BE1024581B1 - Procédé de production de sévoflurane - Google Patents
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Abstract
Un objet de la présente invention est l’élimination d’un composé A à partir de "sévoflurane contenant de l’éther fluorométhyl-1,1,3,3,3-pentafluoroisopropénylique (composé A)" de manière à collecter du sévoflurane de pureté élevée. La présente invention concerne un procédé de production de sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A, comprenant les étapes suivantes de: mise en contact d’une composition contenant du fluorure d’hydrogène (HF) et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30 avec un 1er liquide organique contenant du sévoflurane et un composé A, de manière à obtenir un 2ème liquide organique contenant le composé A en une quantité qui est inférieure à celle dans le 1er liquide organique (étape 1a); et distillation du 2ème liquide organique en présence d’un inhibiteur de dégradation, de manière à obtenir du sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale (étape 2).
Description
DESCRIPTION
TITRE DE L’INVENTION
PROCÉDÉ DE PRODUCTION DE SÉVOFLURANE
DOMAINE TECHNIQUE [0001]
La présente invention concerne un procédé de production d’éther fluorométhyl-l,l,l,3,3,3-hexafluoroisopropylique (sévoflurane) qui a été largement utilisé en tant que médicament et, en particulier, anesthésique par inhalation.
ART CONNEXE [0002]
L’éther fluorométhyl-l,l,l,3,3,3-hexafluoroisopropylique (sévoflurane) a été largement utilisé en tant qu’anesthésique pour inhalation sûr pour utilisation. Comme décrit dans le brevet US n° 4250334 (littérature de brevets 1), le sévoflurane peut être synthétisé par ajout d’acide sulfurique concentré et de fluorure d’hydrogène à du paraformaldéhyde, chauffage du mélange de réaction obtenu, et ajout d’alcool 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropylique (HFIP) goutte à goutte au mélange. Une substance d’intérêt (à savoir, le sévoflurane) peut être collectée conjointement avec une substance n’ayant pas réagi (par exemple, HFIP) par collecte d’un gaz généré dans le système de réaction.
[0003]
Différents sous-produits sont générés dans la réaction de synthèse de sévoflurane ci-dessus. Parmi ceux-ci, un sous-produit qui est difficile à séparer est l’éther bis(fluorométhylique). Cependant, il a été décrit que l’éther bis(fluorométhylique) peut être efficacement éliminé par mise en contact d’un mélange de réaction de sévoflurane avec un acide de Bronstcd tel que l’acide sulfurique concentré, un acide de Lewis, ou un acide immobilisé sur une résine ou similaire (littérature de brevets 2 : brevet JP n° 2786106). En variante, l’éther bis(fluorométhylique) peut être efficacement éliminé par mise en contact de celui-ci avec de la zéolite (littérature de brevets 3 : brevet JP n° 3240043).
[0004]
De plus, il est connu que HFIP n’ayant pas réagi peut être efficacement éliminé par mise d’une couche organique contenant du sévoflurane en contact avec une
BE2017/5207 solution aqueuse basique d’hydroxyde de sodium ou similaire (littérature de brevets 4 : brevet JP n° 4087488).
[0005]
Un autre sous-produit contenu dans le sévoflurane est l’éther fluorométhyl-l,l,3,3,3-pentafluoroisopropénylique (généralement appelé composé A). Ce composé est considéré comme étant un composé qui est généré lorsque le sévoflurane subit une réaction de déshydrofluoration. Lorsque le sévoflurane est mis en contact avec une base forte telle que l’hydroxyde de sodium, une faible quantité de ce composé peut être générée. De plus, il est progressivement généré pendant la distillation et la purification du sévoflurane (voir la formule suivante).
[0006]
Sévoflurane
-HF
Composé A [0007]
Le composé A lui-même est un composé stable de sorte qu’il ne soit pas aisément dégradé, même lorsqu’il est chauffé. De plus, il présente un comportement pseudo-azéotrope conjointement avec le sévoflurane. Pour cette raison, une fois que le composé A est généré pendant la purification du sévoflurane, il devient souvent difficile de séparer le composé A du sévoflurane (purification du sévoflurane).
[0008]
En tant que technique pour résoudre un tel problème, le brevet JP n° 2786108 (littérature de brevets 5) décrit des tentatives menées pour conduire une distillation et une purification en présence d’un inhibiteur de dégradation tel que l’hydrogénophosphate de sodium. Il a été mis en évidence qu’une réaction de dégradation du sévoflurane en composé A pendant la distillation peut être remarquablement inhibée par une telle technique, et une faible quantité du composé A est principalement concentrée dans une première fraction de distillation de sorte que le sévoflurane obtenu en tant que fraction de distillation principale ne contienne sensiblement pas de composé A. En conséquence, du sévoflurane contenant le composé A à un taux non supérieur à la limite de détection a été obtenu avec succès en tant que fraction de distillation principale.
BE2017/5207
LISTE DES CITATIONS
LITTÉRATURE DE BREVETS [0009]
Littérature de brevets 1 : brevet US n° 4250334
Littérature de brevets 2 : brevet JP n° 2786106
Littérature de brevets 3 : brevet JP n° 3240043
Littérature de brevets 4 : brevet JP n° 4087488
Littérature de brevets 5 : brevet JP n° 2786108
RÉSUMÉ DE L’INVENTION
PROBLÈME TECHNIQUE [0010]
Le procédé de la littérature de brevets 5 est un excellent procédé au moyen duquel la génération du composé A en tant que sous-produit après distillation et purification du sévoflurane est inhibée de sorte qu’une fraction de distillation principale (fraction de sévoflurane) obtenue par distillation ne contienne pas le composé A. En d’autres termes, comme décrit dans les exemples 2-n° 1, n° 2 de la littérature de brevets 5, lorsque du sévoflurane brut contenant le composé A à 10 à 30 ppm est distillé avec ajout de phosphate de sodium dibasique en tant qu’inhibiteur de dégradation, du sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A (ce qui signifie que le composé A est présent à moins de 1 ppm ; cela s’applique ci-après) peut être obtenu en tant que fraction de distillation principale tandis que le composé A est principalement concentré dans une première fraction de distillation.
[0011]
Cependant, le procédé ci-dessus est désavantageux en ce qu’une perte de sévoflurane est susceptible de se produire. En d’autres termes, comme indiqué ci-dessus, le composé A présente un comportement pseudo-azéotrope conjointement avec le sévoflurane. Par conséquent, lorsque du sévoflurane contenant un composé A est distillé selon la littérature de brevets 5, il est inévitable qu’une partie du sévoflurane soit distillée dans une première fraction de distillation conjointement avec le composé A. Plus spécifiquement, selon l’exemple 2-n° 1, n° 2 de la littérature de brevets 5, la génération du composé A pendant la distillation peut être significativement inhibée. Par ailleurs, le rendement de distillation (le taux de récupération de sévoflurane en tant que fraction de distillation principale) reste à un niveau de 71 % à 72 %. D’autre part, la quantité de la première fraction de distillation représente une proportion aussi élevée que 10 % de la quantité récupérée de la fraction de distillation principale. La teneur en
BE2017/5207 sévoflurane dans la première fraction de distillation atteint en sept 99,6 % à 99,8 %. En conséquence, la première fraction de distillation est principalement constituée de sévoflurane, ce qui conduit à une perte d’une quantité relativement élevée de sévoflurane pour la séparation d’une faible quantité du composé A.
[0012]
Dans la situation décrite ci-dessus, les présents inventeurs en conduit des tentatives pour soumettre une première fraction de distillation obtenue par le procédé ci-dessus directement à une distillation précise à nouveau de façon à isoler le sévoflurane. En conséquence, cependant, lorsque la distillation est conduite avec le même nombre de plateaux théoriques et le même rapport de reflux, le composé A constamment détecté depuis le début et pratiquement jusqu’à la fin de la distillation (en d’autres termes, l’aire de pic ne diminue pas un niveau inférieur à 1 ppm dans l’analyse par chromatographie en phase gazeuse-FID) (voir Exemple comparatif 1). Par ailleurs, en conduisant à nouveau une distillation avec un nombre de plateaux théoriques augmenté par rapport à celui utilisé pour la collecte de la première fraction de distillation, une première fraction de distillation, dans laquelle le composé A est concentré plus avant, a pu être récupérée, ce qui permet d’obtenir une faible quantité de sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale. Cependant, une telle technique nécessite l’utilisation d’une pluralité de colonnes de distillation dans différentes conditions, et conduit simplement à rendre l’opération plus complexe. Par conséquent, un tel procédé ne peut pas être considéré comme un procédé pour obtenir efficacement du sévoflurane de pureté élevée.
[0013]
Par ailleurs, le composé A, qui est une substance qui cause une diminution de l’efficacité de distillation, présente une structure dans laquelle le sévoflurane est déshydrofluoré. Par conséquent, il a été considéré que, si on laisse HF agir sur le composé A, le composé A serait converti en sévoflurane avec l’addition de HF (voir les formules suivantes).
[0014]
Composé A + HF (anhydre) Sévoflurane
Composé A + HF (anhydre) + acide sulfurique concentré -«> Sévoflurane
BE2017/5207 [0015]
Cependant, même si on laisse HF anhydre agir sur le composé A, la réaction d’addition ci-dessus ne se produit pas. Même dans un système dans lequel de l’acide sulfurique concentré est ajouté en tant qu’accélérateur de réaction, la réaction ne se produit pas comme prévu.
[0016]
Comme décrit ci-dessus, un nouveau procédé grâce auquel un composé A peut être éliminé de sévoflurane contenant un composé A de sorte que du sévoflurane de pureté élevée puisse être récupéré était souhaitable.
SOLUTION AU PROBLÈME [0017]
À la suite d’études approfondies afin de réaliser l’objet ci-dessus, les présents inventeurs ont observé que, par mise en contact d’un composé A avec une composition contenant du fluorure d’hydrogène (HF) et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30, il est possible de permettre que le composé A réagisse progressivement de manière à être converti en une espèce chimique (présentement appelé composé X) ayant une structure non spécifiée, qui peut être séparée du sévoflurane par distillation.
[0018]
À ce jour, une structure moléculaire spécifique du composé X n’a pas été identifiée. Cependant, les présents inventeurs ont confirmé un phénomène selon lequel, lorsque du 1,2-dichloroéthane (parfois abrégé présentement par DCE) est présent en tant que substance standard interne et mis en contact avec la composition ci-dessus, Faire de chromatographie en phase gazeuse du composé A par rapport à celle de DCE diminue au cours du temps (voir Exemple 1 ci-dessous). Cela suggère sans aucun doute qu’une réaction chimique est induite pendant l’opération, conduisant à une diminution de la teneur du composé A. À l’origine, le composé A n’est pas un composé qui peut être aisément dégradé lorsqu’il est chauffé. De plus, le composé A ne cause pas la réaction additionnelle ci-dessus, même lorsqu’il est mis en contact avec HF anhydre. C’est-à-dire qu’une réaction chimique entre le composé A et un liquide contenant de l’eau en tant que composant principal se produit à une température relativement basse autour de la température ambiante (cette réaction est présentement appelée étape 1). [0019]
Sur la base de l’observation ci-dessus, les présents inventeurs ont mis en contact du sévoflurane contenant une faible quantité d’un composé A avec une composition contenant du fluorure d’hydrogène (HF) et de l’eau à un rapport en masse
BE2017/5207 de 1:1 à 1:30. En conséquence, il se produit une diminution significative de la quantité du composé A par rapport à la quantité de sévoflurane coexistant au cours du temps, ce qui suggère que le sévoflurane est stable dans de telles conditions, tandis que le composé A cause sélectivement une réaction chimique (cette étape de réaction est présentement appelée étape la).
[0020]
Ensuite, la couche organique après la terminaison de l’étape la est séparée de la couche aqueuse (d’une composition de HF et d’eau), traitée par lavage avec de l’eau, et soumise à une distillation précise en présence d’un inhibiteur de dégradation. En conséquence, un sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A (cela signifie que le rapport d’aire de pic de chromatographie en phase gazeuse-FID correspond à une concentration inférieure à 1 ppm ; cela s’applique ci-après) a été obtenu avec succès en tant que composant de fraction de distillation principale en une quantité qui est remarquablement plus élevée que dans le cas dans lequel l’étape la (étape 2) ci-dessus n’est pas conduite.
[0021]
De plus, un liquide restant sous la forme de résidus restant après la distillation (ou fond de cuve) obtenu à la suite de l’étape 2 a été analysé. De manière inattendue, il a été observé que le liquide contient un polyéther représenté par la formule suivante : [0022]
R'O (CH2O) nR2 [0023] (dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Cio, ou un groupe halogénoalkyle (halogène : fluor, chlore, ou brome), n est un entier de 1 à 10, et R1 et R2 ne représentent pas hydrogène simultanément).
[0024]
Les exemples les plus typiques d’espèces chimiques du polyéther ci-dessus sont polyéther 1 et polyéther 2 spécifiés ci-dessous. Les résidus restant après la distillation (résidus de fond de cuve) après la terminaison de l’étape 2 ont tendance à contenir de grandes quantités de ces polyéthers générés (voir les exemples ci-dessous). [0025] (CF3)2CHO-CH2-O-CH(CF3)2 <Polyéther 1>
1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[[2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorométhyl)éthoxy]méthoxy] propane (CF3)2CHO-CH2-O-CH2-O-CH(CF3)2 <Polyéther 2>
BE2017/5207
2,2'-[Oxybis(méthylénoxy)]bis[ 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropane] [0026]
Polyéther 3 et polyéther 4 peuvent être générés, en plus ou à la place des polyéthers ci-dessus, suivant le temps ou la température de distillation dans l’étape 2. [0027] (CF3)2CHO-(CH2-O)3-CH(CF3)2 <Polyéther 3>
2,2'-[Oxytris(méthylénoxy)]bis[ 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropane] (CF3)2CHO-(CH2-O)4-CH(CF3)2 <Polyéther 4>
2,2'-[Oxytétra(méthylénoxy)]bis[ 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropane] [0028]
Un tel polyéther n’est pas un composé qui est généré par mise en contact de sévoflurane avec une composition contenant du fluorure d’hydrogène (HF) et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30. Compte tenu de cela, il est supposé que le polyéther provient du composé X généré en conséquence de l’étape 1, et par conséquent, le composé X induit un certain type de réaction chimique pendant la distillation, ce qui conduit à la génération du polyéther.
[0029]
Présentement, il est connu que le polyéther (indépendamment de l’entier représenté par n) peut être converti en sévoflurane lorsqu’il est mis en contact avec HF et un accélérateur de réaction (de façon particulièrement préférable, l’acide sulfurique concentré) (brevet JP n° 3441735). Sur la base de cette observation, les présents inventeurs ont confirmé la génération de sévoflurane à un taux significatif en laissant HF et l’acide sulfurique concentré agir sur les résidus (fond de cuve) restant après l’étape 2 (étape de distillation) de la présente invention. En d’autres termes, le cas échéant, il est possible de convertir les résidus de fond de cuve restant après l’étape 2 en sévoflurane en laissant les résidus réagir avec HF et l’acide sulfurique concentré (cette étape de réaction est appelée étape 3). Il est possible d’obtenir du sévoflurane en tant que fraction de distillation principale par distillation du sévoflurane brut obtenu dans l’étape 3 (étape 4).
[0030]
Il est possible de réduire un composé A dans une composition mixte de sévoflurane et d’un composé A de manière à collecter un sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en conduisant les étape la et étape 2 en
BE2017/5207 combinaison. Il est également possible d’utiliser efficacement les résidus (résidus de fond de cuve ou fond de cuve) restant après 1’étape 2 en conduisant en outre les étape 3 et étape 4 en combinaison. En conséquence, un mode de réalisation dans lequel toutes les étapes la, étape 2, étape 3, et étape 4 sont combinées est un mode de réalisation particulièrement préférable de la présente invention.
[0031]
Comme décrit ci-dessus, les présents inventeurs ont observé qu’un composé A peut être converti en un composé X dans des conditions spécifiques (étape 1). Sur la base de cette observation, les présents inventeurs ont développé chacune des étapes la à 4 décrites ci-dessus. En conséquence, les présents inventeurs ont réussi à supprimer de façon remarquable la perte de sévoflurane par élimination d’un composé A du sévoflurane par distillation, ce qui est particulièrement problématique dans le procédé de la littérature de brevets 5. Dans un mode de réalisation plus préférable, il est devenu possible de convertir un composé X contenu dans des résidus de fond de cuve restant après l’étape 2, qui est un produit intermédiaire d’un composé A, en sévoflurane. En conséquence, un procédé de production de sévoflurane, qui a été remarquablement amélioré par rapport aux procédés conventionnels, peut-être fourni.
[0032]
Spécifiquement, la présente invention comprend les inventions suivantes.
[0033] [Invention 1]
Procédé de réduction de la quantité d’un composé A, comprenant les étapes suivantes :
étape 1 de mise en contact d’éther fluorométhyl-l,l,3,3,3-pentafluoroisopropénylique (composé A) avec une composition contenant du fluorure d’hydrogène et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30.
[0034] [Invention 2]
Procédé de production d’un 2ème liquide organique, comprenant l’étape suivante : étape la de mise en contact un liquide (1er liquide organique) contenant du sévoflurane et de l’éther fluorométhyl-l,l,3,3,3-pentafluoroisopropénylique (composé A) avec une composition contenant du fluorure d’hydrogène et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30, de manière à obtenir le liquide (i) ou (ii) suivant (2ème liquide organique) : (i) un liquide organique contenant du sévoflurane et le composé A en une quantité qui est inférieure à celle dans le 1er liquide organique; ou (ii) un liquide organique contenant du sévoflurane et sensiblement pas de composé A.
BE2017/5207 [Invention 3]
Procédé selon l’invention 2, dans lequel la température pendant le contact est de 0 °C à 60 °C.
[0035] [Invention 4]
Procédé selon l’invention 2 ou 3, dans lequel le contact est effectué en présence d’alcool hexafluoroisopropylique (HFIP).
[0036] [Invention 5]
Procédé de production de sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A, comprenant l’étape suivante :
étape 2 de distillation du 2ème liquide organique obtenu par le procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 4 en présence d’un inhibiteur de dégradation, de manière à obtenir le sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale.
[0037] [Invention 6]
Procédé selon l’invention 5, dans lequel l’inhibiteur de dégradation utilisé dans l’étape 2 est au moins un membre choisi dans le groupe constitué de NaHCO3, Na2B4O7, H3BO4, C6H4(COOK)(COOH), Na2SO3, Na2HPO4, CH3COONa, et Na3PO4. [0038] [Invention 7]
Procédé selon l’invention 5 ou 6, comprenant en outre l’étape suivante : étape 3 de mise en contact de fluorure d’hydrogène anhydre et d’un accélérateur de réaction avec les résidus (3ème liquide organique) restant après la distillation dans l’étape 2, de manière à obtenir un liquide (4ème liquide organique) dans lequel au moins une partie d’un composant dans le 3ème liquide organique est convertie en sévoflurane.
[0039] [Invention 8]
Procédé selon l’invention 7, comprenant en outre l’étape suivante :
étape 4 de distillation du 4ème liquide organique de manière à obtenir du sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale.
BE2017/5207 [0040] [Invention 9]
Procédé selon l’une quelconque des inventions 2 à 8, dans lequel le 1er liquide organique est obtenu en tant que première fraction de distillation dans l’étape suivante :
étape A de distillation de sévoflurane en présence d’un inhibiteur de dégradation de manière à collecter la première fraction de distillation.
[0041] [Invention 10]
Procédé selon l’invention 9, dans lequel l’inhibiteur de dégradation utilisé dans l’étape A est au moins un membre choisi dans le groupe constitué de NaHCCl·., Na2B4O7, H3BO4, C6H4(COOK)(COOH), Na2SO3, Na2HPO4, CH3COONa, et Na3PO4. [0042] [Invention 11]
Procédé de production de sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A, comprenant les étapes suivantes :
étape lb de mise en contact d’un liquide (1er liquide organique) contenant du sévoflurane et de l’éther fluorométhyl-l,l,3,3,3-pcntafluoroisopropényliquc (composé A) avec une composition contenant du fluorure d’hydrogène (HF) et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30 en présence d’alcool hexafluoroisopropylique (HFIP) à 0 °C à 60 °C, de manière à obtenir le liquide (i) ou (ii) suivant (2ème liquide organique) : (i) un liquide organique contenant du sévoflurane et le composé A en une quantité qui est inférieure à celle dans le 1 er liquide organique ; ou (ii) un liquide organique contenant du sévoflurane et sensiblement pas de composé A ; et étape 2 de distillation du 2ème liquide organique en présence d’un inhibiteur de dégradation, de manière à obtenir le sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale.
[0043] [Invention 12]
Procédé selon l’invention 11, comprenant en outre les étapes suivantes : étape 3 de mise en contact des résidus (3ème liquide organique) restant après la distillation dans l’étape 2 avec du fluorure d’hydrogène anhydre et un accélérateur de réaction, de manière à obtenir un liquide (4ème liquide organique) dans lequel au moins une partie du 3ème liquide organique est convertie en sévoflurane ; et
BE2017/5207 étape 4 de distillation du 4ème liquide organique en présence d’un inhibiteur de dégradation, de manière à obtenir du sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale.
EFFETS AVANTAGEUX DE L’INVENTION [0044]
La présente invention est avantageuse en ce qu’un composé A peut être converti en un composé X, qui peut être aisément séparé du sévoflurane (étape 1).
[0045]
De plus, dans un autre mode de réalisation, la présente invention est avantageuse en ce qu’il est possible de permettre au composé A dans un 1er liquide organique de réagir sélectivement, de manière à produire un 2ème liquide organique contenant une teneur réduite du composé A ou ne contenant sensiblement pas de composé A (étape la).
[0046]
De plus, dans un autre mode de réalisation additionnel, la présente invention est avantageuse en ce qu’il est possible de produire du sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en une quantité significativement élevée par rapport au cas dans lequel l’étape la n’est pas conduite en utilisant, en tant que matière première, le 1er liquide organique qui a été conventionnellement difficile à utiliser efficacement (étape la et étape 2).
[0047]
De plus, dans un autre mode de réalisation additionnel, la présente invention est en outre avantageuse en ce qu’il est, de manière inattendue, possible de produire du sévoflurane en utilisant, en tant que matière première, des résidus (fond de cuve) restant après la distillation dans l’étape 2 (étape la et étapes 2 à 4).
[0048]
Selon la présente invention, il devient possible de produire du sévoflurane en utilisant, en tant que matériau de départ, du sévoflurane contenant un composé A (1er liquide organique) qui a été difficile à utiliser efficacement, de manière à fournir un procédé amélioré de production de sévoflurane.
BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS [0049] [Figure 1] La figure 1 représente un graphique de la relation entre les termes techniques suivants présentement utilisés: étape A, étape la, étape 2, étape 3, étape 4,
BE2017/5207
1er liquide organique, 2ème liquide organique, 3ème liquide organique et 4ème liquide organique.
DESCRIPTION DE MODES DE RÉALISATION [0050]
Ci-après, la présente invention est décrite de manière détaillée. La portée de la présente invention n’est pas limitée à cette description. La présente invention peut être conduite avec des changements appropriés sans s’écarter de l’objet de la présente invention.
Cette description comprend une partie ou la totalité du contenu décrit dans la description et/ou les dessins de la demande de brevet japonais n° 2017-019555, qui est un document prioritaire de la présente demande. Toutes les publication, comprenant les documents de l’art antérieur, les demandes de brevet, les publications de brevet et d’autres documents de brevet cités présentement, sont présentement incorporés en référence dans leur intégralité.
[0051]
Les termes et expressions techniques présentement utilisés sont définis ci-dessous.
Étape 1
L’étape 1 est une étape de mise en contact d’éther fluorométhyl-l,l,3,3,3-pentafluoroisopropénylique (appelé composé A) avec une composition contenant du fluorure d’hydrogène (HL) et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30 (de manière à permettre de convertir le composé A en composé X afin de réduire la quantité du composé A).
[0052]
Étape A
L’étape A est une étape de distillation de sévoflurane en présence d’un inhibiteur de dégradation, de manière à collecter une première fraction de distillation (la première fraction de distillation collectée dans l’étape A est utilisée en tant que 1er liquide organique dans l’étape la dans un mode de réalisation particulièrement préférable de la présente invention).
[0053]
Étape la
L’étape la est une étape de mise en contact du liquide (1er liquide organique) contenant du sévoflurane et de l’éther fluorométhyl-l,l,3,3,3-pentafluoroisopropénylique (ci-après appelé composé A)
BE2017/5207 avec une composition contenant du fluorure d’hydrogène (HF) et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30, de manière à obtenir un 2ème liquide organique. Spécifiquement, l’étape la peut être une étape de réaction du composé A en conséquence du contact de manière à convertir le 1er liquide organique en 2ème liquide organique (l’étape la est particulièrement caractérisée en ce que le 1er liquide organique est utilisé en tant que matériau de réaction dans l’étape 1) (il doit être noté que le 2ème liquide organique désigne : (i) un liquide organique contenant du sévoflurane et le composé A en une quantité qui est inférieure à celle dans le 1er liquide organique ou (ii) un liquide organique contenant du sévoflurane et sensiblement pas de composé A ; cela s’applique ci-après).
[0054]
Étape lb
L’étape lb est une étape de mise en contact du 1er liquide organique contenant du sévoflurane et de l’éther fluorométhyl-l,l,3,3,3-pentafluoroisopropénylique (ci-après appelé composé A) avec une composition contenant du fluorure d’hydrogène (HF) et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30 en présence d’alcool hexafluoroisopropylique (HFIP) à 0 °C à 60 °C, de manière à obtenir un 2ème liquide organique. Spécifiquement, l’étape lb peut être une étape de réaction du composé A en conséquence du contact de manière à convertir le 1er liquide organique en 2ème liquide organique.
[0055]
De plus, l’étape lb est un mode de réalisation particulièrement préférable de l’étape la. Lorsqu’il est nécessaire de distinguer l’étape lb de l’étape la avec un concept plus large, l’étape ci-dessus est appelée étape lb cependant, la description de l’étape la peut s’appliquer directement à l’étape lb, sauf indication contraire.
[0056]
Étape 2
L’étape 2 est une étape de distillation du 2ème liquide organique obtenu dans l’étape la (ou l’étape lb) en présence d’un inhibiteur de dégradation, de manière à obtenir du sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation.
[0057]
Étape 3
L’étape 3 est une étape de mise en contact de HF anhydre et d’un accélérateur de réaction en contact avec des résidus (ou fond de cuve qui est appelé 3ème liquide organique) restant après l’étape 2, de manière à obtenir un liquide (4ème liquide
BE2017/5207 organique) dans lequel au moins une partie d’un composant dans le 3ème liquide organique est convertie en sévoflurane.
[0058]
Étape 4
L’étape 4 est une étape de distillation du 4ème liquide organique en présence d’un inhibiteur de dégradation, de manière à obtenir du sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale. [0059]
1er liquide organique
Un 1er liquide organique est une composition liquide contenant du sévoflurane et un composé A.
[0060]
2ème liquide organique
Un 2ème liquide organique est une composition obtenue par soumission du 1er liquide organique à l’étape la (ou l’étape lb), qui est : (i) un liquide organique contenant du sévoflurane et le composé A en une quantité qui est inférieure à celle dans le 1er liquide organique ou (ii) un liquide organique contenant du sévoflurane et sensiblement pas de composé A.
[0061]
3ème liquide organique
Un 3ème liquide organique correspond aux résidus (ou fond de cuve) restant après la distillation dans l’étape 2 (il doit être noté que ce 3ème liquide organique contient, de manière inattendue, un polyéther).
[0062]
4ème liquide organique
Un 4ème liquide organique est un liquide organique obtenu dans l’étape 3, qui contient au moins du sévoflurane.
[0063]
Ne contenant sensiblement pas de composé A
L’expression ne contenant sensiblement pas de composé A signifie que la concentration d’un composé A dans un liquide d’intérêt calculée sur la base de l’aire de pic est inférieure à 1 ppm dans une analyse par chromatographie en phase gazeuse-FID. [0064]
Ci-après, les étapes ci-dessus sont décrites de manière détaillée dans l’ordre approximatif des opérations.
BE2017/5207 [0065] [1] Étape 1
L’étape 1 est une étape de mise en contact d’un composé A avec une composition contenant du fluorure d’hydrogène (HF) et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30. En conséquence, le composé A réagit de sorte qu’un composé X ayant une structure non spécifiée puisse être obtenu (il peut être converti en composé X). [0066]
Comme décrit ci-dessus, une faible quantité du composé A peut être produite par mise en contact de sévoflurane avec une base telle que l’hydroxyde de sodium. De plus, le composé A est généré progressivement pendant la distillation et la purification de sévoflurane. Une préparation authentique du composé A (composé A ayant une pureté de 99 % ou plus) peut être obtenue par réaction de sévoflurane avec du bis(triméthylsilyl)amide de lithium servant de Superbase dans un solvant de tétrahydrofürane anhydre à -70 °C à -60 °C, suivie par une distillation et une purification (l’exemple 1 décrit ci-dessous est un exemple expérimental utilisant cette préparation authentique) selon Journal of Fluorine Chemistry, vol. 45 (2), Novembre 1989, P. 239 à P. 253.
[0067]
Il est possible de conduire l’étape 1 en laissant du fluorure d’hydrogène (HF) et de l’eau agir sur un composé A (liquide). L’ordre de mise en contact des trois espèces chimiques (composé A, fluorure d’hydrogène, et eau) les unes avec les autres n’est pas particulièrement limité. Cependant, il est particulièrement préférable de mélanger le fluorure d’hydrogène et l’eau à l’avance afin de préparer de l’acide fluorhydrique et ensuite, de mettre en contact l’acide fluorhydrique avec le composé A afin de faciliter la manipulation.
[0068]
Présentement, l’expression composition contenant du fluorure d’hydrogène (HF) et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30 signifie que la composition contient ces deux espèces chimiques à un tel rapport en masse. Il est également possible que d’autres espèces chimiques (par exemple, le sévoflurane, HFIP ou l’acide sulfurique) soient également présentes.
[0069]
La réaction dans l’étape 1 ne se produit pas dans des conditions anhydres (c’est-à-dire, lorsque du fluorure d’hydrogène anhydre est utilisé). Par conséquent, de l’eau doit être présente en une quantité de 1 fois en masse ou plus de celle de fluorure d’hydrogène. Par ailleurs, lorsque de l’eau est présente en une quantité supérieure à
BE2017/5207 fois en masse celle de fluorure d’hydrogène, le fluorure d’hydrogène est excessivement dilué, ce qui empêche la réaction de se produire à un degré suffisant. En d’autres termes, un rapport en masse de fluorure d’hydrogène (HF) et d’eau de 1:1 à
1:30 est une exigence de l’étape 1.
[0070]
En particulier, lorsque le rapport en masse de fluorure d’hydrogène (HF) et eau est de 1:1 à 1:10, la réactivité du composé A devient remarquablement élevée, ce qui est particulièrement préférable.
[0071]
Par ailleurs, le rapport en masse d’un composé A et du fluorure d’hydrogène n’est pas particulièrement limité. Lorsque la quantité de fluorure d’hydrogène est trop faible, cela décélère la vitesse de réaction. Lorsque la quantité de fluorure d’hydrogène par 1 g du composé A est de 1 g ou plus, la vitesse de réaction a tendance à augmenter, ce qui est préférable. En particulier, lorsque la quantité de fluorure d’hydrogène par 1 g du composé A est de 4 g ou plus, la réaction se produit très rapidement, ce qui est particulièrement préférable.
[0072]
Il doit être noté que la réaction dans l’étape 1 départ également de la concentration du composé A dans un système de réaction. Comme décrit dans l’étape la (qui est un mode de réalisation de l’étape 1) ci-dessous, même si la teneur en fluorure d’hydrogène est 4 fois celle du composé A, par exemple, une solution de réaction est formée avec une grande quantité de sévoflurane et une faible quantité de (par exemple, 1000 ppm (0,1 %) ou moins) d’un composé A, la vitesse de réaction peut ne pas augmenter à un degré suffisant lorsque la concentration du composé A est trop faible. Dans un tel cas, comme décrit dans les exemples ci-dessous, il est préférable que le rapport en masse du composé A et de HF soit de 1:100 ou plus. Dans un cas dans lequel la quantité du composé A est clairement faible (au niveau de la ppm), le rapport en masse peut être augmenté à un niveau élevé de, par exemple, 1:103 à 1:106. Comme indiqué ci-dessus, le rapport en masse du composé A et de HF n’est pas nécessairement déterminé de façon univoque. Il doit être noté que, même si HF ou l’eau est présent en une quantité qui est nettement supérieure à celle du composé A, cela ne conduit pas à l’inhibition de la réaction ou l’induction d’une nouvelle réaction secondaire. Par conséquent, il est souhaitable que l'homme du métier puisse déterminer et modifier de façon appropriée les quantités de HF et d’eau devant être utilisées de manière à optimiser les conditions qui permettent aisément au composé A de réagir lors de la conduite de cette étape.
BE2017/5207 [0073]
Un récipient de réaction revêtu d’acier inoxydable, de fer, d’une résine fluorée, ou similaire est de préférence utilisé en tant que réacteur dans l’étape 1. Étant donné que du fluorure d’hydrogène est utilisé, un récipient de réaction en verre est inapproprié. [0074]
Dans l’étape 1, il est préférable d’effectuer une agitation afin de mettre en contact efficacement un composé A (une couche organique) en contact avec une couche aqueuse contenant de l’eau et HF. Une technique d’agitation spécifique n’est pas limitée. Un agitateur rotatif entraîné par moteur peut être utilisé, de préférence, à une échelle de production en masse. Il est également possible d’utiliser un agitateur magnétique à l’échelle du laboratoire. En plus d’un procédé utilisant un agitateur, il est possible d’utiliser un procédé dans lequel un réacteur lui-même est agité ou un procédé dans lequel une couche organique et une couche aqueuse sont mélangées par transfert d’une solution de réaction (par exemple, une solution de réaction est passée à travers un tube). Ces procédés correspondent également à l’agitation dans l’étape 1 de la présente invention.
[0075]
La température de réaction dans l’étape 1 (température pendant le contact ci-dessus) n’est pas particulièrement limité ; cependant, elle est de préférence de 0 °C à 60 °C. Lorsqu’elle est au-dessous de 0 °C, la vitesse de réaction est décélérée. Lorsqu’elle est au-dessus de 60 °C l’acide fluorhydrique a tendance à se volatiliser, ce qui conduit à une manipulation compliquée. La température de réaction dans l’étape 1 est plus préférablement de 15 °C à 45 °C et, de façon particulièrement préférable, de 25 °C à 40 °C. Lorsque la température de réaction est dans une telle plage de température, la réaction est conduite de façon relativement aisée dans l’étape 1 et la manipulation est améliorée.
[0076]
Il est préférable de conduire la réaction dans l’étape 1 dans des conditions hermétiquement scellées. En variante, il est possible de conduire la réaction dans des conditions ouvertes lors de l’utilisation d’un système capable de collecter et d’éliminer un sous-produit volatil.
[0077]
Un produit de réaction (composé X) dans l’étape 1 n’a pas été identifié. Il pourrait s’agir d’une espèce chimique difficile à capturer par analyse par chromatographie en phase gazeuse. Il doit être noté que, en conséquence de l’observation par les présents inventeurs, aucun composant solide (composant insoluble)
BE2017/5207 n’est généré au cours de cette étape, et une couche organique reste généralement transparente avant et après la réaction. En conséquence, il est possible de prédire l’état d’avancement de la réaction en mettant en présence une substance standard qui est inerte à la réaction (par exemple 1,2-dichloroéthane (DCE)) avec un composé A de manière à déterminer le rapport des aires de chromatographie en phase gazeuse du composé A et de DCE. Il s’agit d’un procédé particulièrement préférable pour comprendre l’état d’avancement de la réaction.
[0078]
Le temps nécessaire pour l’étape 1 varie suivant les conditions ; cependant, il est typiquement de 10 minutes à 12 heures (720 minutes). Il n’est pas nécessaire de continuer la réaction dans l’étape 1 pour obtenir un taux de conversion de 100 %. S’il est possible de dégrader au moins une partie du composé A, cela serait avantageux pour la collecte consécutive de sévoflurane en termes de quantité du composé A dégradée. Par conséquent, le taux de conversion dans la réaction dans l’étape 1 n’est pas nécessairement déterminé strictement. Dans un exemple préférable, l’étape 1 est terminé après l’écoulement d’un certain temps (par exemple, 1 à 5 heures). Le temps de réaction pour l’étape 1 peut être déterminé de manière appropriée compte tenu du temps nécessaire pour conduire les autres étapes pour produire du sévoflurane (l’étape de réaction et l’étape de purification).
[0079]
En plus du composé A n’ayant pas réagi, une faible quantité d’un produit de faible poids moléculaire a pu être confirmée dans la couche organique après la terminaison de l’étape 1. Cependant, il est généralement impossible de détecter un polyéther qui devrait être présent dans les résidus (fond de cuve) après l’étape 2 décrite ci-dessous. De plus, le sévoflurane n’est pas significativement généré dans cette étape et, même si le sévoflurane peut être détecté, la quantité de celui-ci reste généralement à un niveau de trace ou inférieure.
[0080] [2] Etape A (distillation dans l’étape A)
L’étape A est une étape de distillation de sévoflurane en présence d’un inhibiteur de dégradation de manière à collecter une première fraction de distillation avant l’étape la décrite ci-dessous.
[0081]
Line première fraction de distillation collectée dans l’étape A est une composition liquide contenant du sévoflurane et un composé A. Dans la présente invention, il est préférable d’utiliser la première fraction de distillation en tant que 1er
BE2017/5207 liquide organique dans l’étape la compte tenu de l’objet de la présente invention (la distillation dans cette étape est parfois appelée ci-après distillation dans l’étape A de manière à la distinguer des autres étapes de distillation de la présente invention).
[0082]
Le sévoflurane peut être, de préférence, synthétiser selon la littérature de brevets 1 et purifié par les procédés décrits dans la littérature de brevets 2 à 4. La distillation effectuée selon la littérature de brevets 5 après le processus de purification (ou avant ou après le processus de purification) correspond à la distillation dans l’étape A.
[0083]
Il doit être noté que le principal objet de la littérature de brevets 5 et des étape 2 et étape 4 décrites ci-dessous est de collecter une fraction de distillation principale qui correspond à du sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A. Par ailleurs, la distillation dans l’étape A est caractérisée par la collecte d’une première fraction de distillation qui correspond à du sévoflurane contenant un composé A.
[0084]
Un inhibiteur de dégradation qui peut être utilisé pour la distillation dans l’étape A est un hydroxyde, hydrogénophosphate, phosphate, hydrogénocarbonate, borate ou sulfite d’un métal alcalin, un sel de métal alcalin d’acide acétique ou d’acide phtalique, ou d’acide borique comme décrit dans la littérature de brevets 5. Des exemples d’hydroxyde d’un métal alcalin comprennent NaOH et KOH. L’hydrogénophosphate d’un métal alcalin est un hydrogénophosphate ou dihydrogénophosphate d’un métal alcalin. Des exemples spécifiques de ceux-ci comprennent Na2HPO4, NaELPCL, K2HPO4, et KH2PO4. Des exemples de phosphate d’un métal alcalin comprennent un métaphosphate ou polyphosphate d’un métal alcalin ainsi qu’un orthophosphate d’un métal alcalin. Des exemples spécifiques de ceux-ci comprennent Na3PO4, K3PO4, (NaPO3)3, (NaPO3)4, (KPO3)3, et (KPO3)4. Des exemples d’hydrogénocarbonate d’un métal alcalin comprennent NaHCO3 et KHCO3. Des exemples de borate d’un métal alcalin comprennent des diborate, métaborate, tétraborate, pentaborate, hexaborate, et octaborate d’un métal alcalin. Des exemples spécifiques de ceux-ci comprennent NaBO2, Na2B4O7, NaB5O8, Na2B6Oio, Na2B80i8, Na4B2O5, KBO2, Κ2Β4Ο7, KB5O8, K2B6Oio, et K2B80i8. Des exemples de sulfite d’un métal alcalin comprennent Na2SO3 et K2SO3. De plus, des exemples d’un sel de métal alcalin d’acide acétique comprennent CH3COONa et CH3COOK.
BE2017/5207 [0085]
Des exemples d’un sel de métal alcalin d’acide phtalique comprennent des sels de métal alcalin d’acide acide o-phtalique, d’acide m-phtalique, et d’acide p-phtalique. Des exemples spécifiques de ceux-ci comprennent o-CeH4(COOK)(COOH), m-C6H4(COOK)(COOH), p-C6H4(COOK)(COOH), o-C6H4(COONa)(COOH), m-CeH4(COONa)(COOH), et p-CeH4(COONa)(COOH). Parmi les additifs décrits ci-dessus, des exemples d’additifs particulièrement préférables ayant un effet de forte prévention de la dégradation du sévoflurane comprennent NaHC’Ch, Na2B4O7, H3BO4, C6H4(COOK)(COOH), Na2SO3, Na2HPO4, CH3COONa, et Na3PO4. Parmi ceux-ci, H3BO4, CöH4 (COOK) (COOH), Na2HPO4, CH3COONa, et similaire ayant des effets plus bénéfiques sont des additifs plus préférables.
[0086]
Un inhibiteur de dégradation peut être directement ajouté dans un état solide. Dans un tel cas, la quantité devant être ajoutée est, de manière appropriée, de 0,01 % en masse à 10 % en masse, de préférence de 0,05 % en masse à 5 % en masse, et plus préférablement 0,1 % en masse à 1 % en masse par rapport à la quantité de sévoflurane devant être traitée.
[0087]
Il est également possible d’ajouter un inhibiteur de dégradation sous la forme d’une solution aqueuse. Dans un tel cas, la concentration de celle-ci n’est pas particulièrement limitée ; cependant, elle est, de manière appropriée, de 0,01 % en masse à un niveau de saturation (solution saturée), de préférence de 0,1 % en masse à 10 % en masse, et plus préférablement de 1 % en masse à 5 % en masse. De plus, la quantité d’un inhibiteur de dégradation ajouté sous la forme d’une solution aqueuse n’est pas particulièrement limitée, et donc, une quantité appropriée devant être ajoutée peut être sélectionnée en fonction de la concentration de la solution aqueuse. Par exemple, lorsque la concentration de la solution aqueuse est définie à 1 % en masse, la quantité est, de manière appropriée, de 1 % en masse à 200 % en masse, de préférence de 3 % en masse à 100 % en masse, et plus préférablement de 5 % en masse à 50 % en masse par rapport au sévoflurane devant être traité.
[0088]
Le sévoflurane qui est une matière première pour la distillation dans l’étape A peut contenir des impuretés ou un composé A (il doit être noté que l’utilisation de sévoflurane purifié ne contenant sensiblement pas de composé A n’est pas particulièrement limitée). En outre, dans le cas d’une distillation en présence d’un inhibiteur de dégradation quelconque décrit ci-dessus, une faible quantité de composé A
BE2017/5207 peut être générée dans une cuve. Lorsque la distillation est effectuée dans de telles conditions, un composé A dans son ensemble est collecté en tant que première fraction de distillation, ce qui permet d’éviter sensiblement l’incorporation du composé A dans une fraction de distillation principale. Cependant, comme indiqué ci-dessus, il est impossible d’empêcher le sévoflurane d’être présent dans la première fraction de distillation, même par une telle opération de distillation dans laquelle un inhibiteur de dégradation est présent.
[0089]
Une colonne de distillation utilisée pour la distillation dans l’étape A n’est pas particulièrement limitée. Cependant, une colonne de distillation remplie avec un matériau de remplissage structuré ou un matériau de remplissage non structuré peut être utilisé, de préférence. Des exemples de matériau de remplissage structuré comprennent le matériau de remplissage Sulzer, Mellapack, Techno-pack et Flexi-pack. Des exemples de matériau de remplissage non structuré comprennent les matériaux de remplissage Heli-pack, Raschig ring, et Dixon.
[0090]
Le nombre de plateaux théoriques pour la distillation dans l’étape A n’est pas particulièrement limité ; cependant, il peut être de 2 à 50. En particulier, il est de préférence de 3 à 30 et plus préférablement de 5 à 20.
[0091]
Le rapport de reflux est généralement de 0,5 à 50, de préférence de 1 à 30, et plus préférablement de 1 à 20.
[0092]
La pression appliquée pendant la distillation dans l’étape A n’est pas particulièrement limitée. Il est facile est préférable de conduire la distillation à une pression ordinaire. Dans un tel cas, étant donné qu’un composant principal devant être distillé est le sévoflurane, la température de distillation (température de sommet de colonne) lors de la collecte d’une fraction de distillation principale est le point d’ébullition du sévoflurane, qui est de 58 °C à 59 °C. Le procédé de distillation de composants ayant des points d’ébullition plus bas avant la collecte d’une fraction de distillation principale correspond à la collecte d’une première fraction de distillation. Comme indiqué ci-dessus, il n’y a sensiblement pas de différence de point d’ébullition entre un composé A et le sévoflurane. En fait, la première fraction de distillation est principalement constituée de sévoflurane. Par conséquent, il est difficile de définir un point limite entre la température pour la collecte d’une première fraction de distillation et la température pour la collecte d’une fraction de distillation principale. En
BE2017/5207 conséquence, il est préférable de déterminer par chromatographie en phase gazeuse en continu la composition de chaque fraction pendant la distillation d’une manière appropriée et de collecter en continu une première fraction de distillation tandis qu’un composé A est détecté et ensuite, de collecter une fraction de distillation principale lorsqu’il est confirmé que le composé A soit sensiblement indétectable (moins de 1 ppm).
[0093]
Dans un mode de réalisation préférable de la présente invention, la première fraction de distillation est utilisée en tant que matériau de départ (1er liquide organique) dans l’étape la consécutive.
[0094] [3] Étape la
L’étape la est un mode de réalisation particulièrement préférable de l’étape 1 décrite ci-dessus. En d’autres termes, l’étape la est en commun avec l’étape 1 dans les termes de mélange d’un composé A avec HF et de l’eau pour conduire une réaction. Par ailleurs, l’étape la est caractérisée en ce qu’un composé A servant de matière première est produit sous la forme d’un mélange liquide de sévoflurane et d’un composé A (1er liquide organique).
[0095]
Le procédé de production d’un 1er liquide organique servant de matière première n’est pas particulièrement limité ; cependant, il est préférable d’utiliser un liquide collecté en tant que première fraction de distillation pendant la distillation dans l’étape A décrite ci-dessus.
[0096]
De plus, le 1er liquide organique est converti en un 2ème liquide organique dans l’étape la. Comme indiqué ci-dessus, le 2ème liquide organique désigne : (i) un liquide organique contenant du sévoflurane et un composé A en une quantité qui est inférieure à celle dans le 1er liquide organique ou (ii) un liquide organique contenant du sévoflurane et sensiblement pas de composé A. Une différence entre (i) et (ii) est le fait que la conversion d’un composé A en composé X est complète. [0097]
La teneur d’un composé A utilisé en tant que matière première dans le 1er liquide organique dans cette étape n’est pas particulièrement limité. Lorsque le 1er liquide organique est produit par l’étape A, la teneur d’un composé A dans le 1er liquide organique dépend de la teneur d’un composé A dans le sévoflurane brut avant l’étape A, et elle peut varier suivant les conditions de mise en œuvre de la distillation.
BE2017/5207
La teneur d’un composé A dans le 1er liquide organique est généralement de 5 ppm à 10000 ppm et typiquement de 10 à 1000 ppm. Cependant, même lorsque la teneur d’un composé A est supérieure ou inférieure à la plage ci-dessus, il est possible de conduire l’étape la. En conséquence d’une diminution de la teneur d’un composé A, les avantages de la présente invention sont obtenus à un degré suffisant.
[0098]
Comme décrit ci-dessus, une réaction de dégradation du sévoflurane présent n’est pas induite dans les conditions de l’étape la. Dans l’étape la, le sévoflurane, qui est le composant, reste tel quel. Par ailleurs, un composé A est chimiquement modifié au cours du temps de sorte que le composé A soit converti en un composé X qui peut être aisément séparé du sévoflurane. Lorsque l’étape la est conduite, le sévoflurane agit en tant que substance standard interne. Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajouter une substance standard telle que DCE. Après le début de la réaction, il est possible de connaître l’état d’avancement de la réaction par détermination séquentielle du rapport d’aires de chromatographie en phase gazeuse de sévoflurane et d’un composé A.
[0099]
Eine différence entre 1’étape 1 et 1’étape la décrites ci-dessus est simplement le fait que le sévoflurane qui est inerte à la réaction est ou non présent en tant que composant essentiel. À cet effet, les conditions décrites pour 1’étape 1 peuvent à nouveau être appliquées en tant que conditions pour les rapport en masse de HF et d’eau, rapport en masse de composé A et HE, matériau de réacteur, procédé d’agitation, température de réaction, et similaire.
[0100]
Comme décrit ci-dessus, étant donné que le composant principal dans le 1er liquide organique servant de matière première est le sévoflurane dans le cas de l’étape la, la quantité absolue d’un composé A est généralement très faible. Par conséquent, dans le cas de l’étape la, le rapport en masse de composé A : HF a tendance à être très élevé, tandis que le composé A est généralement dilué avec une grande quantité de sévoflurane. Dans un tel cas, comme décrit dans la section de l’étape 1 ci-dessus, il est préférable d’ajuster le rapport en masse de sorte que la quantité de HF soit fortement supérieur à celui du composé A dans de nombreux cas. De plus, la vitesse de réaction dans l’étape la est également influencée par le rapport en masse de HF et d’eau, le procédé d’agitation, et la température de réaction. Par conséquent, afin de connaître l’état d’avancement de la réaction, il est souhaitable que le rapport d’aires de chromatographie en phase gazeuse du sévoflurane et d’un composé A puisse
BE2017/5207 être déterminé séquentiellement, ce qui est préférable à l’ajustement des conditions primaires.
[0101]
Il doit être noté que l’objectif de 1’étape la selon la présente invention est de réduire la teneur d’un composé A contenu dans le 1er liquide organique, ce qui ne signifie pas nécessairement que la teneur doit être réduite à zéro. En d’autres termes, dans un cas dans lequel une certaine quantité (teneur) du composé A peut être réduite dans le 1er liquide organique dans l’étape la, même si une distillation est effectuée dans l’étape 2 (décrite ci-dessous) au même nombre de plateaux théoriques et au même rapport de reflux que dans 1’étape A précédente, la quantité d’une première fraction de distillation diminue en réponse à une diminution de la quantité du composé A, de manière à permettre la collecte de sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale. La réaction dans l’étape la nécessite un temps très long pour que la réaction soit complète suivant les conditions, ce qui pourrait être relativement insuffisant. Par conséquent, il existe une option particulièrement raisonnable de prédéterminer le temps nécessaire pour l’étape la, conduire une réaction avec les rapport en masse, procédé d’agitation et température de réaction prédéterminés et terminer ensuite l’étape de réaction (même si le taux de conversion n’atteint pas 100 %) dans le temps prédéterminé.
[0102]
Par exemple, l’étape la est conduite, de préférence, pendant 30 minutes à 5 heures et plus préférablement, 30 minutes à 2 heures et ensuite terminée dans un mode de réalisation préférable.
[0103]
De plus, étant donné que la réaction dans l’étape la est une réaction liquide-liquide non uniforme, la présence d’un tensioactif pourrait favoriser la réaction. En particulier, lorsque de l’alcool hexafluoroisopropylique (HFIP), qui est une substance amphipathique considérée comme étant un tensioactif, est présent, le taux de diminution de la teneur d’un composé A a tendance à augmenter, même si les autres conditions sont identiques (voir l’exemple 3).
[0104]
HFIP est une matière première utilisée pour la synthèse de sévoflurane dans la littérature de brevets 1 et, par conséquent, il est souvent présent dans une solution de réaction pour la synthèse de sévoflurane. De plus, HFIP lui-même, ne cause pas la dégradation de sévoflurane. Par conséquent, lors de la conduite de l’étape la, il est particulièrement préférable que HFIP soit présent. Lorsque HFIP est utilisé, la quantité
BE2017/5207 de celui-ci est, de préférence, de 0,001 g à 20 g et plus préférablement de 0,01 g à 10 g par 1 g de sévoflurane dans le 1er liquide organique.
[0105]
Dans un mode de réalisation particulièrement préférable, HFIP est présent et une réaction (le contact décrit ci-dessus) est conduite à 0 °C à 60 °C dans l’étape la de la présente invention. Lorsque la réaction est conduit dans de telles conditions, cela a tendance à conduire à une accélération de la dégradation de, en particulier, un composé A en composé X. L’étape la conduite dans de telles conditions est parfois appelée présentement étape lb comme décrit ci-dessus.
[0106]
L’étape la peut être conduite en présence d’acide sulfurique. Étant donné que l’acide sulfurique est également une matière première utilisée pour la synthèse de sévoflurane par le procédé décrit dans la littérature de brevets 1, il est souvent présent dans une solution de réaction après la terminaison de la réaction. Les présents inventeurs ont observé que, lorsque l’étape la de la présente invention est conduite, la présence d’acide sulfurique n’inhibe pas particulièrement la réaction, et il n’existe aucun signe qu’un sous-produit qui est difficile à séparer du sévoflurane est généré. Cependant, si la quantité d’acide sulfurique (H2SO4) est extrêmement élevée, cela pourrait causer une inactivation de l’eau nécessaire pour l’étape la. Par conséquent, il n’est pas préférable que la masse d’acide sulfurique soit fortement supérieure à la masse d’eau, par exemple. Généralement, de l’acide sulfurique en une telle quantité extrêmement élevée n’est pas introduit dans un système de réaction. Cependant, dans un cas dans lequel la quantité d’acide sulfurique est élevée pour certaines raisons, il est préférable que l’eau soit présente en une masse qui est au moins égale et, de préférence, 2 fois ou plus celle de l’acide sulfurique.
[0107]
Après la terminaison de l’étape la, une séparation de deux couches peut être conduite selon un procédé ordinaire de sorte qu’une couche organique puisse être collectée. La couche organique collectée ainsi est un 2ème liquide organique. Le 2ème liquide organique contient du sévoflurane en tant que composant principal, comme dans le cas du 1er liquide organique servant de matière première ; cependant, la teneur du composé A dans le 2ème liquide organique est significativement plus faible que celle dans le 1er liquide organique. Il doit être noté que, étant donné que la couche organique comprend généralement HL utilisé dans l’étape la, il est préférable de conduire une opération de purification telle qu’un lavage avec une solution aqueuse alcaline ou un lavage avec de l’eau pour la couche organique collectée afin de diminuer
BE2017/5207 une charge pour un système utilisée dans l’étape 2 (distillation) consécutive. Spécifiquement, il est souhaitable de conduire un lavage avec une solution aqueuse alcaline ou un lavage avec de l’eau au moins une fois.
[0108] [4] Étape 2 (distillation dans l’étape 2)
L’étape 2 est une étape de distillation du 2ème liquide organique obtenu dans l’étape la (ou étape lb qui est un mode de réalisation particulièrement préférable de l’étape 1) en présence d’un inhibiteur de dégradation de manière à obtenir, en tant que fraction de distillation principale, du sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A. Afin de distinguer la distillation dans cette étape de la distillation dans l’étape A décrite ci-dessus, la distillation dans cette étape est parfois appelée présentement distillation dans l’étape 2. Il doit être noté que la matière obtenue par la distillation dans l’étape A est une première fraction de distillation tandis que la matière obtenue par la distillation dans l’étape 2 est une fraction de distillation principale.
[0109]
Comme décrit de manière détaillée ci-dessus, en conséquence de la réaction de l’étape la, la teneur du composé A dans le 2ème liquide organique est significativement plus faible que celle dans le 1er liquide organique. Par conséquent, il est possible de collecter en outre, en tant que fraction de distillation principale, du sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A par distillation du 2ème liquide organique dans l’étape 2 dans, par exemple, les mêmes conditions de distillation dans l’étape A (en termes de nombre de plateaux théoriques, rapport de reflux, ou similaire).
[0110]
Étant donné que la distillation dans l’étape 2 est en commun avec la distillation dans l’étape A dans les termes de distillation de sévoflurane, les conditions décrites de manière détaillée dans la section de distillation dans l’étape A peuvent être appliquées à nouveau en tant que conditions de distillation dans l’étape 2 (type ou quantité d’un inhibiteur de dégradation, un distilleur, le nombre de plateaux théoriques, le rapport de reflux, la pression de distillation et la température). Il doit être noté que la distillation dans l’étape 2 est différente de la distillation dans l’étape A dans la description de l’étape 2 n’est pas une première fraction de distillation mais une fraction de distillation principale. En d’autres termes, une première fraction de distillation peut être collectée tandis que le composant A est détecté en tant que
BE2017/5207 fraction pendant la distillation, et lorsque le composé A devient incollectable, une fraction de distillation principale peut être collectée.
[OUI]
Lors de la conduite de la distillation dans l’étape A avant la distillation dans l’étape 2, il est fréquent de conduire la distillation dans l’étape 2 dans les mêmes conditions que la distillation dans l’étape A, ce qui est particulièrement rationnel. Cela est dû au fait que les deux étapes ont en commun le fait que le sévoflurane est distillé de sorte que le sévoflurane soit obtenu en tant que fraction de distillation principale. En d’autres termes, l’objectif de la distillation dans l’étape 2 est de récupérer le sévoflurane à un degré possible en tant que fraction de distillation principale à partir de la première fraction de distillation dans des conditions qui ont déjà été optimisées dans l’étape A. Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’augmenter significativement le nombre de plateaux théoriques ou similaire au lieu d’optimiser les conditions de la distillation dans l’étape A de manière à conduire la distillation d’une manière plus stricte pendant une durée plus longue. Il doit être noté que, le cas échéant, la distillation dans l’étape 2 peut être conduite dans des conditions plus strictes.
[0112]
D’autre part, dans un cas dans lequel la distillation est conduite dans des conditions de distillation qui sont moins strictes que celles de la distillation dans l’étape A (ce qui signifie que le nombre de plateaux théoriques ou le rapport de reflux est réduit), il pourrait être impossible de collecter une fraction de distillation principale (sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A) même en conduisant la distillation dans l’étape 2, bien que cela dépende du degré de réduction du composé A dans l’étape la. Dans un cas dans lequel la fraction de distillation principale ne peut pas être collectée en conduisant la distillation dans l’étape 2 dans de telles conditions moins strictes, la réduction du composé A par l’intermédiaire de la réaction dans l’étape la devient insignifiante, ce qui n’est pas préférable. Par ailleurs, dans un cas dans lequel il se produit une forte diminution du composé A en conséquence de l’étape la, la distillation serait possible, même en rendant les conditions de distillation de la distillation dans l’étape 2 moins strictes que celles de la distillation dans l’étape A. Dans un tel cas, cela est avantageux en ce que la distillation dans l’étape 2 peut être conduite plus aisément. En d’autres termes, des conditions optimales de distillation dans l’étape 2 sont déterminées également suivant les conditions de l’étape la précédente. Par conséquent, il est préférable d’ajuster les conditions sur la base des connaissances de l’homme du métier en vérifiant le degré de collecte de sévoflurane en tant que fraction de distillation principale.
BE2017/5207 [0113]
Comme indiqué ci-dessus, bien qu’il n’existe pas de limitation particulière des conditions de distillation dans l’étape 2, il est possible d’économiser du travail dans l’étape de distillation et d’utiliser efficacement un système de distillation par conduite de la distillation dans l’étape 2 dans les mêmes conditions (par exemple, en utilisant la même colonne de distillation) de la distillation dans l’étape A précédemment conduite, ce qui peut être un mode de réalisation préférable.
[0114]
Le sévoflurane récupéré en tant que fraction de distillation principale dans la distillation dans l’étape 2 peut être ajouté à un produit de sévoflurane. Spécifiquement, la fraction de distillation principale récupérée ainsi est du sévoflurane qui n’a pas pu être collecté dans l’étape A, ce qui signifie que le sévoflurane peut être récupéré par l’étape 2 à la suite de l’étape la précédente.
[0115]
Une première fraction de distillation est également collectée pendant la distillation dans l’étape 2. La première fraction de distillation est un sévoflurane contenant un composé A à un taux significatif', comme dans le cas de la première fraction de distillation dans l’étape A (même si le 2ème liquide organique servant de matière première pour la distillation dans l’étape 2 ne contient pas de composé A, une très faible quantité d’un composé A peut être générée par distillation). Cette première fraction de distillation peut être rejetée parce que sa quantité est relativement faible. En variante, elle peut être collecté de manière afin d’être réutilisée en tant que matière première dans l’étape la (1er liquide organique).
[0116]
Par ailleurs, les résidus (fond de cuve) restant après la collecte d’une fraction de distillation principale pendant la distillation dans 1’étape 2 est présentement appelée 3ème liquide organique. Ce 3ème liquide organique peut être rejeté. Les présents inventeurs ont cependant observé que le 3ème liquide organique contient du polyéther qui peut être une matière première du sévoflurane. Par conséquent, le cas échéant, l’étape 3 décrite ci-dessous peut être conduite en utilisant le 3ème liquide organique en tant que matière première.
[0117]
Comme indiqué ci-dessus, des exemples typiques de polyéther présentement utilisés sont polyéther 1 et polyéther 2. Généralement, ces polyéthers sont générés en grande quantités. Lorsque le temps ou la température pour la distillation dans
BE2017/5207 l’étape 2 est prolongé ou augmenté, polyéther 3 et polyéther 4 ont tendance à être générés, en plus ou à la place de ces polyéthers.
[0118] [5] Étape 3
L’étape 3 est une étape de mise en contact du 3ème liquide organique obtenu en tant que fond de cuve après l’étape 2 en contact avec HF anhydre et un accélérateur de réaction (de façon particulièrement préférable, l’anhydride sulfurique), de manière à obtenir un 4ème liquide organique dans lequel au moins une partie du polyéther dans le 3ème liquide organique est convertie en sévoflurane.
[0119]
Comme indiqué ci-dessus, il existe différents types de polyéther dans le 3ème liquide organique après la terminaison de la distillation dans l’étape 2. Généralement, le 3ème liquide organique est sous la forme d’une composition mixte de différents types de polyéthers. Cependant, indépendamment de l’abondance d’espèces chimiques spécifiques de polyéther, les polyéthers peuvent être convertis en sévoflurane par mise en contact du 3ème liquide organique avec HF anhydre et un accélérateur de réaction selon la description du brevet JP n° 3441735. Dans la plupart des cas, la quantité du 3ème liquide organique collecté est inférieure à celle du 1er liquide organique servant de matière première dans l’étape la. Par conséquent, il est également possible de conduire l’étape 3 après la conduite des étapes 1 et 2 pour une pluralité de lots de manière à obtenir une certaine quantité de récupération du 3ème liquide organique.
[0120]
Des exemples de l’accélérateur de réaction comprennent : des acides de Bronstcd telles que l’acide sulfurique fümant, l’acide sulfurique concentré, l’acide sulfurique, l’acide fluorosulfurique, l’acide phosphorique anhydre, l’acide phosphorique et l’acide trifluorométhanesulfonique ; et des acides de Lewis telles que le tétrachlorure de titane, le chlorure d’aluminium, le pentachlorure d’antimoine, le trifluorure d’aluminium, l’anhydride sulfurique, et le pentafluorure d’antimoine. Parmi ceux-ci, l’acide sulfurique fümant, l’acide sulfurique concentré, l’acide sulfurique (80 % en poids ou plus), l’acide acide fluorosulfurique, l’acide phosphorique ou un mélange de ceux-ci est préférable. L’acide sulfurique concentré est particulièrement préférable. [0121]
La température de réaction n’est pas particulièrement limitée ; cependant, elle est de 10 °C à 100 °C et, de préférence, de 35 °C à 80 °C. Le sévoflurane généré peut être distillé avec une matière première n’ayant pas réagi à l’extérieur d’un système de
BE2017/5207 réaction dans la plage de température ci-dessus, qui est préférable. Lorsque la température de réaction est inférieure à 10 °C, la réaction est décélérée, ce qui n’est pas pratique, et lorsqu’elle est supérieure à 100 °C, la réaction est excessivement accélérée, ce qui rend difficile le contrôle de la réaction, ce qui n’est pas préférable.
[0122]
Etant donné que la pression de réaction n’influence sensiblement pas la réaction, elle n’est pas particulièrement limitée. Généralement, la réaction peut être conduite à 0,1 à 1 MPa.
[0123]
La réaction de l’étape 3 peut également être conduite en présence de formaldéhyde ou de paraformaldéhyde.
[0124]
Le rapport de mélange des réactifs de réaction utilisés dans le procédé de la présente invention est spécifié comme suit : a : lorsque du formaldéhyde est utilisé, le nombre molaire de formaldéhyde est ajouté au nombre molaire total d’un groupe oxyméthylène du polyéther dans le 3ème liquide organique b : lorsque HLIP est utilisé en combinaison, le nombre molaire de HLIP est ajouté au nombre molaire d’un groupe hexafluoroisopropényle du polyéther dans le 3ème liquide organique c : nombre molaire de HP ; d : nombre molaire d’un accélérateur de réaction.
[0125]
La valeur de b/a est généralement de 0,5 à 5 et, de préférence, de 0,7 à 3.
[0126]
La valeur de c/a est généralement de 1 à 50 et, de préférence, de 3 à 30 (il est préférable que HP soit présent au moins à un niveau équimolaire par rapport à un groupe oxyméthylène afin d’améliorer le rendement de réaction).
[0127]
Présentement, d représente le nombre molaire d’un composant arbitraire. Lorsqu’un composant arbitraire est utilisé, la valeur de d/a est généralement de 0,5 à 20 fois en moles et de préférence de 0,7 à 5,0 fois en moles.
[0128]
De préférence, l’eau n’est pas présente dans l’étape 3. Il n’est pas nécessaire de contrôler strictement la concentration d’humidité au moyen d’un appareil de titrage d’eau Karl Pischer ; cependant, il n’est pas préférable d’ajouter activement de l’eau au système de réaction comme dans le cas de l’étape 1 ou l’étape la. La quantité d’eau est, de façon souhaitable, de 0,01 mol ou moins lorsque le a ci-dessus est de 1 mol. De plus, lorsque de l’acide sulfurique fümant, de l’anhydride sulfurique, ou similaire est
BE2017/5207 utilisé en tant qu’accélérateur de réaction, même si une quantité très faible d’eau est présente dans le système de réaction, un tel accélérateur de réaction capture (inactive) l’eau, ce qui conduit à des conditions sensiblement anhydres, ce qui est préférable.
De plus, comme dans le cas de l’étape 1 ou l’étape la, la réaction dans l’étape 3 se produit efficacement pendant l’agitation, ce qui est préférable.
[0129]
Un mode de réalisation de la réaction dans l’étape 3 n’est pas particulièrement limité. La réaction est conduite dans des conditions hermétiquement scellées ou dans des conditions ouvertes, de sorte qu’un 4ème liquide organique dans lequel au moins une partie du polyéther dans le 3ème liquide organique est convertie en sévoflurane puisse être obtenu au cours du temps.
[0130]
Lorsque la réaction est conduite dans des conditions ouvertes, un produit de sévoflurane présente un point d’ébullition de 58 °C à 59 °C, auquel la réaction dans l’étape 3 peut se produire à un degré suffisant. Par conséquent, une technique de mélange du 3ème liquide organique, de fluorure d’hydrogène, de l’accélérateur de réaction tel que mentionné ci-dessus (de façon particulièrement préférable, l’acide sulfurique concentré) et, si nécessaire, de paraformaldéhyde dans certaines quantités et d’augmentation progressive de la température pour amener une réaction autour de 60 °C est préférable. Une fois que le sévoflurane est généré, le sévoflurane devient rapidement une vapeur à une telle température. En capturant une telle vapeur au moyen d’un piège à refroidissement par l’eau ou similaire, il est possible de collecter le sévoflurane généré. Le sévoflurane collecté par un tel procédé est un sévoflurane brut et, par conséquent, il peut contenir HF ou un polyéther en tant que matériau de réaction ; cependant, les composants à point d’ébullition élevé peuvent être éliminés. Par conséquent, il est préférable de collecter le sévoflurane brut par une telle technique (le sévoflurane brut obtenu par collecte de vapeur de la manière décrite ci-dessus est dans la portée du 4ème liquide organique).
[0131]
Étant donné que le 4ème liquide organique obtenu ci-dessus comprend généralement HF utilisé en tant que matière première, il est préférable de conduire une opération de purification telle qu’un lavage avec une solution aqueuse alcaline ou un lavage avec de l’eau pour la couche organique collectée afin de réduire une charge pour un système utilisé dans l’étape 4 (distillation) consécutive. Spécifiquement, il est souhaitable de conduire un lavage avec une solution aqueuse alcaline ou un lavage avec de l’eau au moins une fois.
BE2017/5207 [0132] [6] Étape 4 (distillation dans l’étape 4)
L’étape 4 (distillation dans l’étape 4) est une étape d’obtention de sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale par distillation du 4ème liquide organique obtenu dans l’étape 3 en présence d’un inhibiteur de dégradation.
[0133]
Cette étape peut être conduite de la même façon que l’étape 2, à l’exception du fait que la quantité d’un sujet devant être distillé est plus faible que celle dans l’étape 2 (distillation dans l’étape 2). Le type ou la quantité d’un inhibiteur de dégradation, le nombre de plateaux théoriques de distillation, un procédé pour passer de la collecte d’une première fraction de distillation à la collecte d’une fraction de distillation principale, et d’autres conditions décrites dans l’étape 2 peut être à nouveau appliqué à cette étape.
[0134]
La quantité du 4ème liquide organique collecté est inférieure à celle du 2ème liquide organique servant de matière première dans l’étape 2. Par conséquent, il est également possible de conduire l’étape 4 après la conduite des étapes 1 et 2 pour une pluralité de lots pour obtenir une certaine quantité de récupération du 4ème liquide organique. Cependant, dans cette étape, dans la mesure où il est possible de distiller la 4ème liquide organique pour collecter le sévoflurane de pureté élevée (sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A), un procédé spécifique de l’opération n’est pas limité.
[0135]
EXEMPLES
La présente invention est décrite de façon plus détaillée ci-dessous en référence aux exemples suivants. Cependant, la présente invention n’est pas limitée à ceux-ci.
[Exemple 1] [0136] (Étape 1)
Un composé A (pureté : 99 % ou plus) (5 g), HF (20 g), de l’eau (100 g), et du 1,2-dichloroéthane (DCE) servant de substance standard interne (15 g) sont mélangés, suivi par une agitation dans un récipient en résine de polytétrafluoroéthylène étanche à l’air pendant 5 heures à 20 °C à 25 °C, de manière à conduire une réaction. Pendant la réaction, le rapport d’aire de pic de [composé A]/[DCE] est déterminé par analyse par
BE2017/5207 chromatographie en phase gazeuse-FID à des intervalles de 1 heure. Il doit être noté qu’un échantillon liquide est mis en contact avec NaF pour déshydrofluoration et ensuite, analysé par chromatographie en phase gazeuse (le temps de rétention pour le composé A est d’environ 5,2 minutes et le temps de rétention pour DCE est d’environ 16,5 minutes dans les conditions de chromatographie en phase gazeuse).
[0137]
En conséquence, alors que le rapport d’aire de pic de [composé A]/[DCE] est de 0,57 immédiatement avant le début de la réaction, il devient égal à 0,48, 0,38, 0,31, 0,25, et 0,19 à 1, 2, 3, 4 et 5 heures, respectivement, après le début de la réaction. En d’autres termes, après le délai de 5 heures, le rapport d’aire de pic diminue à un tiers du niveau initial. Aucun pic principal spécifique n’est détecté en tant que pic de produit ; cependant, il est confirmé que le composé A est chimiquement modifié dans l’étape 1. [0138]
De plus, le sévoflurane n’est pas signifîcativement détecté dans le mélange de réaction. Il est observé que l’opération ci-dessus ne convertit sensiblement pas le composé A en sévoflurane.
[Exemple 2] [0139] (Étape A)
La substance standard de composé A (utilisé dans l’exemple 1) est utilisée de sorte que du sévoflurane contenant du composé A à 100 ppm soit préparé. Le sévoflurane obtenu (1000 g) est introduit dans une cuve de distillation en verre. De plus, une solution aqueuse d’hydrogénophosphate de sodium à 1 % (70 g) est ajouté à celui-ci, suivi par une distillation à pression ordinaire en utilisant une colonne de distillation avec 10 plateaux théoriques à un rapport de reflux de 5 à 20.
[0140]
Le distillât est analysé par chromatographie en phase gazeuse-FID et collecté en tant que première fraction de distillation tandis que le composé A est détectable à 1 ppm ou plus. Ensuite, lorsque le composé A est détecté à un taux inférieur à 1 ppm, le distillât est collecté sous la forme d’une fraction de distillation principale.
[0141]
En conséquence, la quantité récupérée de la première fraction de distillation est de 267 g, dans laquelle la teneur en composé A est de 341 ppm. Par ailleurs, la quantité récupérée de la fraction de distillation principale est de 720 g, dans laquelle le composé A n’est pas détecté (inférieur à 1 ppm) (rendement de collecte de la fraction de distillation principale = 72 %).
BE2017/5207 [0142] (Étape la)
La première fraction de distillation (teneur de composé A : 341 ppm) obtenue ci-dessus (étape A) (240 g) est introduite dans un autoclave en acier inoxydable, et une solution aqueuse de HF (préparée par dissolution de 10 g de HF anhydre dans 50 g d’eau) est ajoutée. L’autoclave est fermé, puis agité au moyen d’un agitateur (température de réaction = 20 °C à 25 °C).
[0143]
La réaction est terminée 5 heures après le début de la réaction. La couche organique à l’intérieur de l’autoclave est récupérée et lavée avec de l’eau. Ensuite, la couche organique est analysée par chromatographie en phase gazeuse. En conséquence, la teneur en composé A est de 123 ppm. En d’autres termes, la teneur en composé A diminue significativement après le délai de 5 heures (taux de conversion : 63 %). La quantité totale de la couche organique résiduelle est lavée avec une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium de sorte que les acides soient éliminés.
[0144] (Étape 2)
La quantité totale de la couche organique (après lavage) obtenue ci-dessus (étape la) est introduite dans un distilleur en acier inoxydable, 17 g d’une solution aqueuse d’hydrogénophosphate de sodium à 1 % sont ajoutés à celle-ci, suivie par une distillation à pression ordinaire au moyen d’une colonne de distillation avec 10 plateaux théoriques à un rapport de reflux de 5 à 20.
[0145]
Le distillât est analysé par chromatographie en phase gazeuse-FID et collecté en tant que première fraction de distillation dans laquelle le composé A est détectable à 1 ppm ou plus. Ensuite, une fois qu’il est confirmé que le composé A est à moins de 1 ppm, le distillât est collecté sous la forme d’une fraction de distillation principale. [0146]
En conséquence, 76 g de la première fraction de distillation sont récupérés, dans lesquels la teneur en composé A est de 330 ppm. Par ailleurs, 128 g de la fraction de distillation principale sont récupérés, dans lesquels le composé A n’est pas détecté (inférieur à 1 ppm). Comme décrit dans Exemple comparatif 1 ci-dessous, il est observé qu’il est impossible d’obtenir la fraction de distillation principale en distillant simplement la première fraction de distillation obtenue ci-dessus (étape A). Par ailleurs, dans cette étape (étape 2), la fraction de distillation principale (en une quantité qui qui n’est pas élevée mais à un niveau significatif) est récupérée avec succès. Cela est
BE2017/5207 probablement dû au fait que la teneur en composé A a pu être réduite dans l’étape ci-dessus (étape la).
[0147]
De plus, 31 g de fond de cuve (il doit être noté que la totalité des composants ayant des points d’ébullition supérieurs au point d’ébullition de la fraction de distillation principale sont considérés comme étant le fond de cuve) sont obtenus. Le fond de cuve est analysé par chromatographie en phase gazeuse-FID. En conséquence, le polyéther 1, le polyéther 2, le polyéther 3, et le sévoflurane sont détectés à 42 %, 6 %, 1 %, et 20 %, respectivement (tandis qu’aucun composé A n’est détecté). De plus, le sévoflurane détecté est considéré comme étant un sévoflurane qui n’a pas été distillé, mais est resté dans la cuve pendant la distillation, autre que le sévoflurane qui a été généré par la réaction pendant la distillation.
[0148] (Étapes 3 et 4)
Le fond de cuve (31 g) obtenu dans l’étape 2 est introduit dans un autoclave en acier inoxydable, et de l’acide sulfurique à 98 % (100 g) et du fluorure d’hydrogène (200 g) sont ajoutés à celui-ci. Le mélange est progressivement chauffé pendant 4 heures à 65 °C.
[0149]
La vapeur générée pendant la réaction est capturée au moyen d’un piège à eau, et la couche organique obtenue est lavée avec de l’eau. La matière organique (26 g) est récupérée.
[0150]
La matière organique obtenue est analysée par chromatographie en phase gazeuse-FID. Il est observé que cette matière organique contient du sévoflurane à 96,3 %.
[0151]
La matière organique est lavée avec de l’hydroxyde de sodium aqueuse, puis soumise à distillation dans les conditions décrites dans l’étape 2. En conséquence, 14 g de sévoflurane (pureté : 99,9 % ou plus) sont obtenus.
[0152]
Comme décrit ci-dessus, en conduisant les étapes 3 et 4 en combinaison, il est possible de récupérer plus de sévoflurane de pureté élevée, qu’il était impossible de collecter par des techniques conventionnelles.
BE2017/5207 [Exemple 3] [0153] (Étape lb)
Dans l’exemple 3 et les exemples suivants, une réaction correspondant à l’étape lb est conduite à une petite échelle (un dixième de l’échelle de l’exemple 2) en tant qu’essai modèle similaire à l’étape la de l’exemple 2 (en utilisant un petit réacteur en acier inoxydable pouvant être hermétiquement fermé).
[0154]
Dans un premier temps, les substances standard de composé A et de sévoflurane sont mélangées de sorte que du sévoflurane contenant du composé A à 340 ppm soit préparé. Le sévoflurane est appelé matériau de réaction dans l’exemple 3 et les exemples suivants.
[0155]
Une solution aqueuse de HF (préparée par dissolution de 1,0 g de HF anhydre dans 5,0 g d’eau) est ajoutée à 24 g du sévoflurane contenant du composé A à 340 ppm. De plus, 1,0 g de HFIP est ajouté et un autoclave est fermé. L’agitation est initiée en utilisant un agitateur magnétique et la température intérieure est maintenue à 20 °C à 25 °C.
[0156]
Après un délai de 5 heures, la chromatographie en phase gazeuse-FID est conduite pour détermination. Le taux de conversion de composé A est estimé comme étant de 73 %. Étant donné que HFIP est ajouté, le taux de conversion est légèrement amélioré de 63 % à 73 %, par rapport à l’exemple 2.
[Exemple 4] [0157]
Une réaction correspondant à l’étape lb est conduite par ajout additionnel de 1,0 g d’acide sulfurique concentré dans les conditions décrites dans l’étape lb de l’exemple 3.
[0158]
Après un délai de 5 heures, la chromatographie en phase gazeuse-FID est conduite pour détermination. Le taux de conversion de composé A est estimé comme étant de 71 %. En d’autres termes, les résultats de l’exemple 4 ne sont pas grandement différents de ceux de l’exemple 3. Il est observé que la réaction ne serait pas inhibée, même en présence d’acide sulfurique.
BE2017/5207 [Exemple 5] [0159]
Une réaction correspondant à l’étape lb est conduite dans les conditions décrites dans l’étape lb de l’exemple 4 à une température de réaction de 45 °C.
[0160]
Après un délai de 5 heures, la chromatographie en phase gazeuse-FID est conduite pour détermination. Le taux de conversion de composé A est de 81 %. Il est observé qu’une augmentation de la température causerait une certaine augmentation de la vitesse de réaction.
[0161] [Exemple comparatif 1]
L’étapeA de l’exemple 2 est répétée à la même échelle dans les mêmes conditions. En conséquence, 260 g de la première fraction de distillation (teneur de composé A = 350 ppm) sont récupérés. La quantité totale de cette première fraction de distillation est directement soumise à nouveau à une distillation sous pression ordinaire (le nombre de plateaux théoriques est ajusté à 10 et le rapport de reflux est ajusté à 5 à 20 comme dans l’étape A de l’exemple 2) sans l’étape la avec l’ajout de 18 g d’une solution aqueuse d’hydrogénophosphate de sodium à 1 %.
[0162]
Cependant, le niveau de détection du composé A ne diminue pas un niveau inférieur à la limite de détection (1 ppm) dans les conditions ci-dessus. En conséquence, la traction de distillation principale n’est pas récupérée. En d’autres termes, il est observé qu’il est impossible de récupérer du sévoflurane de pureté élevée en répétant simplement la distillation de la première fraction de distillation sans l’étape la.
[0163] [Exemple comparatif 2]
Des tentatives sont menées pour conduire une réaction comme décrit ci-dessus en utilisant les mêmes matériaux de réaction et le même récipient de réaction par mise en contact de composé A (5 g) et HF anhydre (20 g) en contact l’un avec l’autre sans l’ajout d’eau (100 g) utilisée en tant que matériau de réaction dans l’exemple 1 (étape 1) ci-dessus (avec utilisation de 1,2-dichloroéthane (DCE) (15 g) en tant que substance standard interne).
[0164]
Le rapport d’aire de pic de [composé A]/[DCE] est de 0,57 immédiatement avant le début de la réaction. Cependant, en conséquence de la détermination du rapport
BE2017/5207 d’aire de pic de [composé A]/[DCE] par analyse par chromatographie en phase gazeuse-FID 5 heures plus tard, le rapport d’aire de pic de [composé A]/[DCE] reste pratiquement inchangé (0,56). Par conséquent, il est considéré que le composé A ne réagit pratiquement pas dans des conditions anhydres.
Applicabilité industrielle [0165]
La présente invention est avantageuse en ce qu’un composé A peut être converti en composé X, qui peut être aisément séparé du sévoflurane (étape 1).
[0166]
De plus, dans un autre mode de réalisation, la présente invention est avantageuse en ce qu’il est possible de permettre au composé A dans un 1er liquide organique de réagir sélectivement, de manière à produire un 2ème liquide organique contenant une teneur réduite en composé A ou ne contenant sensiblement pas de composé A (étape la).
[0167]
De plus, dans un autre mode de réalisation additionnel, la présente invention est avantageuse en ce qu’il est possible de produire du sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en une quantité significativement élevée par rapport au cas dans lequel l’étape la n’est pas conduite, en utilisant, en tant que matière première, le 1er liquide organique qui a été conventionnellement difficile à utiliser efficacement (étape la et étape 2).
[0168]
De plus, dans un autre mode de réalisation additionnel, la présente invention est en outre avantageuse en ce qu’elle est, de manière inattendue, possible de produire du sévoflurane en utilisant, en tant que matière première, des résidus (fond de cuve) restant après la distillation dans l’étape 2 (étape la et étapes 2 à 4).
[0169]
Selon la présente invention, il devient possible de produire du sévoflurane en utilisant, en tant que matériau de départ, du sévoflurane contenant un composé A (1er liquide organique) qui a été difficile à utiliser efficacement, de manière à fournir un procédé amélioré de production de sévoflurane.
BE2017/5207
Claims (13)
- REVENDICATIONS1. Procédé de réduction de la quantité d’un composé A, comprenant l’étape suivante :étape 1 de mise en contact d’éther fluorométhyl-l,l,3,3,3-pentafluoroisopropénylique (composé A) avec une composition contenant du fluorure d’hydrogène et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30.
- 2. Procédé de production d’un 2ème liquide organique, comprenant l’étape suivante :étape la de mise en contact d’un liquide (1er liquide organique) contenant du sévoflurane et de l’éther fluorométhyl-l,l,3,3,3-pentafluoroisopropénylique (composé A) avec une composition contenant du fluorure d’hydrogène et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30, de manière à obtenir le liquide (i) ou (ii) suivant (2ème liquide organique) : (i) un liquide organique contenant du sévoflurane et le composé A en une quantité qui est inférieure à celle dans le 1 er liquide organique ; ou (ii) un liquide organique contenant du sévoflurane et sensiblement pas de composé A.
- 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel la température pendant le contact est de 0 °C à 60 °C.
- 4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel le contact est effectué en présence d’alcool hexafluoroisopropylique (HFIP).
- 5. Procédé de production de sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A, comprenant l’étape suivante :étape 2 de distillation du 2ème liquide organique obtenu par le procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 4 en présence d’un inhibiteur de dégradation, de manière à obtenir le sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale.
- 6. Procédé selon la revendication5, dans lequel l’inhibiteur de dégradation utilisé dans l’étape 2 est au moins un membre choisi dans le groupe constitué de NaHCO3, Na2B4O7, H3BO4, C6H4(COOK)(COOH), Na2SO3, Na2HPO4, CH3COONa, et Na3PO4.BE2017/5207
- 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, comprenant en outre l’étape suivante : étape 3 de mise en contact de fluorure d’hydrogène anhydre et d’un accélérateur de réaction avec les résidus (3ème liquide organique) restant après la distillation dans l’étape 2, de manière à obtenir un liquide (4ème liquide organique) dans lequel au moins une partie d’un composant dans le 3ème liquide organique est converti en sévoflurane.
- 8. Procédé selon la revendication 7, comprenant en outre l’étape suivante : étape 4 de distillation du 4ème liquide organique de manière à obtenir du sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale.
- 9. Procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 8, dans lequel le 1er liquide organique est obtenu en tant que première fraction de distillation dans l’étape suivante :étape A de distillation de sévoflurane en présence d’un inhibiteur de dégradation de manière à collecter la première fraction de distillation.
- 10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel l’inhibiteur de dégradation utilisé dans l’étape A est au moins un membre choisi dans le groupe constitué de NaHCO3, Na2B4O7, H3BO4, C6H4(COOK)(COOH), Na2SO3, Na2HPO4, CH3COONa, et Na3PO4.
- 11. Procédé de production de sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A, comprenant les étapes suivantes :étape lb de mise en contact d’un liquide (1er liquide organique) contenant du sévoflurane et de l’éther fhrorométhyl-l,l,3,3,3-pentafluoroisopropénylique (composé A) avec une composition contenant du fluorure d’hydrogène (HF) et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30 en présence d’alcool hexafluoroisopropylique (HFIP) à 0 °C à 60 °C, de manière à obtenir le liquide (i) ou (ii) suivant (2ème liquide organique) : (i) un liquide organique contenant du sévoflurane et le composé A en une quantité qui est inférieure à celle dans le 1 er liquide organique ; ou (ii) un liquide organique contenant du sévoflurane et sensiblement pas de composé A ; et étape 2 de distillation du 2ème liquide organique en présence d’un inhibiteur de dégradation, de manière à obtenir le sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale.BE2017/5207
- 12. Procédé selon la revendication 11, comprenant en outre les étapes suivantes :étape 3 de mise en contact de résidus (3ème liquide organique) restant après la distillation dans l’étape 2 avec du fluorure d’hydrogène anhydre et un accélérateur de 5 réaction, de manière à obtenir un liquide (4ème liquide organique) dans lequel au moins une partie du 3ème liquide organique est convertie en sévoflurane ; et étape 4 de distillation du 4ème liquide organique en présence d’un inhibiteur de dégradation, de manière à obtenir du sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale.BE2017/5207ABRÉGÉPROCÉDÉ DE PRODUCTION DE SÉVOFLURANE5 Un objet de la présente invention est l’élimination d’un composé A à partir de sévoflurane contenant de l’éther fluorométhyl-l,l,3,3,3-pentafluoiOisopropénylique (composé A) de manière à collecter du sévoflurane de pureté élevée. La présente invention concerne un procédé de production de sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A, comprenant les étapes suivantes de : mise en contact d’une10 composition contenant du fluorure d’hydrogène (HF) et de l’eau à un rapport en masse de 1:1 à 1:30 avec un 1er liquide organique contenant du sévoflurane et un composé A, de manière à obtenir un 2ème liquide organique contenant le composé À en une quantité qui est inférieure à celle dans le 1er liquide organique (étape la) ; et distillation du 2ème liquide organique en présence d’un inhibiteur de dégradation, de manière à obtenir du
- 15 sévoflurane ne contenant sensiblement pas de composé A en tant que fraction de distillation principale (étape 2).Numéro de la demande nati on aie
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