BE1016991A6 - Composition d'adjuvants comprenant du phosphate d'aluminium et du 3d-mpl. - Google Patents
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Abstract
Composition immunogène comprenant: (i) un antigène, (ii) un adjuvant à base de phosphate d'aluminium, et (iii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé. Les composants (ii) et (iii) peuvent également être utilisés en tant que système d'adjuvant séparé. Diverses caractéristiques de la composition sont divulguées, incluant qu'au moins 50% du lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé doit être absorbé sur l'adjuvant à base de phosphate d'aluminium. Le mélange d'adjuvants est particulièrement utile avec l'antigène de surface du virus de l'hépatite B.
Description
“COMPOSITION D’ADJUVANTS COMPRENANT DU PHOSPHATE D’ALUMINIUM ET DU 3D-MPL”
Tous les documents cités ici sont incorporés en référence dans leur entièreté.
Domaine technique L’invention se rapporte au domaine des adjuvants de vaccins.
Arrière-plan technologique
Les sels d’aluminium, souvent appelés de manière générique "alum", sont l’adjuvant classique des vaccins. Divers autres adjuvants ont été décrits, et des détails peuvent être trouvés dans les textes, tels que les références 1 et 2. L’un de ces adjuvants est du lipide A monophosphorylé 3’-désacylé (ou "3D-MPL").
Les références 3 à 10 rapportent des réussites chez des patients hépatiques non répondant en utilisant un système d’adjuvants appelé "AS04", lequel comprend autant le 3D-MPL que l’alum [11-14]. Il est un objet de l’invention de procurer des modifications et des améliorations à ce système d’adjuvant.
Divulgation de l’invention
Des compositions selon l’invention comprennent un adjuvant à base de phosphate d’aluminium et un adjuvant à base de 3D-MPL. Cette combinaison double d’adjuvants a déjà été décrite de manière générale dans les références 12 à 14, mais l’invention divulgue certaines modifications de la combinaison : (a) la composition doit présenter une osmolalité comprise entre 200 et 400 mOsm/kg, (b) la composition doit présenter un pH compris entre 5 et 7,5, (c) la composition doit être tamponnée, (d) au moins 50% du 3D-MPL dans le vaccin doit être adsorbé sur du phosphate d’aluminium, (e) le 3D-MPL dans le vaccin doit prendre la forme de structures micellaires avec un diamètre de moins de 150 nm, (f) le 3D-MPL dans le vaccin doit être un mélange de diverses formes acylées, de préférence comprenant au moins 10% de la forme à 6 chaînes acylées, (g) la composition peut comprendre un ou plusieurs parmi du monooléate de sorbitan polyoxyéthylénique, du sorbitol, de la triéthanolamine, un ion triéthylammonium, du lactose, du sucrose, du tréhalose, du mannitol.
Ces modifications peuvent être utilisées indépendamment l'une de l'autre ou en combinaison.
Dès lors, l’invention procure une composition d’adjuvants comprenant : (i) un adjuvant à base de phosphate d’aluminium, et (ii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, caractérisé en ce que la composition présente une osmolalité comprise entre 200 et 400 mOsm/kg.
L’invention procure également une composition d’adjuvants comprenant : (i) un adjuvant à base de phosphate d’aluminium, et (ii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, caractérisé en ce que la composition présente un pH compris entre 5 et 7,5.
L’invention procure également une composition d’adjuvants comprenant : (i) un adjuvant à base de phosphate d’aluminium, et (ii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, caractérisé en ce que la composition est tamponnée, par exemple, à un pH compris entre 5 et 7,5.
L’invention procure également une composition d’adjuvants comprenant : (i) un adjuvant à base de phosphate d’aluminium, et (ii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, caractérisé en ce que au moins 50% du lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé est adsorbé sur du phosphate d’aluminium.
L’invention procure également une composition d’adjuvants comprenant : (i) un adjuvant à base de phosphate d’aluminium, et (ii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, caractérisé en ce que la composition présente moins de 50 pg/ml de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé non adsorbé.
L'invention procure également une composition d’adjuvants comprenant : (i) un adjuvant à base de phosphate d’aluminium, et (ii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, caractérisé en ce que l’adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé est sous la forme de particules présentant un diamètre de moins de 150 nm.
L’invention procure également une composition d’adjuvants comprenant : (i) un adjuvant à base de phosphate d’aluminium, et (ii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé comprenant un mélange de disaccharides acylés, où chaque disaccharide : (a) présente deux sous-unités monosaccharidiques de 2-désoxy-2-aminoglucose liées en ß-1’,6, (b) est phosphorylé à la position 4’, (c) est non substitué aux positions 1, 3 et 6’, (d) est O-acylé à la position 3’, et (e) est N-acylé aux positions 2 et 2’, et où le mélange de disaccharides acylés comprend au moins 10 % en poids d’un composant dans lequel chacun des groupes acyle aux positions 2, 2’ et 3’ est lui-même substitué au niveau d’un atome de carbone aliphatique par un groupe O-acyle.
L’invention procure également une composition d’adjuvants comprenant : (i) un adjuvant à base de phosphate d’aluminium, et (ii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, et au moins une substance choisie dans le groupe constitué du sorbitol, de la triéthanolamine, d'un ion triéthylammonium, du lactose, du sucrose, du tréhalose et du mannitol.
Ces diverses caractéristiques peuvent être utilisées en combinaison. Dès lors, l’invention procure une composition d’adjuvants comprenant : (i) un adjuvant à base de phosphate d’aluminium, et (ii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, caractérisé en ce que la composition présente une ou plusieurs des propriétés suivantes : (1 ) une osmolalité comprise entre 200 et 400 mOsm/kg, (2) un pH compris entre 5 et 7,5, (3) elle comprend un tampon, (4) au moins 50 % du lipide A monophosphorylé 3-0-désacylé est adsorbé sur du phosphate d’aluminium, (5) elle comporte moins de 50 pg/ml de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé non adsorbé, (6) l’adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé est sous la forme de particules présentant un diamètre de moins de 150 nm, (7) l’adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé comprend un mélange de disaccharides acylés, où chaque disaccharide : (a) présente deux sous-unités monosaccharidiques de 2-désoxy-2-aminoglucose liées en ß-1’,6, (b) est phosphorylé à la position 4’, (c) est non substitué aux positions 1, 3 et 6’, (d) est O-acylé à la position 3’, et (e) est N-acylé aux positions 2 et 2’, et où le mélange de disaccharides acylés comprend au moins 10 % en poids d’un composant dans lequel chacun des groupes acyle aux positions 2, 2’ et 3’ est lui-même substitué au niveau d’un atome de carbone aliphatique par un groupe O-acyle, et/ou (8) elle comprend au moins une substance choisie dans le groupe constitué du sorbitol, de la triéthanolamine, d’un ion triéthylammonium, du lactose, du sucrose, du tréhalose, du mannitol.
L’invention procure également une composition immunogène comprenant une composition d’adjuvants selon l’invention, et comprenant en outre (iii) un antigène.
L’adjuvant à base de phosphate d’aluminium.
Des compositions selon l’invention comprennent un adjuvant à base de phosphate d’aluminium et un adjuvant à base de 3D-MPL.
Le terme "phosphate d’aluminium" est conventionnel dans le domaine, mais n’est pas une description précise du composé chimique réel qui est présent [par exemple, voir le chapitre 9 de la référence 2]. L’invention peut utiliser n’importe lequel des adjuvants phosphate d’aluminium qui sont d’utilisation courante en tant qu’adjuvants, lesquels sont typiquement des hydroxyphosphates d’aluminium, contenant également souvent une petite quantité de sulfate (c’est-à-dire du sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium). Ils peuvent être obtenus par précipitation, et les conditions et les concentrations de réaction pendant la précipitation influencent le degré de substitution du phosphate par l’hydroxyle dans le sel. Les hydroxyphosphates présentent généralement une proportion molaire de PO4/AI comprise entre 0,3 et 1,2. Les hydroxyphosphates peuvent être distingués de ΓΑΙΡΟ4 strict par la présence de groupes hydroxyles. Par exemple, une bande de spectre IR à 3164 cm'1 (par exemple, lorsqu’il est chauffé à 200°C) indique la présence d’hydroxyles structurels [chapitre 9 de la référence 2].
Le sel d’aluminium peut prendre n’importe quelle forme physique adéquate, mais il sera typiquement amorphe.
La proportion molaire de PCVAL3+ d’un adjuvant à base de phosphate d’aluminium sera généralement comprise entre 0,3 et 1,2, de préférence comprise entre 0,8 et 1,2, et plus préférentiellement de 0,95 + 0,1. Le phosphate d’aluminium sera généralement amorphe, particulièrement pour les sels d’hydroxyphosphate. Un adjuvant typique est un hydroxyphosphate d’aluminium amorphe avec une proportion molaire de PO4/AI comprise entre 0,84 et 0,92, y compris à 0,6 mg Al3+/ml. Le phosphate d’aluminium sera généralement particulaire. Des diamètres typiques de particules sont compris dans la plage allant de 0,5 à 20 pm (par exemple d'environ 5 à 10 pm) après n’importe quelle adsorption d’antigène et/ou de 3D-MPL.
Le PZC du phosphate d’aluminium est inversement en relation avec le degré de substitution du phosphate par l’hydroxyle, et ce degré de substitution peut varier en fonction des conditions de réaction et de la concentration des réactifs utilisés pour la préparation du sel par précipitation. Le PZC est également modifié par un changement de la concentration en ions phosphate libres en solution (plus de phosphate = plus de PZC acide) ou par l’addition d’un tampon tel qu’un tampon histidine (rend le PZC plus basique). Des phosphates d’aluminium utilisés selon l’invention présenteront généralement un PZC compris entre 4,0 et 7,0, plus préférentiellement entre 5,0 et 6,5, par exemple d’environ 5,7.
Le phosphate d’aluminium est de préférence utilisé sous la forme d’une solution aqueuse à laquelle du 3D-MPL (et, éventuellement un antigène) est ajouté (N.B. il est de coutume d’appeler un phosphate d’aluminium aqueux une "solution", même si, d’un point de vue strictement physicochimique, le sel est insoluble et forme une suspension). Il est préférentiel de diluer le phosphate d’aluminium à la concentration requise et de s’assurer que la solution soit homogène avant l’addition du 3D-MPL et/ou de l’antigène.
La concentration d’AL3+ avant l’addition de 3D-MPL et/ou de l’antigène est généralement comprise entre 0 et 10 mg/ml. Une concentration préférentielle est comprise entre 0,5 et 3 mg/ml.
Une solution de phosphate d’aluminium utilisée pour préparer une composition selon l’invention peut contenir un tampon (par exemple, un tampon phosphate ou histidine ou Tris), mais ce n’est pas toujours nécessaire. La solution de phosphate d’aluminium est de préférence stérile et exempte de pyrogènes. La solution de phosphate d’aluminium peut comprendre des ions phosphate libres aqueux, par exemple présents à une concentration comprise entre 1,0 et 20 mM, de préférence comprise entre 5 et 15 mM, et plus préférentiellement d’environ 10 mM. La solution de phosphate d’aluminium peut également comprendre du chlorure de sodium. La concentration de chlorure de sodium est de préférence comprise dans la plage allant de 0,1 à 100 mg/ml (par exemple de 0,5 à 50 mg/ml, de 1 à 20 mg/ml, de 2 à 10 mg/ml) et est plus préférentiellement d’environ 3 + 1 mg/ml. La présence de NaCI facilite la mesure correcte du pH avant l'adsorption d’autres composants, et affecte également l’osmolalité.
L'adjuvant à base de 3D-MPL
Des compositions selon l’invention comprennent un adjuvant à base de phosphate d’aluminium et un adjuvant à base de 3D-MPL.
Le lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé (3D-MPL) a également été appelé le lipide A monophosphorylé 3-dés-O-acylé ou le lipide A 4’-monophosphorylé 3-O-désacylé. Le nom indique que la position 3 de l’extrémité glucosamine réductrice dans le lipide A monophosphorylé est désacylé. Il a été préparé à partir d’un mutant de Salmonella Minnesota sans heptose, et il est chimiquement similaire au lipide A mais il lui manque un groupe phosphoryle labile acide et un groupe acyle labile basique. Il active des cellules des lignées de monocytes/macrophages et stimule la libération de diverses cytokines, comprenant l’IL-1, l’IL-12, le TNF-α et le GM-CSF. La préparation du 3D-MPL a été à l’origine décrite dans la référence 15, et le produit a été fabriqué et commercialisé par Corixa Corporation sous le nom commercial MPL™. D’autres détails peuvent être trouvés dans les références 16 à 19.
Des compositions typiques comprennent du 3D-MPL à une concentration comprise entre 25 pg/ml and 200 pg/ml par exemple comprise dans la plage allant de 50 à 150 pg/ml, de 75 à 125 pg/ml, de 90 à 110 pg/ml, ou d’environ 100 pg/ml. Il est commun d’administrer entre 25 et 75 pg de 3D-MPL par dose, par exemple entre 45 et 55 pg, ou environ 50 pg de 3D-MPL par dose.
Avantageusement, le 3D-MPL est adsorbé sur le phosphate d’aluminium. De préférence, au moins 50% (en poids) du 3D-MPL est adsorbé, par exemple, > 60 %, > 70 %, > 80 %, > 90 %, > 95 %, > 98 % ou plus. Le pourcentage qui est adsorbé peut être mesuré de la même manière que pour les antigènes (voir ci-dessous). Dans une composition présentant une concentration totale de 3D-MPL de 100 pg/ml, la concentration de 3D-MPL non adsorbé doit être de moins de 50 pg/ml, par exemple, < 40 pg/ml, < 35 pg/ml, < 30 pg/ml, < 25 pg/ml, < 20 pg/ml, <15 pg/ml, <10 pg/ml, <5 pg/ml, < 2 pg/ml, < 1 pg/ml, etc.
Le 3D-MPL peut prendre la forme d’un mélange de molécules reliées, variant au niveau de leur acylation (par exemple présentant 3, 4, 5 ou 6 chaînes acyles, lesquelles peuvent être de différentes longueurs). Les deux monosaccharides de glucosamine (également connue en tant que 2-désoxy-2-aminoglucose) sont N-acylés à leurs carbones à la position 2 (c'est-à-dire aux positions 2 et 2'), et il existe également une O-acylation à la position 3'. Le groupe lié au carbone 2 présente la formule - NH-CO-CH2-CR1 R1. Le groupe lié au carbone 2' présente la formule -NH-CO-CH2-CR2R2'. Le groupe lié au carbone 3' présente la formule -0-C0-CH2-CR3R3. Une structure de représentation est :
Les groupes R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre -(CH2)n-CH3. La valeur de n est de préférence comprise entre 8 et 16, plus préférentiellement entre 9 et 12, et de la manière la plus préférentielle de 10.
Les groupes Rr, R2’ et R3' peuvent représenter chacun indépendamment l’un de l’autre : (a) -H, (b) -OH, ou (c) -O-CO-R4, dans lequel R4 représente soit -H ou -(CH^rrr'CHs, dans leQuel la valeur de m est de préférence comprise entre 8 et 16, et est plus préférentiellement de 10, 12 ou 14. A La position 2, m vaut de préférence 14. A la position 2' m vaut de préférence 10. A la position 3', m vaut de préférence 12. Les groupes R1', R2 et R3 sont donc de préférence des groupes -O-acyle provenant de l’acide dodécanoïque, de l’acide tétradécanoïque ou de l’acide hexadécanoïque.
Si tous les R1, R2 et R3 représentent -H, alors le 3D-MPL comporte uniquement 3 chaînes acyle (une sur chacune des positions 2, 2’ et 3'). Lorsque seulement deux des R1’, R2 et R3 représentent -H alors le 3D-MPL peut comporter 4 chaînes acyle. Lorsque seulement l’un des R1', R2 et R3 représente -H, alors le 3D-MPL peut comporter 5 chaînes acyle. Lorsqu’aucun des R1, R2 et R3 ne représente - H, alors les 3D-MPL peuvent comporter 6 chaînes acyle. L’adjuvant à base de 3D-MPL utilisé selon l’invention peut être un mélange de ces formes avec de 3 à 6 chaînes acyle, mais il est préférentiel d’inclure dans le mélange du 3D-MPL avec 6 chaînes acyle, et en particulier de s’assurer que la forme à 6 chaînes acyle constitue au moins 10 % en poids du 3D-MPL total, par exemple > 20 %, > 30 %, > 40 %, > 50 % ou plus. Le 3D-MPL avec 6 chaînes acyle a été trouvé comme étant la forme d’adjuvant la plus active.
Dès lors, la forme la plus préférentielle de 3D-MPL à ajouter dans les compositions selon l’invention est :
Si le 3D-MPL est utilisé sous la forme d’un mélange, alors, les références à des quantités ou concentrations de 3D-MPL dans les compositions selon l’invention se rapportent à des espèces de 3D-MPL combinées dans le mélange.
En conditions aqueuses, I e 3D-MPL peut former des agrégats ou des particules micellaires de tailles différentes, par exemple, avec un diamètre < 150 nm ou > 500 nm. Soit l’un soit les deux de ceux-ci peuvent être utilisés selon l’invention, et les meilleures particules peuvent être sélectionnées par des tests de routine. Des particules plus petites (par exemple, suffisamment petites pour obtenir une suspension aqueuse claire de 3D-MPL) sont préférentielles pour une utilisation selon l’invention à cause de leur activité supérieure [20]. Des particules préférentielles présentent un diamètre moyen de moins de 150 nm, plus préférentiellement de moins de 120 nm, et peuvent même présenter un diamètre moyen de moins de 100 nm. Dans la plupart des cas, toutefois, le diamètre moyen ne sera pas inférieur à 50 nm.
Si le 3D-MPL est adsorbé sur du phosphate d’aluminium, alors il pourrait ne pas être possible de mesurer la taille de particules du 3D-MPL directement, mais la taille de particule peut être réalisée avant que l’adsorption ne se produise.
Le diamètre des particules peut être évalué par des techniques de routine de balayage à la lumière dynamique, lequel révèle un diamètre de particules moyen. Si une particule est dite comporter un diamètre de x nm, il y aura généralement une distribution de particules autour de cette moyenne, mais au moins 50% en nombre (par exemple > 60 %, > 70 %, > 80 %, > 90 %, ou plus) des particules comporteront un diamètre compris dans la plage de x + 25%.
L’antigène éventuel
Le système d’adjuvants selon l’invention est de préférence utilisé en combinaison avec un antigène pour augmenter les réponses immunes qui résultent de l’administration de l’antigène.
Des antigènes préférentiels pour une utilisation avec le système d’adjuvants sont des antigènes viraux, tels que ceux provenant du virus de l’hépatite B (HBV), du papillomavirus humain (HPV) ou du virus de l’herpès simplex (HSV). Le système d’adjuvants est également adéquat pour une utilisation avec des antigènes de parasites, tels que ceux provenant de Plasmodium falciparum.
Une concentration d’antigènes comprise entre 5 pg/ml et 50 pg/ml est typique, par exemple, comprise entre 10 et 30 pg/ml, entre 15 et 25 pg/ml, ou d’environ 20 pg/ml. Une quantité d’antigènes par dose comprise entre 5 pg/dose et 50 pg/dose est également typique, par exemple, comprise entre 10 et 30 pg/dose, entre 15 et 25 pg/dose, ou d’environ 20 pg/dose.
L’antigène est de préférence adsorbé sur un adjuvant à base de phosphate d’aluminium. Le pourcentage d’un antigène particulier qui est adsorbé dans une composition est de préférence d’au moins 50 % (en poids), par exemple, > 60 %, > 70 %, > 80 %, > 90 %, > 95 %, > 98 % ou plus, par exemple, jusque 100 %. Le pourcentage d’un antigène qui est adsorbé dans une composition peut être mesuré, de manière appropriée, en séparant le matériel adsorbé du matériel non adsorbé, par exemple, par une centrifugation, dans laquelle l’antigène adsorbé sur l’aluminium va aisément former un culot, alors que l’antigène non adsorbé restera dans le surnageant. La quantité d’antigène dans le surnageant (par exemple, mesuré par ELISA) peut être soustrait de la quantité totale de cet antigène dans la composition et ensuite, le pourcentage adsorbé peut être calculé. Il est préférentiel que l’antigène soit totalement adsorbé, c’est-à-dire qu’aucun antigène ne soit détectable dans le surnageant.
Le virus de l’hépatite B (HBV) est l’un des agents connus qui provoque l’hépatite virale. Le virion de HBV est constitué d’un noyau interne enveloppé d’un revêtement protéique externe ou d’une capside, et le noyau viral contient le génome d’ADN viral. Le composant majeur de la capside est une protéine connue comme étant l’antigène de surface de HBV, ou, plus communément, le "HBsAg", un polypeptide de 226 acides aminés présentant un poids moléculaire de ~ 24 kDa. Tous les vaccins contre l'hépatite B existants contiennent HBsAg, et lorsque cet antigène est administré à un receveur de vaccin normal, il stimule la production d'anticorps anti-HBsAg qui protègent contre l'infection par HBV.
Dès lors, l'antigène de HBV préférentiel est HBsAg. HBsAg peut être adsorbé sur du phosphate d'aluminium en utilisant les procédés décrits dans la référence 21. L'adsorption sur du phosphate d’aluminium contraste avec le produit ENGERIX-B™ bien connu (dans lequel HBsAg est adsorbé sur de l'hydroxyde d'aluminium), mais est le même que dans les produits HEPACCINE™ et RECOMBIVAX™. Comme mentionné dans la référence 22, le phosphate d'aluminium peut être un meilleur adjuvant pour HBsAg que l'hydroxyde d'aluminium.
Pour la fabrication de vaccins, le HBsAg peut être réalisé de deux manières. Le premier procédé implique la purification de l'antigène sous la forme particulaire à partir de plasma de porteurs chroniques de l'hépatite B, puisque de grandes quantités de HBsAg sont synthétisées dans le foie et libérées dans la circulation sanguine pendant une infection par HBV. La deuxième manière implique l'expression de la protéine par des techniques d'ADN recombinant. Pour une utilisation selon l'invention, le HBsAg peut être préparé des deux manières, mais il est préférentiel d'utiliser le HBsAg qui a été exprimé par voie recombinante. En particulier, il est préférentiel que le HBsAg soit préparé par une expression dans une levure Saccharomyces cerevisiae. A la différence de l'HBsAg natif (c'est-à-dire tel que dans le produit purifié à partir de plasma), le HBsAg exprimé en levures est généralement non glycosylé, et cette forme est la forme la plus préférentielle de HBsAg pour une utilisation selon l'invention, parce qu'elle est fortement immunogène et peut être préparée sans le risque d’une contamination par produit sanguin. Le HBsAg exprimé en levures se présente avantageusement sous la forme de particules substantiellement sphériques (diamètre moyen d'environ 20 nm), comprenant une matrice lipidique comprenant des phospholipides.
Après purification, le HBsAg peut être soumis à une dialyse (par exemple avec de la cystéine), qui peut être utilisée pour enlever tout conservateur mercuriel tel que le thimérosal qui peut avoir été utilisé pendant la préparation de HBsAg [23].
En plus de la séquence S, un antigène de surface peut comprendre toute ou une partie d'une séquence pré-S, telle que toute ou une partie de la séquence pré-S1 et/ou pré-S2.
Un antigène de HPV préférentiel pour une utilisation selon l'invention est la protéine de capside L1, laquelle peut s'assembler pour former des structures connues comme étant des particules semblables à des virus (VLP). Les VLP peuvent être produites par une expression recombinante de L1 en cellules de levures (par exemple dans S. cerevisiae) ou en cellules d'insectes (par exemple, dans des cellules de Spodoptera, telles que des cellules de S.frugiperda, ou dans des cellules de Drosophila). Pour les cellules de levures, les vecteurs plasmidiques peuvent porter le ou les gène(s) L1, pour les cellules d'insectes, des vecteurs de baculovirus peuvent porter le ou les gène(s) L1. Plus préférentiellement, la composition comprend des VPL de L1 provenant des deux souches HPV-16 et HPV-18. Cette combinaison bivalente a été montrée comme étant hautement efficace [24], En plus des souches HPV-16 et HPV-18, il est également possible d'inclure des VPL de L1 provenant des souches HPV-6 et HPV-11. L'utilisation de souches de HPV oncogènes est également possible. Un vaccin peut comprendre entre 20 et 60 pg/ml (par exemple environ 40 pg/ml) de L1 par souche de HPV.
Un antigène de HSV préférentiel pour une utilisation selon l'invention est la glycoprotéine de membrane gD. Il est préférentiel d'utiliser la gD provenant de la souche HSV-2 (l'antigène "gD2"). La composition peut utiliser la forme de gD dans laquelle la région d'ancrage membranaire C-terminale a été délétée [25], par exemple, une gD tronquée comprenant les acides aminés 1 à 306 de la protéine naturelle avec l'addition d'asparagine et de glutamine à l'extrémité C-terminale. Cette forme de la protéine comprend le peptide signal qui est clivé pour conduire à une protéine mature de 283 acides aminés.
Un antigène de P. falciparum préférentiel pour une utilisation selon l'invention est basé sur la protéine circumsporozoite (CS). Celle-ci peut prendre la forme d'une protéine recombinante qui fusionne une partie de la protéine CS avec HBsAg, connue comme étant "RTS,S", ou TRAP. RTS est une protéine hybride comprenant substantiellement toute la partie C-terminale de la CS liée via quatre acides aminés de la partie pré-S2 de l'antigène de surface de HBV à HBsAg [26]. Lorsqu'elle est exprimée en levures (particulièrement dans S. cerevisiae), la RTS est produite sous la forme d'une particule lipoprotéique (comprenant en particulier des phospholipides), et lorsqu'elle est coexprimée avec l'antigène S provenant de HBV, elle produit une particule mixte connue en tant que "RTS,S". Une proportion de RTS/S d'environ 1/4 est utile. Les antigènes TRAP sont décrits dans la référence 27.
Compositions pharmaceutiques
En plus des composants de l'adjuvant et de l'antigène, les compositions selon l'invention peuvent comprendre d'autres composants. Ces composants peuvent être de diverses sources. Par exemple, ils peuvent être présents dans l'un des composants de l'antigène ou de l'adjuvant qui est utilisé pendant la fabrication ou peuvent être ajoutés de manière séparée des composants de l'antigène.
Des compositions préférentielles selon l'invention comprennent un ou plusieurs support(s) et/ou excipient(s) pharmaceutique(s).
Pour contrôler la tonicité, il est préférentiel d'utiliser un sel physiologique, tel qu'un sel minéral, par exemple un sel de sodium. Le chlorure de sodium (NaCI) est préférentiel, lequel peut être présent entre 1 et 20 mg/ml. Celui-ci peut être présent pendant le mélange des adjuvants et pendant le mélange de l'antigène avec le ou les adjuvant(s).
Les compositions présenteront généralement une osmolalité comprise entre 200 mOsm/kg et 400 mOsm/kg, de préférence comprise entre 240 et 360 mOsm/kg, et sera de préférence comprise dans la plage allant de 290 à 300 mOsm/kg. L'osmolalité a été précédemment rapportée comme n'ayant pas d'impact sur la douleur provoquée par la vaccination [28], mais le fait de maintenir l'osmolalité dans cette plage est néanmoins préférentiel.
Des compositions selon l’invention peuvent comporter un ou plusieurs tampons. Les tampons typiques comprennent un tampon phosphate, un tampon Tris, un tampon borate, un tampon succinate, un tampon histidine, ou un tampon citrate. Pour empêcher la compétition entre les groupes phosphate dans le tampon et dans le 3D-MPL, alors des tampons autres que le tampon phosphate peuvent être préférentiels. Des tampons seront généralement incorporés dans une plage allant de 5 à 20 mM.
Le pH d'une composition selon l'invention sera généralement compris entre 5,0 et 7,5, et plus typiquement entre 5,0 et 6,0 pour une stabilité optimale, ou entre 6,0 et 7,0.
A cause de la nature adsorbée des antigènes, les produits de vaccin finaux peuvent être une suspension d'apparence trouble. Cette apparence signifie qu'une contamination microbienne n'est pas aisément visible, et dès lors, le vaccin contiendra de préférence un agent antimicrobien. Ceci est particulièrement important lorsque le vaccin est conditionné dans des conteneurs multidoses. Des agents antimicrobiens préférentiels pour leur incorporation sont le 2-phénoxyéthanol et le thimérosal. Il est toutefois préférentiel de ne pas utiliser de conservateurs mercuriels (par exemple le thimérosal) pendant le procédé selon l'invention. Toutefois, la présence de quantités à l'état de trace peut être inévitable si l'antigène a été traité avec un tel conservateur avant d'être utilisé pour préparer la composition selon l'invention. Pour des raisons de sécurité, toutefois, il est préférentiel que la composition finale contienne moins de 25 ng/ml de mercure. Plus préférentiellement, le produit de vaccin final ne contient pas de thimérosal détectable. Ceci sera généralement atteint en éliminant le conservateur mercuriel de la préparation d'antigène avant son addition dans le procédé selon l'invention ou en évitant l'utilisation de thimérosal pendant la préparation des composants utilisés pour réaliser la composition.
Pendant la fabrication, une dilution des composants pour obtenir les concentrations finales souhaitées sera généralement réalisée avec de la WFI (eau pour injection).
La concentration de phosphate d'aluminium dans une composition selon l'invention, exprimée en termes de Al3+, est de préférence de moins de 5 mg/ml, par exemple, £ 4 mg/ml, < 3 mg/ml, £ 2 mg/ml, < 1 mg/ml, etc.
La concentration de 3D-MPL dans une composition selon l'invention est de préférence inférieure à 200 pg/ml par exemple, < 150 pg/ml, < 125 pg/ml, <110 pg/ml, < 100 pg/ml, etc.
La concentration d'un antigène individuel dans une composition selon l'invention est de préférence inférieure à 60 pg/ml par exemple, < 55 pg/ml, £ 50 pg/ml, £ 45 pg/ml, £ 40 pg/ml, etc.
Des compositions selon l'invention sont de préférence administrées à des patients dans des doses de 0,5 ml. Les références à des doses de 0,5 ml doit être entendue comme comprenant une variation normale, par exemple, 0.5 ml + 0.1 ml, 0.5 ml + 0.05 ml, etc.
Des compositions préférentielles comportent environ 50pg de 3D-MPL et environ 0,5mg d'adjuvant à base d'aluminium par dose.
L'invention peut prévoir une matière en vrac qui est adéquate pour un conditionnement en doses individuelles, qui peuvent ensuite être distribuées pour une administration à des patients. Les concentrations mentionnées ci-dessus sont typiquement des concentrations dans des doses conditionnées finales, et de cette manière, les concentrations dans du vaccin en vrac peuvent être supérieures (par exemple, pour être réduites par dilution aux concentrations finales).
Des compositions selon l'invention seront généralement sous forme aqueuse.
D'autres composants qui peuvent être présents dans les compositions selon l'invention comprennent du monooléate de sorbitan polyoxyéthylénique ("Tween 80"), lequel peut avoir été utilisé pour empêcher l'agrégation du 3D-MPL [20], du sorbitol, qui peut également avoir été utilisé pour empêcher l'agrégation du 3D-MPL, de la triéthanolamine, qui peut avoir été utilisée pour solubiliser le 3D-MPL, un ion triéthylammonium, qui peut également avoir été utilisé pour solubiliser du 3D-MPL, du lactose, du sucrose, du tréhalose et/ou du mannitol.
Procédé selon l’invention L'invention procure un procédé de fabrication d'une composition d'adjuvants selon l'invention comprenant les étapes de combinaison de (i) un adjuvant à base de phosphate d'aluminium, et (ii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé.
L'invention procure également un procédé de fabrication d'une composition selon l'invention, comprenant les étapes de combinaison de (i) un antigène, (ii) un adjuvant à base de phosphate d'aluminium, et (iii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé. Les composants (i), (ii) et (iii) peuvent être combinés dans n'importe quel ordre, mais l'antigène et le phosphate d'aluminium sont de préférence mélangés ensemble d'abord, et ensuite le 3D-MPL est ajouté au mélange antigène/phosphate d'aluminium. Comme alternative, le 3D-MPL et le phosphate d'aluminium sont d'abord mélangés, et ensuite, l'antigène est ajouté au mélange d'adjuvant.
L'invention procure un procédé de fabrication d'une composition selon l'invention, comprenant les étapes de (a) expression d'un antigène dans un hôte recombinant, (b) purification de l'antigène, et (c) combinaison de l’antigène purifié avec (i) un adjuvant à base de phosphate d'aluminium et (ii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé. Les trois composants combinés dans l'étape (c) peuvent être combinés dans n'importe quel ordre, comme décrit ci-dessus. Des hôtes recombinants préférentiels sont les cellules de levures et d'insectes comme décrit ci-dessus.
L'invention procure un procédé de fabrication d'une composition selon l'invention, comprenant les étapes de (a) combinaison d'un antigène, d'un adjuvant de phosphate d'aluminium et d'un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, (b) mesure de l'osmolalité de la composition, et, si l'osmolalité est en dehors de la plage allant de 200 à 400 mOsm/kg, (c) ajustement de l'osmolalité pour qu'elle soit comprise dans la plage de 200 à 400 mOsm/kg. L’ajustement peut impliquer l'addition d'un sel physiologique, tel qu'un sel de sodium, par exemple, du chlorure de sodium.
L'invention procure un procédé de fabrication d'une composition selon l'invention, comprenant les étapes de (a) combinaison d'un antigène, d'un adjuvant de phosphate d'aluminium et d'un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, (b) mesure du pH de la composition, et, si le pH est en dehors de la plage allant de 5,0 à 7,5, (c) ajustement du pH pour qu'il soit compris dans la plage de 5,0 à 7,5. L'ajustement peut impliquer l'addition d'un acide ou d'une base.
L'invention procure un procédé de fabrication d'une composition selon l'invention, comprenant les étapes de combinaison (i) d'un antigène, (ii) d'un adjuvant de phosphate d'aluminium et (iii) d'un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, où le lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé dans le composant (iii) est sous la forme de particules présentant un diamètre de moins de 150 nm. Les composants (i), (ii) et (iii) peuvent être mélangés dans n'importe quel ordre. Le composant (iii) peut comprendre, de manière additionnelle, du monooléate de sorbitan polyoxyéthylénique et/ou du sorbitol.
Après avoir combiné l'antigène et les adjuvants, les procédés selon l'invention peuvent comprendre une étape de soutirage et un conditionnement d'un échantillon de 0,5 ml du mélange dans un conteneur. Pour des situations à multidoses, des quantités de doses multiples seront soutirées et conditionnées ensemble dans un conteneur unique.
Les procédés selon l'invention peuvent comprendre l'étape ultérieure de conditionnement du vaccin dans des conteneurs pour utilisation. Des conteneurs adéquats comprennent des flacons et des seringues jetables (de préférence stériles).
Conditionnement des compositions selon l'invention
Si une composition selon l'invention est conditionnée dans des flacons, ceux-ci sont de préférence fabriqués en verre ou en matière plastique. Le flacon est de préférence stérilisé avant que la composition ne lui soit ajoutée. Pour éviter les problèmes avec des patients sensibles au latex, les flacons sont de préférence fermés avec un obturateur exempt de latex. Le flacon peut comprendre une dose unique de vaccin, ou il peut comprendre plus d’une dose (un flacon "multidose"), par exemple 10 doses. Lorsque l'on utilise un flacon multidose, chaque dose doit être prélevée avec une aiguille et une seringue stérile dans des conditions strictement aseptiques, prenant soin d'éviter de contaminer les contenus des flacons. Les flacons préférentiels sont réalisés en verre incolore.
Lorsque la composition est conditionnée dans une seringue, la seringue ne comportera normalement pas d'aiguille qui lui est attachée, même si une aiguille séparée peut être fournie avec la seringue pour l'assemblage et l'utilisation. Des aiguilles de sécurité sont préférentielles. Des aiguilles de 1 pouce de calibre 23, de 1 pouce de calibre 25, de 5/8 de pouce de calibre 25, sont typiques. Des seringues peuvent être procurées avec des étiquettes pelliculables sur lesquelles le numéro de lot et la date d'expiration des contenus peuvent être imprimés, pour faciliter me maintien d'enregistrement. Le plongeur dans la seringue comporte de préférence un arrêt pour empêcher le plongeur d'être accidentellement enlevé pendant l'aspiration. Les seringues peuvent comporter un capuchon et/ou un plongeur en caoutchouc de latex. Des seringues jetables contiennent une dose unique de vaccin. La seringue comportera généralement un capuchon de pointe pour fermer la pointe avant l'attachement à une aiguille, et le capuchon de pointe est de préférence du caoutchouc de butyle. Si la seringue et l'aiguille sont conditionnées séparément, alors l'aiguille est de préférence remplie d'un blindage en caoutchouc de butyle. Le caoutchouc de butyle gris est préférentiel. Des seringues préférentielles sont celles commercialisées sous le nom commercial "Tip-Lok"™.
Le conditionnement en seringues est préférentiel, de sorte qu'un médecin ou un patient reçoive une seringue pré-remplie.
Lorsqu'un conteneur en verre (par exemple, une seringue ou un flacon) est utilisé, alors, il est préférentiel d'utiliser un conteneur fabriqué à partir de verre borosilicaté plutôt que de verre sodocalcique.
Après qu'une composition soit conditionnée dans un conteneur, le conteneur doit être incorporée dans une boîte aux fins de la distribution, par exemple, à l'intérieur d'une boîte en carton, et la boîte sera étiquetée avec des détails du vaccin, par exemple, son nom commercial, une liste des antigènes dans le vaccin (par exemple, recombinant de l'hépatite B, etc.), le conteneur de présentation (par exemple, "seringues Tip-Lok pré-remplies jetables" ou 10 flacons de dose unique de 0,5 ml"), sa dose (par exemple, chacun contenant une dose de 0,5 ml), des avertissements (par exemple "pour une utilisation chez l'adulte uniquement"), une date d'expiration, une indication, etc. Chaque boîte peut contenir plus d’un vaccin conditionné, par exemple, cinq ou dix vaccins conditionnés (particulièrement pour les flacons). Si le vaccin est contenu dans une seringue, alors le conditionnement peut montrer une image de la seringue.
Le vaccin peut être conditionné conjointement (par exemple, dans la même boîte) à une notice comprenant les détails du vaccin, par exemple, des instructions d'administration, des détails des antigènes dans le vaccin, etc. Les instructions peuvent également comprendre des avertissements, par exemple, maintenir une solution d'adrénaline facilement accessible en cas de réaction anaphylactique suite à la vaccination, etc.
Les matières du vaccin conditionné sont de préférence stériles.
Les matières du vaccin conditionné sont de préférence non pyrogènes, par exemple, contenant < 1 UE (unité d’endotoxine, une mesure standard) par dose, et de préférence <0,1 UE par dose.
Les matières du vaccin conditionné sont de préférence exemptes de gluten.
Le pH de toute matière du vaccin conditionné est de préférence compris entre 5 et 8, par exemple entre 5,5 et 6,5. Le procédé selon l'invention peut dès lors comprendre une étape d'ajustement du pH du vaccin en vrac avant conditionnement.
Le vaccin conditionné est de préférence conservé entre 2°C et 8°C. Il ne doit pas être congelé.
Procédés de traitement et administration du vaccin
Les compositions selon l'invention sont adéquates pour une administration à des patients humains, et l'invention procure un procédé d’augmentation d'une réponse immunitaire chez un patient, comprenant l'étape d'administration d'une composition selon l'invention au patient.
L'invention procure également une composition selon l'invention à utiliser dans un médicament.
L'invention prévoit également l'utilisation de (i) un antigène, (ii) un adjuvant à base de phosphate d'aluminium, et (iii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, dans la fabrication d'un médicament à administrer à un patient.
Les procédés et utilisations selon l'invention sont particulièrement adéquats pour provoquer des réponses immunes après avoir été administrés aux patients, pour une protection contre et/ou le traitement d’une infection par HBV, d'une infection par HSV, d'un herpès génital provoqué par HSV, d'une infection par HPV, de verrues génitales provoquées par HPV, d'un cancer cervical provoqué par HPV, et/ou de la malaria.
Les compositions immunogènes selon l'invention sont de préférence des vaccins, pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'infection.
Pour présenter une efficacité optimale, un calendrier d'immunisation typique doit impliquer une administration de plus d'une dose. Par exemple, des doses pourraient être administrées à 0 et 6 mois (le temps 0 étant la première dose), à 0, à 1, à 2 et à 6 mois, au jour 0, au jour 21 et ensuite une troisième dose entre 6 et 12 mois, ou à 0, à 1, à 2, à 6 et à 12 mois.
Des compositions selon l'invention peuvent être administrées par une injection intramusculaire, par exemple, dans le bras ou dans la jambe.
Puisque les compositions selon l'invention comprennent un adjuvant à base d'aluminium, une sédimentation des composants peut survenir pendant l'entreposage. La composition doit alors être agitée avant l'administration à un patient. La composition agitée doit être une suspension blanche trouble.
Autres composants antigèniques
Les compositions selon l'invention peuvent contenir autant les antigènes HBsAg, L1 de HPV, gD de HSV et/ou un antigène de la malaria qu'un ou plusieurs autres antigènes. Par exemple, elles peuvent contenir un ou plusieurs parmi un antigène du virus de l'hépatite A, une toxoïde diphtérique, une toxoïde tétanique, un antigène inactivé du poliovirus, un antigène du pertussis cellulaire, un antigène du pertussis non cellulaire, comprenant une toxine du pertussis détoxifiée, de l'hémagglutinine filamenteuse, et éventuellement l'antigène de 69 kDa, un saccharide capsulaire de H. influenzae de type B conjugué, typiquement avec une toxoïde tétanique comme protéine support, un saccharide capsulaire de N. meningitidis du sérogroupe A conjugué, un saccharide capsulaire de N. meningitidis du sérogroupe C conjugué,, un saccharide capsulaire de N. meningitidis du sérogroupe Y conjugué, un saccharide capsulaire de N. meningitidis du sérogroupe W135 conjugué, un saccharide capsulaire de S. pneumoniae conjugué.
Général
Le terme "comprenant " couvre "incorporant" autant que "constitué de", par exemple une composition "comprenant" X peut être constitué exclusivement de X ou peut comprendre quelque chose d'additionnel, par exemple X + Y.
Le terme "substantiellement" n'exclut pas "complètement", par exemple, une composition qui est substantiellement exempte de Y, peut être complètement exempte de Y. Si c'est nécessaire, le terme "substantiellement" peut être omis de la définition selon l'invention.
Le terme "environ" en relation avec une valeur x numérique signifie, par exemple, x+ 10 %.
Sauf mention contraire, un procédé comprenant une étape de mélange de deux ou de plusieurs composants ne nécessite pas un quelconque ordre de mélange. Dès lors, les composants peuvent être mélangés dans n'importe quel ordre. S'il y a trois composants, alors deux composants peuvent être combinés l'un avec l'autre, et ensuite la combinaison peut être combinée avec le troisième composant, etc.
Il doit être entendu que les groupes ionisables peuvent exister sous la forme neutre illustrée dans les formules ici, ou peuvent exister sous la forme chargée, par exemple, en fonction du pH. Dès lors, un groupe phosphate peut être illustré comme étant -P-0-(0H)2, cette formule est simplement représentative du groupe phosphate neutre, et d'autres formes chargées sont envisagées par l’invention. D’une manière similaire, des noyaux de sucre peuvent exister sous la forme ouverte et fermée et, alors que les formes fermées sont illustrées dans les formules structurelles ici, les formes ouvertes sont également envisagées par l'invention.
Modes de conduite de l'invention
Le HBsAg exprimé en S cerevisiae a été purifié par un procédé impliquant une récupération de cellules, une précipitation, une ultrafiltration, une perméation de gel, un échange d’ions, une ultracentrifugation et un dessalage. L'antigène purifié n'est pas glycosylé et peut être observé sous la forme de particules substantiellement sphériques (diamètre moyen - 20 nm).
L'antigène a été maintenu dans une solution de tampon phosphate et a été adsorbé sur un adjuvant à base de phosphate d'aluminium amorphe (entre 3 et 6 mg/ml de ΑΓ++) pendant une heure à la température ambiante sous agitation. Le mélange a été entreposé à la température ambiante pendant deux semaines et ensuite maintenu dans un réfrigérateur. L'adjuvant à base de 3D-MPL provenant de Corixa a ensuite été ajouté, on l'a laissé s'adsorber sur l'adjuvant à base de phosphate d'aluminium, et toute dilution nécessaire à une concentration finale d'antigène souhaitée a été réalisée en utilisant de l'eau d'injection et une solution saline stérile. Ce vaccin en vrac a ensuite été conditionné en doses individuelles dans des seringues jetables.
Le vaccin fabriqué de cette manière a été initialement testé sur des adultes et des adolescents sains. Le vaccin provoque une réponse immune plus forte (taux de séroprotection jusqu'à 100 %, valeurs de GMT plus hautes) que le produit ENGERIX B™ parmi tous les groupes d'âge.
Avec un mélange d'adjuvants phosphate d'aluminium/3D-MPL, des taux de séroprotection de 98,6 % ont été observés lorsque le vaccin est administré selon un calendrier à 2 doses (à 0 et à 6 mois), ce qui est meilleur que les 96,8 % observés en utilisant ENGERIX-B™ à 0, à 1 et à 6 mois. Les GMT sont d'environ 7800 (contre 3700 avec ENGERIX-B™). Après le test initial, des tests ont été réalisés sur des patients de pré-hémodialyse et sur des patients subissant déjà l'hémodialyse, âgés de 15 ans ou plus âgés (moyenne d'âge de 58 ans). Ces patients sont naïfs pour le HBV. Des doses uniques de ce vaccin (20 pg de HBsAg) ont été comparées à des doubles doses d'ENGERIX-B™, administré àO, à 1, à 2 et à 6 mois. Les taux de séroprotection (%) et les GMT anti-HBsAg (mlU/ml) sont les suivants :
Dès lors, ces vaccins érigent de manière consistante une meilleure réponse immunitaire chez des adultes en hémodialyse que le vaccin ENGERIX-B™ en tête de marché. De plus, le délai de protection est plus rapide (par exemple 75 % des patients étaient séroprotégés au mois 3 contre 52 % avec ENGERIX-B™, p < 0,005) et la protection reste plus longtemps.
Un autre essai sur des patients naïfs pour HBV attendant une greffe de foie a révélé des résultats similaires. Les vaccins ont été administrés au jour 0 et au jour 21 (plus une dose au jour 7 pour ENGERIX-B™), et ensuite une dose finale à entre 6 et 12 mois.
Le taux de séroprotection était supérieur en utilisant le mélange de phosphate d'aluminium/3D-MPL (60% contre 32 %, p<0,035).
Une sécurité et une réactivité satisfaisante ont été observées chez tous les patients. Le déconfort local transitoire est supérieur avec les vaccins selon l'invention, mais ceci se résout rapidement et est un effet secondaire acceptable en comparaison avec le bénéfice thérapeutique.
Il doit être compris que l'invention a été décrite au moyen d'exemples uniquement et que des modifications peuvent être faites tout en restant dans la portée et dans l'esprit de l'invention.
Références (dont le contenu est incorporé ici en référence) [1] Vaccine Adjuvants: Préparation Methods and Research Protocols (Volume 42 of Methods in Molecular Medicine series). ISBN: 1-59259-083-7. Ed. O’Hagan.
[2] Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach (eds. Powell & Newman) Plenum Press 1995 (ISBN 0-306-44867-X).
[3] Desombere et coll. (2002) Vaccine 20:2597-602.
[4] Levie et coll. (2002) Scand J Infect Dis 34:610-4.
[5] Kong et coll. (2003) Abrégé provenant du "11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease", 6-10 avril 2003, Sydney Australie.
[6] Boland et coll. (2003) Abrégé provenant du "11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease", 6-10 avril 2003, Sydney, Australie.
[7] Starkel et coll. (2003) Abrégé 61 provenant du "55th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases", 29 octobre au 2 novembre, Boston MA.
[8] Jacques et coll. (2002) Vaccine 20:3644-9.
[9] Tong et coll. (2005) Kidney International 68:2298-303.
[10] Boland et coll. (2004) Vaccine 23:316-20.
[11] WO 93/19780.
[12] WO 96/26741.
[13] Brevet US 5 972 346.
[14] Brevet US 6 488 934.
[15] Demande de brevet britanique GB-A-2 220 211.
[16] Myers et coll. (1990) pages 145-156 de Cellular and molecular aspects of endotoxin reactions.
[17] Ulrich (2000) Chapitre 16 (pages 273-282) de la référence [1]· [18] Johnson et coll. (1999) J Med Chem 42:4640-9.
[19] Baldrick et coll. (2002) Regulatory Toxicol Pharmacol 35:398-413.
[20] WO 94/21292.
[21] Brevet US 6 013 264.
[22] Brevet US 4 624 918.
[23] WO 03/066094.
[24] Harper et coll. (2004) Lancet 364(9447):1757-65.
[25] EP-A-0 139 417.
[26] brevet US 5 928 902.
[27] WO 90/01496.
[28] Nony et coll. (2001) 1/300/778 27:3645-51.
Claims (26)
1. Composition d'adjuvants comprenant : (i) un adjuvant à base de phosphate d’aluminium, et (ii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, caractérisé en ce qu'au moins 50% du lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé est adsorbé sur l'adjuvant à base de phosphate d’aluminium.
2. Composition d'adjuvants selon la revendication 1, dans laquelle la composition présente moins de 5 pg/ml de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé non adsorbé.
3. Composition d'adjuvants selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle au moins 95 % du lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé est adsorbé sur l'adjuvant à base de phosphate d’aluminium.
4. Composition d'adjuvants selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé comprend un mélange de disaccharides acylés, où chaque disaccharide : (a) présente deux sous-unités monosaccharidiques de 2-désoxy-2-aminoglucose liées en ß-1’,6, (b) est phosphorylé à la position 4’, (c) est non substitué aux positions 1, 3 et 6', (d) est O-acylé à la position 3’, et (e) est N-acylé aux positions 2 et 2’, et où le mélange de disaccharides acylés comprend au moins 10 % en poids d’un composant dans lequel chacun des groupes acyle aux positions 2, 2’ et 3’ est lui-même substitué au niveau d’un atome de carbone aliphatique par un groupe O-acyle.
5. Composition d'adjuvants selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre un ion triéthylammonium.
6. Composition d'adjuvants selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition présente une osmolalité comprise entre 200 et 400 mOsm/kg.
7. Composition d'adjuvants selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition présente un pH compris entre 5 et 7,5.
8. Composition immunogène comprenant : (i) un adjuvant à base de phosphate d'aluminium, (ii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé et (iii) un antigène, caractérisé en ce qu'au moins 50% du lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé est adsorbé sur l'adjuvant à base de phosphate d’aluminium.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'adjuvant à base de phosphate d'aluminium est amorphe.
10. Composition selon la revendication 9, dans laquelle l'antigène est un antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg).
11. Composition selon la revendication 10, dans laquelle au moins 50 % du HBsAg (de préférence au moins 90 %) est adsorbé sur l'adjuvant à base de phosphate d'aluminium.
12. Composition selon la revendication 10 ou la revendication 11, dans laquelle l'antigène est du HBsAg exprimé en levures sous la forme de particules substantiellement sphériques comprenant une matrice lipidique comprenant des phospholipides.
13. Composition selon la revendication 12, dans laquelle la levure est Saccharomyces cerevisiae.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, dans laquelle une dose de 0,5 ml de la composition présente environ 50 pg de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, environ 0,5 mg de phosphate d'aluminium (exprimé en termes de Al+++), et environ 20 pg/ml de HBsAg.
15. Composition selon la revendication 8 ou la revendication 9, dans laquelle l'antigène est une particule mixte (RTS,S) exprimée en levures, comprenant (a) du RTS, qui est une protéine hybride comprenant substantiellement toute la partie C-terminale de la protéine CS de P. falciparum, liée via quatre acides aminés de la partie pré-S2 de l'antigène de surface de HBV à HBsAg, et (b) S, qui est l'antigène de surface du virus de l'hépatite B.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 15, conditionnée dans une seringue.
17. Composition selon la revendication 16, dans laquelle la seringue est fabriquée à partir de verre borosilicaté et présente un capuchon de pointe fabriqué en caoutchouc de butyle.
18. Procédé de préparation de la composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 15, comprenant les étapes : (a) de mélange de l'antigène et de l'adjuvant à base de phosphate d'aluminium, et ensuite (b) de combinaison de l’adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé avec le mélange antigène/phosphate d'aluminium.
19. Procédé selon la revendication 18, dans lequel l'antigène s'adsorbe à l'adjuvant à base de phosphate d'aluminium dans l'étape (a).
20. Procédé selon la revendication 18 ou la revendication 19, comprenant en outre, après l’étape (b), une étape de soutirage et de conditionnement d'un échantillon de 0,5 ml du mélange dans un conteneur.
21. Procédé selon la revendication 20, dans lequel le conteneur est une seringue de verre.
22. Utilisation de (i) un antigène, (ii) un adjuvant à base de phosphate d'aluminium, et (iii) un adjuvant à base de lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé, dans la fabrication d'un vaccin à administrer à un patient, dans laquelle au moins 50% du lipide A monophosphorylé 3-O-désacylé est adsorbé sur l'adjuvant à base de phosphate d’aluminium.
23. utilisation selon la revendication 22, dans laquelle le vaccin est pour une injection intramusculaire.
24. utilisation selon la revendication 22 ou la revendication 23, dans laquelle l'antigène est HBsAg.
25. Utilisation selon la revendication 24, dans laquelle la composition est administrée en suivant un calendrier d'immunisation avec des doses àO, à1,à2età6 mois, où le temps 0 est la première dose.
26. Utilisation selon la revendication 24 ou la revendication 25, dans laquelle le patient est un adulte en hémodialyse.
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| BR112016021692A2 (pt) * | 2014-03-25 | 2017-08-15 | The Government Of The Us Secretary Of The Army | Métodos de preparação de uma composição imunogênica e de aperfeiçoamento de potência imunoestimuladora de vacinas adsorvidas em sal de alumínio, composição imunogênica e uso de uma composição de l(mpla) |
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| CN120404993B (zh) * | 2025-07-03 | 2025-10-03 | 成都迈科康生物科技有限公司 | 一种检测样本中mpl的方法及其相关应用 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4707542A (en) * | 1983-08-22 | 1987-11-17 | Merck & Co., Inc. | Immunogenic HbsAg derived from transformed yeast |
| GB8508685D0 (en) * | 1985-04-03 | 1985-05-09 | Minor P D | Peptides |
| US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| US5084282A (en) * | 1990-08-16 | 1992-01-28 | J.C. Steele & Sons | Apparatus for forming bricks having a textured edge |
| DE59100033D1 (de) * | 1991-04-26 | 1993-03-04 | Lingl Anlagenbau | Verfahren und vorrichtung zum kerben eines tonstrangstueckes. |
| US6620414B2 (en) * | 1992-03-27 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A |
| ES2162139T5 (es) * | 1993-03-23 | 2008-05-16 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Composiciones de vacuna que contienen monofosforil-lipido a 3-o-desacilado. |
| US6488934B1 (en) * | 1995-02-25 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Hepatitis B vaccine |
| GB9503863D0 (en) * | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine compositions |
| US20010053365A1 (en) * | 1995-04-25 | 2001-12-20 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Vaccines |
| GB9718901D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| GB9822714D0 (en) * | 1998-10-16 | 1998-12-09 | Smithkline Beecham Sa | Vaccines |
| CZ301212B6 (cs) * | 1998-10-16 | 2009-12-09 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Vakcinacní prostredek |
| GB9921146D0 (en) * | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| US7030094B2 (en) * | 2002-02-04 | 2006-04-18 | Corixa Corporation | Immunostimulant compositions comprising an aminoalkyl glucosaminide phosphate and QS-21 |
-
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| RE20 | Patent expired |
Owner name: *CHIRON CORP. Effective date: 20120216 |