other salts, soluble in water, for the preparation of the compositions in question, for example in the form of tartate, citrate, acetate, etc. In general, a proportion of the piperazine compound of from about one quarter to about two parts by weight is used. part by weight of the pyridoxine compound.
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The active ingredients of the compositions in question can be mixed with a variety of other materials to prepare suitable unit doses of these compositions.
These matins include a variety of pharmaceutically acceptable substances, such as starches, for example, potato starch, inert non-toxic substances, such as calcium carbonate, sweeteners, such as sugar. sucrose and / or saccharin, all of these materials suitable for the manufacture of tablets. Binding agents can be used if the compositions are to be prepared in tablet form, which form is most suitable for the administration of the active ingredients. However, the compositions can be administered in the form of elixirs and other liquid preparations to which suitable substances have been added to flavor them or to sweeten them.
Mixtures of ethanol and water containing a fruit acid, for example tartaric acid, are very suitable.
In general it has been found that administration of one in five doses containing from 10 to 40 milligrams of the piperazine derivative is suitable for producing the desired effect. In some cases it has been found to be It is good to give one or more such doses to the person shortly before going to bed to avoid the nausea that pregnant women often experience when they get up. The dose should be adjusted to suit the person being treated and, although the side effects are negligible, a drowsiness effect may occur.
The example below is given by way of illustration and is in no way limiting or restrictive, since many variants can be envisaged without departing from the guidelines.
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protective moths of the invention.
EXAMPLE 10g USP potato starch, 14.12g U3P sucrose and 112.9g LSP calcium carbonate are mixed together, 4.1g USP potato starch are mixed with a weight equal cold water and add the whole to a small volume of boiling water. The colloidal mixture is used to wet the mixture of other materials. The wet mixture is made into granules with the aid of a spray machine and the resulting granules are dried at 110 for 8 hours, which reduces the moisture content to less than 1%. The dry mixture is ground until it is possible to pass a No. 20 sieve, after which 25 g of
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N-p-chlorobenzhydryl-IVt-m-methylbenzylpiperazine hydrochloride and 55 g of pyridoxine chlodhyrate.
1.12 g of magnesium stearate is incorporated into the mixture and the granules are formed into pellets using a flat face punch, having a diameter of 12.5 mm, and a die.
The pellets are then made into granules passing through a No. 14 sieve, after which 1.12 g of magnesium stearate is added. After having carefully mixed the whole, the tablets are obtained by using an ordinary punch with a rounded and concave face, this punch being scratched at its upper part and having a diameter of -7 mm. The dimensions are set so that each tablet contains 25.0 mg of the piperazine derivative and 55.0 mg of the pyridoxine hydrochloride. These tablets have been found to be very effective in suppressing nausea for a high proportion of pregnant women to whom they have been administered at a dose of two or three tablets per day.