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BE1031669B1 - Composition pharmaceutique pour inhalation - Google Patents

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BE1031669B1
BE1031669B1 BE20235458A BE202305458A BE1031669B1 BE 1031669 B1 BE1031669 B1 BE 1031669B1 BE 20235458 A BE20235458 A BE 20235458A BE 202305458 A BE202305458 A BE 202305458A BE 1031669 B1 BE1031669 B1 BE 1031669B1
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BE
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lipid
pharmaceutical composition
composition according
advantageously
lipids
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BE20235458A
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BE1031669A1 (fr
Inventor
Rémi Rudy Brigitte Marie Rosière
Karim Amighi
Tamara Sylviane Andréa Davenne
Pauline Percier
Abdallah Ladaycia
Original Assignee
Inhatarget Therapeutics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Inhatarget Therapeutics filed Critical Inhatarget Therapeutics
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Priority to PCT/EP2024/065062 priority patent/WO2024246304A1/fr
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Abstract

Une composition pharmaceutique pour inhalation comprenant des véhicules lipidiques comprenant un agent pharmaceutique, ses utilisations thérapeutiques et son procédé de fabrication.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR INHALATION
Domaine technique
La présente invention concerne une composition lipidique protégeant un agent pharmaceutique et destinée à être administrée dans le tractus respiratoire à un patient.
L'art antérieur
La formulation telle que le piégeage lipidique d'agents pharmaceutiques est bien connue.
En particulier, l'utilisation à cette fin de lipides et notamment des lipides cationiques sélectionnés en fonction de la nature de l'agent pharmaceutique à piéger et du type de véhicules à obtenir est connue.
Certains de ces lipides présentent, cependant, une toxicité clinique, ce qui limite les options (quantité, nature). En outre, la taille du liposome, en ce compris la dispersion des tailles, la stabilité de la composition dans les milieux biologiques, sa capacité à piéger l'agent pharmaceutique, ou à le relarguer à l'endroit voulu représentent autant de facteurs difficiles à optimiser, surtout conjointement.
Ji et al, 2023, décrivent l'utilisation de liposomes pour la potentialisation de l'activation de la voie STING {Stimulator of Interferon
Genes): cette approche a été congue sur base de dinucléotides cycliques, qui sont protégés par la structure lipidique. Différentes formulations de liposomes ont été réalisées à base de DOTAP (1,2,- dioléoyl-3-trméthylamonium-propane), de cholestérol et d'une phospho- éthanolomine dérivatiiée par polyéthylène glycol. Des bons taux d'encapsulation ont été obtenus pour des rapports molaires
DOTAP/agoniste compris entre 10 et 20 alors qu'à un ratio de 2,5, l'efficacité d'encapsulation est mauvaise, ce qui est attribué à une trop faible densité de charges positives. De même, à ces faibles ratios de concentration, la potentialisation de l'effet biologique por le liposome est perdue.
Malheureusement, le faible niveau d'encapsulation implique
Une administration massive de liposomes à un patient, ce qui présente des risques de toxicité, en particulier due aux grandes quantités des lipides cationiques, abondant dans les liposomes de cette étude.
D'autre part, la modification de la teneur en un composé n'est pas simple car plusieurs propriétés physico-chimiques du liposome doivent correspondre à des valeurs acceptables pour administration à un patient, telles que la taille, la dispersion de la taille et le potentiel de charge électrique ; tout en garantissant la stabilité de la formulation. En d'autres termes, dans une formulation, l'enrichissement en un composant se fait au détriment des autres, ce qui risque d'en affecter fortement l'équiliore : les inventeurs ont remarqué que cet équiliore est fonction de différents ratios de concentrations, qui peuvent être fortement affectés même suite à des adaptations des concentrations qui auraient pu sembler marginales.
Ainsi, les inventeurs ont remarqué qu'il persiste encore un besoin pour des formulations améliorées au bénéfice des patients.
Bref résumé de l'invention
Un premier aspect de la présente invention porte sur une composition pharmaceutique comprenant des véhicules lipidiques formés d'une série de lipides, comprenant un agent pharmaceutique choisi dans le groupe constitué de un antimicrobien, un acide nucléique, un agoniste de la protéine STING ou un antagoniste de la protéine STING, un ligand des récepteurs de type Toll, un immunomodulant et/ou un corticostéroïde, un peptide, un antinypertenseur, un bronchodilatateur ou un mélange de ceux-ci, cette composition étant pour administration par inhalation.
Avantageusement, cette composition pharmaceutique est administrable par nébulisation et/ou par inhalation pressurisée et/ou par inhalation de poudre sèche et/ou par inhalation à pulvérisation douce.
Un aspect lié de la présente invention porte sur cette composition pharmaceutique pour le traitement d'un cancer métastatique, de préférence ladite métastase étant en-dehors du poumon ou du système nerveux central et la tumeur primaire étant pulmonaire ou localisée au niveau du système nerveux central, ou ladite métastase étant pulmonaire ou localisée au niveau du système nerveux central et la tumeur primaire étant en-dehors du poumon ou du système nerveux central.
Un autre aspect lié de la présente invention porte sur cette composition pharmaceutique pour le traiîtement d'une maladie infectieuse au niveau du tractus respiratoire et / ou systémique, ou du système nerveux central.
Un aspect lié de la présente invention porte sur cette composition pharmaceutique comprenant un acide nucléique encodant un ou plusieurs épitope(s), ou un peptide comprenant un ou plusieurs épitopes, ladite composition pharmaceutique étant pour la vaccination.
Un aspect lié de la présente invention porte sur cette composition pharmaceutique comprenant un acide nucléique étant pour la thérapie génique et/ou de remplacement enzymatique, ledit acide nucléique étant une molécule d'ADN ou d'ARN messager, ladite thérapie génique étant de préférence somatique.
Un aspect lié de la présente invention porte sur un procédé pour l'obtention de cette composition pharmaceutique et comprenant les étapes de - solubilisation des lipides dans un solvant organique, - d'évaporation du solvant de manière à former un film lipidique, - de réhydratation avec une solution contenant l'agent pharmaceutique et - d'extrusion, de préférence une seconde étape de mise en contact d'une solution contenant l'agent pharmaceutique avec les lipides extrudés lesdits lipides comprenant un lipide neutre à pH 7,0 et chargé positivement à pH 5, et ladite étape de rehydratation étant pratiquée à pH inférieur à 7,0.
Brève description des dessins
La figure 1 compare la stabilité de structures lipidiques différentes.
La Figure 2 compare l'effet de la fonctionnalisation sur l'activation de macrophages.
Description détaillée d'une réalisation de l'invention
Les inventeurs ont réussi à développer des formulations à base de lipides qui permettent Un piégeage important d'un (ou de plusieurs) agent(s} pharmaceutique(s), tout en conservant des propriétés physico- chimiques avantageuses et compatibles avec un usage clinique.
Ainsi, un premier aspect de la présente invention porte sur une composition pharmaceutique comprenant des véhicules lipidiques comprennent au moins un agent pharmaceutique choisi dans le groupe constitué de au moins un antimicrobien comme un antibiotique, un antioactérien ou un antifongique, un acide nucléique, au moins un agoniste de la protéine STING ou au moins un antagoniste de la protéine 5 STING, au moins un ligand des récepteurs de type Tol, un immunomodulant, un peptide, un bronchodilatateur, un corticostéroïde, un antihypertenseur, et leurs mélanges (sauf l'agoniste de STING avec l’antagoniste de STING), cette composition pharmaceutique étant pour inhalation.
De préférence, cette composition pharmaceutique pour inhalation est pour l'activation de macrophages et/ou des cellules denaritiques.
Avantageusement, le véhicule lipidique formant cette composition pharmaceutique pour inhalation comprend au moins un lipide présentant une fonctionnalisation par un ligand du récepteur au mannose (CD206).
Les véhicules lipidiques sont avantageusement choisis dans le groupe constitué des liposomes, des vésicules, des micelles, des lipoplexes, des émulsions lipidiques, des nanocristaux lipidiques, des microsphères lipidiques, des nanoparticules lipidigues, et de leurs mélanges.
Dans le contexte de la présente invention, la terminologie « par inhalation » a trait à la fois à une administration nasale (ex. pour atteindre la cavité nasale, le système nerveux central et / ou la circulation systémique ; ex. traitement d'une tumeur, thérapie génique, traitement d'une inflammation ou d'une infection) et à une administration pulmonaire (ex. pour y traiter une maladie, telle qu'une inflammation, une infection ou une tumeur), et une administration nasale pour cibler une déposition à la fois nasale et pulmonaire.
Dans le contexte de la présente invention, on entend, de préférence, par « peptide » toute chaine d'au moins 2 acides aminés reliés par des liens peptidiques. Des peptides avantageux sont une protéine (y compris une enzyme), un antigène, un anticorps, (ou un fragment d'anticorps, un nanobody).
Avantageusement, l'agent pharmaceutique comprend au moins Un acide nucléique choisi dans le groupe constitué de l'ADN simple brin, l'ADN double brin (y compris, un ADNC), un ARN simple brin (y compris
UN ARNM), un ARN double brin, un siRNA, UN MIRNA, UN ShRNA, un oligonucléotide (à base d'ADN et/ou d'ARN), et leurs mélanges. Les nucléotides, les sucres ou les liens phosphodiesters peuvent avantageusement être modifiés, par exemple l'uridine peut être substituée ou partiellement substituée par la pseudouridine, par exemple lorsque l'acide nucléique est un ARNm. Les bases adénosine ou cytosine peuvent avantageusement être méthylées, tout comme les sucres (ex. en position 2'). Des liens «peptide nucleic acids», morpholino et/ou phosphorothioate peuvent avantageusement remplacer une partie ou la totalité des liens phosphodiester. Alternativement, lorsque l'acide nucléique est pour stimuler une réponse immune et comprend des motifs
CpG, la cytosine n'est avantageusement pas méthylée.
Avantageusement, l'agent pharmaceutique comprend au moins un agoniste de la protéine STING, de préférence choisi dans le groupe constitué du CGAMP, du 2',3'cCGAMP, du DMXAA, du ADU-S100, du MK-1454, du MK-2118, du GSK-3745417, du BMS-986301, du SB-11285, du IMSA-101, du SYN-STING (SYNB1891), du BI-1387446, du TAK-676, du E- 7766 exoSTING, du SNX281, du HG-381, du DN-015089, du PC7A, du DiABZI, du Di-guanosine monophosphate cyclique (di-GMP cylique ; cyclic di-
GMP), du MSA-2, du Ulevostinag, du SB 11285, du IMSA 101, du
Dazostinag, du BMS-986301, du BI 1387446 et de leurs mélange, de préférence le 2',3'cGAMP.
Alternativement, l'agent pharmaceutique comprend au
Moins un antagoniste de la protéine STING choisi dons le groupe comprenant le C-176, le H-151, le Inh-54, le RU.521, le H-8, le A151, le SA-1, le GSK'932, le SN-011 et leurs Mélanges.
Avantageusement, l'antimicrobien (antibiotique) est choisi dans le groupe des aminoglycosides (ex. amikacine, gentamicine, kanomycine, néomycine, netilmicine, tobromycine, poromycine, streptomycine), des corbopénèmes (ex. ertapenem, doripenem, cilastatine, meropenem), céphalosporines (ex. cefadroxile, cefazoline, cephradine, cephapirine, cephalothine, cefalexine, cefaclor, cefoxitine, cefotetan, cefamandole, cefmetazole, cefonicide, loracarbef, cefprozile, cefuroxime, cefixime, cefdinir, cefditoren, cefoperazone, cefoiaxime, cefpodoxime, ceftazidime, ceftibuten, ceftizoxime, moxalactam, ceftriaxone, cefepime, ceftoroline fosamil, ceftobiprole}, des glycopeptides (ex. teicoplanine, vancomycine, telavancine, dalbavancine, ortavancine), des lincosamides (ex. clindamycine, lincomycine), des lipopeptides (ex. daptomycine), des macrolides (ex. azithromycine, clarithromycine, érythromycine, roxithromycine, telithromycine, spiramycine, fidaxomycine}, des monobactames (ex. aztreonam), pénicillines (amoxicline, ampiciline, azlocilline, dicloxacilline, flucloxacilline, mezlociline, méthicilline, nafcilline, oxacilline, pénicilline G ou V, piperacilline, temocilline, tficarcilline), polypeptides (ex. bacitracine, colistine, polymyxine B}, quinolones et fluoroquinolones (ex. ciprofloxacine, enoxacine, gatifloxacine, gemifloxacine, levofloxacine, |lomefloxacine, moxifloxacine, nadifloxacine, l'acide naldixigue, norfloxacine, ofloxacine, trovafloxacine, grepafloxacine, sparfloxacine, temafloxacine), sulfamides (ex. mafenide, sulfacetamide, sulfadiazine, sulfadiazine d'argent, sulfadimethoxine, sulfamethizole, sulfamethoxazol, sulfanilimide, sulfasalazine, sulfisoxazo, trimethoprim-sulfamethoxazole (Co-trmoxazole), sulfonamidochrysoidine), tétracyclines (ex.
demeclocycline, doxycycline, metacycline, minocycline, oxytetracycline), ou d'autres classes (ex. actives contre les mycobactéries : capréomycine, cyclosérine, ethombutol, ethionamide, isoniazide, pyrazinamide, rnfampicine, rfabutine, rfapentine, streptomycine).
De préférence, la série de lipides formant les véhicules lipidiques présente une température de transition de phase (TM) comprise entre -30°C et 100°C, de préférence entre 1°C et 90°C, avantageusement entre 10°C et 80°C, 20°C et 70°C, par exemple entre 20°C et 60°C.
De préférence (alternativement, ou en outre), la série de lipides formant les véhicules lipidiques présente un point de fusion compris entre -30°C et 180°C, de préférence entre 1°C et 160°C, avantageusement entre 10°C et 155°C, préférentiellement entre 20°C et 150°C, par exemple entre 20°C et 80°C.
Ces propriétés physicochimiques de la série de lipides augmentent le relargage de l'agent pharmaceutique dans les tissus ciblés et/ou le relargage cytoplasmique de l'agent pharmaceutique et/ou sa demi-vie et/ou réduisent le relargage de l'agent pharmaceutique dans les tissus non-ciblés. En particulier, les inventeurs ont noté qu'une température de transition de phase (Tm) élevée de la série de lipides, par exemple plus de 10°C, plus de 20°C, est associée à une rigidité accrue, ce qui est avantageux, au moins pour certaines formulations ou modes d'administration au patient.
Avantageusement, l'au moins un lipide présente une fonctionnalisation par un ligand du récepteur au mannose (CD206), de préférence un phospholipide présentant une fonctionnalisation par un ligand du récepteur au mannose (CD206),
Avantageusement (en outre) ou moins un lipide, de préférence un phospholipide, est dérivatisé par le polyéthylène glycol (PEG).
Un PEG de taille comprise entre 500 Da et 20 kDa est préféré, par exemple entre 1 et 10 kDa, voire entre 2 et 5 kDa.
De préférence, un lipide, de préférence un phospholipide, dérivatisé par le PEG, avantageusement un DSPE-PEG, présente une fonctionnalisation par un ligand du récepteur au mannose (CD206).
Avantageusement, entre 10% et 100% (équivalent mole), de préférence entre 20 et 90%, de préférence entre 30 et 80%, voire entre 40 et 50% des lipides dérivatisés au PEG est en outre fonctionnalisé par le ligand du récepteur au mannose (CD206). Ainsi, les lipides dérivatisés au
PEG, ou une partie des lipides dérivatisés au PEG n'est pas fonctionnalisée.
Les inventeurs ont en effet noté que la double optimisation, la teneur en
PEG et celle en ligand du récepteur CD206, était avantageusement réalisée de cette manière. Lorsque une partie seulement des PEG est fonctionnalisée par le ligand du récepteur CD206, cet objet de la présente invention peut être réalisé soit sur base d'un seul lipide, de préférence un seul phospholipide, dérivatisé par le PEG, dont seule une proportion serait fonctionnalisée, soit sur base de plusieurs lipides, de préférence comprenant au moins un phospholipide, qui seraient dérivatisés au PEG, avec certaines de ces molécules dérivatisées au PEG qui ne seraient pas fonctionnalisées.
Ceci augmente la capacité au ligand de se fixer à son récepteur. En outre le PEG stabilise les véhicules lipidiques.
Avantageusement, le ligand du récepteur au mannose (CD206) est choisi dans le groupe comprenant un mannose, un fucose, une N-acétylglucosamine, une N-acétylgalactosamine, une glycoprotéine, un galactocomannane, un a-D-mannopyranoside (ex. l’a-
D-Mannopyranose), l'a-L-fucopyranose-{1-3)-2-acetamido-2-deoxy-B-D- glucopyranose, le Methyl a-D-mannopyranoside, l’a-L-fucopyranose —({1- 2)-B-D-galactopyranose-({1-4)-B-D-glucopyranose, le Methyl 2- acetamido-2-deoxy-a-D-glucopyranoside, le B-D-galactopyranose-({1-3)- (o-L-Fucopyranose-(1-4)) 2-acetamido-d-deoxy-B-D-glycopyranose, l'a-
D-mannopyranose-{1-2}- a -D-mannopyranose, un polymannose (entre 4 et 50, de préférence entre 5 et 30, voire entre 6 et 20 résidus Mannose) un anticorps anti-CD206, et leurs mélanges.
Dans le contexte de la présente invention, ces ligands peuvent être modifiés, par exemple la N-acétylglucosamine peut être déacétylée. Par exemple, la N-acétylglucosamine est incorporée sous forme de chitine ou de chitosan, de préférence des oligomères de chitine ou de chitosan (ex. moins de 50 monomères, moins de 40 monomères, moins de 30 monomères).
De préférence, les véhicules lipidiques sont des nanoparticules lipidiques (LNPs), de préférence des liposomes ou des nanoparticules lipidiques solides (SLN) ou des transporteurs lipidiques nanostructurés (NLC).
Dans le contexte de la présente invention, on entend de préférence par « SLN » des particules colloidales (généralement de 50 à 500 nm de diamètre) préparées à partir de lipides solides (solides à température ambiante et à température corporelle), de tensioactifs et d'eau par des méthodes d'homogénéisation à haute vitesse ou haute pression.
Dans le contexte de la présente invention, on entend de préférence par « NLC » des SLNs contenant une fraction de lipides liquides (huile) qui provoque des imperfections structurelles des lipides solides conduisant à un arrangement cristallin moins ordonné afin d'améliorer l'encapsulation d'agent pharmaceutique. Elles sont préparées par des méthodes similaires aux SLNs.
Dans le contexte de la présente invention, on entend de préférence par «liposomes» des vésicules lipidigues sphériques (généralement de 50 à 500 nm de diamètre} composées d'une ou plusieurs bicouches lipidiques. Ils résultent de l'émulsification de lipides naturels ou synthétiques dans un milieu aqueux par des méthodes comme l'hydratation du film lipidique, la méthode d'injection d'éthanol ou par des méthodes microfluidiques.
De préférence, l'agent pharmaceutique présente une charge globale négative.
En effet, les inventeurs ont réussi à incorporer de grandes quantités de ce type d'agent, même en proportion molaire du lipide cationique (ou protonable, voir ci-dessous) potentiellement présent.
Ainsi, la série de lipides comprend de préférence un premier lipide choisi dans le groupe comprenant un lipide cationique, un lipide neutre, un lipide anionique, un phospholipide, un triglycéride, un diglycéride, un glycérophospholipide, une sphingomyéline, un acide gras, un sel d'acide gras, et/ou un deuxième lipide choisi dans le groupe comprenant un lipide cationique , un lipide neutre, un lipide anionique, un phospholipide, un triglycéride, un diglycéride, un glycérophospholipide, une sphingomyéline, Un acide gras, un sel d'acide gras, et/ou un troisième lipide choisi dans le groupe comprenant un lipide cationique, un lipide neutre, un lipide anionique, un phospholipide, un triglycéride un diglycéride, un glycérophospholipide, une sphingomyéline, un acide gras, un sel d'acide gras.
De préférence, la composition pharmaceutique comprend un premier lipide étant un lipide cationique ayant au moins un groupement ammonium quaternaire, et/ou un lipide ayant au moins un groupement amine (secondaire ou tertiaire) protonable (et exempt de charge négative à pH 7,0).
De préférence, le lipide ayant au moins un groupement ammonium quaternaire (et/ou premier lipide) est choisi dans le groupe constitué du DOTAP (le 18:1 TAP] ainsi que les autres dérivés TAP [tels que le 14:0 TAP, le 16:0 TAP, le 18:0 TAP), le DOTMA, le DDAB, le DC-Chol, le
DODAP, le MVL5, le DOSPA, le GL67, le DOBAQ, les dérivés EPC (12:0 EPC, 14:0 EPC, 16:0 EPC, 18:0 EPC, 18:1 EPC, 14:1 EPC, 16:0-18.1 EPC), le DORI, le DC-6-14, et leurs Mélanges. Le DOTAP est préféré.
Par amine (secondaire ou tertiaire) protonable, l'on entend de préférence dans le contexte de la présente invention, une amine qui est majoritairement sous forme neutre à pH7,0, (ex. plus de 50%, de préférence plus de 75%, voire plus de 90 ou 99% sous forme neutre à pH7,0) et majoritairement sous forme protonée à pH 5,0 (ex. plus de 50%, de préférence plus de 75%, voire plus de 90 ou 99% sous forme protonée à pH5,0).
Un exemple de lipide comprenant une amine protonable est le 1,2-dioleyloxy-3-dimethylaminopropane (DODMA). Il est entendu, dans le contexte de la présente invention, que d'autres chaines lipidiques que l'acide oléique peuvent être substitués à celle-ci, par exemple l'acide palmitique ou l'acide stéarique tout en conservant les dérivés
Diméthyleaminopropane [DMA ; tels que le 18:0 DMA, le16:0 DMA, le 14:0
DMA, le 18:1 DMA). Réciproquement (ou en addition) des substitutions au niveau du groupement aminopropane sont possibles, par exemple au niveau des groupements méthyle du DMA.
De préférence, le second lipide est un stérol et est avantageusement choisi dans le groupe constitué du cholestérol et ses esters (cholesteryl esters), et ses dérivés glycosylés (B-D-glucosyl cholesterol, Galactosyl Cholesterol, le BOGL-1}, le ox-18:2 cholesterol, le desmosterol, le stigmasterol, le lanosterol, le 7-dehydrocholesterol, dinydrolanosterol, le zymosterol, le lathosterol, et leurs mélanges. Le cholestérol est très préféré.
Ainsi, une composition comprenant du DOTAP et du cholesterol est très préférée.
De préférence, le phospholipide potentiellement présent dans cette composition pharmaceutique (second lipide en l'absence de stérol, troisième et/ou quatrième lipide) est choisi parmi les phospholipides naturels, purifiés ou synthétiques, comme les phospholipides extraits d'œuf ou de soja, les acides phosphatidiques, phosphatidyléthanolamines (PE), les Iysophosphatidylethanolamines (LPE) ou les phosphatidylcholines (PC) ou les lysophosphatidylcholine (LPC) ou les phosphatidylsérines (PS), ou les lysophosphatidylsérines (LPS) ou les phosphatidylglycerol (PG) ou les lysophosphatidylglycerol (LPG) et leurs mélanges, de préférence choisi dans le groupe comprenant le DSPE, le DSPE-PEG, le DMPE, le DPPC, le
DSPC, le DMPC, le DLPC, et leurs mélanges.
Dans le contexte de la présente invention, de préférence, les chaines d'acide gras constitutives des phospholipides, mais également des lipides cationiques ou protonables peuvent être saturées, insaturées ou poly-insaturées, pour autant que les paramètres ci-dessous de point de fusion et/ou de température de transition de phase (mesurés sur l'ensemble des lipides utilisés) soient dans les plages décrites. Ainsi la composition selon l'invention peut avantageusement contenir des acides gras insaturés et des acides gras saturés.
Les chaines d'acides gras constitutives des phospholipides ci- dessus ont une taille avantageusement comprise entre 14 et 20 atomes corbones, telle que de 16 ou 18 atomes de carbone. Des tailles plus courtes ou plus longues sont possibles (dans des faibles teneurs, ex. moins de 20% en moles de l'ensemble des lipides) pour autant que les paramètres ci-dessous de point de fusion et/ou de température de transition de phase (mesurés sur l'ensemble des lipides utilisés) restent comprises dans les plages décrites.
Avantageusement, le lipide anionique, lorsqu'il est présent, est choisi parmi les phosphatidylinositole (Pls) et leurs phosphates (PIPs), les phosphatidylsérines (PS; ex le DPPS}, acide phosphatidique (PA ; ex. le
DPPA) et les phosphatidylglycérols, (ex. le DPPG ou le DSPG) et les mélanges de ceux-ci.
De préférence, la composition comprend une phosphatidylcholine, tel que du DPPC (la 1,2- dipalmitoylphosphatidylcholine).
Les inventeurs ont remarqué que ce lipide possédant une tête polaire et deux chaines hydrocarbonées insaturées (di-palmtoyl) augmentait la rigidité des structures lipidiques et/ou permettait une réduction de la teneur (relative) en DOTAP. Une incorporation du DPPC dans un ratio molaire compris entre 0,1 et 0,95, de préférence entre 0,2 et 0,90, de préférence entre 0,5 et 0,8, ou encore entre 0,6 et 0,7 (mole phosphatidylcholine, ex. DPPC : total des moles de lipides) par rapport à l'ensemble des lipides est préférée.
De préférence, les véhicules lipidiques de la composition pharmaceutique présentent un rapport molaire du premier lipide au deuxième lipide (ou au troisième lipide si le deuxième lipide est absent) compris entre 0,3 et 20, de préférence entre 0,5 et 10, tel qu'entre 1 et 5.
De préférence, lorsque ce dernier est incorporé, les véhicules lipidiques de la composition pharmaceutique présentent un rapport molaire dudit au moins un lipide présentant une fonctionnalisation par un ligand du récepteur au mannose (CD206) aux lipides totaux comprise entre 0,01 à 0,2, de préférence entre 0,02 et 0,1, de préférence entre 0,03 et 0,05.
Avantageusement, lorsque ce dernier est incorporé, la proportion molaire dudit au moins un agent pharmaceutique par rapport audit au moins un lipide présentant une fonctionnalisation par un ligand du récepteur au mannose (CD206) est comprise entre 5 (ou 10) et 150, de préférence entre 20 et 100, voire entre 30 et 80.
Avantageusement, les véhicules lipidiques présentent une proportion molaire dudit lipide cationique et/ou ionisable par rapport à l'agent pharmaceutique comprise entre 30 et 0,1, de préférence entre 10 et 0,2, avantageusement entre 3 et 0,5, de préférence entre 2,5 et 0,8, avaniageusement entre 2,4 et 1.
De préférence, la composition pharmaceutique a un taux de charge de l'agent pharmaceutique compris entre 0,1 et 80% par rapport à la masse des véhicules lipidiques, de préférence entre 1 et 70%, de préférence entre 10 et 60%, de préférence entre 15 et 50%, tel qu'entre et 40% ou encore entre 25 et 30%.
Avantageusement, la taille moyenne des véhicules lipidiques est comprise entre 50 et 200 nm, de préférence comprise entre 60 et 190 20 nm, avantageusement comprise entre 70 et 180 nm, préférentiellement comprise entre 80 et 180 nm, de manière préférée comprise entre 90 et 180 nm, de manière plus préférée comprise entre 100 et 180 nm, de préférence comprise entre 110 et 180 nm, avantageusement comprise entre 120 et 180 nm, préférentiellement comprise entre 120 et 170 nm, de manière préférée comprise entre 120 et 160 nm.
Alternativement la taille moyenne des véhicules lipidiques est comprise entre 350 et 1500 nm, de préférence entre 350 et 1400 nm, avantageusement entre 350 et 1300 nm, préférentiellement entre 350 et
1200 nm, ovontageusement entre 350 et 1100 nm, préférentiellement entre 350 et 1000 nm, de préférence entre 350 et 900 nm, de manière préférée entre 350 et 800 nm, plus particulièrement entre 350 et 700 nm, de manière avantageuse entre 350 et 600 nm, par exemple entre 400 et 600 nm.
Alternativement la taille moyenne des véhicules lipidigues est comprise entre 200 et 350 nm.
De préférence la taille (moyenne) et le diamètre moyen (Dh) des véhicules lipidiques est mesurée par diffusion de la lumière dynamique (DLS).
Avantageusement, les véhicules lipidiques présentent un indice de polydispersité compris entre 0,05 et 0,9, de préférence compris entre 0,1 et 08 avantageusement compris entre 0,2 et 0,75, préférentiellement compris entre 0,3 et 0,7, de manière préférée comprise entre 0,4 et 0,6 ; de préférence l'indice de polydispersité étant mesuré par diffusion dynamique de la lumière (DLS). Un appareillage préféré, tant pour la mesure de la taille des particules, que du Pdi (voir ci-dessous) ou du potentiel zêta (voir ci-dessous ; même si d'autres appareillages sont aussi utilisés) est le Malvern Zetasizer nano ZS (Malvern Instruments SA,
Worcestershire, UK).
Avantageusement, dans le contexte de la présente invention, l'indice de polydispersité est défini par la formule :
SA? ids) de
DAO iel où = ‘cs est la moyenne du diamètre des particules, Mint la quantité de particules avec une taille Xi et xi étant le diamètre de la particule sphérique.
Alternativement, l'indice de polydispersité est compris entre 0,05 et 0,9, de préférence compris entre 0,05 et 0,8, avantageusement compris entre 0,05 et 0,7, plus avantageusement compris entre 0,05 et 0,6, encore plus avantageusement compris entre 005 et 0,5, préférentiellement compris entre 0,05 et 0,4, avantageusement compris entre 0,05 et 0,3, plus particulièrement compris entre 0,05 et 0,25, de préférence compris entre 0,05 et 0,2, par exemple compris entre 0,06 et 0,2, préférentiellement compris entre 0,07 et 0,2, avantageusement compris entre 0,08 et 0,2, mesuré par diffusion dynamique de la lumière (DLS).
En effet, selon les applications, des particules de véhicules lipidigues de mêmes tailles sont préférées, alors que pour d'autres applications, une distribution bimodale, voire multimodale est préférée.
De préférence, les véhicules lipidiques présentent un potentiel zêta compris entre -60 mV et 100 mV, de préférence entre -40 mV et 80mV, avantageusement entre -20mV et 60mV, préférentiellement entre 0 mV et 50mV, de préférence entre 10 mV et 40 mV, avantageusement entre 10 mV et 30 mV, mesuré avantageusement par «laser doppler electrophoresis ». De préférence, cette mesure est réalisée dans une solution aqueuse de NaCl à 0,009% (masse :volume).
Avantageusement, ledit agent pharmaceutique est présent dans une proportion massique comprise entre 0,1 et 80%, de préférence entre 1 et 70%, de préférence entre 5 et 60%, de préférence entre 10 et 50% ou entre 20 et 40%, par rapport à la masse des véhicules lipidiques.
Avantageusement, la composition contient au moins un ion métallique comme le Mn, le Co?* ou le Zn?+ afin de potentialiser l'activité de l'agent pharmaceutique. De préférence ce ou ces ions métalliques sont incorporés dans une teneur supérieure à 10 PPM (partie par million ; teneur pondérale ; masse du ou des ions métalliques :masse totale (sèche) de la composition lipidique), de préférence à une teneur comprise entre 100 PPM et 50% en masse (masse du ou des ions métalliques :masse totale (sèche) de la composition lipidique), de préférence entre 300 PPM et 10%, de préférence entre 800 PPM et 1% (en masse).
Un aspect lié de la présente invention porte sur une composition pharmaceutique pour inhalation sous forme liquide comme une solution, une dispersion ou une suspension, ou sous forme d'une poudre destinée à être redissoute et redispersée avant administration, ou sous forme de poudre sèche pour inhalation.
Avantageusement, cette composition pharmaceutique pour inhalation sous forme liquide pourra être congelée pour garantir une bonne stabilité lors du stockage ou de la distribution du médicament.
Cette composition sera alors décongelée avant administration et permettra de reconstituer les véhicules lipidiques de manière avantageuse. Ceci assure en outre que la formulation conserve un maximum d'activité.
Avantageusement, cette composition pharmaceutique pour inhalation comprend au moins un excipient choisi dans le groupe constitué de un tampon choisi dans le groupe comprenant les tampons phosphate, sulfonate (MES, TES, HEPES, MOPS, PIPES, TAPS, TAPSO), acétate, bicine, et/ou au moins un sel choisi dans le groupe des sels inorganiques et des sels organiques, et/ou au moins Un surfactant choisi dans le groupe comprenant les acides choliques et leurs sels, les phospholipides (ex. les phosphatidylcholines ou lécithine, les phosphatidylglycerols), les lipides ou triglycérides, les esters de sorbitan, les sorbitan polyéthoxylés, les acides gras, de préférence l'acide laurique, palmitique, stéarique, érucique ou béhénique, des esters de ces acide gras, ou des dérivés de ces acides gras, tels que des sels, de préférence choisis parmi le stéarate de magnésium, le sodium stéaryl fumarate et le sodium stéaryl lactylate, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, les composants naturel du surfactant pulmonaire comme des phospholipides ou du cholestérol; et les sucroesters (sugar esters, par exemple des esters entre le sucrose ou le glucose et des acide gras) et/ou au moins un acide aminé choisi dans le groupe constitué de l'histidine, de la leucine, l'isoleucine, la thréonine, la lysine, la valine, la methionine, la phenylalanine, leurs mélanges et leurs dérivés, tels que l'acésulfame K ou l'aspartame et/ou un sucre, de préférence choisi dans le groupe des monosaccharides (tels que le glucose ou l’arabinose), des disaccharides (tels que le lactose, le maltose, le saccharose, le dextrose, le trehalose, le maltitol et leurs mélanges ou un agent de charge choisi parmi les polyols tels que le sorbitol, le mannitol et le xylitol), des polysaccharides (tels que le dextran, le chitosan, l’'amidon, la cellulose, and ses dérivés), des oligosaccharides (tels que la cyclodextrine et les dextrines).
Une option avantageuse pou la composition pharmaceutique pour inhalation est le séchage sous forme d'une poudre pour garantir une bonne stabilité lors du stockage, à dissoudre ou redisperser par exemple juste avant l'administration à un patient (ex. moins de 1 heure). Cette composition sera alors redissoute ou redispersée avant administration dans un solvant aqueux tel que de l'eau ou une solution ou un tampon physiologique comme une solution de NaCl 0.9% (masse :volume) ou du PBS, et permettra de reconstituer les véhicules lipidiques de manière avantageuse. Ceci assure en outre que la formulation conserve un maximum d'activité.
Alternativement OU en outre, la composition pharmaceutique pour inhalation selon l'invention est sous forme d'une poudre pour garantir une bonne stabilité lors du stockage ou de la distribution du médicament, à dissoudre ou redisperser et comprend au moins un agent de charge tel qu'un polyol et/ou un alcool de sucre («sugar alcohol» en anglais) tels que le sorbitol, le mannitol, le maltitol (parfois considéré comme un disaccharide) et le xylitol, des sucres (cristallins) en ce compris les monosaccharides (glucose, arabinose), les disaccharides (lactose, maltose, saccharose, dextrose, tréhalose), et les polysaccharides (dextran, chitosan, amidon, cellulose et ses dérivés), ou encore les oligosaccharides (dextrines, cyclodextrines) et/ou des sels d'acide gras (ex. stéarate de magnésium) ou des acides gras ou leurs dérivés (ex. esters), tels que l'acide laurique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide érucique, l’acide béhénique, ou un phospholipide (ex. lécitine, phosphatidylcholine phosphatidilglycérol ; de préférence non incorporé dans le véhicule lipidique), des triglycérides (de préférence non incorporées dans le véhicule lipidique), des esters de sucres, et/ou un acide aminé {cfr ci-dessus pour la composition liquide) et leurs mélanges. Le dextran, le tréhalose, le mannitol et le lactose sont préférés.
Avantageusement, un excipient (agent de charge) sera utilisé, comme le lactose, le tréhalose le sucrose ou le mannitol. Dans ce cas, la composition, même sous forme de poudre comprendra avantageusement un tampon et en plus un ou plusieurs des composés listés ci-dessus, par exemple Un surfactant.
De préférence la forme liquide à administrer comprenant la composition pharmaceutique selon l'invention comprend de 50 à 99% en eau (masse de l'eau : masse totale de la composition), de préférence de 70 à 98% d'eau, voire de 80 à 95 (ou 90%) % d'eau ; en d'autres termes, la solution comprend de 1 à 50% de la composition pharmaceutique, de préférence de 2 à 30%, voire de 5 ou 10 à 20%.
La forme liquide à administrer comprenant la composition pharmaceutique pour inhalation comprend en outre au moins un tampon choisi dans le groupe constitué des tampons phosphate, sulfonote (MES, TES, HEPES, MOPS, PIPES, TAPS, TAPSO), acétate, bicine, et/ou au moins un sel choisi dans le groupe des sels inorganiques (chlorure de sodium, carbonate de calcium, phosphate de sodium ou de potassium), des sels organiques (ex. lactate de sodium, citrate de potassium), et/ou au moins un surfactant choisi dans le groupe constitué des acides choliques et leurs sels (taurocholate, glycocholate), des phospholipides {non incorporés dans le véhicule lipidique), des lipides (non incorporés dons le véhicule lipidique), des esters de sorbitan (ex. SPAN 85), le sorbitan polyéthoxylé (ex. Tween®80) et/ou au moins un acide aminé choisi dans le groupe de l'histidine, de la leucine, l'isoleucine, la thréonine, la lysine, la valine, la methionine, la phenylalanine, leurs mélanges et leurs dérivés, tels que l'acésulfame K ou l'aspartame et leurs mélanges.
Une autre option avantageuse pour la composition pharmaceutique pour inhalation est d'être sous forme d'une poudre sèche pour inhalation et/ou destinée à être administrée à l’aide d'un inhalateur à poudre sèche. Cette composition présentera des propriétés avantageuses de dispersion et d'aérosolisation de la poudre dans l'air, permettant la délivrance de doses adaptées de poudre dans le tractus respiratoire du patient (poudre inhalable). Ces propriétés sont notamment une taile aérodynamique adaptée à la voie d'administration. Cette composition permettra de reconstituer les véhicules lipidiques de manière avantageuse dans les fluides physiologiques une fois la poudre déposée dans le tractus respiratoire. Ceci assure en outre que la formulation conserve un maximum d'activité.
De préférence le diamètre géométrique et/ou la taille aérodynamique pour une administration pulmonaire est inférieur à 5 um, de préférence est compris entre 0,5 um et 5 um, de préférence entre 1 um et3yum.
De préférence le diamètre géométrique et/ou lo taille aérodynamique pour une administration nasale est supérieur à 5 um, de préférence compris entre 5 um et 120 um, de préférence compris entre 10 um et 60 um, de préférence compris entre 20 et 40 um, de préférence entre 20 et 30 um.
Ainsi, une distribution bimodale de la granulométrie et/ou de taille aérodynamique de la composition pharmaceutique sous forme de poudre pour inhalation est avantageuse et permet déposition nasale et une déposition pulmonaire par administration nasale.
Dans le contexte de la présente invention, l'on entend de préférence par «toile aérodynamique » un paramètre décrivant le comportement aérodynamique des particules ; ainsi, ce paramètre tient compte de du diamètre géométrique (donc de la granulométrie), mais aussi de la densité et de la forme des particules
La granulométrie (et le diamètre géométrique) est déterminée par diffraction laser. La taille aérodynamique (et le diamètre aérodynamique) est déterminée à l'aide d'un test d'impaction (à l'aide d'impacteurs en cascade) décrit dans les pharmacopées (comme la pharmacopée européenne par exemple).
Alternativement OU en outre, la composition pharmaceutique pour inhalation selon l'invention est administrée sous forme de poudre sèche et comprend au moins un agent de charge tel qu'un polyol et/ou un alcool de sucre («sugar alcohol» en anglais) tels que le sorbitol, le mannitol, le maltitol (parfois considéré comme un disaccharide) et le xylitol, des sucres (cristallins) en ce compris les monosaccharides (glucose, arabinose), les disaccharides (lactose, maltose, saccharose, dextrose, tréhalose}, et les polysaccharides (dextran, chitosan, amidon, cellulose et ses dérivés), ou encore les oligosaccharides (dextrines, cyclodextrines) et/ou des sels d'acide gras (ex. stéarate de magnésium) ou des acides gras ou leurs dérivés (ex. esters), tels que l'acide laurique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide érucique, l'acide béhénigue, ou un phospholipide (ex. lécitine, phosphatidylcholine phosphatidilglycérol ; de préférence non incorporé dans le véhicule lipidique), des triglycérides (de préférence non incorporées dans le véhicule lipidique), des esters de sucres, et/ou un acide aminé (cfr ci-dessus pour la composition liquide) et leurs mélanges. Le dextran, le tréhalose, le mannitol et le lactose sont préférés.
Avantageusement, un excipient (agent de charge) sera utilisé, comme le lactose, le tréhalose le sucrose ou le mannitol.
Avantageusement, lorsque la composition pharmaceutique est destinée à une administration au patient sous forme de poudre sèche pour inhalation, les excipients ci-dessus comprennent au moins une substance lipidique ou à base d'acide gras (ex. stéarate de magnésium, phospholipide, sucroester). Ceci favorise une bonne homogénéité de mélange et / ou une aérosolisation avantageuse des particules solides.
Un autre excipient est également avantageux pour de bonnes propriétés aérodynamiques, comme la leucine. est à noter que certains surfactants comprennent des acides gras, voire des phospholipides ou des triglycérides, qui sont aussi des composants potentiels des véhicules lipidiques de la présente invention. Cependant, ces surfactants ne sont pas incorporés au sein de la structure des véhicules lipidiques et sont avantageusement incorporés à une formulation sèche de ces véhicules lipidiques déjà formés. Dans ce cas, la composition, même sous forme de poudre, comprendra avantageusement un tampon et en plus un ou plusieurs des composés listés ci-dessus, par exemple Un surfactant.
Des exemples de méthodes de séchage sont la Iyophilisation (« freeze-drying »}, l’atomisation par la chaleur (« spray-drying »}, le spray- congealing ou spray-chilling, le spray-freeze-drying, le supercritical fluid drying.
Avantageusement, cette composition pharmaceutique est administrable dans tractus respiratoire, de préférence par nébulisation et/ou par inhalation pressurisée et/ou par inhalation de poudre sèche et/ou par inhalation à pulvérisation douce (par exemple réalisée au moyen du système Respimat® SofMist).
Un aspect associé de la présente invention est une composition pharmaceutique pour la vaccination au niveau du tractus respiratoire (telle que décrite ci-dessus), ou du système nerveux central, cette composition étant administrée par inhalation.
Avantageusement, cette composition pharmaceutique pour la vaccination est pour l'activation de macrophages et/ou de cellules dendritiques.
Ceci permet avantageusement le traitement de tumeurs, de maladies infectieuses ou de maladie inflammatoires au niveau du poumon ou du système nerveux central.
En outre, selon un autre aspect associé de la présente invention, cette composition pharmaceutique (d'activation de macrophages et/ou de cellules dendritiques) administrée par inhalation est particulièrement avantageuse dans le cas d'un cancer métastatique : - soit la tumeur primaire est située dans le poumon ou le système nerveux central et la composition selon la présente invention stimule l'activité du système immunitaire au niveau des métastases en dehors du poumon ou du système nerveux central (effet abscopal}, - soit la tumeur primaire est située en dehors du poumon ou du système nerveux central et une métastase se retrouve au niveau du poumon ou du système nerveux central : les macrophages y sont activés, et le système immunitaire est ensuite stimulé pour attaquer la tumeur primaire et/ou des métastases en dehors du poumon ou du système nerveux central.
En outre, selon un autre aspect associé de la présente invention, cette composition pharmaceutique (d'activation de macrophages et/ou de cellules dendritiques) administrée par inhalation est particulièrement avantageuse en combinaison avec d'autres thérapies comme les immunothérapies, de préférence les inhibiteurs des freins immunitaires, de préférence un anti-PD1, un anti-PD-L1, un anti-
CTLA-4 et leurs combinaisons, dans le cancer.
Un autre aspect de la présente invention porte sur cette composition pharmaceutique pour une utilisation dans la thérapie génique (somatique), dans laquelle le principe actif est un acide nucléique (l'ADN ou un ARN messager, un antisens ou un interférant ARN ; siRNA), selon une alternative, encodant un peptide à faire synthétiser par le patient (y compris via édition génétique) et, selon l'autre alternative, destinée à réduire l'expression d'un facteur délétère chez le patient.
Dans le contexte de la présente invention, selon la première alternative, l'on entend de préférence par «thérapie génique » l'administration au patient de toute construction génétique qui corrige un défaut d'expression de gènes, qu'il soit qualitatif (ex. thérapie de remplacement, en cas de mutation délétère) ou quantitatif (ex la correction d'une sur-expression délétère d'un gène). Dans le contexte de la présente invention, la thérapie génique est avantageusement appliquée pour le traitement d'une maladie choisie parmi la mucoviscidose (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant le CFTR), l'immunodéficience sévère (SCID ; principe actif, ADN, ou ARN messager, encodant l'adénosine déaminase ; ADA), les maladies lysosomiales choisies parmi la maladie de Gaucher (principe actif ADN, OU ARN messager, encodant la glucocérébrosidase), Ia maladie de Niemann-Pick (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant SMPDI ou NPC1 ou
NPC2, selon les sous-types de la maladie), la maladie de Tay-Sachs (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant l'hexosamindase A), la leucodystrophie métachromatique (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant l'arylsulfatase A), la maladie de Krabbe (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant la Galactosylceramidase}, lo maladie de Canavan (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant l'aspartoacylase), l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant le transporteur ABC des peroxysomes), la maladie d'Alexander (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant le GFAP), le syndrome de Hunter (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant le MPS II}, le syndrome de Hurler (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant le MPS-IH), la maladie de Pompe (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant l'aloha glucosidase acide), la maladie de Danon (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant le LAMP2) la maladie de Fabry (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant l'alpha-galactosidase A), la maladie de Schindler (principe actif ADN, ou ARN messager, encodant l'aloha-galactosidase
B), l'hémophilie (Facteur de la coagulation VIII ou IX), et l'amyotrophie spinale (SMA ; principe actif ADN, ou ARN messager, encodant SMNI, pour d'autres SMA, principe actif ADN, ou ARN messager, encodant
VAPB, DYNCIH1, BICD2, UBA1). De préférence la thérapie génique est somatique.
Selon l'autre alternative avantageuse, le principe actif de lo composition selon la présente invention est un acide nucléique destiné à réduire l'expression d'un gène (oligonucléotide antisens, siRNA), ce qui est particulièrement avantageux pour les maladies infectieuses pulmonaires (ex. virus respiratoires, y compris les virus de type SARS tel que le Covid19) ou le virus respiratoire syncytial; RSV], pour les infections du système nerveux central (ex. méningites virales) ou pour certaines maladies du système nerveux dégénératives ou affectant les performance cognitives du patient (maladie de Huntington ; cible, l'expression du gène HTT muté chez les patients hétérozygotes ; syndrome de Down; cibles, lo cystathionine bêta-synthase (CBS) et/ou le DYRKI A).
D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention seront tirés de la description non limitative qui suit, et en faisant référence aux dessins et aux exemples.
Exemples.-
Il est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.
Exemple 1. Véhicules lipidiques à base de lécithine de soja
Les inventeurs ont tout d'abord testé un mélangé lipidique de lécithine de soja, le cholestérol et DSPE-PEG, dans un ratio molaire lipide lécithine de soja :cholestérol : DSPE-PEG de 8:1 :0.05. En résumé, les lipides ont tout d'abord été pesés dans un récipient, puis mis en solution, ici dans un mélange dichlorométhane :méthanol (50:50; V:V) sous agitation pendant 30 minutes. Lorsque la solubilisation est complète, le solvant est évaporé (rotovapor) à 30°C sous une pression de 16000 Pa pendant 1 heure, menant à la formation du film lipidique. Le film est ensuite soumis à un flux d'air, pour retirer les traces de solvant résiduel. Une solution aqueuse (eau ou tampon) est alors ajoutée au film et le mélange est place sous agitation pendant environ 30 minutes à une température supérieure à la température de transition de phase la plus haute caractérisant les lipides du mélange. La suspension est ensuite extrudée, ici en utilisant le Liposofast LP-50 (4 extrusions à travers de 3 filtres - 1, 0,4 et 0,1 um, at 600 psi ; donc environ 4,1 106 Pa) pour obtenir enfin les véhicules lipidiques.
Les véhicules lipidiques obtenues avaient un diamètre moyen (Dh) de l'ordre de 110 à 150 nm et des indices de polydispersité (Pal) d'environ 0,1 à 0,2 ; le potentiel zêta était neutre, à légèrement négatif,
en absence de DSPE-PEG et fortement négatif en sa présence (-20 à -35 mV). Pour une mesure de potentiel zêta, l'échantillon a été dilué dans une solution de 0.009% NaCl (masse/volume) de manière à obtenir des valeurs d'atténuateur et de conductivité adaptées à une bonne mesure.
Cette formulation a été reprise pour le piégeage d'un agent pharmaceutique, ici, le 2'3'-CGAMP (cgAMP) avec des efficacités de piégeage (« entrapment efficiency, EE%» de 30 à 45% obtenues. Les meilleurs résultats ont été obtenus pour les compositions impliquant un ratio CGAMP / lipides plus élevé (0,08 mole/mole de lipide). Ces formulations, en plus de présenter des valeurs basses d'EE%, n'ont pas montré d'amélioration d'activation des macrophages THP1-dual (THP1-
DualM Cells, invivogen #thpd-nfis) in vitro.
Exemple 2 - Véhicules lipidiques à bose de
DOTAP/cholestérol
Les inventeurs ont utilisé un lipide cationique DOTAP (lipide 1 selon la présente invention) avec le cholestérol (lipide 2) à une concentration de respectivement 3.9 mg/ML et 1.4 mg/mL et en y incorporant 100 ug/ML de 2'3'-CGAMP (cGAMP). Ces véhicules ont été préparés en absence (composition 1} ou en présence de DSPE-PEG à 0.05 équivalent moles (par rapport au cholestérol).
Les caractéristiques physiques sont reprises au Tableau ci- dessous : 2
En outre, les inventeurs ont obtenu des EE% proche de 100%.
Des tests in vitro d'activation de macrophages THP1-dual (THP1-DualTM
Cells, invivogen #thpd-nfis) ont montré une efficacité accrue de 4 fois pour les deux compositions, par rapport à la même concentration de
CGAMP libre. De même, les inventeurs ont vérifié in vitro que les formulations à base de DOTAP/cholestérol protègent mieux le CGAMP de la dégradation enzymatique par l'observation d'une meilleure conservation de l'activation des macrophages THP1-dual après incubation in vitro des véhicules lipidiques (vs cGAMP libre) avec l’enzyme
ENPP1 humaine recombinante (#6136-EN-010, biotechne, USA).
Bien que l'addition du DSPE ait affecté négativement l'indice de polydispersité pdi, les inventeurs notent que cette addition n'est pas trop problématique.
Exemple 3 - Effet de l'addition du DSPE-PEG
Les inventeurs ont ensuite testé différentes proportions en
DSPE-PEG (Figure 1). La composition 2 ci-dessus est conservée. D'autres compositions (3-5) sont développées avec 0,1, 0,5 et 1 équivalent moles en DSPE-PEG. Le taux de charge en cGAMP est alors réduit à partir de 1,88% (composition 2}, puis 1,55%, puis 0,94% et enfin 0,60%.
La composition 3 montre des propriétés (diamètre, pdi, % encapsulation) très proches de la composition 2. Le diamètre des particules est réduit à 115 puis 55 nm aux compositions 4-5, alors que le pdi augmente à environ 0.26. Le potentiel zêta chute à presque 0 pour la composition 5. EE% chute à environ 89% puis 62% aux compositions 4-5. La composition 3 permet encore une très bonne activation de macrophages
THP1-dual in vitro, réduite pour la 4, et l'effet est quasiment totalement perdu pourla 5.
Par contre, les compositions 3 et 4 offrent une meilleure protection du cGAMP face à la dégradation enzymatique par l'observation d'une meilleur conservation de l'activation des macrophages THP1-dual après incubation in vitro des véhicules lipidiques (vs cGAMP libre) avec l'enzyme ENPP1 humaine recombinante.
Exemple 4 - fonctionnalisation
Les compositions 2 et 4 (0,05 et 0,5 équivalent moles en DSPE-
PEG) ont servi de base, avec remplacement soit de la totalité du DSPE-
PEG par le DSPE-PEG-mannose (compositions 6 et 7), soit de la moitié (compositions 8 et 9).
Le diamètre et l'indice pdi augmentent fortement pour la composition 7. L'indice pdi augmente également pour la composition 9.
L'EE% reste à chaque fois proche de 100%.
Les inventeurs ont ensuite réalisé un test d'activation de macrophages immunosuppresseurs (type {M2) ou des macrophages associés aux tumeurs (TAMs) LLC1 (Lewis lung carcinoma, ATCC CRL1642) obtenus selon un protocole similaire à celui décrit dans Kwart et al. (Cell
Reports 41 (2022) 111769), à partir de macrophages dérivés de moëlle osseuse (BMDMs). Bien que les deux compositions induisent une forte activation des macrophages, la composition 6 montre une activation bien supérieure à la composition 2 sur les deux types de macrophages (M2 et TAMs), comme l'illustre la Figure 2 pour les M2.
Les inventeurs ont également observé que la composition 6 administrée par voie endotrachéale à des souris saines induisait une activation des macrophages alvéolaires et des cellules dendritiques.
Exemple 5 - augmentation du taux de charge
Afin d'augmenter le taux de charge en cGAMP dons les véhicules lipidiques, la quantité de DOTAP a été réduite à 1.5 équivalent mole par rapport au cholestérol et de la quantité des 2 lipides a été réduite à 1/10 par rapport à la composition 1 pour les compositions 10-16.
Différentes concentrations de cGAMP ont été testées de 100
(composition 10} à 150, 200, 250, 300, 360, et 720 ug/mL. Le taux de charge augmente de 16,86 [composition 10) à 23,33 ; 28,86 ; 33,65 ; 37,83 ; 42,20 et 59,35%. Le ratio DOTAP/CGAMP diminue de 3,5/1 (composition 10) à 2,35/1 ; 1,76/1 ; 1,4/1 ; 1,2/1, 1/1 et 0,5/1. Le diamètre des particules augmente légèrement jusqu’à la composition 12 (taux charge 28,86%), puis fortement lorsque la concentration en cGAMP est augmentée. Le pdi est constant jusqu'à la composition 12, puis augmente fortement.
Réciproquement, le potentiel zêta chute au-delà de la composition 12.
L'EE% reste proche de 100% jusqu'à cette composition. L'activation des macrophages THP1 dual reste nettement plus élevée que pour le CGAMP
Dre.
Partant de la composition 12, l'addition de DPPC au DOTAP (ici, dans un ratio molaire 2:1) est possible, mais le taux de charge en
CGAMP est réduit. L'activation des macrophages THPI dual reste nettement plus élevée que pour le cGAMP libre, mais réduite de moitié aux faibles concentrations en cGAMP. Cependant, ce genre de formulation est intéressante car elle est associée à une rigidité accrue (aussi reflétée par une TM de la série de lipides accrue), ce qui est utile dons certains modes d'administration.
Exemple 6: amélioration des propriétés de rigidité des formulations
Les inventeurs ont observé un relargage instantané du
CGAMP piégé dans des compositions lorsque ces formulations étaient diluées dans un grand volume de PBS. Afin de surmonter cette limite, les inventeurs ont préparé des nouvelles formulations en rajoutant un excipient avec une TM plus élevée (DPPC). Partant de la composition 12, le DPPC a été ajouté à 3, 5, 8 et 10 équivalent mole par rapport au cholestérol pour les compositions 13, 14, 15 et 16, respectivement. Les résultats ont démontré que l'augmentation de la quantité du DPPC diminue la fraction de cGAMP relargué instantanément après une dilution 200X dans du PBS. Compositions 12, 13, 14, 15 et 16 : 100% ; 59.48 ; 69.57 ; 47.83 ; 32.18%.
Exemple 7- utilisation d'un lipide ionisable
Partant de la composition 14, les inventeurs ont remplacés le
DOTAP par le DODMA dans les mêmes proportions molaires. Le protocole de préparation des véhicules lipidiques décrits plus hauts a été adapté de sorte que le tampon de réhydratation du film lipidique était un tampon acétate 0.01M à pH 5.0 de manière à ioniser le DODMA et ainsi favoriser le piégeage du CGAMP. L'EE% était semblable à celui obtenu pour la condition 14.
Exemple 8- combinaison d'une composition avec un traitement standard
Une composition de la présente invention a été administrée par voie endotrachéale en combinaison avec un anticorps monoclonal anti-PD1 (clone RPM1-14 H#BPO146, BioXcell) à des souris porteuses de tumeurs pulmonaires. La combinaison de traitement a mené à une activité supérieure aux monothérapies correspondantes.

Claims (29)

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant des véhicules lipidiques formés d'une série de lipides, lesdits véhicules lipidiques étant choisis dans le groupe constitué des liposomes, des vésicules, des micelles, des lipoplexes, des émulsions lipidiques, des nanocristaux lioidiques, des microsphères lipidiques, des nanoparticules lipidiques, et de leurs mélanges, lesdits véhicules lipidiques comprenant un agent pharmaceutique choisi dans le groupe constitué de - Un antimicrobien, de préférence un antibiotique, - un acide nucléique, - un agoniste de la protéine STING ou un antagoniste de la protéine STING, - un ligand des récepteurs de type Toll, - un immunomodulant et/ou un corticostéroïde, - un peptide, - un anti-hypertenseur - un bronchodilatateur ou - un mélange de ceux-ci ladite composition étant pour administration par inhalation.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dons laquelle la série de lipides formant les véhicules lipidiques présente une température de transition de phase (Tm) comprise entre 10°C et 80°C, de préférence entre 20°C et 60°C.
3. Composition pharmaceutique selon Ia revendication 1 ou 2 dans laquelle au moins un lipide présente une fonctionnalisation par un ligand du récepteur au mannose (CD206), de préférence pour l'activation de macrophages et/ou de cellules dendritiques.
4, Composition pharmaceutique selon la revendication 3, dans laquelle ledit au moins un lipide présentant une fonctionnalisation par un ligand du récepteur au mannose (CD206) est un phospholipide présentant une fonctionnalisation par un ligand du récepteur au mannose (CD206), de préférence un phopholipide-PEG présentant une fonctionnalisation par un ligand du récepteur au mannose (CD206), avantageusement un DSPE-PEG présentant une fonctionnalisation par un ligand du récepteur au mannose (CD206).
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 ou 4, dans laquelle ledit ligand du récepteur au mannose (CD206) est choisi dans le groupe comprenant un mannose, un fucose, une N- acétylglucosamine, une N-acétylgalactosamine, une glycoprotéine, un galactocomannane, un a-D-mannopyranoside, un polymannose, un anticorps anti-CD206, et leurs mélanges.
6. Composition pharmaceutique selon une quelconque des revendications 3 à 5, dans laquelle les véhicules lipidiques présentent une proportion molaire dudit au moins un lipide présentant une fonctionnalisation par un ligand du récepteur au mannose (CD206) aux lipides totaux comprise entre 0,01 à 0,2, de préférence comprise entre 0,02 et 0,1, de préférence entre 0,03 et 0,05.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes 3 à 6, dans laquelle les véhicules lipidiques présentent une proportion molaire dudit au moins un agent pharmaceutique par rapport audit au moins un lipide présentant une fonctionnalisation par un ligand du récepteur au mannose (CD206) comprise entre 5 et 150.
8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle les véhicules lipidiques sont des nanoparticules lipidigues (LNPs), de préférence des liposomes ou des nanoparticules lipidiques solides (SLN) ou des transporteurs lipidiques nanostructurés (NLC).
9. Composition pharmaceutique selon une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'agent pharmaceutique présente une charge globale négative.
10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la série de lipides comprend un premier lipide étant cationique et/ou ionisable.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle les véhicules lipidiques présentent une proportion molaire dudit lipide cationique et/ou ionisable par rapport à l'agent pharmaceutique comprise entre 30 et 0,1, de préférence entre 10 et 0,2, avantageusement entre 3 et 0,5, de préférence entre 2,5 et 0,8, préférentiellement entre 2,4 et 1.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou 11, dans laquelle la série de lipides comprend un second lipide choisi dans le groupe des stérols, un phospholipide, un triglycéride, un diglycéride, un glycérophospholipide et une sphingomyéline, de préférence un stérol ou un phospholipide, de manière très préférée un stérol.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, dans laquelle les véhicules lipidiques présentent un rapport molaire du premier lipide au deuxième lipide compris entre 0,3 et 20, de préférence entre 0,5 et 10, de préférence entre 1 et 5 (moles du premier lipide : moles du second lipide), ledit second lipide étant de préférence un stérol, tel que le cholestérol et/ou un phospholipide comme le DPPC et/ou le DSPC.
14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle les véhicules lipidiques présentent une taille moyenne, mesurée par diffusion de la lumière dynamique (DLS}, comprise entre 50 et 200 nm, de préférence comprise entre 60 et 190 nm, avantageusement comprise entre 70 et 180 nm, préférentiellement comprise entre 80 et 180 nm, de manière préférée comprise entre 90 et 180 nm, de manière plus préférée comprise entre 100 et 180 nm, de préférence comprise entre 110 et 180 nm, avantageusement comprise entre 120 et 180 nm, préférentiellement comprise entre 120 et 170 nm, de manière préférée comprise entre 120 et 160 nm.
15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 13, dans laquelle les véhicules lipidiques présentent une taille moyenne, mesurée par diffusion de la lumière dynamique (DLS), comprise entre 350 et 1500 nm, de préférence entre 350 et 1400 nm, avantageusement entre 350 et 1300 nm, préférentiellement entre 350 et 1200 nm, avantageusement entre 350 et 1100 nm, préférentiellement entre 350 et 1000 nm, de préférence entre 350 et 900 nm, de manière préférée entre 350 et 800 nm, plus particulièrement entre 350 et 700 nm, de manière avantageuse entre 350 et 600 nm, par exemple entre 400 et 600 nm.
16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle les véhicules lipidiques présentent un indice de polydispersité compris entre 0,05 et 0,9, de préférence compris entre 0.1 et 0.8, avantageusement compris entre 0.2 et 0.75, préférentiellement compris entre 0.3 et 0.7, de manière préférée comprise entre 0.4 et 0.6 mesuré par diffusion de la lumière dynamique (DLS), de préférence cet indice de polydispersité étant défini par la formule : x TAO (Ws? Vig) Pis 255; 5 #4 AO, je où = ‘PS est la moyenne du diamètre des particules, ‘Oa |g quantité de particules avec une taille Xi et xi étant le diamètre de la particule sphérique.
17. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle les véhicules lipidiques présentent un potentiel zêta compris entre -60 mV et 100 mV, de préférence entre -40 mV et 80mV, avantageusement entre -20 mV et 60 mV, préférentiellement entre 0 mV et 50mV, de préférence entre 10 mV et 40 mV, avantageusement entre 10 mV et 30 mV, de préférence mesuré par laser doppler electrophoresis, de préférence dans une solution aqueuse de NaCl à 0,009% (masse :volume).
18. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit agent pharmaceutique est présent dans un taux de charge compris entre 0,1 et 80% par rapport à la masse des véhicules lipidiques, de préférence entre 1 et 70%, de préférence entre 10 et 60%, de préférence entre 15 et 50%, tel qu'entre 20 et 40% ou encore entre 25 et 30%.
19. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes étant sous forme sèche, de préférence destinée à être dissoute ou redispersée dans un solvant aqueux physiologique, ou à être administrée à l'aide un inhalateur à poudre sèche.
20. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 18 comprenant de 50 à 98% d'eau (masse de l'eau : masse totale de la composition}, de préférence de 70 à 95% d'eau, voire de 80 à 90% d'eau.
21. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes comprenant en outre un tampon choisi dans le groupe comprenant les tampons phosphate, sulfonate (MES, TES, HEPES, MOPS, PIPES, TAPS, TAPSO), acétate, bicine, et/ou au moins un sel choisi dans le groupe des sels inorganiques et des sels organiques, et/ou au moins un surfactant choisi dans le groupe constitué des acides choliques et leurs sels, phospholipides (ex. les phosphatidylcholines ou lécithine, les phosphatidylglycerols), lipides ou triglycérides, esters de sorbitan, les sorbitans polyéthoxylés, acides gras, de préférence l'acide laurique, palmitique, stéarique, érucique ou béhénique, des esters de ces acide gras, ou des dérivés de ces acides gras, tels que des sels, de préférence choisis parmi le stéarate de magnésium, le sodium stéaryl fumarate et le sodium stéaryl lactylate, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, surfactants pulmonaires naturels ; et sucroesters (sugar esters, par exemple des esters entre le sucrose ou le glucose et des acide gras) et/ou un sucre, de préférence choisi dans le groupe des monosaccharides (tels que le glucose ou l'arabinose}, des disaccharides (tels que le lactose, le maltose, le saccharose, le dextrose, le trehalose, le maltitol et leurs mélanges ou un agent de charge choisi parmi les polyols tels que le sorbitol, le mannitol et le xylitol}, des polysaccharides (tels que le dextran, le chitosan, l'amidon, la cellulose, and ses dérivés}, des oligosaccharides (tels que la cyclodextrine et les dextrines), et/ou au moins un acide aminé choisi dans le groupe constitué de l'histidine, de la leucine, l'isoleucine, la thréonine, la lysine, la valine, Ia methionine, la phenylalanine, leurs mélanges et leurs dérivés, tels que l’acésulfame K ou l'aspartame.
22. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant en outre un ion métallique, de préférence choisi parmi le Mn?2+, le Co? ou le Zn?*, et/ou à une teneur d'au moins 10 PPM.
23. Composition pharmaceutique selon une quelconque des revendications précédentes étant administrable par nébulisation et/ou par inhalation pressurisée et/ou par inhalation de poudre sèche et/ou par inhalation à pulvérisation douce.
24. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes étant pour le traitement d'un cancer, de préférence un cancer métastatique, de préférence ladite métastase étant en-dehors du poumon ou du système nerveux central et la tumeur primaire étant pulmonaire ou localisée au niveau du système nerveux central, ou ladite métastase étant pulmonaire ou localisée au niveau du système nerveux central et la tumeur primaire étant en-dehors du poumon ou du système nerveux central.
25. Composition pharmaceutique selon une quelconque des revendications précédentes 1 à 23 étant pour le traitement d’une maladie infectieuse au niveau du tractus respiratoire et / ou systémique, ou du système nerveux central.
26. Composition pharmaceutique selon une quelconque des revendications précédentes 1 à 23 comprenant un acide nucléique encodant un ou plusieurs épitope(s), ou un peptide comprenant un ou plusieurs épitopes, ladite composition pharmaceutique étant pour la vaccination.
27. Composition pharmaceutique selon une quelconque des revendications précédentes | à 23 comprenant un acide nucléique étant pour la thérapie génique et/ou de remplacement enzymatique, ledit acide nucléique étant une molécule d'ADN ou d'ARN messager, ladite thérapie génique étant de préférence somatique.
28. Procédé pour l'obtention de la composition pharmaceutique selon une quelconque des revendications précédentes comprenant les étapes de - solubilisation des lipides dans un solvant organique, - d'évaporation du solvant de manière à former un film lipidique, - de réhydratation avec une solution contenant l'agent pharmaceutique et - d'extrusion, - de préférence une seconde étape de mise en contact d'une solution contenant l'agent pharmaceutique avec les lipides extrudés lesdits lipides comprenant un lipide neutre à pH 7,0 et chargé positivement à pH 5, et ladite étape de rehydratation étant pratiquée à pH inférieur à 7,0.
29. Le procédé selon la revendication 28 comprenant en outre l'étape d'inserton d'un lipide dérivatisé au PEG et, avantageusement, en outre par un ligand du récepteur au mannose (CD206), à la composition pharmaceutique extrudée.
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